NO310976B1 - 5,11-dihydrobenzo[b,e][1,4]oksazepinderivater og farmasoytiske sammensetninger inneholdende de samme - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 5,ll-dihydrobenzo[b,e][l,4]oksazepinderivater, stereoisomerer derav, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav, som har kal-siumkanalblokkerende aktivitet og som er nyttige for terapi og behandling av sykdommer forblindet med abnormal bevegelsesfunksjon i fordøyelsestrakten, spesielt intestinale sykdommer slik som irritabel tarmsyndrom såvel som farmasøytiske sammensetninger inneholdende den samme som aktiv ingrediens.

Europeisk patentnr. 0404359A1 beskriver eksempelvis 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]tiazepinderivater som er nyttige som kalsiumkanalblokker med en selektivitet for gastrointestinaltrakten. Quinn, P. et al., Brit. J. Pharmacol. 1994, 112(suppl.), Abstp573 og Wallis, R.M. et al., Brit. J. Pharmacol. 1994, 112(suppl.), Abst p574 beskriver at (S)-5-[l-[2-(metoksyfenyl)etyl]pyrrolidin-2-ylmetyl]-5,ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]tiazepinmaleat, som er et av de ovenfornevnte derivatene, har samme aktivitet som nevnt ovenfor. Imidlertid, er de ovenfor nevnte forbindelsene prob-lematiske ved at de har anticholinerg aktivitet, noe som gir en bieffekt som hydrodipsia, mydriasis eller lignende.

I de senere år, ettersom det sosiale miljøet har blitt mer komplisert, har mange mennes-ker kommet under et stort press og det er et relativt stort antall pasienter som lider av irritabelt tarmsyndrom hvor hovedsymptomene er abnormal tarmbevegelse, abnormal smerte og lignende. For å håndtere slike sykdommer, har et anticholinergt middel, et laksativt middel, et antidiarrealt middel, et middel for kontroll av intestinalfunksjonen, en mucosaparalysant, medikament for kontroll av intestinal bevegelsesfunksjon, et middel for kontroll av autonome nerver, et plantemiddel, et antiangstmiddel, en antidepres-sant, et hypnotisk middel, et neuroleptisk middel og lignende blitt benyttet. Imidlertid, er de kliniske effektene av disse midlene utilstrekkelige og disse midlene er ikke til-strekkelige i lys av bieffektene. Følgelig, er det et behov for utviklingen av en ny type medikamenter som er fri for bieffektene og som har utmerket aktivitet ved forbedring av bevegelsesfunksjonen til fordøyelsestrakten.

Et mål ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe en ny forbindelse som har en utmerket aktivitet for forbedring av bevegelsesfunksjonen til fordøyelsestrakten.

Et annet mål ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe en ny forbindelse som er fri for bieffekt og som har en utmerket aktivitet for forbedring av fordøyelsestraktens bevegelsesfunksjon.

Andre mål ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe en farmasøytisk sammensetning inneholdende nevnte forbindelse.

Disse og andre mål ved foreliggende oppfinnelse vil bli tydelig fra den følgende beskri-velse og eksempler.

Det har blitt ansett at da kalsiumkanalblokkere viser en aktivitet på hemming av kontraksjon av glatte muskler, er den effektiv for behandling av sykdommer forårsaket av abnormal aksellerasjon av kontraksjonen av intestinaltrakten, f.eks. intestinale sykdommer slik som et irritabelt tarmsyndrom. Faktisk, er det blitt rapportert at en kalsiumkanalblokker slik som nikardipin, verapamil eller lignende, er effektiv for behandling av et irritabelt tarmsyndrom [Am. J. Gastroenterol., 80, 317 (1985), Gut., 28, 1609 (1987), J. Clin. Psychiatry., 48, 388 (1987) og Pharmacol. Ther., 60, 121 (1993)]. Imidlertid, er denne kalsiumkanalblokkeren lite benyttet klinisk på grunn av dets hovedeffekt på hjerteblodkarsystemet. Under disse forhold har foreliggende oppfinnere flittig utført under-søkelser for å utvikle en kalsiumkanalblokker som har lav toksisitet, som således ikke gjennom påvirkning av hjerteblodkarsystemet og som har en selektivitet for intestinaltrakten som et middel for behandling av sykdommer forbundet med abnormal bevegelse av fordøyelsestrakten, spesielt de intestinale sykdommene slik som irritabelt tarmsyndrom. Som et resultat, er det funnet at en forbindelse representert ved formel (I) gir en kalsiumkanalantagonistisk selektivitet i intestinaltrakten og at den er effektiv som et middel for forbedring av fordøyelsestraktens abnormale bevegelsesfunksjon som er nesten fri for bieffekter slik som anticholinerg aktivitet, en reduksjon i kroppstemperaturen og lignende. Disse funnene har ført til fullførelsen av foreliggende oppfinnelse. Det vil si at foreliggende oppfinnelse angår 5,1 l-dihydrobenzo[b,e][l,4]oksazepinderivater representert ved formel (I):

hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksygruppe eller en lavere alkoksygruppe, eller R<1> og R<2> danner sammen -0(CH2)nO- hvor n er 1, 2 eller 3, R<3> står for et hydrogenatom eller hydroksygruppe, R<4> og R<5> er like eller forskjellige og står hver for et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, eller R<4> og R<5> danner sammen en =0-gruppe, stereoisomerer derav, farmasøytisk akseptable salter derav eller hydrater derav såvel som farmasøytisk sammensetning inneholdende det samme som en aktiv ingrediens.

