PT98140B - Processo para a preparacao da antagonistas leucotrieno b4 por exemplo de derivados benzopirano - Google Patents

Processo para a preparacao da antagonistas leucotrieno b4 por exemplo de derivados benzopirano Download PDF

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Description

eiclos.lauilamina, é essenci a Imente
caracterisadci por se íacer
reagir um composto de fórmula V
I
^-(CHJ,COO«« com um 3 5 4--d ihidro-7- í 3-ha I DpropoK i ) -8~a Iquil -2H-1 -benzopi ran-2
Icanoato de alquilo,, seguida de slquilação do composto obtido,, num e f acu. 1 ta ti vamen te de hidrólise, e se desejado, de conversão sal íarmaceuticamente aceitável„
ANTECEDENTES DO INVENTO
Camgo dd Invento
Este invento refer-se a agentes farmacêuticos que actuasn selectivamente como antagonistas de leucotrieno 8. <LTB.) *r '4 e são úteis no tratamento de doenças causadas pelo leucotrieno B » Téc
Anterior
Leucotrieno D, e C - (LI D - / 4 4 LTC„> e leucotrieno B, 4 4 ÍLTBA) são produtos da via metabólica do âcá .do araquidénico» 0 ltd4 a 1 TC S3 L ΐϋΐ {J £: ssociados à contracçSo dos museulos lisos s è. CDH T. Y~ -SC çlo do íleo do porquinho da índia. aos brônquios de humanos e do porquinho da índia e artéria e veia pulmonar» 0 LTB^ está associado à activação neutrofilica ss é caracterisada por quimiotaKis, agregação e desgranulação» Crê-se que o LTB^ ê um importante causador de inflamações. Altos níveis de LTB^ são detestados na artrite rsumatóide, gota, psoríase, e doença do intestino inflamado» 'Deste modo os antaqonistas de LTB. são úteis 4 na terapia de tais doenças» A CastroenterolQqy> 19S5s 88;i 580-7 debate □ papel do metabélitos do ácido araquidénico na doença do intestino inflamado » A B r i t i sh Medi ca1 Bu11e t i η, (1983 > NO. PP- 249-254, debate genericamente a farmacologia e patofisioiogia do 1 euc o t r .1 en o B ^» vol A Biochenical No« 2 (i986)5 and Biophvsical Research Comimunications, pp» 54Θ-546 debate a farmacologia de um ~4— antagonista especifico LTB^ o qual tem estrutura diferente dos c oín pos tos d es ta i n ven to. U.S. 4,889,871 revela derivados de dibidrobemiopiran·--2“carboKiIato substituídos com alcosi os quais são antagonistas selectivos de LTB^ com pouco ou nenhum antagonismo de LTD^ e são úteis como agentes anfci-inflamatórios para tratamento da doença da intestino inflamada. Os compostos diferem estruturalmente dos compostos deste invento. >
BREVE DESCRIcKO DO INVENTO
Este invento inclui compostos de Fórmula I e os seus sstereoisómeros e sais farmaceuticamsnie aceitáveis?
J'γ-°nJU ‘{CHjJpCOOR*
I R representa alquilo com 1 a è átomos de carbono, alquenilo com 2 a è átomos de carbono, alquinilo tendo 2 a ó átomos de carbono, ou -<CFL,)em que E'“‘ representa cicloalquilo com 3 a 5 átomos de carbono e m é 1 ou 2p
-I
Fi1 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbonos
Ρ representa hidrogénio ou alquilo com carbono;
Ra representa alquilo com 1 a & átomos de carbonoj n ê um inteiro de 1 a 5§ p é um inteiro de Φ a 6p ;·; ê Θ ou 2 5 e R ' e R'" são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a Λ Fi 4 átomos De carbonos ou R- e R“ tomados em conjunto com M formam uma ciclaalquiiamina com 4 a 5 átomos de carbono»
Estes compostos são antagonistas ssiectivos do leuco-i.rieno CLTB^) com pouco ou nenhum antagonisma de leucotrieno (LTD^) e são agentes anti-inflamatórios úteis para o tratamento da doença do intestino inflamado, artrite reumstóide, gota, asma5 pesoríasa e esclerose múltipla e no tratamento de doenças causadas pelo LTBa»
BESCRXq^O DETALHADA DO INVENTO
Este inventa inclui 05 anter1ormen te desc ri to» compostas de Fórmula I como
Uma execução preferida do presente invento são os compostos de Fórmula Ia, os estereoisómeros e seus sais íarma-ceuticaments aceitáveis» 6***
la R representa alquila com i a 4 átomos de carbono, alquenilo com 3 a 4 átomos de carbono, ou. ciclopropilalquilo em que a porção alquila tem 1 a 2 átomos de carbono; R representa meti lo ou. etilo; o R·*" representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; n è um inteiro de 1 a 3 p è um inteires de Θ a 4; e *T j R e R"“ são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 5 4 átomos de carbono, ou R' e R tomados em conjunto com N formam uma amina cicloalquilo com 4 a 5 átomos de carbono;
Estes compostos são antagonistas selectivos de leuco-trieno <LTB^> com pouco ou nenhum antaginismo de leucotrieno (LTD^> e são -agentes anti-inflamatórios úteis no tratamento da doença do intestino inflamado, artrite reumatóide, gota, asma, esclerose múltipla, e psoríase.
Execuções mais preferidas são os compostos de Fórmula Π e seus estereoisómeros e sais farmaceuticamente aceitáveis
> ou alquilo com 1 em conjunto com
N
em que R representa propi 1 o„ PP-propsni. lo5 ou ciclopropilmetilo; p é um inteiro de Φ a Ξρ è y ou R e R’"' sSo independentemente hidrogénio 4 Fi 4 átomos de carbono* ou R e R" tomado formam um anel pirrolidina;
Incluídos no presente invento sstao os compostos de Fórmulas III e IV & seus estereoisómeros e sais farmaceuticamente sc & x1 a v e i s
I
β-
em que R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo com 3 a 4 átomos de carbono, ou ciclopropilaIquilo em que a porção alquila tem 1 a 2 átomos de carbono? 1 R representa metiio ou etilo? í~» R** representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; 9· η á um inteiro de i a 3 ρ é um inteiro de Θ a 4; e R ‘ são indeoendentemente hidrogénio ou alquilo com i a 4 átomos de carbono? ou R’ e R” tomados· em conjunto com N formam uma cicloalquiloamina com 4 a 5 átomos da carbono? SíSo compostos preferidos os compostos da Fórmula IIIa e IVa e seus estereoisémeros e sais farmaceuticamente aceitáveis
Cj LUt: “10· * 1 cncr. *· ή farmam um anel pirml idinaí 1 V ΛΙ ^ 0 alquila definido para R, R , £:%, R', R'~, e R~, é uma cadeia alquile linear ou ramificada tendo o número de átomos de alquenilo definida para R é uma cadeia >
R representa propilu, 2-proj P é um intei i 5 ro de 0 a : 2p e r* e R’ são independe intemen 4 átomos de carbono, ou R carbono indicado. alquenilo linear ou ramificada tendo o número de átomos de inclui ciclopropilo, carbono indicado. 0 termo cicloalquilo ci c1ohu tilo e c i c1openti1o.
Sais farmaceuticamente aceitáveis tais como amónio, sódio, potássio, alcalino terrosos, tetralquilamónio e semelhantes estão incluidos no invento. O Esquema A mostra um método geral para a preparação das compostos do invento, é feita reagir uma 2,4-dihidroKÍ bensamida (V) com um 3,4—dihidro-7-C3-halopropoKÍ)-8--alquil—2H--í—benzopiran-2-alcanoato de alquilo <VI) na presença de carbonato de potássio e DMF. A reacção de VII com iodeto de meti lo em DMF ou sulfato de dimetilo e hidróKido de potássio dá o composto 3-alcoKi í V Ί11) =, A reacçSo de VI11 com hidróKido de li tio, metanol e água dá o produto final IX. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos fazendo-os reagir com uma base apropriada.
O Esquema B mostra métodos para a preparação de materiais de partida 2,4-dihidroKÍbenzamida» 0 2,4-dihidroKibenzoato de metilo (X) é feito reagir com brometo de alilo para dar 2-hidraKi-4-alilaKiben2oato de metilo (XI) o qual é aquecida para produzir 2,4-dihidroKÍ—3—(2—propenil>benzoato de metilo (XII). A
I 3
J reacçSo de XI í com uma amina apropriada, na. presença de cloreto de amónio dá 2,4-aihidroKÍ-3“·(2-propsn;i. 1 >bsnzamida (XIXI) a qual pode ser hidrogsnada para o composto 3-propilo (XIV5« Alternativamente XII pode ser feito reagir com iodeto de meti leno e iri-isobu til amónio para dar 3-tcic lopropilmet.il )~2,4"dihidroKi~ bencoato de metilo (XV) o qual á então feito reagir com uma amina apropriada a presença, de cloreto ds? amónio para dar 2-(ciclo-· prop.ilmeti 1 )-254-dihidro;<iben2;amida (XVI).
ESQUEMA A
COOR*
LIOH/MeOH/HjO
R, R1, r1, r\ R5, R* definido como anteriorménte n = 1-7 p = 0-6
x = 0 or 2 W = Br, I HO. ,ΟΗ
HjCO.
O z
ESQUEMA. B K,COj icctanc
HjCO.
,XX HO, o ,0
XI
XIV A actividâde biológica dos compostas deste inventa é indicada nos seguintes testes.
Preparação de neutrófilos humanojg.
Os neutrófilos são purificados a partir de sangue venosa de dadores humanos normais utilizando técnicas Standard de sedimentação de dextranos centrifugação em Ficai 1-paque^ <Phar-
R macia) ou solução estéril Histopaque (Sigma) e lise hipotônico de eritrócitos ÍBoyum, A., Isolation of Leukocvtes From Human
Bloodi Further Observations- Scand. J, tab. Clin. Invest», 28 (suppl. 97)s 31, 1968), A pureza dos neutrófilos isolados foi .* / w Se n
Ensaio de ligação de receotor LTB. è
Os neutrófilos (4 - 6 x 10 ) em 1 ml de solução salina equilibrada de Hank (HBSS) contendo 1@ mM tampão HEPEB, pH 7,4 e 20 mH ácido nordihidroguaiarético foram incubados com LTB. 05é y, mm O " ‘»j 10 Η ('"H) na presença ou na ausência dos compostos em teste, A incubação foi efectuada a 0°C durante 43 minutos e terminou pela adição de 5 ml de HBSS arrefecido com gelo seguido de filtração rápida da mistura de incubação sob vácuo através de filtros de fibra de vidro 8F/C. Os filtros foram adicionalmente lavados com 10 ml de HBSS e foi determinada a radioactividade. A ligação especifica foi definida como a diferença entre ligação total e ligação não especifica a qual não foi deslocada por LTB. não marcado 10 Ή» Todos os dados se referem a ligação especifica,
Quimiotaxia de Câmara de Bovden Modificada isolados a partir de
Os neutrófilos humanos foram
sangue cit.ra.da periférica utilizando técnicas Standard de sedimentação de dsxtrano, seguida de centrifugação numa solução
R R estéril Histopaque (Sigma) ou Ficol1-paque ' (Pharmacxa) e lise hipotónica de eritrécitos.. Uma suspensão de células final de 3,4 x neutrófilos de solução salina equilibrada de Hank >
-8 ; x lê m i. ..tb4 Seguindo uma as células da contados num ,tróf ilos que atraente foi se.nça de um compostos em relativa SO tampanada de HEPES CHBSS, pH 7,3) foi adicionada à cavidade superior (Θ,Β ml) de uma câmara de Boyden modificada (cavidade cega). A cavidade inferior (O,2 ml), separada por uma membrana policarbonato (Nuclecípore Corp.), contenda HBSS ou 3 x 10 na presença ou ausência do composto em teste, incubação de 4©—9® minutos a 37°C em 5% CO—95% as subtraído do número de células controlo não inibido.
Os resultados para compostos representativos do invento estyão representados no Quadro 1,
Os dados são expressos como potência relativa ao composto do Exemplo líb), ãcido 7- l 3,(4-aceti1-3-metaxi-2-prapi1-fenoxi)propoxi3-3?4-dihidro-8-propil-2h“l~benzDpiran~2—carboxí-lico, o qual foi revelado em U.S. 4,889,871.