I formel (I), omfatter eksempler på halogenatomet i R<1> og R<2>, fluor- og kloratomer. Eksempler på lavere alkoksygruppen omfatter en alkoksygruppe som har 1 til 5 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy og n-propoksygrupper. Eksempler på -0(CH2)nO-omfatter metylendioksy, etylendioksy og propylendioksygrupper. Blant disse, er fluor-atomet foretrukket som halogenatomet og en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer er foretrukket som lavere alkoksygruppen.

I foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at R<3>, R<4> og R<5> i formel (I) er et hydrogenatom. I denne sammenheng, er det foretrukket at R<1> og R<2> i formel (I) er like eller forskjellige og hver gruppe står for et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, forutsatt at både R<1> og R<2> ikke står for et hydrogenatom samtidig. Videre, er det mer foretrukket at R<1> står for et hydrogenatom og R<2> står for et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe. Blant disse er (R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin som har den følgende formel, farmakologiske akseptable salter derav eller hydrater derav mest foretrukket.

(R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-fluorfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin, farmakologisk akseptable salter derav og hydrater derav er også mest foretrukket.

Eksempler på de farmakologisk akseptable saltene av forbindelser med formel (I) i foreliggende oppfinnelse omfatter mineral (uorganiske) syresalter slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat og fosfat; og et organisk syresalt slik som acetat, laktat, fumarat, maleat, malat, tartrat, citrat, oksalat, aspartat og metansulfonat. Blant disse er uorganiske syresalter foretrukket.

Forbindelser (I) ifølge foreliggende oppfinnelse har et asymmetrisk karbonatom og kan omfatte optiske isomerer. Disse optiske isomerene, blandinger derav eller racemiske

forbindelser derav er inkludert i forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse. I denne sammenheng, er R-formen foretrukket. Videre, kan forbindelser (I) og de farmasøytiske akseptable saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse, være tilstede i form av hydrater og solvater. Således, er disse hydratene eller solvatene også omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli produsert som skjematisk vist nedenfor, for eksempel

hvor R<1> til R<5> er som definert ovenfor, og X representerer et kloratom, et bromatom eller et jodatom. I så henseende, er det foretrukket at R<3>, R<4> og R<5> hver representerer et hydrogenatom.

Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli produsert ved å reagere forbindelse (II) med en halogenforbindelse representert ved formel (III) i et oppløsningsmid-del i nærvær av en base.

Foretrukne eksempler på reaksjonsoppløsningsmidlet omfatter dimetylsulfoksyd; ami-der slik som N,N-dimetylformamid; etere slik som tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan og 1,2-dimetoksyetan; toluen; xylen og benzen. Eksempler på basen omfatter natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumdiisopropylamid, n-butyllitium, natriummetoksyd og kali-um tert-butoksyd.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom romtemperatur og 100°C.

Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen eller type oppløsningsmid-del. Den er vanligvis mellom 1 og 150 timer.

Mengden av forbindelse (III) eller mengden av basen er 1 mol eller mer, fortrinnsvis mellom 1 og 5 mol pr. mol forbindelse (II).

Forbindelse (II) benyttet som startmateriale i den ovenfor nevnte reaksjon, kan bli dannet ved en kjent fremgangsmåte [J. Med. Chem. 7, 609 (1964)].

Halogenforbindelsen med formel (III) kan bli produsert ifølge kjent fremgangsmåte [EP 0404359A1].

Stereokjemien til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt på basis av reaksjonsmekanismen beskrevet i litteraturen [EP 0404359A1 og Tetrahedron, 37, 2173

(1981)].

Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir benyttet i form av farmasøytisk preparater eller sammensetninger, er det mulig at den ovenfor nevnte forbindelsen blir blandet med fremstillingshjelpemidler slik som et hjelpestoff, bærer, fortynner og lignende etter behov, blandingen blir dannet til tabletter, kapsler, granuli, korn, pulvere, piller, sirup, suspensjoner, emulsjoner, salver, stikkpiller, injeksjoner eller lignende, og de resulterende preparatene blir administrert enten oralt eller parenteralt. I denne sammenheng er det foretrukket at det i de farmasøytiske preparatene eller sammensetninge-ne inneholder forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som aktiv ingrediens og den farmasøytiske akseptable bærer og/eller fortynner. Eksempler på bæreren og fortynneren omfatter glukose, sukrose, laktose, talkum, silika, cellulose, metylcellulose, stivelse, gelatin, etylenglykol, polyetylenglykol, glyserin, etanol, vann, fett og olje.