Quadro 1
Valores de Potência ! Relativa para ftntagoi rsistas LTB,, *&· Receptor LTB, 4 Quimiota K X 7ZÍ CDfiipOStO LiaacSo •fULP Exemplo 1 Cb> 1,0 (©..3 μΜ> 1,0 <1,8μΜ> 1,0 C 5,4μΜ) Exemplo 9 S 3 9 1 o a- 0 H 3 c? Exemplo 14 4 3 $ 4,1 0,52 Exemplo 19 \J η ·-> 16,9 1,57 Exemplo 26 2,1 ~f L·, ·* 3 '-í ® , 95
Exemplo 1,0 0,18 ------ Exemplo *—c x'. 2,1 4,0 1,5 Exemplo 35 0,81 — Exemplo 43 0,83 1,1 >0,63 i-.x emp 10 46 Ô,7i ô, 58 >0,04: Exemplo 50 0, w4 0,05 <0,48 Exemplo 56 1 ,0 2,6 <0,63 Exemplo 59 0,04 ,-· c-, α — Exemplo 62 8,5 17,4 0,69 (í) Os dados são expressos coíbo potfnc: ta LTB^5 o composto do Exemplo .0/ entre parêntesis refere—sea valores J.C Exemplo 1 (b) = XC é a concentrado ia relativa a um antagonis·--definido como 1,0» 0 valor <μ.Μ) para o composto do efectiva necessária para causar 5®% de inibição» plur ÚB compostos invento podem ser administrados m .ima 1idade de fornias de dosagem» Um rnétod0 prefer i d0 de -17 libertação é o oral ou de uma tal maneira que localize a acção do antagonista. Numa doença inflamatória tal como a artrite reuma-tóide os compostos podem ser injectados directamente na articulação afectada. Os compostos podem também ser administrados em formas de dosagem unitárias orais tal como comprimidos, cápsulas, pílulas, pôs ou grânulos. Podem ser introduzidos intraperitoneal-mente, subcutaneamente, ou intramuscularmente utiliazndo formas conhecidas da técnica farmacêutica. A aplicação tópica sob a forma de pomadas e unguentos são úteis para o tratamento da psoríase» Indiferentemente da via de administração seleccionada, os compostos são formulados em formas de dosagens farmacêuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidas da técnica farmacêutica.
Os compostos podem ser administrados numa pluralidade de formas de dosagem, por exemplo, formas de dosagem oral tal coma comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, ou grânulos,. Também podem ser administrados intravascularroente, intraperitonealmente, subcutâneamente, topicamente ou intramuscularmente utilizando formas conhecidas da técnica farmacêutica.
Em geral, uma dosagem unitária de um composto do invento pode conter desde cerca de 5® mg até cerca de 5Θ® mg do ingrediente activo, sendo desde cerca de 7® mg até cerca de 4Θ® mg a dosagem preferida. Uma quantidade efectiva mas não tóxica do composto é empregue no tratamento. O regime de dosagem para a inibição do LTB^ por compostos deste invento é seleccionada de acordo com uma variedade de factores incluindo o tipo, a idade, pesa,, sexo, e condição médica do mamífero, a doença particular e a sua gravidade, a via d© administração utilizada e o composto particular empregado. Um médico vulgar ou veterinário prontamente determinam e prescrevem uma quantidade efectiva do composto para evitar ou parar o progresso da doença. Procedendo desta maneira, -18-
o médico ou o veterinária podem empregar ou utilizar primeiro dosaqens relativaments baixas, subsequentemente aumentando a dose até ser obtida uma resposta máxima. Geralmente, a gama de dosagem de 1 até 25 mg/Kg do peso corporal é administrada a doentes que precisam de tratamento de doenças inflamatérias.
Os exemplos que se sequem ilustarm a preparação de compostos deste invento a partir de materiais de partida conhecidos, 0 invento tal como descrito na descrição que se segue, não deve construído ou limitado quer em espírito quer no âmbito por estes exemplos. Os técnicos na arte prontamente compreenderão que variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos de preparação podem ser utilizados para preparar estes compostos. Todas as temperaturas estão em graus Celsius a menos que de outro modo revelado. U»S» 4,665,203 publicada em 12 de Maio, 1987, aqui incorporada por referência, U.S. 4,889,871 publicada em 26 de Dezembro, 1989, aqui incorporada par referência, e European Application EP 0292977 publicada em 30 de Novembro, 1988 divulgam métodos para fazer alguns do intermediários utilizados no fabrico dos compostos do presente invento. i
Exemplo ia) 7-E3- í 4-aceti 1 -"3“-fflstoxi~2-prapi 1 f ar -S-prapi 1-2H-1 -bsnzopi ran-2-carfoox i 1 ata idkí)propo de met.il o 4-dihidro-
la 7-C3- (4-aceti Ι-3-metQx i-2—propi1-fenoxi) propo;·; 13-34-~dihidro~-8~propil“2H-~i-fc.werssopiran“2~csrboxilata de meti lo í 493 mg) foi adicionado a 25 ml da acetona contando 276 mg de carbonato de potássio anidra e 282 mg de iodeta de meti lo. A mistura foi refluxada durante cerca de 24 horas e foi adicionada água e a mistura foi então extraída com acetato de etilo» 0 extracto foi seco,; d solvente foi removido sob vácuo, e cromatogrsfado sobre gel de silica com acetato de etilo/hexano para fornecer stsr -í 4-aceti1-3~metoxi~2—propi1fenox i > propoxi 3 o p i 1-2H-1 - ben 2 o p i ran -2- o óleo residual 40/60 de mistura metí 1 ico puro ;i 7· -••3 ? 4-d i hid r q-8—pr-· foi de C3- carboxi1ato de meti 1o
ExameIo í (b) 4—di— (b) âc ido 7-13~(4-aeetil~3~metoxi-2-prop i1fenoxi)prdροxi1 hid ra-8-propi 1-2H— 1 -ben zopi ran-2—car boK i 1 ico
l(b) (b) 0 éter metílico (Ia) (34® mg) foi dissolvido em metanol (5mi) contendo hidróxido de litio (®,7 ml de uma solução de LiOH a 2N em água). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi removido no vácuo. 0 resídua foi dividido > a 2N e a camada orgânica foi A evaporação dos voláteis no Fórmula III. Este mater i a1 foi romatografia em gel de siliea utilizando acetato entre o acetato de etilo e HC1 separada e lavada com salmoura, vácuo conseguiu ácido em bruto de pu r i f i c ad o po r de etilo/ puro foi c on seq u i r hexano/ácido acético (4Θ s 6® s Θ , 5 5 como eluente. 0 produto recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para ‘2&Θ mg do produto, ácido 7—C3—(4—âc©til—3—metoxi“2~ ί'Η-1-ben zopi r an~2~ -propi1fenoxi)propox i1-3,4-di hid ro-8-propi1 -c ar boxílico, p„f. êS °-68 °C,
Microaná1ise s encontrados C 69,,22, H 7,53. Teoria s w 69 ? 4®, H 7,49.
A RHN C CDC1 ) mostra um -OCH- /1 ST. K !=.!!! M Ai /._ (3-c 3 oropropoK oato de metilo , 4-d i h i d r0-8”prop iI-2H-i -- ben κ op i ran propan-
numa 7—(3-cloropropoKi) -propanoato de meti lo <2fã '4-QKD-8~propi 1-4H- í -ben zopi ran· g , 5 5 35 mmo 1) foi d i sso 1 v i d o dar a produto cosno um óleo mistura de 25 ml de acetato de etilo e Θ,32 ml de ácido fosfórico s foi hidrogenado a 5 psi e a 25*C utilizando 2 g de Pd/C a 5¾ como catalisador. 0 produto foi dissolvido em acetato de etílo, lavado com Ιθ% solução de carbonato de sódio, depois lavado uma vez com água,, seco sobre sulfato d® magnésio e filtrado» 0 solvente foi removido spb vácuo para incolor (1,5 mg, ΨΦ/Í rendimento)*
Exemplo 3,4"-dÍhÍdrQ""7~ aato de meti la -iodopropax i)—8~propi1-2H-i-hen zopir prapan
0 composto do exemplo 2 (1,,L· q, 4,521 mmol) foi misturada com iodeto de sódio (6,8 q , 45,21 mmol) e cetana meti lo etilo ¢100 ml>. A mistura de raacção foi agitada e foi refluxada durante a noite» 0 solvente foi removido sob vácuo e foram adicionados ao resíduo 1Θ0 ml de água» A solução foi extraída tr@s vezes com acetato de etilo. Os extractos foram combinadas, filtrados, secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob vácuo para dar o produto como um óleo castanha»
Exeasplo 4 2"-hídroxi-4--a 1 i 1 oxibenzoato de metilo COOCHj
2,4-dihidroxibenzoato de metilo <25 g, 148,7 mmol>, brometo de alílo (18,2 g5 :l5© mmol)$ e carbonato de potássio <3©sS g, 22,3 mmol) foram adicionados a cerca de 250 ml de acetona e a mistura de reacçSo foi refluxada com agitação durante
a noite. A mistura de reacçSo foi filtrada e concentrada» A separação do composto puroi foi conseguida por cromatografia em
TM gel de sílica utilizando Waters Prep 500 e um sistema solvente de 20% acetato de etilo/80% hex-ano»
Exemplo 5 2,4---dih.idroxi propeni1)bensoato de meti Io J i
do hxemplo 4 < i@ g) foi aquecido noite, arrefecido e purificado por c 0 produto durante a de silica utilizando ÍS% acetato de etilo/ para dar o composto em título (è,6 g, 66%) b.i ífariTiOi. u 6 pu r o a 1 9Θ - í 95 C‘C romatoqrafia em gel hexano como eluente 2,4~d i h i d r ο κ i—N—me til-3- {2—propen i 1) benam ida
0 composto do Exemplo 5 (3,5 g) e o amine. í4Θ% solução aquosa) foi agitada durante presença da alguns cristais de cloreto de €-:·;<cesso de meti 1 . noite a 5Θ°C na amónio. A mistura
1Θ% foi Os foi reacção foi e depois fo seca sobre cristais síií arrefecida e neutral içada com ácido clorídrico a extraída com acetato de etilo. A camada orçar ic.· sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo bruto foram dissolvidos em clorofórmio e depois adicionado hexano até o pradtuo precipitado foi filtrado © seco ter precipitado da solução» 0 para dar o produto C2 ,5 g, “'5%
rendimento)„
Análise calculada para calculados C, 63,70$ encontrado r. 6·
K UUH13NU3’ H ò $ 1 : H» ó»4ó5 N» 6,76 6,60
Exemplo 7 3 s 4-di hi d ra-7-C3-C 3-hid rox i-4 peni1>fenoxi 3propoxi 3-8-propi
·· Γ. í me ti lamino) carbon i 13 -2- í 2-pro i-2H-l-ben2opiran-2“propanoatD oe metilo
adicionada. 0 composto do Exemplo 3 (1 g) e carbonato de potássio m1 de d i meti1f ormam ida (DHF), e á temprer-atura anibiente durante 6 \465 mg), o composto do Exemplo (312 mg) foram adicionados a. 5,0 a mistura de reacçSo foi agitada cerca de 2 dias. Foi com áqua (2Θ ml) e a mistura de reacção foi extraída três acetato de etilo e os extractos combinados foram lavados duas vezes com água, secos e filtrados. 0 solvente foi removido sob vácuo para dar um óleo. A cromatografia do óleo em gel de silica com 2Θ/8® acetato de etilo/hexano deu o produto como um sólido branco.
An á1i se c a1c u la: da para C30H39NO7 C c a 1 c u. 1 a do « W >| 68,55 ; H, 7,48; N, ri ΠΓ.,ί. jí ij encontrado; c, 68,42; H, 7,60; N, 2,70 3,4~dihidro“7-C3-E3-metoxi-4-C ( meti 1 amino>carboni 13-2- í2—propen--· i· i ) Γ Sfl Jr 3 propox i 3-8-propi 1-2H-1 -ben2:opiran~2-propanoa to d{ meti1o
0 composto du Exemplo 7 (260 mg, ©,4946 mmol) foi adicionado a 2,0 ml de tetrahidrofurano íTHF). Foi adicionado hidróxido de potássio (33,3 mg, 0,5935 mmol) e a mistura de reacçlo foi agitada durante cinco minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado sulfato de dimetilo (93,6 mg, 0,7419 mmol), s a mistura de reacçSo foi agitada à temperatura ambiente durante a
noite* Depois da adição de 1Θ ml de água a mistura de reacção foi extraída três vezes com acetato de etiio. Os extractos combinados foram secos e filtrados e o solvente foi removido sob vácuo para dar o produto como um óleo*
Exemolo 9 ãcido 3 5 4~di hidro—7—L -propen i13f enox i 3 propox 3-C3-metoKÍ-4-C imetilamino>carbonil3-2—(2-i 3-a-propi1-2H-1-ben zopi ran-2-propanóico
O composto do Exemplo S (25® mg, ®,4629 mmol3 foi dissolvido em 2«® ml de metanol e foi adicionado 694 μΐ de hidróxido de litio a 1M« A mistura de reacçlo foi agitada á temperatura ambiente durante cerca de dois dias. 0 solvente foi removido sob vácuo e foi adicionado 2® ml de água» 0 resíduo aquoso foi acidificado com 1®% ácido clorídrico, ft filtração da suspensão resultante produziu o produto como um sólido branco.
Análise calculada para F* 0¾ 3H39NQ7 / cr--5-7 000 % \ %Ja. i 5 07>J a calculados c, 63,25^ H, 7,48? h i? 2,65 encontrados c, 68,1 ®® | Η, 7,47, f'· l5 2,57
EnempΙο 1Θ 2,, 4~d i hidroK i-M-meti 1 ~3--propi 1 bensamida
0 composto do Exemplo è í1,Θ g) foi dissolvido em 3Θ ml e hidrogenado à temperatura ds 5 psi durante 2 horas e s utilizando 2®& mg de 4% Pd/C como catalisador» 0 foi removido sob vácuo para dar o produto como um sólido hsssaplo 11
de etanol 25 minuto solvente branco» 3,4-d i hid ro-7- (3-i od cj pj ro po x i) -S—propi 1 —2H— 1 -ben eopi ra.n—2-propano-ato ds atilo
7- (3~c 1 oropropox i) -3 , 4—di.hid ro-8-propi. 1-2H- i -ben zo-piran-2~propanoato de etilo (3,2 g, 9,642 mmol) e iodeto de sódio (13,6 g, 9,042 mmol) foi adicionada a 200 ml de metil etil cetona e a mistura de reacçáo foi aquecida ao refluxo durante a noite. 0 solvente foi removido sob vácuo e foram adicionados 1Θ0 ml de água. A soluçlo foi extraída 3 vezes com acetato de etilo» Os e>;tractos combinados foram secos e filtrados, e o solvente foi removido sob vácuo para dar o produto como um óleo castanho. 1 ..-- b.XgmO j. U LjZ. 3,4—d i h i d r o—7 -E 3— E 3—h i d r ο κ i—4— E (me t i 1 am i η o) c a r bon i 1 '1 -2- p r o p i 1 f en— o>i i 3 propox i 3 -8-propi 1-2H-1 -ben zopi ran-2-propanoato de eti 1 o
COOC,H, 2n5
composto carbonato de potássio (552 a 3,0 ml de DnF, e a A A 0 composto do Exemplo 1Θ (4Í8 mg, 2,0 mmol) do Exemplo 11 <895 mg, 2,0 mmol), e mg, 4,0 mmol) foram adicionados a 3,0 ml de DnF, e a mistura de reacçâo foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, mistura de reacçlo foi dividida entre acetato de etilo e água, camada orgânica foi. separada, lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio» -A evaporaçlo dos voláteis produziu um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia utilizando 5Θ/59
acetato de etilo/hesano como eluente para dar o produto uucno um só 1 i d o b- r an c o..
3 , 4—d .1 hl d r o— 7— í 3— E 3--sue to κ x ~-4~ E í meti 1 amino ) carboni 13—2 oxi3prapoxi3“S~propil~2H-l-benEopiran-2“prapanoato de propilfen— etilo
Análise cal culad Ci, NO— (541,68)« 1 '-!·-> / calculado? C, 68,74; H 5 8,00; N, 2,59 enc on t r s.d o s c. 68,32; H, 8,11; N, 2,44 EMtermplo í 5 J· 1 0 composto do Exemplo 12 (226- mg, 0,4172 mmol), hidróxido de potássio <28 mg, 0,5006 mmol>, e sulfato de dimetilo <79 mg, β626 mmol) foram adicionados a 2,0 mi de tetrahidrofuranc <THF). ft mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» Hidróxido de potássio adicionai <10 mg) e sulfato de dimetilo <20 mg) foram adicionados e a agitação continuou durante quatro horas. Foi adicionada água <5,0 ml), e a solução foi extraída t.r extractos combinados foram removido sob vácuo para dar s vezes com acetato secos e filtrados e um óleo que foi de etilo» Oss o solvente foi pu r i f i c ad o po r cromafcagrafia em gel de sílica ut 1içando 5Θ/5® acetato de eti-lo/heKano como eluente para dar o produto puro»
Exemplo 14 Ác ido 3»4--di hid ro-7-E3-í3-metox i-4— í (meti 1 amino) carboni 12-2~pro— pi1fenoxi 3 propoxi 3-8—propi1-2H—1-ben sopiran-2~propanóico
0 composto do Exemplo 13 (Ϊ6& mg, Θ,2377 mmol), foi adicionada a 2 ml de metanol e foi adicionado 432 μΐ de hidróxido de lítio a 1M. ft mistura de reacção foi agitada á temperatura ambiente durante a noite» 0 solvente foi removido sob vácuo, fax adicionada água í5,& ml) e a solução foi acidificada com ácido clorídrico a 10% depois foi extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados» 0 solvente foi removido sob vácuo para dar uma goma» Secagem adicional sob alto vâcu.o durante a noite deu. o produto»
Análise calc ulada para 0. calculados C , 66 3 'ó-S p H encontrados C, 66,13; H H.,NOL (545,67). ! 41 7 7,89; N, 2,57 M,
bensoato de metilo 3- C c ic 1 opropi imeti I)-2 , 4-dihidro
O composto do fc,;<empia 5 < 1g ;i 4 ,S mmol) foi dissolvida em cl are ta de meti lena < Ξβ cm''') a foi transferido para um frasco de fundo redondo de tr'§s gargalos de de argon a ®°C. Tri-isobutilalumínio < 2,95 foi adicionado gota a gota por meio de um
I 1ΘΘ ml sob atmosfera g, 3,76ml, 14,9 mmol) funil» A mistura de reacçSo foi agitada durante cerca de 2Θ minutos enquanto se mantinha a temperatura a Θ°C, depois foi adicionado iodeto de meti leno (1,67 g, Θ, 5 ml), 6,2 mmoL) por meio de uma seringa, e a mistura de reacçao foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de quatro horas depois lentamente foi deitada numa solução arrefecida por gelo de hi d ré;·: ido de sódio a 1Θ7» A camada aquosa foi extraída tr'è's veces com cerca de 25 ml de cloreto de meti leno, e todas as frseções orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de-magnésio e concentradas no vácuo para dar o produto» E.XSiTíiJ IU lá 3-(CicIopropilmetil )· 2 5 4-d i hi dγοκi-N—me tilhenzamid a
o 0 composta do Exemplo 15 M __\ \ λ íjL 11!U / L. C O S 5 a 10 iTf 1 de uma solução aquosa a Foram ad ictonados alg: uns cristais de clore mis tu. ar de reacçSfo foi agitada duran te cerca mistura de reacção fox nsutra1i zad a com ãcxdo extraída com acetato de etilo. A camada oi dissolvida e ’Á de me ti 1 amina de amónio? e Hoí^ss a 3¾--C ^ 3 r à. d r i. c o ã 1 y /» Snica foi seca a utilizando 15 concentrada.·! e cr orna tog rafada em gel de si li·: acetato de eti.lo/85% hexano como eluente para dar o produto»
Εκ ensaio 17 "hidrax S-propi 7-L 3-C 2~(c iclopropilmeti1)-3 f ers ok i 3 ρropo x i 1 -3,4-d i h i a roto de metiIo i-4-t i ffls t .11 a m i η o) c a r bon i 13 1 —2H—1 —ben zopi r sn*"2—c ar fcsoxi 1 a--·
0 composto do Exemplo 16 (50 mg, Θ?226 mmol), 3,4-dihi-dro-7-<3—iodopropoxi) -S-í.2:-propenil) - 2H -i ~ben ξ ο ρ i r a n ·-- 2 -- c a r b o -xi Iato de meti lo (95 mg , ¢3,226 mtnoL), e carbonato de potássio (78 mg, €',565 «fia 1 > foram adicionados a íΘ ml de DMF, e a mistura de reacçSo foi agitadas à temperatura ambiente durante a noite, A mistura de reacedo fox lavada com agua s extraída com acetato de etilo depois foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo para dar o produto em bruto, A cromatografia do produto em bruto Síi! gel de silica utilizando 15% -acetato de etilo/85% hexano como eluente forneceu o produto,
£;-;glTiD-IO 18 7-113---12- ic ic lopropi Imeti 1 )-3-fnetcKÍ-4-L ímetilamino>carhonil 3 f eno;-; i 3 prapox i 3-3 ? 4-d i. h i d r Q - S - ρ r ο ρ 11 ~2H~ '1 -ben sopi ran-2-carbox i lato de metilo
0 cofflpos-tD do Exemplo (. Ξ® mg 5 &r, 04 mntol > sulfato ds dimetilo C©,5 mg5 ®,12 e hidróxido de potássio (4,5 mg, 0,,08 mmol) foram adicionados a cerca de 5 ml de THFe a mistura de reacçSo foi agitada durante a. noite à temperatura· ambiente. A mistura de reacçSo foi dividida entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada-;1 seca. sobre sulfato de magnésio., e conentrada no vácuo para dar o produto.
Exemplo 19 Âc ido nil 3 7-C3-C2- (cic lopropi Imeti 1 )-“3-metoKÍ-"4“r· Cmeti lamino Jcarbo-f enox i 3 propox i 3 ~3 , 4~d i hidrO“8~propi I -2H~ 1 ~ben zop i ran- fooKilico
0 composto do Exemplo 18 (20 mg, &,Φ38 mmol) foi adicionado a 2 gotas de hidróxido de li tio a 1M, cerca de 2 nil de metanol s 1,® ml de água» A mistura de reacçlo -foi agitada durante a noite à temperatura ambiente depois foi lavada com água, extraída com acetato de etilor, seca sobre sulfato de magnésio © concentrada para produzir o produto em bruto» A cromatografia do produto em bruto em gel de silica com 90% acetato de etilo, 1Φ% metanol e uma quantidade vestigial de ácido acético como eluente deu o produto»
Análise calculada para (541,68)» c, 68,08ρ H, 7 8 * 9 ^ ? N, 2,75 c. j 8o 5 H, *7 « / «I a!_ J. »í N, O AQ X~ rt Lf .· calculados encontrados
Exemplo 2Θ 2,4~d i hi d rdki (2-propen.i 1) benzamida
2,4~dihidroxi~3"-<2—prop£?nil )benzoato da meti.Io \ 454 g) f o .1. adie :ionado a i ima mistura de cer ca de 10 a 15 ml de uma SG lução de cloreto de amòrixo satii irado 0 ."5 _ “7 ju. d' ·_* ιΓϊ 1 €j 0 etanol. A fsli stura de reacçSo foi agitada dur an te a noite a 50 °C. A mistura
de rt-ac çla foi extraída cinc a v ezfc'5 uom cara ada orgânica foi concentra da sob vácuo t! liz sdQ a partir de clarofórmio. A sufcseq pro dute precipi tado em 25 g de coluna de ace ta ta > de etil o/ hei xana corno elu en te deu o acetato de etilo, 0 produto foi cr uen te c romatograf i gel de silica com produto puro. e a ista~ 4Ô7.
Exemplo •C2,,4-dihidro κ i \ 1^11· -propenilIbensoilIpirroiidina
de meti lo ¢3,0 q > liei onados a 20 ml ida a 50 °C e foi jij*? uiíixur u :i .L ο ϋ μ? s alguns cristais de cloreto dí agitada durante a noite.. A mistura de reacçSo foi neutralizada coíis 1ΘΧ de ácido clorídrico e extraída com acetato de etílo·-· ft concentração sob vácuo para remover o solvente deu o produto como um sólido castanho claro»
I
ΙΤ.Μ t?íilO i o
3 , 4—dihidro-7—hidroxi-B-propi I-2H-i~hen zopi ran-S-cac-— boxilato de meti Ιο Π.Θ g r, 4Θ mmol) 5 l~bromo-3—cloraprapano (75 g, 48 mmol), e carbonato de potássio (828 g, &Θ mmol) foram adicionados a 1. ml de meti lo etilo cetona, e a mistura de reacção foi aquecida ao refluKo e agitada durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com acetato da atilo e lavada com água» A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada, e o produto em bruto foi cromatografado em gel de sílica utilizando 2tí% acetato de etilo/8@% ηοκβπο como eluente para dar o produto»
Exemplo 7'" í 3“ iodopropoK i) iiata de meti la > 5 4-d 1 h i d r o~ 6-propi ben zo p i r an-2 -c a r bo κ -
0 composto do Exemplo 23 (1,12 g, b mmol) e iodeto de sódio (1,21 g. 7,5 orno 1) fa ram adicioi sado^ a usruâ CJbd 1 -_í & 20 ml de acetona, A mistura de reacç§o foi aquecida ao refluxo e ag i tada duran te a noite. A mistura de reacção foi f 11x. r 3 u a ? © o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar cristais castanhos claros» A recristalizacjSa a partir de metanol/hexancj deu 7ΘΘ mg do produto como cristais amarelo claro. 4,3--d i hid ro~7- í 3- C il)fenoxi3propo;<i3 Εκ em?:? Ια 24 ”hidrDKÍ-4~[(metilamino)carfooniI1-2-\2-propen-8-propi I-2H-1 -ben sopi ran-2-carbax i X ato de meti1o
2j4—dihidroKÍ~N~metil—3—(2—propenil/bensamida (77Θ mg , 3,7 mmol}, o composto do Exempla 23 (65Θ mg, 1,55 mmol), e carbonato de potássio (321 mg, 2,23 mmol) foram adicionados a cerca de 2Θ ml de DMF, e A mistura de reacçSo foi agitada durante a noite á temperatura ambiente num frasco de 1ΘΘ ml em forma de pera. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob vácuo e cromatografada em gel de silica utilizando 4Θ7 acetato de etilo/hexano como eluente para dar o produto.