Dosen og antallet administrasjoner av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli valgt, som ønskelig, avhengig av typen sykdom og alder, vekt og lignende til pasien-ten. For eksempel, når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir oralt administrert til en voksen pasient som lider av en intestinalsykdom slik som irritabelt tarmsyndrom, kan den bli administrert ved en dose fra omkring 0,1 til 1000 mg pr. dag enten en gang pr. dag eller i oppdelte porsjoner.

Eksempler.

Foreliggende oppfinnelse blir illustrert spesifikt med referanse til de følgende eksempler, testeksempler og fremstillingseksempler.

Eksempel 1.

60% natriumhydrid (520 mg, 13 mmol) ble vasket med petroleumeter og så suspendert i 55 ml dimetylsulfoksyd. Til suspensjonen ble det tilsatt 2,0 g (10 mmol) 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin. Blandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 40 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt en opp-løsning av 3,1 g (12 mmol) (S)-(+)-3-klor-l-(4-metoksyfenetyl)piperidin [[ot]D25 = +10,1° (c = 1,2, etanol)] i 10 ml dimetylsulfoksyd, og den blandede oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer eller ved 40°C i 6 timer. Reaksjonsoppløsningen ble heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i denne rekkefølgen og tørket. Deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble utsatt for kolonnekromatografi, eluert med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan i et forhold på 1:2. Dette blandede oppløsningsmiddel ble destillert av under redusert trykk for å gi 2,9 g (R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin som en blekt gul olje med utbytte på 70%.

[a]D<25> + 35,4° (c = 1,1, EtOH)

IR (film) v max cm<1>: 1610, 1515, 1490, 1465,1350, 1300

FAB/masse: 415 [M+H]<+>

NMR (CDC13) 5: 1,57-1,87 (4H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 2,73-2,79 (3H, m), 2,99-3,10 (1H, m), 3,19-3,22 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J=9,4, 13,0Hz), 3,81 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J=3,6, 13,0Hz), 5,21 (1H, d, J=ll,7Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,7Hz), 6,72-6,85 (3H, m), 6,86 (2H, d, J=8,7Hz), 6,92-7,20 (3H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7Hz), 7,20-7,35 (2H, m).

Elementanalyse for C27H30N2O2

Beregnet (%): C, 78,23; H, 7,29; N, 6,76

Funnet (%): C, 78,13; H, 7,59; N, 6,57

Eksempel 2.

Eter med hydrogenklorid ble tilsatt til en oppløsning av 2,9 g (7,0 mmol) (R)-(+)-5,l 1-dihydro-5-[ 1 -(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e] [ 1,4]oksazepin i 20 ml diklormetan, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Så ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av diklormetan og dietyleter for å gi 2,9 g (R)-(+)-5,l l-dihydro-5-[ 1 -(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-dibenzo[b,e][ 1,4]oksazepinhydroklorid som et farveløst prismekrystall med et utbytte på 93%.

Smp.: 173-175°C.

[a]D<25> + 2,5° (c = l,0,EtOH)

IR(nujol) v max cm1: 2390, 1510, 1490, 1465, 1255

FAB/masse: 415 [M+H]<+>

NMR (CDC13) 8: 1,85-2,40 (4H, m), 2,68-3,68 (6H, m), 3,80 (3H, s), 3,84-4,02 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J=13,9, 8,3Hz), 4,68 (1H, dd, J=13,9, 4,8Hz), 5,17 (1H, d, J=13,9, 8,3Hz), 4,68 (1H, dd, J=13,9, 4,8Hz), 5,17 (1H, d, J=12,3Hz), 5,30 (1H, d, J=12,3Hz), 6,76-6,96 (5H, m), 6,97-7,20 (5H, m), 7,20-7,40 (2H, m), 12,65-12,95 (1H, br).

Elementanalyse for C2VH30N2O2 • HC1 • 0,lH2O

Beregnet (%): C, 71,62; H, 6,95; N, 6,19

Funnet (%): C, 71,45; H, 6,95; N, 6,39.

Eksempel 3.

400 mg (9,9 mmol) 60% natriumhydrid ble vasket med petroleumseter og så suspendert i 40 ml dimetylsulfoksyd. Til suspensjonen ble det så tilsatt 1,5 g (7,6 mmol) 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin. Blandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Til denne reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt en opp-løsning av 2,2 g (9,1 mmol) (S)-(+)-3-klor-l-(4-fluorfenetyl)piperidin [[a]D<25> = +9,5°

(c=l,0, etanol)] i 10 ml dimetylsulfoksyd og den blandede oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsoppløsningen ble heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i denne rekkefølgen og tørket. Deretter ble oppløsningsmidlet vasket av ved redusert trykk. Den resulterende resten ble utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og hekan med et forhold på 1:2. Dette blandede oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi 1,4 g (R)-(+)-5,11 -dihydro-5-[ 1 -(4-fluorfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin som en blekt gul olje med et utbytte på 44%.

[a]D<25> + 39,5° (c= l,0,EtOH)

IR (film) v max cm'<1>: 1600,1510,1490,1460,1300,1265,1220

FAB/masse: 403 [M+H]<+>

NMR (CDClj) 6: 1,55-1,94 (4H, m), 2,15-2,31 (1H, m), 2,45-2,63 (1H, m), 2,67-2,90 (3H, m), 2,95-3,12 (1H, m), 3,12-3,26 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J=9,3, 13,0Hz), 4,06 (1H, dd, J=3,6, 13,0Hz), 5,21 (1H, d, J=ll,8Hz), 5,32 (1H, d, J=ll,8Hz), 6,70-6,88 (3H, m), 6,90-7,20 (7H, m), 7,20-7,37 (2H, m).

Elementanalyse for C26H27FN20

Beregnet (%): C, 77,58; H, 6,76; N, 6,96

Funnet (%): C, 77,28; H, 7,02; N, 6,89.

Eksempel 4.

En hydrogenkloridmettet eteroppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 1,2 g (3,1 mmol)

(R)-(+)-5,11 -dihydro-5-[ 1 -(4-fluorfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin i 10 ml diklormetan og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Oppløsningsmiddel ble så destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av aceton og dietyleter for å gi 1,2 g (R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-fluorfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-dibenzo[b,e][l,4]oksazepinhydroklorid som et blekt gult prismekrystall med 87% utbytte.

Smp.: 172-175°C

[a]D<25> + 6,0°(c = l,0,EtOH)

IR (nujol) v max cm<1>: 2390, 1510, 1490, 1465, 1220

FAB/masse: 403 [M+H]<+>

NMR (CDC13): 1,85-2,37 (4H, m), 2,68-3,70 (6H, m), 3,82-4,04 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J=14,0, 7,9Hz), 4,69 (1H, dd, J=14,0, 5,2Hz), 5,15 (1H, d, J=12,4Hz), 5,30 (1H, d, J=12,4Hz), 6,75-6,90 (3H, m), 6,90-7,40 (9H, m), 12,75-13,05 (1H, br).

Elementanalyse for C26H27FN20 • HC1

Beregnet (%): C, 71,14; H, 6,43; N, 6,38

Funnet (%): C, 71,08; H, 6,53; N, 6,35.

Eksempel 5.

60% natriumhydrid (608 mg, 15 mmol) ble vasket med petroleumseter og så suspendert i 50 ml dimetylsulfoksyd. Til suspensjonen ble det tilsatt 1,5 g (7,6 mmol 5,11-dihydrodi benzo[b,e][l,4]oksazepin. Blandingen ble omrørt i en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 3,2 g (14 mmol) (S)-(+)-3-klor-l-fenetylpiperidin [[cc]D<25> = +10,9° (c = 1,0, etanol)] i 30 ml dimetylsulfoksyd og den blandede oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i

2,5 timer og ved 45°C i 6 timer. Reaksjonsoppløsningen ble heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i denne rekkefølgen og tørket. Deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan i et forhold på 1:2. Det blandede oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi 3,5 g (R)-(+)-5,1 l-dihydro-5-[l-fenetyl-2-pyrrolidinyl-metyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin som en blekt gul olje med et utbytte på 91%.

[a]D<25> + 42,3° (c = 1,0, EtOH)

IR (film) v max cm"<1>: 1605, 1490, 1460, 1350, 1300

FAB/masse: 385 [M+H]<+>

NMR (CDC13) 5: 1,55-1,90 (4H, m), 2,17-2,33 (1H, m), 2,50-2,67 (1H, m), 2,70-2,92 (3H, m), 3,00-3,27 (2H, m), 3,30-3,45 (1H, m), 4,03-4,15 (1H, m), 5,20 (1H, d, J=ll,7Hz), 5,32 (1H, d, J=ll,7Hz), 6,70-7,40 (13H, m).

Elementanalyse for C26H28N20

Beregnet (%): C, 81,21; H, 7,34; N, 7,29

Funnet (%): C, 81,55; H, 7,06; N, 7,23

Eksempel 6.

En hydrogenkloridmettet eteroppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 1,9 g (4,9 mmol)

(R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-fenetyl-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin i 50 ml dietyleter og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Så ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekrystallisert fra aceton for å gi 1,7 g (R)-(+)-5,11 -dihydro-5-[ 1 -fenetyl-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][ 1,4]oksazepin hydroklorid som et farveløst prismekrystall med et utbytte på 84%.

Smp.: 179-182°C

[a]D<25> + 7,8° (c= 1,0, EtOH)

IR (nujol) v max cm<1>: 2400, 1490, 1465, 1260

FAB/masse: 385 [M+H]<+>

NMR (CDCI3) 5: 1,80-2,35 (4H, m), 2,72-3,22 (3H, m), 3,30-3,70 (3H, m), 3,82-4,02 (1H, m), 4,20-4,38 (1H, m), 4,60-4,77 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=12,3Hz), 5,30 (1H, d, J=12,3Hz), 6,75-7,40 (13H, m), 12,80 (1H, br).