ExwiT; p 1 O 25 4,3--Hihidrn-7--C3-13-metoκi -4~ t Cmeti 1 amino)carboni 13"2- í2-propen-i 1) fsnoxi. 3 propoxi 3 — 8-~ρ;·~ορχ 1 —2H*~ 1 — bensopiran~2—car box x 1 ato de meti lo
J
0 composto do Exemplo 24 C3©0 mg, ôs5 mmol), sulfato de ml, 1,8 mmol) e hidróxido de potássio (68 .dicionados a cerca de 20 ml de THF. ft agitada durante lavada cdir agua camada ora3nica
d i me ti1o < 228 mg, 0 5171 mg, 1,2 mmol) foram a mistura de reacção foi ambiente e depois foi com acetato de etilo. A a noite à temperatura e extraída completamente foi seca sobre sulfato ds? amgnésio s concentrada em vácuo» A cromatografia do material em bruto em gel de silica com 5Θ% hexano/acetato de etilo como eluente deu o produto»
Análise calculada para ,NQ, Αύ 1-· / calculado; C, 68 ?08 g u 7 VQ« O 5 / *1 JL* .· q encontrado; r* L“7 70« w* ς 4-/ / if / O H, 6,63 p «ώ *i .td. ç / Δ.
-4.T— Κ·Χ0{ΠΡ 10 2í3 Àcido 354--dihidro-7-E3-E3-me tokí-4-~l (meti 1 amino)carboni 13-2- í2- -propeni 1) f snoí; i 3 propox i 3-S-propi 1 ~2H~i -benzopiran~-2--carbox í 1 ico
0 composto do Exemplo 25 (90 mg, O1B mmol> e excesso de hidróxido de lítio a ill foram adicionadas a 2 a 3 ml de metanol e cerca de 10 ml de THF» A mistura da reacçSo foi agitada á temperatura ambiente durante a noite num frasco de 5© ml em forma de pera. A mistura de reacçSo foi diluída com acetato de atilo e lavada com água. A cromatografia da mistura de reacçUa em gel de silica com 9©“£ acetato de etilo/9,5% metanol/0,5¾ ácido acético como eluente deu o produto.
Análise calculada para C^H^-NO-, í 497,51 calculados C, 67 H / n H, 7,09 3 I'· i, 2,82 encontrados C, 67 1Q« 5 i / 3 H, /,033 f J5 2,79
Exemplo 3 , 4-d i hi d ro-7-[3-r 3-hid rox i-~2~i2~propsn i1>~4~(l-pirrolidinilcar-bon i1)f en.oxi 3 propox í 3-2-propi1-2H-1~henzopiran~2~carboxi1ato de meti lo
l-d.ihidroxi~3“{2“propenil /henzoil3pirrolidina í26Θ mg, i.,@5 ffimo 1) , o composto do Exemplo 23 <44® mg, 1,Θ5 mmol), e carbonato de potássio <35Θ mg, 2,4 mmol) foram adicionados a cerca de 15 até 2Θ mi de DMF, e a mistura de reacçMa foi agitada á temperatura ambiente durante a noite, A mistura de reacçSo foi diluída tOiii acetato de etilo e lavada com água» tâ camaoa organxca foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. A cromatografia do material em bruto em gel de silica utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluente deu o produto. 45 E-Kgmcslo 28 3,4-d ihidro-7™ C3~E3-*ffletoKi-2-< 2-propeniI)-4™ (1-pirroi idini 1 carb-onil) feno>ÍÍ3prapo>íi3-2H-i~bsn2opiran-2“CarboKÍlato de meti lo
0 composto do EKemplc 27 <28# mg, Θ,51 mmo 1) , sulfato de dimetilo (192 mg, 153 mjnol) e hidróxido de potássio (57 mg, 1 íTuTíoI > foi adicionado a cerca de 28 ml de THF, e a mistura de reacçlo foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» A mistura de reacçâo foi lavada com água e extraída completamente com acetato de etilo» A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo» fi cromatografia do material em bruto em gel de silica utilizando 75% acetato de etilo/henano como sluente deu o produto*
j~xsmplo 29'
Ac ido 3 , 4-d i h í d r o-7-Γ. 3 nilcarfoonil) fenoxilpropi: I ico E3-ffietoxi-2-{2-prDpenil >-4-íl-pirrolirii-i 3 -S-prop i I —2H-1 -ben z opi r an -2~c a rbox í -
I 0 composto do Exemplo 27 (15® mg, ®;!27 «o!), e uma quantidade em excesso de hidróxido de litio foram adicionados a 2 a 3 ml de metanol e cerca de i® ml de THF. ft mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água. A eromatografia da mistura de reacção em gel de silica com 9®% acetato de eiilo/957, metanol/®,5”í ácido acético como eluente deu o produto.
Análise calculada para C, .J. (537.659). calculados C, L· x w * 5 - jí H,, 7,31 s N , 2,6® encontrados C, 695315 H s ~7 “7Δ» t 5 A**T (1 W “> “5· »i 5 A, 5 .1 -47--
Exemplo 5Θ
7—E3—E4—íaminocarbonil) 3,4~d ihidro-8-propi1-2H 3-hidroxi-2-i2-propeni1>fenoxijpropoxi1— 1-benzopiran-2-carboxi1ato de metilo
Jft
Cl D ΕΞί-CSiBpÍD 2Θ i550 21 mg, QQ •ú.» ij O 7 SlfllQ I ) , ΟΓ3Π5 sd icx t/Γί Ci ϋ CJf eacçlo foi •SCj X 'fcelCl í carbonato de potássio :erca de 25 a 3-Θ ml de s, temperatura ambiente durante 12 horas» A mistura de reacçSo foi diluída com acetato de etilo e lavada com água» A camada orgânica foi seca sobre sulfate:· de magnésio e concentrada no vácuo» A cromatografia do material em bruto em gel de silica utilizando acetato de eiilo/hexano como eluente. As fraeçae-s contendo o produto foram recolhidas e o solvente foi removido sob vácuo para dar o produto como um sólido»
J
3,4-dihidro-S—propi1-2H~1-benzopiran—2-carboxi 1 a to de meti1o
0 composto do Exemplo dimetilo <227 mg, 1,8 mmol) e mmol» foram adicionados a cerca ml em forma de pira, A mistura tura ambiente durante 6 a 7 diluída com acetato de etilo e 3Ô <290 mg, 0,6 mmol), sulfata de hidróxido de potássio <67 mg, 1,2 de 2© ml de THF num frasco de 5© de reacçSo foi agitada à tempera-horas» A mistura de reacçSo foi lavada com água» A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio cromatografia do material em bruto acetato de stilo/bexana como eluents e concentrada sob vácuo,. A em gel de sílica com 9Θ% deu o produto como cristais de um branco puro» 49-
Exemplo 3.2 49- AC 3. d Q ρακί 3- 7-£3-E 4(aminocarboní1)-2^, 4-di hidro-S-propi l —2H—1 -benzapiran {2-propení1)fenoxi1 -2~carfaox í1ico ρ ΓΟ
Ο composto do Exemplo 31 (19® mg):i e excesso de hidróxido de lítio foi adicionado a cerca de 2 a 3 ml de metanol e cerca de 1® ml a 15 ml de THF» A mistura de reançSo foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e depois foi diluída com acetato de etilo e lavada com água* 0 solvente seco (MgSO^l foi removido no vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de siiiea utilizando 9®% acetato de etilo/9,5% metanol/®,5% ácida acética como eluente oara dar o produto.
An á1i se c a1c u1a da para co~ Am £ ,Η-τ-τΝΟ-τ C 4S3 calculados C, 67 y®Ô5 H, 6,885 N, 2, encontrados C, 6ó 4 ~·* / ς H, 6,8® 5 N, 2,
E.KeffiP 1 Q 3,4-dihidro-7-E3-C3- oxi 3 propoxi 3~8—propi h.idroKÍ-2-propi 1-4-C ímeti 1 amino)carhoni 13 fen-i-2H"l“bensopiran-2-carbo>ii lata de meti lo
H,C
0 composto do Exemplo 1® (ΞΘ0 mg, Θ,96 mmol), o composta do Exempla 23 (4@θ mg, @,96 mmol) e carbonato de potássio (264 mg, 1,92 mmol) foram adicionados a cerca de 20 ml de DMF. A mistura de reac.ç'áa foi agitada â temperatura ambiente durante a noite» fí mistura de reacçSEo foi diluída com acetato de etilo e lavada com água, A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo, A cromatografia do material em bruta em gel de silica com 3ΘΧ acetato de etilo/hexano como eluente seguida da recroamtcgrafia utilizando o mesmo sistema solvente deu. o produto.
Exemplo 54 34-“d.ihidrQ--7-C3“C3-metoKÍ"2-propi 1--4--E (meti lamino ícarboni 13 f err-oxi 3 propox i 3 -S-propi 1-2H-1 -ben zopiran-2~carba>í i 1 a to de meti 1 o
0 composto do Exemplo 33 í 1ΘΦ mg, 0,2 turno 1> , sulfato de dimetilo (76 mg, mmol) e hidróxido de potássio (22 mg, Θ,4 iTuTíol) foram adicionados a cerca de 15 ml de THF. A mistura de reacçSo foi agitada a temperatura ambiente durante a noite depois lavada com água e completamente extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada
sob vácuo. A cromatografia do utilizando 5Θ/5Θ acetato de produto. material em bruto em gel de etilo/hexano como eluente silica deu o
ÂC nil do 3,4-d ihidro-7- [ 3 1 feno:-·; i 3 propax i 1 -S-pr [3~fl’setoxi-2-propi 1 -4-1Cmeti 1 assino) ε op i 1-2H- i ~ hen z o p :L r an -2-c a r ha x £ 1 i c a srho-
0 composto do Exemplo 34 C 70 mg, ' 0,14 mmol> e exess SQ de soluçSo de hidró x ido de 1í tϊo a h f or am atí ic i on a. d os a cerca de 2 nsl de me tanol e cerca de 1 ml d e THF» A mistura de reacçSo foi agitada a t ensper a tu ra ambiente d u. ran te a n o i te, e depois foi diluída com acetato de etilo a lavada com água» A cromatografia da mistura da reacção em gel de si lies utilizando 9Θ% acetato de stilo/lô% metanol/ um-a quantidade mínima ácido acético como eluente deu o produto»
Análise calculada para (499,6 1) „ ca 1 cu 1 ados C;! 67,31; H, 7,47; N;i 2,08 encontrado; C, 67,26; H, 7,54; N, 2,82
2 ? 4-dihidroK i-3-propi1henzeno
2,4-dimetoKÍ-3—propilbenzeno (7,2 g, 39,94 mmol) foi dissolvido em 5# ml de cloreto ds meti leno e a solução foi .arrefecida para -7®°C depois 87,© ml de tribrometo de boro a 1M em cloreto de metileno foi adicionado por um periodo de 1 hora» A mistura de rescção foi agitada a -7©°C durante 1 hora, depois à temperatura ambiente durante 2 horas, A mistura de reacção foi deitada muito lentamente em 25Θ ml de água gelada. Esta mistura foi sktraída 3 vezes com 1Φ© ml de cloreto de metileno. Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado, e o solvente foi removido sob vácuo para dar o produto como um sólido branco í4,9 g, 81,7%).
Análise calculada para CoH.-,ΝΟ.-, (152,19). 7 jC. calculado; C, 71,©3; H, 7,95 encontrado; C, 7©,99§ H, 8,26
fc.K6fflPlO (3~hidroKi~*2-propilfenoKi )acetato de etilo i
ò&7. hidreto de sódio em óleo (1,66 g, 41,39 mmol) foi lavado com hexano» 0 hexano foi decantado e 200 ml de THF foi adicionada e a mistura foi arrefecida para -1Θ°C» 0 composto do Exemplo 36 <6,,6 g, 39,42 mmol) em 3Θ ml de THF foi adicionado gota a gota» Depois da adição estar completa, a mistura de rescçao foi agitada a Θ°C durante IS minutos, depois foi adicionado goa a gota bromoacetato de etilo (7,2 q, 43,37 mmol) em 1Θ ml de THF» Depois da adição estar completa, a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0°C depois durante a noite à temperatura ambiente» A mistura de reaeção foi arrefecida num banho de água gelada e foi adicionado 5,& ml de água. As camadas foram separadas e a solução aquosa foi extraída com acetato de etilo três vezes» Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e o solvente foi removido sob vácuo para dar o produto em bruto como um óleo» A cromatogra-íia do produto em bruto em gel de silica utilizando 15/85 dioxa-no/1,í,1-triclorotrifluoroetana como eluente deu o produto (4,2 C,^ΝΟλ a .;· 1 b 4 / ·7ΤΟ **70 > \ V-7 j .C.U J L| í * i| 7,61 H, 7,75
Análise calculada para calculadas C, 65,53j en c on t r ad o s C, 65,68 s
Exemplo 58 l3-(3-c1oroprapQKi)~2-propi1f enoxi 3acetato de etilo
0 cora posto da Exempla 37 (Ι,Θ g , 4, 22 mmal) l-brama-3-•""Cloropropano <793 mg, 5,©4 mmol), e carbonato de potássio <870 mg, 6,30 mmol) foram adicionados a 2Θ ml de metil etil cetona e a mistura de reacçlo foi refluxada durante a noite. D solvente foi removida sob vácuo e foi adicionado í © ml de água ao resíduo. A solução foi extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados de acetato de etilo oram secos sobre •ulfato de foi removido sob vácuo produto em bruto. A de silica utilizando deu o produto como um magnésio anidro, filtrados, e o solvente para dar o produto coma um óleo coma o cromatografia do produto em bruto em gel 1&/90 acetato de etila/hexano como eiuente óleo incolor (1,2 g>. 14 Rí '< i. j π w λ ;
An â 1 i se c a 1 c u 1 ad a pa r a C, , C1U, ( 1 o jic.· 4 calculados C, 61,634, H, /,36, Cl, encontrados C, 6Ι,24ρ H, 7,50; Cl,
v-56-
Exemglo 39 C3~(3~-iodopropoxi~'2“-propirfenoHilacetato de etilo
Q composto do Exempla 38 (i?í3 q) e iadeto de sódio (4,39 mg mistura solvente ) foram adicionados a Í&& ml de metil etil cetona e a de reacção foi aquecida ao refluxo durante a noite» 0 foi removias sob vácuo e fax sdxcionads agua ao resíduo» vezes) com secos sobre removido sob A solução foi extraída (3 extractos combinados foram filtrados» E o solvente foi como um óleo (1,5 g>„ acetato de etil o e os-sulfato de magnésio e vácuo para dar o produto
Exemplo 4Θ ? 4-di hidrox i-3-propi1hen zaraida
575 mg) e 125 ml atura ambiente, 0 so 1 v en te f o i óleo (4«25 mg. 2,4~dihidrox i-3-í 2-propeni1)benzam.ida <' de etanol foi hidrogsnado a 5 psi, á temper utilizando catalisador Pd/C a 4% durante 3 horas» removido sob vácuo para dar o produto como um 74’
Exerço 1 a 41
0 composto do Exemplo 4© (195 mg, 1,0 mmol), o composto do Exemplo 39 (406 mg, 1,0 mmol) a carbonato de potássio (276 mg, 2,0 mmol) foram adicionados a 2,0 ml de DMF. A mistura de reaeçSo foi agitada á temperatura ambiente durante a noite depois foi adicionado 15 ml de água à mistura de reacçSo, e estai foi extraída tr'§s vezes com acetato de atilo* As camadas orgânicas combina das foram lavadas uma magnésio a filtradas» 0 um óleo. A cromatograf acetato de etiio/hexano vez com água, secas sobre sulfato de solvente foi removido sob vácuo para dar ia do óleo em gel de si lica com 60/40 como eluente deu o produto»
Exemplo 42! prop- C3-13-14- (aminocarboni1) -3-metoxi-2-propi 1 f enoxi jpropoxi 3 ilfenoxilacetato de etilo
sio (18 ml de 0 composto do Exemplo 41 (134 mg), hidróxido de potás— mg) e sulfato de dimetilo <53 mg) foram adicionados a 2,8 THF e a mistura de reacçSo foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado água <ίθ ml), e a mistura de reacçSo foi extraída tr§'s vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e o solvente foi removido sab vácuo para dar um óleo. A cromatografia do óleo em gel de siiica com 58/58 acetatto de etilo/hexano como eluente deu o produto como uma goma inculor
Exemplo 43 4c ido Γ3~£3-t4~(aminocarbonil) ~3-me to x i --2-- ρ ro ρ i 1 f e η ο κ i j ρ r ο ρο κ i 3 --2~propi1fenox i 3 acético
0 composto do Exemplo 42 í9Θ mg,, β,, 1845) , e 369 μΐ de hidróxido de lítio a 1 M foram adicionados a 2,Θ ml metanol, e a mistura de reacçlo foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, 0 solvente foi removido sob vácuo, foi adicionado ítí ml de água, e a solução foi acidificada com ácido clorídrico diluído depois foi agitada durante 1 hora, 0 precipitado branco que se formou foi removido por filtração e foi seco a 40 °C num forno de vácuo para dar o produto.
3-2-propilf enoxi3.acetato de etiia
2s4-dihidroííi“N-inetil”3“propilb©nza{nida (2Θ9 mg» 1 iíiiTiDl) j o composta do Exempla 39 (4Θ6 mg» i mmol) e carbonato de potássio (276 mg5 2 mmol) foram adicionados a 2»® ml de DiiF, A mistura de reacçSo foi agitada á temperatura ambiente durante a noite· e depois foi dividido entre acetato de e-tilo e água, A camada orgânica foi separada» •sobre sulfato de magnésio» Os lavada uma vss com água e seca olventes foram removidos sob vácuo para dar um óleo em bruto α qual foi purificado por cromatografia
em gel eluent de silica utilizando 6®/4® acetato de etilo/he : para dar o produto < ΪΘΘ mg)» ano
C OlTíD 61-
Exemplo 45
61- C3-L flietDKi-4L imeti 1 amin
Icarhonil 3-2· propi 1 f θηοκ i 3 propo;< í 3 — 2-propi1fenoxi 3 acetato de eti1o
0 composto do Exemplo 44 (í ©5 mg, 0,2153 mm o 1 >, sulfato de dimetilo <40,7 mg, 0,3229 mmol) e hidróxido de potássio (15 mg, 0,2583 mmol) foram adicionados a 2,β ml de THF, A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e depois foi adicionado i© ml de água * A mistura foi extraída tr'ê's vesss com acetato de etilo, os extractos foram combinados e foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, depois filtrados, e o solvente foi removida sob vácuo para dar um óleo, A cromatografia da óleo em gel de silica com 5Θ/5Θ acetato de etilo/hexana como eluente deu o produto como uma goma incolor,
Exeinplo 46 -propilf enoxil-
Acido E3~L3-t3-ínetDKi-4-£ (meti lamino)carbonil 3-propox i 3 “2-prapi i feno;·; i 3 acética
0 composta da Exempla 45 (7Θ mg, Θ, í 395 mmai), e 279 μΐ de hidróxido de lítio a 1 !1 foi adicionado a 2, Θ ml metanol, e a mistura de reacção foi agitada â temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido sob vácuo e foi adicionado 2,0 ml de água, e a solução foi acidificada com i©% ácido clorídrico e extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos foram combinados e o solvente foi removido sob vácuo para dar o produto.
Análise calculada para C„,H-™NO-, (473,05),, ' z* ..-:,5 7 5 calculados encontrado C, 65,32; H, 7,49; N, 2,93. 0, 65,03; H, / , O / , Í’*í , ·— , / Ó
Exemplo 47
i“C2s4-dihidroxi-3-<propenil)bensoil3pirrolidina (75« .mg5 em 2 ml de eta.no 1 foi hidrogenado á temperatura ambiente e 5 psi. durante trts horas utilzsnda 4¾ Pd/C coma catalisador. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado em gel de silica ut.i.Iiçando 5Θ/5Θ acetato ue etilo/hexano coma eluente para ciar o produto Í65® mg).
J Εκemola 48 E3-E3-L3—hidroKÍ-2—propil*"^·"^ ^ P^rn xi 3-2~propi 1 fenoxi jacetato d® ercilo 31 i d i ri i 1 c a r bon :i. 1 ) fenoxi 3propo-
0 composto do Exemplo 4/ C249 mg5 1,0 mmoi) , o composto do Exemplo 39 (4Θ6 mg, 1,0 mmol) e carbonato de potássio <276 mg, 2»€? mmol) foram adicionados a 2,£-* ml de DI1FA mistura de reacçSo foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e depois foi adicionado 15,® ml de água à mistura e foi extraída tri's vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas e foram lavadas uma vez com água, secas sobre sulfato de magnésio e filtradas» 0 solvente foi removida sob vácuo para dar um óleo que foi purificado por eromatografia em gel de si1ica com 60/40 acetato de etilo/hexano como eluente para dar o composto em título <160 mg),
49
EXteriTip 1D
[3-C3-í3-metoχ i-~2~propiI-4-í i-pirrolidirti Icarboni 1)fenoxi3propo->íi3~2-propilfenoKÍ3acet3to de etilc
0 composto do Exemplo 48 <2@@ mg, ©,3789 mmol), foi adicionada a 2,@ ml de THF depois hidróxido de potássio (25,5 mg, @,4546 mmol) foi adicionado seguido de sulfato de dimeiilo (71,7 mg, ©,5683 mmol>, a mistura de reacção foi agitada á temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi deitada em água e extraída trts veses com acetato de etilc e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido sob vácuo para dar um óileo. A cromatografia do óleo em gel de sílica com 5@/5@ acetato de etilo/hexano como eluente deu o produto.
Exemplo 5¾ Ácido E3 f.3 [3 mstoKx 2™propil-4-í l-pirroiidinilcarbonil} fer.oxil-prapox i 1-2-propi 1 feno y, i ] acético
OH 0 composto do Exemplo 49 U50 mg, 9,2769 mmol), e hxdráxido de litio a 1 M (554 μΐ, 0,55385 foram adicionados a 2,9-ml metanol, e a mistura de rsacção foi agitada è temperatura aflibierite durante a noite» 0 solvente foi removido sob vácuo, foi adicionado 2,9 ml de água, depois a solução foi acidificada com 19% ácido clorídrico. A solução foi extraída tr'§s vezes com acetato de atilo e os extractos combinados foram secos e filtrados. 0 solvente foi removido sob vácuo para dar o produto como uma goma. calculados encontrados ilad 3. para C29H39N07 , (522,648) c, óó ,65? H, 7,71? N, 2,68. c, érò ero a f Walt Jf H, 7,86? N, 2,55
Eternolo 5í E3-E3“C3”hidroKi~4-C <meti lamino‘/carbonii 3-2-( 2-propenil) fenoxiip-ropoxi.3-2-propi 1 fenoxi 3acetato de etilo
L3-{3-cloropropoKÍ)~2~propi1fenoxilacetato de etilo (386 mg), 2,4~dihidroMÍ-N~ffletil-3-C2-prGpenil)benzamida (2ô7 mg), carbonato de potássio (276 mg) e iodeto de sódio <299 mg) foram adicionados a 2,O ml de DMF, e a mistura de reacção foi aquecida a ma.is de 60C*C num banho de óleo durante a noite» A mistura de reacçSo foi deitada em 1β ml de água e foi extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados duas vezes com água, secos e filtrados. 0 solvente foi removido sob vácuo para dar um óleo» 0 óleo foi então croma-tografado em gel de silica com 50/50 acetato de etilo/hexano como eluente para dar o produto íIΘΦ mg).