Elementanalyse for C26H28N20 ■ HC1

Beregnet (%): C, 74,18; H, 6,94; N, 6,65

Funnet (%): C, 74,27; H, 6,99; N, 6,54

Eksempel 7.

60% natriumhydrid (470 mg, 12 mmol) ble vasket med petroleumseter og så suspendert i 50 ml dimetylsulfoksyd. Til denne suspensjonen ble det tilsatt 1,5 g (7,5 mmol) 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin. Blandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,2 g (11 mmol) (S)-(+)-3-klor-l-(3,4-dimetoksyfenetyl)piperidin [[oc]D25 = + 20,3° (c = 0,9, etanol)] i 30 ml dimetylsulfoksyd og den blandede oppløsningen ble omrørt ved 50°C i 5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i denne rekkefølgen, og tørket. Deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan med et forhold på 1:3. Dette blandede oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Videre ble den således oppnådde resten utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet opp-løsningsmiddel av kloroform og etanol i et forhold på 300:1. Det blandede oppløs-ningsmidlet ble så destillert av under redusert trykk for å gi 2,8 g (R)-(+)-5,l 1-dihydro-5-[ 1 -(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][ 1,4]oksazepion som en blekgul olje med et utbytte på 85%.

[a]D<25> + 30,6° (c = 1,0, EtOH)

IR (film) v max cm'1: 1576, 1516,1492,1464, 1264, 1236

FAB/mase: 445 [M+H]<+>

NMR (CDC13) 5: 1,60-1,94 (4H, m), 2,16-2,32 (1H, m), 2,46-2,64 (1H, m), 2,66-2,86 (3H, m), 2,95-3,25 (2H, m), 3,39 (1H, dd, J=9,3,13,0Hz), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J=3,5, 13,0Hz), 5,21 (1H, d, J=ll,8Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,8Hz), 6,66-7,40

(11H, m)

Elementanalyse for C28H32N203

Beregnet (%): C, 75,33; H, 7,27; N, 6,28

Funnet (%): C, 75,03; H, 7,03; N, 6,11

Eksempel 8

En hydrogenkloridmettet eteroppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 1,5 g (3,4 mmol)

(R)-(+)-5,11 -dihydro-5-[ 1 -(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e]-[l,4]oksazepin i 30 ml dietyleter og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Så ble oppløs-ningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekrystallisert fra aceton for å gi 1,4 g (R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-

pyrrolidinyl-metyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin hydroklorid som et farveløst prismekrystall med et utbytte på 88%.

Smp.: 106-109°C

[a]D<25> + 0,3° (c= 1,0, EtOH)

IR(nujol) v max cm<1>: 2855, 1515,1490, 1465, 1265

FAB/masse: 445 [M+H]<+>

NMR (CDC13) 8: 1,60-2,50 (4H, m), 2,60-4,15 (13H, m), 4,26 (1H, m), 4,68 (1H, m), 5,16 (1H, d, J=12,5Hz), 5,32 (1H, d, J=12,5Hz), 6,70-7,40 (11H, m), 12,67 (lH,br) Elementanalyse for C28H32N203 • HC1 ■ 1,2H20

Beregnet (%): C, 66,89; H, 7,10; N, 5,57

Funnet (%): C, 66,77; H, 6,86; N, 5,85

Eksempel 9.

300 mg (7,5 mmol) 60% natriumhydrid ble vasket med petroleumseter og så suspendert i 30 ml dimetylsulfoksyd. Til suspensjonen ble det tilsatt 1,4 g (7,1 mmol) 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin. Blandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 40 minutter. Til denne reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av (S)-(+)-3-klor-l-(4-cyanofenetyl)-piperidin [[a]D<25> = +16,7° (c = 0,5, etanol)] i 10 ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17

timer og ved 40°C i 6 timer. Reaksjonsoppløsningen ble heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i denne rekkefølgen, og tørket. Deretter ble oppløsningsmiddel destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan i forhold 1:2. Dette blandede oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi 0,4 g (R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-cyanofenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin som en blekgul olje med et utbytte på 14%.

[a]D<25> + 43,6° (c = 0,1, EtOH)

IR (film) v max cm<1>: 2230, 1610, 1575, 1490, 1195

FAB/masse: 410 [M+H]<+>

NMR (CDCI3) 8: 1,55-1,90 (4H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 2,70-2,90 (3H, m), 3,00-3,12 (1H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J=8,9, 13,1Hz), 3,97 (1H, dd, J=3,9, 13,1Hz), 5,20 (1H, d, J=ll,8Hz), 5,31 (1H, d, J=ll,8Hz), 6,75-6,88 (3H, m), 6,90-7,02 (1H, m), 7,02-7,10 (2H, m), 7,23-7,35 (2H, m), 7,30 (2H, d, J=8,2Hz), 7,59

(2H, d, J=8,2Hz)

Elementanalyse for C27H27N30

Beregnet (%): C, 79,19; H, 6,65; N, 10,26

Funnet (%): C, 79,09; H, 6,72; N, 10,15

Eksempel 10.