Exemplo 52
0,247 mmol), hidróx to de dimetilo (46 THF, e a mistura durante a noite,
5 / de D 0 composto do Exemplo 51 <12© mg, do de potássio (16,6 mg, 0,285 miso 1) a sulfa mg, 0,37 mmol) foram adicionados a 5,0 ml de reacção foi agitada à temperatura, ambiente solvente foi removido sob vácuo, e foi adicionado 10 ml de âgu.a, A solução foi extraída trás vezes com acetato de etilo, os extras tos combinados e foram secos, e o solvente foi removido sob vácuo para dar um óleo» A cromatografia do óleo em gel de silica utilizando 50/50 acetato de etilo/hexano como eluente deu o produto como uma goma incolor
)
-emolo 53
Acido r3~£3"'C3~ffietoKÍ~4-H (metilaminoIcarbonil 3-2·-(2-propenii >- f sno;-i i 3 propox i 3 -2~pro-pi i f enos? i 3 acé t ico
0 composto do Exemplo 52 (95 mg, ©, 19 oicnolí, e 380μ 1 <0,38 mfflol) de hidróxido de lltio foram adicionados a 2,0 ml de metanol, e a mistura de reacçlo foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, 0 solvente foi removido sob vácuo para dar um sólido branco que foi suspenso em 5,0 ml de água» A mistura foi acidificada com 1Θ!4 ácido clorídrico, agitada e filtrada para remover o sólido resultante o qual depois foi seco a 40°C durante a noite num forno vácuo para dar o produto»
Análise calculada para c aIculados C, 66,23; encontrado; C, 66,@9i Ο,,Η^,ΝΟ, (471,554 2 ti òó 7 ? μ ~7 ac, K| «5 i:y-7 l t v sj VJ t$ ÍH» a 9 f * a H, 7,09? N, 2,90
Exemplo 54 L3“C3”C4~íaminocarboni1)-3-hid rοκi 2-2-í2-propeni1)íenoKijpr-apOKÍ3-2-prapilfenoxi3acetato de etilo
2s4~dihidroKi“3-í2—propenil )ben?.a{RÍda (193 mg, 1,0 matai), C3-<3~clarapropaxi5-2-prapiIfena>ii3acetat.o de etila <389 mg, 1,0 mmol), iodeto de sódio (276 mg, 2,€í mmol), e carbonato de potássio <276 rog, 2,& mmol) foram adicionados a 2,0 atl de DMF, e a mistura de reacçao foi aquecida a. 40 °C num banho de óleo durante a noite. A temperatura subiu até 60°C, e a mistura de reacçao foi de novo reacção foi deitada em acetato de etilo. Os vezes com água, secos aquecida durante a noite. A mistura de 15 ml de égua e extraída três vezes com esitractos combinados foram lavados duas e filtrados» 0 solvente foi removida sob vácuo para dar o produto em bruto como um sólido» fi cromatografia em gel de silica da produto em bruta com 50/50 acetato de atilo/hexano como eluente deu o produto* -71 -71 i Γ„ 3-0-1.4- (aminocarfaon i 1) -3-metosí i-2- (2~propeni 1) f enox i 1 propoK i 3~ -2-propilfenoxiIlacetata de etilo
0 composto do Exemplo 54 (132 mg, Ο,2ΒΘ mmol), hidrábido de potássio (18,8 mg, ô,33è mmol) e sulfato de dimetilo (52,9 mg, @,420 mmol) foram adicionados a THF, e a mistura d© reacçlo fai agitada à temperatura ambiente durante a noite depois foi adicionado 1Θ ml de água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída tr‘ã's vezes com acetato de etilo, e as frac-ções orqãnicas combinadas foram secas e filtradas. 0 solvente foi
removido sob vácuo para dar um ώΐε-ο. A cromatografia do gel de siiica com 5(3/5(3 acetato de etilo/hexano deu. o só1ido branco» óleo em produto como um i
tfíaplGDS i Ácido [3~C3-E4-(aminocarbonil) opox i 1 -2"-prop.i I f anox i 3 acético metoxi-2-(2-propeni1) f enox i.1 pr-
0 composto do exemplo 55 Ci©© mg, ©,195 mmol), e 39© μΐ de hidróxido de litio (©,3896 mmol) foram adicionados a 2,© ml de metanol, a a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas·:. 0 solvente foi removido sob vácuo, foi adicionada água 5,© ml ao resíduo, e a mistura foi acidificada com i©% ácido clorídrico» A mistura foi filtrada, s o sólido branco que foi recuperado foi seco num forno a 4©°C durante a noite para dar o produto» 56«
Análise calculada para calculados C, 65,63? H, 6,83? N encontrado C, 65,48 ? H, 6,81? N.
;í qet -J
Exemplo [3-L3-[“3-·hidrd;íi-2- (2-propeni 1) -4- (i-pirrol idxnilcarbonil) f enox i 3nropoxi1-~2~propi 1 ίοηοχi 1 acetato de etilo
l-t2?4“dihidroHÍ""3"-\2~-propeniI) benzoil Hpirrolidina (198,6 mg , 0 ?833 mmo1), C 3-(3~c1oropropoxi)-2—propi1f enoxi1 ace tato de etilo (310 mg, Θ,8Θ3 mmol)iodeto de sódio (240 mg, í r,606 mmol), e carbonato de potássio foram adicionados a 3,0 ml de DHFo A mistu.ra de reacçSo foi aquecida a 6©°C durante 24 horas e depois foi deitada em 15 ml de água e extraída tris vezes com acetato de etilo» Os ewiractos combinados foram lavados duas vezes com águ.a, seco?:i e filtrados» 0 solvente foi removido sob vácuo para dar o produto em bruto» A crontatografia do produto em bruto em gel de sílica com 50/5*3 acetato de etilo/hexano deu o produto (145 mg)»
Ε '< s ϊΤι ρ J. ο 58 Γ.3-C3-C-3-metoKi-2- (2-propeni 1)-4- C í-pirrol idini 1 carboni 1) fenox-i3propoxi3~2~propilfenox13acetato de etiio
0 composto do exemplo 57 (135 mg, 0,25/ mmol), hidróxido de potássio (17,29 mg, 0,308 mmol) e sulfato de dimetilo (48,6 mg, 0,385 mmol) foram adicionados a 2,0 ml de THF, e a mistura de reacçSo foi agitada à temperatura ambienta durante a noite» Foi adicionada água (10 ml), e a mistura foi extraída três. vezes com acetato de etiio» Os extractos combinados foram secos e filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para dar um óleo, A cromato-grafia do óleo em gel de silica com 50/5Θ hexano/acetato de etilo como eluente deu o produto como um óleo incolor»
1 SO
Exemplo Ácida L3-“£3~C3-metuKÍ-2-<2-f snc>! 13 propox í 3 -2~propi I f ene propenil)-4-(i-pirrolidinilcarbanil kí]acético
0 composto do exemplo 58 (95 mg, S176 mmol), e 352 μΐ C0,352 mmol) de hidróxido de litio a 1 M foram adicionados a 2,0 ml de metanol» A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e o solvente foi removido sob vácuo» Foi adicionada água \5»β ml) ao resíduo, e a mistura foi acidificada com 10% ácido clorídrico depois foi extraída três vezes com acetato de etilo» Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido sob vácuo para dar uma goma» A cromatografia da goma em gel de silica com ΞΘ/5Θ acetato de etilo/hexano como eluente seguido de secagem sob vácuo durante a noite deu o produto» .yNO-j, „0,125Ho0 C 51 31 § N, 273» 26s N, 2,60
Análise calculada para C„_H. * /γ calculado; C, 67,78; H, 7 encontrados C5 67553;; H, 7 ,86)
Exemplo ώί :.-hidroKi-4-t (metilamino) carboni 13--8-propi 1 -2H~ i -ben zopi ran-2-propanoa ta 7~C3“C2“ (cic lopropi Imeti 1 >- f enoK i 3 pr αροχ i ] -3 , 4-d ihid ra· de etilo
M 3 0 composto da exemplo iê (34© mg,, 1,53 mmol>? 3,4-dx-hidro-7-"(3-~iodopropoxi >-3-propil~2H~-i---henzopiran-2-"pmpanoato de etilo (6S5 mg,, 1,53 mmol 5 , e carbonato de potássio i27h mg, 2,Θ& fflínol) foram adicionados a 2,0 ml de DMF, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água í5© ml) à mistura de reacção e foi extraída quatro vezes com 3© mi aiíquotas de acetato de etilo. Os exiractos combinados de acetato de etilo foram lavados com água, depois secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados na vácuo para dar um óleo castanho. A croma.tografia do óleo em gel de silica com 30/70 acetato de etilo/hsxano como eiuente deu o produto como um óleo branco <200 mg). £íi\;...· 1 ·..í uíl £íi\;...· 1 ·..í uíl :“ííís t ο κ i - 4 - £ C me t i I a m i η α) c a r bon iI3-•8—propil-2H-‘l—benzopiran-2—propanoato 7- í 3~ E 2- icic 1 oprop.1.1 meti 1) feno:··; 13 prbpox i 1 -3,4-d i hid rode etilo
0 composto do exemplo 6« í 17Θ mg, 0,3í mmol) foi adicionada a cerca de 5,& ml de THF. Foi adicionado hidróxido de potássio (21,2 mg, 0,38 mmol) e a mistura foi agitada durante 1Θ minutos» Foi adicionada sulfato de dimetilo (59,6 mg, 0,47 mmol), e a mistura de reacçSo foi agitada á temperatura ambiente durante 4 horas» Foi adicionada água (10 ml) à mistura de reacção e foi extraída tr@s vezes com acetato de etilo» Os extractos combinados foram filtrados, e o solvente foi removido sob vácuo para dar um óleo» A cromatografia do óleo em qel de silica com 4&/&Φ acetato « - de efilo/hexano deu o produto como um óleo incolor ίίόθ mg).
Acido 7-E3~C2---(ci n i 13 f ene>; i 3 propoK i .1
Exempla 1 opropi 1 meti l} -3-metoxi-4— [ \ meti 1 amino) carbo-3 , 4-d i hid ro"8“-propi 1~2H~ 1 ~ben zapi ran-2-pro- partòicu
O composto do exemplo è® <14® adicionada a 493μ1 de hidróxido de litio nol ? e a mistu.ra de reacçlo foi agitada
mg, €5,2465 mmol) foi a Ui s 2,€s ml de meta-à temperatura ambiente durante a noite» 0 solvente foi removida sab vácuo, foi adicionado 6,® ml de água ao resíduo, e este foi acidificado com 10% ácido clorídrico» A mistura foi extraída trts veses com 1® ml de acetato de etilo e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e filtrados» 0 solvente foi removido sota vácuo para dar uma goma» A remoção de solvente adicional sob alto vácuo durante a noite deu o produto como um sólido branco»
Análise calculada para CTÍHaiNO,.l /2H,0 (548,68) calculados C, 67,81 i) H, 7,72j N, 2,55» encontrados C, 67 ,8ò 5 H 5 7,74, N, 2,45
Exemplo lo··--13—L2- C cic loprspi Imetil) -3-hidroKÍ~4~t C meti lamino) carboni 13 f e-noxi jpx~opoxi3~2-~propilfenoxi3acetatD de etilo
0 composto do Exemplo 39 e o composto do Exemplo 16 sSo feitos reagir juntos sob as condições descritas no Exemplo 44, 0 material em bruto deste modo obtido,, é purificado por cromatogra-fia em gel de silica utilizando acetato de etilo/hexano <3*7) como e1uente,
Exemplo ô4 l3-u3--12--icic 1 dρrορi 1 ?nsti 1)-3-me to;-; i~4~[ (metilamino)carbcnil3fe~ no;?i 3propoxi 3-2-propi 1 fenes;·;i Jacetato de eti 1 o
0 composto do Exemplo 6 condiçSes descritas no E cação em gel de sílica do hexano (3:7) coma eluente) sob as purif3 et.Ua/ 3 é metilado tMeoS0,, KQH, THF) templo 45« A cromatcsgrafia de produto em bruto (acetato de consegue α produto»
Exemplo 65 ) ~3--;tíetdxi-- 4 ~ C C meti lamino) carbo-i3acético
Acido C3~t3“E^“í n x13fenoxi 3 propox ciclopropilmetil i 3 ~2--propi 1 f enox
0 composto do Exemplo è4 è saponificado sob çSes descritas no Exemplo 46» A cromatografia de pu.ri gel de sílica do produto em bruto consegue composto em
Exemolo 66 < cic lopropi Imeti 1 > -24-dihidrox hensamida as condixe açSo em ti tu 1 o >=
0
3 cumpQstu do Exemplo 15 é aquecido a té 5€í‘"C numa so 1uc ao d e cloreto de amónio durante a noite. A mistura de reseção é com ρ1e tamente extraída com acetato de e tilo, e o solvente é sec o < Na», SO,) e evaporado no vácuo para conseguir o produto em bruto» A purificação cromato gráfica em gel de silica utilizando acetato ds et i1o/hexano < 4 s ó) como eluente consegue o Ε X 0 ΓΓι Ο ί D / 7~·ί 3-Ε 4“ C aminacsrbor»i I) -2- (c ic 1 opropi 1 meti 1) -3~hidrox i f enox i 3 pro-pQKi3.....3-prcipi I-2H-i-henzapiran~2-carboxiIato de meti 1 o
0 composto do Exemplo 6fo e o composto do Exemplo 23 sSo feitos reagir em conjunto sob as condições descritas no Exemplo 24» 0 produto em bruto ê purificado por cromatografia em gel de sxlxca utilizando acetato de etiio/hexano i4s6) como eluente para conseguir o produto
Exemplo 6d 5- E 4- (am i ηocarbon i1).....2-C c i C1 3 -B-propi 1-2H~ í -ben sopi ran -2 jpr opi I meti 1) -Z -carboxilato de
metox i f βποκ i J prOp- S-seti 1Q
0 composto do Exemplo 67 á exposto no Exemplo 25» A cromatografia em gel de ás condições descri-silica do produto em bruto util ando acetato de etilo/hexano Í3s7) como eluente consegue o produto 69
Ácido 7-C3-C 4-<aminocarfaon i1)-2-íc ic1opropi1meti1 xi 3 propoxi3-3¥ 4-di hidro-8-propi1-2H-1-bensopiran~2· )-3-metox i feno -carboxílico
-84— -84— 0 composto de litio utilizando cromatografia em gel acetato de etilo/hex do Exemplo 68 as condições de silica do ano/ácido acét é saponíficado com hidróxido descritas no Exemplo 26« A resídua em bruto utilizando co como eluente <9$ϊ9?5ϊΘ?5) dá o produto.
J
Exemplo 70 l 3~ í3-C4-(aminocarboni1>-2-\c ic iopropiImeti1)-3-hid roxi fenox i 3 pr-opo:-íi3-2-propilfenoKÍ3acetato de etilo
0 composto do Ir-Xcíiuplu 66 s o composto do Exemplo 39 »'áu feitos reagir em conjunto sob as condições descritas no Exemplo 24. 0 produto em bruto é purificada por cromatografia em gel de silica utilizando acetato de ilo/hexano 426 como eluente para conseguir o composto em título.