En hydrogenkloridmettet eteroppløsning ble tilsatt en oppløsning av 0,4 g (1,0 mmol)

(R)-(+)-5,11 -dihydro-5-[ 1 -(4-cyanofenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e]-[l,4]oksazepin i 2 ml diklormetan, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Så ble opp-løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av diklormetan og dietyleter for å gi 0,35 g (78%)

(R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-cyanofenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin hydroklorid som et farveløst prismekrystall med et utbytte på 78%.

Smp.: 109-112°C

[a]D<25> + 10,8° (c = 0,2, CHC13)

IR (nujol) v max cm"<1>: 2230,1490, 1260

FAB/masse: 410 [M+H]<+>

NMR (CDC13) 8: 1,85-2,10 (1H, m), 2,15-2,40 (3H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,10-3,30 (1H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 3,60-3,80 (1H, m), 3,87-4,03 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J=14,l, 7,2Hz), 4,71 (1H, dd, J=14,l, 5,6Hz), 5,13 (1H, d, J=12,6Hz), 5,31 (1H, d, J=12,6Hz), 6,88-7,00 (3H, m), 7,00-7,40 (5H, m), 7,34 (2H, d, J=8,2Hz), 7,63 (2H, d, J=8,2Hz), 12,90-13,10 (1H, br).

Elementanalyse for C27H27N30 • HC1 • 0,5H2O

Beregnet (%): C, 71,27; H, 6,42; N, 9,24

Funnet (%): C, 71,25; H, 6,20; N, 9,32

Eksempel 11.

60% natriumhydrid (480 mg, 12 mmol) ble vasket med petroleumseter og suspendert i 40 ml dimetylsulfoksyd. Til suspensjonen ble det tilsatt 2,0 g (10 mmol) 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin. Blandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 8,8 g (35 mmol) (R)-(-)-3-klor-l-(4-metoksyfenetyl)piepridin [[a]D<25>

-7,4 (c = 1,1, etanol)] i 30 ml dimetylsulfoksyd ved romtemperatur og den blandede

oppløsningen ble omrørt i 90 timer. Reaksjonsoppløsningen ble heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og med mettet vandig na-triumhydroksyd i denne rekkefølgen og tørket. Deretter ble oppløsningsmidlet destillert

av under redusert trykk. Den resulterende resten ble utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan med et forhold på 1:2. Det blandede oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi (S)-(-)-5,11 -dihydro-5-[ 1 -(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l ,4]oksazepin som en blekgul olje med et utbytte på 80%.

[a]D25 - 34,9° (c= 1,0, EtOH)

IR (film) v max cm'<1>: Verdiene samsvarte med de til sluttforbindelsen i eksempel 1. FAB/masse: Verdiene samsvarte med de til sluttforbindelsen i eksempel 1.

NMR (CDClj) 8: Verdiene samsvarte med de til sluttforbindelsen i eksempel 1.

Eksempel 12.

En hydrogenkloridmettet eteroppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 12,0 g (23,2 mmol) (S)-(-)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e]-[l,4]oksazepin i 50 ml diklormetan og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Oppløs-ningsmiddel ble så destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekry-sallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av aceton og dietyleter for å gi 9,5 g (S)-(-)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-metoksyfenyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin hydroklorid som et farveløst prismekrystall med et utbytte på 73%.

Smp.: 175-179°C

[a]D25-l,5° (c <=> l,0, EtoH)

IR (nujol) v max cm"<1>: Verdiene er i samsvar med de for sluttforbindelsen i eksempel 2. FAB/masse: Verdiene er i samsvar med de for sluttforbindelsen i eksempel 2.

NMR (CDCI3) 8: Verdiene er i samsvar med de for sluttforbindelsen i eksempel 2.

Elementanalyse for C27H30N2O2 • HC1

Beregnet (%): C, 71,90; H, 6,93; N, 6,21

Funnet (%): C, 71,91; H, 7,12; N, 6,11

Eksempel 13.

60% natriumhydrid (0,34 g, 8,6 mmol) ble vasket med petroleumseter og så suspendert i 30 ml dimetylsulfoksyd. Til suspensjonen ble det tilsatt 1,38 g (7,0 mmol) 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin. Blandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære ved

romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt dråpevis en opp-løsning av 1,8 g (6,3 mmol) (R)-(-)-3-klor-l-(3,4-dimetoksyfenetyl)piperidin [[a]D<25>= -20,3° (c = 0,9, etanol)] i 5 ml dimetylsulfoksyd og den blandede oppløsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 12 timer og ved 40°C i 4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble

heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i den rekkefølgen, og tørket. Deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan med et forhold på 1:5. Dette blandede oppløsningsmiddel ble destillert av under redusert trykk. Videre, ble den således oppnådde resten utsatt for kolonnekromatografi

og ekstrahert med et blandet oppløsningsmiddel av kloroform og metanol ved et forhold på 200:1. Dette blandede oppløsningsmiddel ble så destillert av under redusert trykk for å gi 0,85 g (S)-(-)-5,ll-5-[l-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-pyrrolidinyl-metyl]dibenzo[b,e]-[l,4]oksazepin som en blekgul olje med et utbytte på 30%.

[a]D25 - 30,6° (c = 1,0, EtOH)

IR (film) v max cm<1>: Verdiene er i samsvar med de for sluttforbindelsen i eksempel 9. FAB/masse: Verdiene er i samsvar med de for sluttforbindelsen i eksempel 9.

NMR (CDC13) 8: Verdiene er i samsvar med de for sluttforbindelsen i eksempel 9.

Elementanalyse for C28H32N203

Beregnet (%): C, 75,33; H, 7,27; N, 6,28

Funnet (%): C, 75,03; H, 7,03; N, 6,11

Eksempel 14.

En hydrogenkloridmettet eteroppløsning ble tilsatt til oppløsningen av 0,85 g (1,9 mmol) (S)-(-)-5,ll-dihydro-5-[l-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo-[b,e][l,4]oksazepin i 30 ml dietyleter og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Så ble opp-løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekrystallisert fra aceton for å gi 0,51 g (S)-(-)-5,l l-dihydro-5-[l-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin hydroklorid som et farveløst prismekrystall med et utbytte på 55%.

Smp.: 106-109°C

[a]D<25->0,3° (c = 1,0, EtOH)

IR (nujol) v max cm"<1>: Verdiene er i samsvar med de for sluttforbindelsen i eksempel 10.

FAB/masse: Verdiene er i samsvar med de for sluttforbindelsen i eksempel 10. NMR (CDC13) 8: Verdiene er i samsvar med de for sluttforbindelsen i eksempel 10.

Elementanalyse for C28H32N203 • HC1 • 1,2H20

Beregnet (%): C, 66,89; H, 7,10; N, 5,57

Funnet (%): C, 66,77; H, 6,86; N, 5,85

Eksempel 15.

60% natriumhydrid (0,11 g, 2,8 mmol) ble vasket med petroleumseter og så suspendert i 60 ml dimetylsulfoksyd. Til suspensjonen ble det tilsatt 450 mg (2,3 mmol) 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin. Blandingen ble omrørt i en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt en opp-løsning av 0,56 g (2,1 mmol) (R)-(-)-3-klor-l-(3,4-metylendioksyfenetyl)piperidin [[a ]D<25> = -11,9° (c = 1,0, etanol)] i 5 ml dimetylsulfoksyd, og den blandede oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ved 40°C i 4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i denne rekkefølgen, og tørket. Deretter ble oppløsningsmiddel destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av

etylacetat og heksan med et forhold på 1:5. Dette blandede oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Videre, ble den således oppnådde resten utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av kloroform og metanol ved et forhold på 200:1. Dette blandede oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi 0,46 g (S)-(-)-5,l l-dihydro-5-[l-(3,4-metylendioksyfenetyl)-2-pyrrolidinyl-metyl]-dibenzo[b,e][l,4]oksazepin som en blekgul olje med et utbytte på 51%.

[oc]D25 - 30,0° (c = 1,0, EtOH)

IR (film) v max cm"<1>: 1600, 1576, 1492,1464, 1446, 1298, 1250

FAB/masse: 429 [M+H]<+>

NMR (CDC13) 5: 1,57-1,90 (4H, m), 2,15-2,32 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,66-2,85 (3H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,12-3,25 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J=9,5, 12,9Hz), 4,10 (1H, dd, J=3,8, 12,9Hz), 5,21 (1H, d, J=ll,8Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,8Hz), 5,94 (2H, s), 6,61-7,48 (11H, m).

Elementanalyse for C27H28N203

Beregnet (%): C, 75,66; H, 6,60; N, 6,54

Funnet (%): C, 75,38; H, 6,67; N, 6,36

Eksempel 16.

En hydrogenkloridmettet eteroppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 0,46 g (1,1 mmol) (S)-(-)-5,11 -dihydro-5-[ 1 -(3,4-metylendioksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-dibenzo[b,e][l,4]oksazepin i 20 ml dietyleter og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Så ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekrystallisert fra aceton for å gi 0,28 g (S)-(+)-5,l l-dihydro-5-[l-(3,4-metylendioksy-fenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin hydroklorid som et farveløst prismekrystall med utbytte på 56%.