Exemplo ox i 3 pr™ II3-13- [ 4” (aminocarbon i 1) -2- icícl opropi 1 meti 1 > --3-metox i f en opoxi3-2-prapilfeno>:i3acetato de etilo
0 composto do Exemplo 7Θ é exposto ès condições tas no Exemplo 25. A cromatografia em gel de silica do pr bruto utilizando acetato de etilo/hexano (3s7) como consegue σ produto.
Exemplo 72
Acido í3~C3—C4-<aminocarbonil)~2~íciclopropilmetil íenoxi li propox i 3—2—propi 1 fenoxi 3 acético descri™ oduto em eluente t-metoxi--
U cQuipOS-to dus E!;'H‘iiiplΟ /1 É S-ãpQi iií iucsdu COffl hldròXidO de litio utilizando as condições descritas no Exemplo 2è. A cromatografia ao gel de silica do resídua em bruto utilizando acetato de etilo/metanol/ácido acético como eluente <90í9,5s€5,5) consegue o produto.
Exemplo 73
I >
J 7--l3-l4·-' (aminocarboni. 1) -2- ( οροκί3-3s4~dihidrO“8“propi1 c ic1opropi1meti 1)-3-bidroK i fenoxi1pr~ •-2H- í-ben zopi r an~2—propanoato de metilo
0 composto do Exemplo 6é e o composto do Exemplo 3 s ligados sob as condições relevadas no Exemplo 6Θ, A cromatograf em gel de silica do éster fenólico em bruto utilizando acetato etilo/bexano (3s7> como eluente consegue o produto, ão ia de 87~ EksíudIο 74 7“[3-E4”\aíninocarbaniI)-2--(ciclaprapi 1 meti 1 > opoxi3“3,4"dihidrc-8“propiI~2H-I-faensopiran- -3-me to?·-; i f enoK 2-propanoato 3 pr eá e meti 1d
COOCHj 0 composto do Exemplo 73 é tratado com sulfato de dimeti1q e KOH em THF soh as condições descritas no Exemplo 61. A purificação cromatográfica em gel de silica do produto em bruto utilizando acetato de etil hexano (4 s 6) como eluente consegue
O
Stí-~
Exemplo Ácido 7- í 3- 14- < am i n oc a r faon i 1)1 ienox .13 propox i 3 -3,4-di hidro-S-prop 2~C cicIopropiImeti 1)~3~metoxi~ 1 -2H- i - ben z op i ran -2~]:?rrj par? ó i c o
0 composto do Exemplo no Exemplo 62» A cromatografia 74 é saponiíieado como descrito em gel de silica com acetato de? o etilo/metanol/âcida acético (95s4,5sS,5) como eluente dé produto.
Exemplo 76
C3-C 4- \ aminocar bon i 1) --3-hidrox i 5 4-d i hi dro-S-propi1-2H-1-bensop ·· (Ξ-propen :L 1 > f enox i 3 propox i 3 ··· ín-2~propanoatQ de metilo
COOCRj
0 composto do Exemplo 2@ e o composto do Exempla 3 sSa postos em conjunto como é descrito no Exemplo 66» A purificação cromatográ11 ca em gel de sx1i.ca. do ester fenòlico em bruto uti1 isando acetato de etilo/hexano (3s7) como eluente consegue o produto »
Exemplo 77 C3—C4-íaminocarboni1)-õ-meto -2-(2-propeni1)fenoxi 3 propox i3-
4-d i hid ro-8-propi 1 -2H~ 1 -ben zopi rar í-propanoato de meti lo
0 composto do Exemplo 76 é metilado utilizando as condições descritas no Exemplo 61» Depois da extracção do acetato de etilo da mistura de reacção como no Exemplo 615 o produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de silica utilizando acetato de etilo/hexano <4;6) como eluente? para fornecer o produto« 90-
Exemplo 7S
ÁCICÍD PDJíi 3 7- E 3- E 4- í aminocarban i 1) -3-fiie to;< ;L-2~ ( 3,4-d i hid ro-8-propi 1 -2H- 1 -ben zap .1 r an - p r o psn :i. 1 > f en ο x i 3 p r o-propanéico
do Exemplo xemplo 62,. 0 produto é obtido depois da sílica do resíduo em bruto utilizando /ácido acético i95;4,5;Θ,5} como eluente. 0 ç" condições descritas no E cromatografia em gel de acetato de etilo/meíanol saponitiçado sob as
Exemplo 79 Ãcido 7-C3-C4- (aminocarboni i ) -S-metoxi--2-prop.il fenoxi lípropoxi 1- -3,4-di hid ro~8-propi1-2H-1-bensopi ran-2-propanóico
9 Ι Ο composto do Exemplo hidrogenado è temperatura ambien paládio sobre carvão a 5% como '8 é dissolvido em etanol e .e e/pressão atmosférica com catalisador» 0 catalisador é removido por filtração através por cromaiografia em gel de de colite e o produto é isolado ilica uti1içando acetato de eti~ 1o/metanol/acido acético 5s4,5 5 > como s1uen te« )
Reivindicações ϊ ι a
Processo par« a epar de um composto de
fórmulas
0íu CjLíS R representa alquilo com í a 6 átomos de carbono, alquenilo coifi 2 a 6 átomas de carbono, alqu.íniio tendo 2 a 6 átomos de C Γ bano, ou ~ (CH,_,) -R" em Z ffi 3 a 5 a tomos- de car bono e m é i ou 2 p ,-,l l-t' t \ representa alqui lo com R~' representa hidr OqéniD car bonop i \ representa alqui lo com átomos de sn é uns inteiro de 1 a 5; ρ é um inteiro de @ a óp x é «3 ou 2; e 4 5 K e R sâo independentemente hidrogénio ou alquilo com i a „ ,, , , 4 5 4 átomos de caroono, ou R e R tomados em conjunto com N formam uma cicloalquilamina com 4 a 5 átomos de carbonop e os seus estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente ac e i táve is p

Claims (1)

  1. raracterizado por fazer reagir ωη composto de fórmula V R*
    V
    com um composto de fórmula VI I seguida de hidrólise , aos n w—(CH^-
    (CH^-COORJ VI alquilação do composto obtido* e facu1 tativamente de se desejado, de conversão num sal farmaceuticamente va. — Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar um composto de fórmula --94-
    R
    síb que R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo com 3 a 4 átomos da carbono, ou ciclopropilalquilo em que a porção alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono? 4 R1 representa metilo ou etilo? «*2 Rs~ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; n é um inteiro de 1 a 3 ρ é um inteiro de Θ a 4; h é 0 ou 2; e R** e R"' são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 5
    4 átomos de carbono, ou R e R tomados em conjunto com N formam uma cicloalquilamina com 4 a 5 átomos de carbono; e seus estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis B 3ã - Processo de acordo com a Reivindicaçlão 1 caracte-riçado por se preparar um composto de fórmula )
    (°Η2)ρΟΟΟΗ eo? que R representa propilo.! 2-propenilo,! ou ciclopropil/netilojí p ê uns inteiro de Θ a 2? ;í á ft cu 2 5 e 4 5 R e R sao independer.temente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 =¾ 4 átomos de carbono, ou R e R" tomados em conjunto com M fannamum anel de pirrolidinap e seus sstereoisóineros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 4ã “Processo de .acordo com a Reivindicação i csracteri-cado por se preparar um composto de fórmula I
    em que R representei alquile com i a 4 átomos de carbono, alquenilo com 3 a 4 átomos de 'carbono, ou ciclopropilalquilo em que a porção alquilo tem i a 2 átomos de carbono? % R representa meti lo ou etilo? RJ' representa hidrogénio ou alquilo com í a 3 átomos de carbono, n è um inteiro de í a 3 ρ á um inteiro de Θ a 4? e 4 Pi R e R~ são independentementa hidrogénio ou alquilo com i a 4 Fi 4 átomos de carbono, ou R e R"‘ tomados em conjunto com N formam uma amina cicloalquilo com 4 a 5 átomos de carbono? e seus estereoisómeros a seus sais farmaceuticamante aceitáveis « 5ê - Processo cia acordo com a reivindicação 1 caracte-risado por se preparar de um composto de fórmula
    R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo a com 3 a 4 átomos de carbono, ou ciclopropilalquilo em que porção alquilo tem í a 2 átomos de carbono? 1 R" representa metilo ou etilo?
    R-" representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de n é um inteiro de 1 a 3 p é um inteiro de ® s 4; e 4 5 R e R s«Eo independer*temente hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 5 4 átomos de carbono5 -ou R a R tomados em conjunto com N formam uma amina cicloalquilo com 4 a 5 átomos de carbono; e seus estereoísómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis*
    6ã -Processo de acordo com a reivindicaçSo 3 caracteri-zado por se preparar um composto de fórmula
    “(CH^p-COOH rn que N representa propilo P é um intei ro tíe Θ H '4 r-,5 & R 5âQ independa átomos de carbono ? formam um anel temente hidrogénio ou alquilo com i a 4 ·”- ou R e R" tomados em conjunto com N pirrolidina; e seus estereoísómeros e seus sai s íarmacE-uticamen -i Í-,χ a csitaveis,
    em qus R representa propila, 2-propen1lo, ou ciclopropilmeiiloj p é um inteira de & a 2; © R3' a R’“' são indspendsntements hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 4 átomos de carbono, ou R s R'" tomados sm conjunto com M formam um anel pá. r colidi na; e seus ssterecisómerDS e seus sais farmaceuticaments aceitáveis«
    -.j me Í.OK i 4- E i me— S-propi1-2H-1- risado por se preparar ácido 3s4~-dihidra-7-E3~E t. i 1 a m .1 η o> carb ο γί i 11-2--( 2-propen i 1) f enoxi 3propo>;i j~ -benzopiran-2-prDpanàico» !·' ado por se P roc e sso preparar de acordo com a Reivindicação 6 caracte-ác i d o ;; 4-dihid r 0-7- E 3- E 3-ífus to kí-4-Ε (me- 3-8-propi1-2H-1-hencopi- ti 1 amino)carboni l 3-2-propi 1 fenoxi II propo ran-2-propanói co* 10§ - Processo de acordo com a Reivindicação 6 caracte— por preparar :ido
    /-13-1.2- (cic 1 opropi 1 meti I) -3-me to x i-4~ C < me ti 1 ara ino) c a -fenoxi Ϊ propox 13-3 ?4-dihidrO“B-propiI~2H~l~ben?.opiran bonli]-2-carboxí- I JLUU II llã - Processo de acordo cora & Reivindicação 6 risado por se preparar ácido 3,,4~dihidrQ-7~C3-C3—raetoxi tilamino)carboni13-2-<2-propeni1)fenoxi3propoxi 3-8-propi1 -bensopiran-2-carboxí1ico« caracte- —4—t(me— -2H-Í-
    12ã - Processo de acordo cora a Reivindicação 6 risado por se preparar ácido 3?4-dihidro“7-C3-C3-ffietoxi-: pen.il )-4-( 1—pirrolidinilcarhonil) fenoxi2propoxi 3-8-propi -benEopiran-2~carboxí1ico. caracte~ (2—pro- —OU-1- A~i í A 13ã - Processo de acordo ricado por se preparar ácido 7-C3-— (2-propen i1)fenoxi 3 propoxi 3—334-di com a Reivindicação & caracte— [ 4-arainocarboin i 1) -3-metox i.-2-h i d r o—8-prop i1—2H—1—ben 2 opi— ran-2-carbox.í1ico„ 14§ - Processo de acordo cora a Reivindicação 6 caracte— risado por se preparar ácido 354~dihidra~7~C pi1)-4-C(meti1amino)carboni13fenoxi 3propox i 3-8-piran-2-carboxi1ico.
    3—C 3—me to x i-2-pro— propi1—2H—1—benzo— Í5ã - Processo de acordo cora a Reivindicação 7 caracte-risada por se preparar ácido E3~C 3—L4-(aminocarboni 1)—3-metoxi-2-—propi1fenoxi 3propox i 3-2-propi1fenox i 3 acético. lóâ - Processo de acordo cora a Reivindicação 7 caracte-risado por se preparar ácido E3-E3-E3-raetoxi-4-(raetilaraino>carbo~ n i i 3-2-propi1fenox i 3 propox i 3-2-propi1fenox i 3 acé tico» 100~ 100~ caracte-í-pirro- 17ϋ — Processo de acordo com a Reivindicação 7 rizado por se preparar ácido £3-E3~£3~ffletoKi-2-prQpiI~4~{ 1 idini I carbon .11) f enoK i 3 propoK i 3-2-propi I f sno>; i 1 acético = ProcesbD acordo com a Reivindicação caraccs- rizado por se preparar ácido -(2-propenii)f enοκ i3ρrοpo x i 3
    -E3~C4~C aminocarboni I > “3~meto>íi~2-prop i 1 f enou i 3 ac è t ic o „ 19§ - Processo de acordo rizado por se preparar ácido E3-E3 rol idinilcarbonil) f eno>;i3propoxi3 com a Reivindicação 7 caracte- í3-mstoKi-2-propeni1-4-C1-pi r--propi 1 feno;.; ± “j acético.
    20a - Processo para a p? farmacêutica para tratamento de doene B4 caracterizado por se misturar uma eparaçãp de as causadas quantidade uma composição pelo leucotrieno terapeuticamen te de um composto preparado de acordo com um veículo farmaceuticamente aceitável» jry .* .C. ,5. farmacêutica ·*, {"! ;*·- t—.«- .·; » .'.«'.«'•W w h·".»1 t ·~ um composto com a Reivindicação 1 - Processo para a preparação de uma para tratamento de doenças inflamatórias misturar uma quantidade terapeuticaments e preparado de acordo com a Reivindicação vbí cu1o farmac eut icamen te aceitável composição caracteri-ectiva de 1 com um 22â -tratamento de d uma quantidade de acordo com a Processo de acorda com a Reivindicação 21, para oenças inflamatórias caracterizado por se misturar terapeuticaments efectiva de um composto preparado ; Reivindicação 2 com um veiculo farmaceuticamente aceitável» ai. m.l3 Preces tratamento de doenças uma quantidade terapeu so de acordo com a Reivindicação 21, para inflamatórias caracterizado por se misturar ticamente efectiva de um composto preparado *
    ds acordo com a Reivindicação 3 com um veiculo farmaceuticamente aceitável, 24â - Processo de acordo com -a Reivindicação 21 ? para tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de? acorda com a Reivindicação 4 com uns veiculo farmaces.iticamente aceitável«
    25ã - Processo de acordo com a Reivindicação 21 para tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 5 com um veicula farmaceuticamente aceitável, com a Reivindicação 21 para caracterizado por se misturar tiva de um composto preparado um veiculo farmaceuticamente 26ã - Processo de acordo tratamento de doenças inflamatórias uma quantidade terapeuticamente sfe> de acordo com a Reivindicação & com » 3.
    27ã· - Proce tratamento de doenças uma quantidade terape de acordo com a Reivi sso de acordo com s Reivindicação inflamatórias caracterizado por se ut icamen te efectiva de um composto ndicação 7 com um veiculo farmaceu Zl para misturar preparado ticamente aceitável„ 281 Ieucotrieno B 4 Método ds tratamento de doenças causadas pelo ãracterizado por compreender a administração a um ma.m2.Ter0 que precise de um terapeuticamente efectiva, de tal tratamento de uma quantidade preferência numa gama de dosagem de acordo 1 a 25 mq/Kg de peso corporal áe um composto preparado de >-om a Reivindicação 1* como 29 ã - Método artrite reumatòid tís tratamento de doenças inflamatórias tal e? psoriase, doença do intestino inflamado e gotar, caracterizado por compreender a administração a um mamífero que precise de um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva* de preferência numa gama de dosagem de 1 a. 25 mg/Kg de peso corporal de um composto preparado de acordo com a Reivindicação i. 3©â ~ Método de acordo com a Reivindicação 29 para o tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero que precise de um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efestiva de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 2» 31â ~ Método de acorda com a Reivindicação 29 para o tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero que precise de um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 3. 32â - Método de acordo com a Reivindicação 29 para o tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero que precise de um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 4. 33i - Método de acordo com a Reivindicação 29 para o tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero que precise de um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 5»
    34§ - Método de acorda cam a Reivindicação 29 para. o tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreender a administração a um mamífero que precise ds um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eíectiva de um composto preparado de acordo com a Reivindicação ó· 35ã - Método de acordo com a Reivindicação 29 para O tratamento de doenças inflamatórias caracter.içado por compreendsr
    tratamento de sto preparado a administração a um mamífero que precise de um tal uma quantidade terapeuticamente efectiva de um compo de acordo com a Reivindicação 7= ri ado por Aã - Processo de acordo com a Reivindicação se preparar ácido 7- C 3=-- l 2- í c i c 1 o pro ρ i 1 me til ó caracts--3-metoKÍ- ~4 - í ( me ti lamino) c a r bon .11 3 ~ f en o i 3 ρ rc ρο κ i 3 --- i-hen zopi ran~2--propanóico» 5 4-d i h i d r o—3- ρ ro ρ i 1-2H-- 37â - Processo de acordo com a Reivindicação 21 para o tratamento de doenças inflamatórias caractericado por se misturar uma {quantidade terapeuticamente efectiva de um composto seleccio-nado a partir do grupo que consiste em ácido 3,4~dihidro-?-Γ3~ -r3"-meto>;i-4-L CmetilaminoJcarbonil 3-2-(Ξ-propeni. 1) fenoKilprQpo-κ i 3-8-propi1-2H-1-ben z Dpi ran-2-propanói coρ
    ác ido 3,4-d i bid ro-7-C 3-l í -propenil) fenosii3propoKÍ3-£ metox i-4~E(meti1amino)carbon i13-Ξ-(2-propí1-2H-i-bensopi ran-2~propanóico5 âcxda ‘C3-í2-í cic 1 oprapiImetiI) -3-metoxi-4-Γ. í meti 1 amino) carbo- ni 13 f enuK x .3 propox i 3—3 ? 4™d i hidro~B—propi1—2H— i—benzopiran~2—carbo— .'·· J. 1 x c. o 5 ác ido 3 ? 4-d .i. h.idro-7-F -propen i 13 f snox i 3 propox ~13~me tοκi-4—time tilaminoícarboni13-2-í 2-3 -8-propi 1-2H-1 -ben z a p i ran -2-c: a r bo x í 1 ico r; r
    - í 04— ác ido 3 5 4-d i hidro~7~ í3~ C 3-ms to;·; i-2 n i I c a r bors i 1 3 f en o x i 3 p r ο po κ i 1 ~S~ p r ο p i I (2-propertil)-4--( l-pi.rrol.idi~ 2H-l-benzopiran-2-carboKí- 1 icOg ácido 7~ L3-í4-arni noca r bon i1~ y, i 3 -3 j 4-d i hid ro-S-propi 1-2H-1 5-metoK i—2-< 2-propeni1)fenoKi Jpropo--faen z α ρ i ran-2-car bo κi1ico 5 ác ido 3,4--d i h.idro~7~ E 3- [ 3- ni13fsno«i 3 propo;;i 3-S-propi1 meto;·;i-2-propi1-4—lC meti1amino)t •~2H~1-ben sopiran-2-carbOKíIico 3
    ác ido 13-Γ.3— C3~metDH i-4-L met i 1 amino) carboni13—2-propi 1 fenos* i 3 pro— pOKi.3~2~propi I f en o x i. 3 ac é t i c o | ácido L x 3 propo;·; i 3~13-C 3-metoκi-2-propi1-4-í1 -3-2-propi 1 feno;·; i 3 acético ? •pirrol idini Icarboni 1) f eno- ác ido 7-13-Γ.2~ (cic lopropi Imeti 1—3-metoKi-4- Cmeti lamino)carbo ni 1 > feno;·; i 3 propo;-; .13 -3 5 4—dihidro-S-propi I-2H-1 -ben sopiran-2—propa— nóicos com um veiculo f armacauticainente aceitável« I 38§ - Método de acordo com a Reivindicação 29 para tratamento de doenças inflamatórias caracterizado por compreenderem a administração a um mamífero que precise de um tal tratamento de uma quantidade tsrapeuticamente efectiva de um composto selsccionado a partir do grupo que consiste de ácido 354-dihidro-—7—Π3-Ε3—meto;*i—4—C C meti lamino) carboni 13—2—(2—propeni 1) f en-οκ i 3 propo;·; i 3 -8-prop.l 1 —2H-1 — ben zopiran-2—propanóico ? -ácido 3S 4'-d i hid ro—7~ l 3— C 3—meto;· -propen i 1) feno;·; i 3 propo;·; i 3 -S-propi 4-E í meti lamino>carboni13-2-i z~ 2H-1 — benzopiran— 2—prcjpanóico s i©5- ácido 7-E3-H2-ni13f εποκ i 3ρ r ορο ί c ic 1 opropi 1 meti 1 > -3-metoKi-4-C í meti 1 ssnino) carbo-κ i 3 -34-d I h i d r o-8~ pro p i 1-2H-1 - ben z op i ran -2-c a r bo- ác ido 3,, 4-di hi d r o-7-- [ 3- [ 3 -propenil) fenoxi3propQX.i3“8 mstDMÍ-4-[ (meti 1 amina > carboni I 3--2- í2™ p rop i I-2H- í - ben z op i ran -2 -c a r bo x í lico? ácido 3 ;i 4-d i h i d rα-7-E 3-E 3-me t ο x i -2- n i 1 carbon i 13 fenos* .i 3 propox i 3 -8-propi 1 -*·: 1 i c o s ΐ-propenil)-4-(l-pírrolidi-i -ben 2opi ran-2-carbo;í í- ácido 7-E 3-E 4—ami noca r hí3~35 4~dihidra-8~p ropi ácido 3,4-d i hid ro “7—C' n i 13 f en o >: i 3 ρ r o po ;L 3 -8“p; ácido E 3-E3—E 3~meto Ki~4· pOKi3~ 2-prop.i 1 feno;-; i. 3 ao ácido í- *~T P* ·**» t» T 1 l o- E -v-- E ο-me r.o x kí 3 propo-K i. 3 -2-propi I feni ê.c ido 7—E3-C2~< c i c i n.11) fsnoí·;i 3 prapoxi 3 —3 5 4 panóic O ? Lisboa 3 28 de Junho ds
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124350A (en) * 1990-06-28 1992-06-23 G. D. Searle & Co. Leukotriene b4 antagonists
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5273999A (en) * 1991-09-10 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists
US5252599A (en) * 1992-08-27 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5516917A (en) * 1994-06-08 1996-05-14 G. D. Searle & Co. Leukotriene B4 antagonists
WO1996011920A1 (en) * 1994-10-13 1996-04-25 Pfizer Inc. Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4 (ltb4) antagonists
MX9702734A (es) * 1994-10-13 1997-06-28 Pfizer Benzopirano y compuestos benzocondensados, su preparacion y su uso como antagonistas de leucotrieno b4 (ltb4).
US6342510B1 (en) 1995-06-12 2002-01-29 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
EP0880362B1 (en) 1996-02-13 2005-05-25 G.D. SEARLE & CO. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4 receptor antagonist
US6403684B1 (en) * 1998-12-16 2002-06-11 General Electric Company Polyetherimide resin/polyester resin blends having improved visual clarity
CA2423141A1 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
AU2002248221B2 (en) 2000-10-31 2006-08-17 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
JP2008506768A (ja) * 2004-07-22 2008-03-06 ファルマシア コーポレーション Ｃｏｘ−２選択的阻害剤とｌｔｂ４受容体アンタゴニストを組み合わせて用いる炎症および疼痛を治療するための組成物
WO2006135382A2 (en) * 2004-08-04 2006-12-21 Chemocentryx, Inc. Enzymatic activities in chemokine-mediated inflammation
PL1877379T3 (pl) * 2005-04-13 2013-06-28 Astex Therapeutics Ltd Pochodne hydroksybenzamidu i ich wykorzystanie, jako inhibitorów hsp90
US7754725B2 (en) * 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
GB0620259D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2081891A2 (en) * 2006-10-12 2009-07-29 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
JP5528807B2 (ja) * 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US9730912B2 (en) 2006-10-12 2017-08-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2008044029A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
ATE14579T1 (de) * 1979-03-20 1985-08-15 Fisons Plc Pharmazeutische heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende zusammensetzungen.
FI802783A (fi) * 1979-09-05 1981-03-06 Glaxo Group Ltd Fenolderivat
ATE25251T1 (de) * 1981-11-12 1987-02-15 Fisons Plc Anti srs-a carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische formulierungen.
ZA844519B (en) * 1983-06-24 1985-02-27 Hoffmann La Roche Dihydrobenzopyran derivatives
US4665203A (en) * 1983-08-08 1987-05-12 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyrans useful as leukotriene D4 inhibitors
US4778903A (en) * 1983-12-12 1988-10-18 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyrans
US4565882A (en) * 1984-01-06 1986-01-21 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates
US4546194A (en) * 1984-05-29 1985-10-08 G. D. Searle & Co. Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
EP0336068A1 (en) * 1988-02-11 1989-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxyalkoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
US5124350A (en) * 1990-06-28 1992-06-23 G. D. Searle & Co. Leukotriene b4 antagonists
DE4206523A1 (de) * 1992-03-02 1993-09-09 Vdo Schindling Vorrichtung zur verstellung einer drosselklappe

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Publication number Publication date
CA2081766A1 (en) 1991-12-29
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DK0593478T3 (da) 1996-01-08
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DE69115297D1 (de) 1996-01-18
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US5532383A (en) 1996-07-02
ATE131165T1 (de) 1995-12-15
US5439937A (en) 1995-08-08
DE69115297T2 (de) 1996-06-13
PT98140A (pt) 1993-09-30

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