Smp.: 158-162°C

[a]D<25> + 1,3° (c = 1,0 EtOH)

IR (nujol) v max cm<1>: 2395, 1490, 1465,1255

FAB/masse: 429 [M+H)<+>

NMR (CDClj) 6: 1,85-2,40 (4H, m), 2,68-3,68 (6H, m), 3,84-4,02 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,69 (1H, m), 5,17 (1H, d, J=12,5Hz), 5,32 (1H, d, J=12,5Hz), 5,96 (2H, s), 6,65-7,45 (11H, m), 12,80 (1H, br).

Elementanalyse for C27H28N203 • HC1 • 0,2H2O

Beregnet (%): C, 69,20; H, 6,32; N, 5,98

Funnet (%): C, 69,10; H, 6,28; N, 6,35

Eksempel 17.

60%) natriumhydrid (0,30 g, 7,5 mmol) ble vasket med petroleumseter og så suspendert i 30 ml dimetylsulfoksyd. Til suspensjonen ble det tilsatt 990 mg (5,0 mmol) 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin. Blandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne reaksjonsoppløsningen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,4 g (5,5 mmol) (R)-(-)-3-klor-l-(3-metoksyfenetyl)piperidin [[oc]D<25> = -8,9° (c = 1,2, etanol)] i 5 ml dimetylsulfoksyd, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ved 45°C i 2,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og med en mettet vandig oppløsning natriumklorid i denne rekkefølgen, og tørket. Deretter ble oppløs-ningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble utsatt for kolonnekromatografi eluert med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan i et forhold på 1:5. Dette blandede oppløsningsmiddel ble så destillert av under redusert trykk. Den således oppnådde resten ble ytterligere utsatt for kolonnekromatografi og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av kloroform og metanol ved et forhold på 200:1. Dette blandede oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi (S)-(-)-5,11 -dihydro-5-[l -(3-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-dibenzo[b,e] [ 1,4]-oksazepin som en blekgul olje i et utbytte på 79%.

[ct]D25 - 32,4° (c = 1,0, EtOH)

IR (film) v max cm"<1>: 1602,1586, 1492,1464,1296,1262

FAB/masse: 415 [M+Hf

NMR (CDCI3) 8: 1,60-1,90 (4H, m), 2,16-2,32 (1H, m), 2,50-2,63 (1H, m), 2,70-2,85 (3H, m), 3,00-3,25 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J=9,5, 12,9Hz), 3,85 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J=3,4, 12,9Hz), 5,20 (1H, d, J=ll,7Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,7Hz), 6,70-7,35 (12H, m) Elementanalyse for C27H30N2O2

Beregnet (%): C, 78,23; H, 7,29; N, 6,76

Funnet (%): C, 78,55; H, 7,16; N; 6,61

Eksempel 18.

En hydrogenkloridmettet eteroppløsning ble tilsatt en oppløsning av 1,6 g (3,9 mmol)

(S)-(-)-5,11-dihydro-5-[ 1-(3-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e] [ 1,4]-oksazepin i 20 ml dietyleter og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Så ble oppløsnings-midlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble rekrystallisert fra aceton for å gi 0,93 g (S)-(-)-5,l l-dihydro-5-[l-(3-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-dibenzo[b,e][l,4]oksazepin hydroklorid som et farveløst prismekrystall med et utbytte på 53%.

Smp.: 164-166°C

[a]D25 -2,l°(c = 1,0, EtOH)

IR (nujol) v max cm'<1>: 2400, 1600, 1490, 1296, 1258

FAB/masse: 415 [M+Hf

NMR (CDCI3) 8: 1,70-2,32 (4H, m), 2,70-3,20 (3H, m), 3,28-3,70 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,85-4,02 (1H, m), 4,20-4,32 (1H, m), 4,58-4,75 (1H, m), 5,16 (1H, d, J=12,3Hz), 5,31 (1H, d, J=12,3Hz), 6,70-7,40 (12H, m), 12,8 (1H, b)

Elementanalyse for C27H30N2O2 • HC1

Beregnet (%): C, 71,90; H, 6,93; N, 6,21

Funnet (%): C, 71,90; H, 7,01; N, 6,03

Fremstillingseksempler er beskrevet nedenfor.

Eksempel 19.

(S)-(-)-5,11 -dihydro-5-[ 1 -fenetyl-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo[b,e] [ 1,4]oksazepin hydroklorid som et gult pulver ble syntetisert ved anvendelse av (R)-(-)-3-klor-l-fenetylpiperidin på samme måte som i eksempel 5 og 6.

[a]D<25> + 7,83° (c = 0,99, EtOH)

IR v nujol max cm'<1>: 2400 (NH<+>), 1600, 1490, 1465

FAB/MS: m/z 385 [M+H]<+>

'H NMR (CDCI3) 5: 1,80-2,35 (4H, m, pyixolidinyl-C3,4-H), 2,70-4,02 (7H, m, pyrrolidinyl-C2, 5-H+ >N-CH2-CH2-Ar), 4,20-4,38 (1H, m, >N-CHH-CH<), 4,60-4,77 (1H, m, >N-CHH-CH<), 5,15 (1H, d, J=12,3Hz, -O-CHH-Ar), 5,30 (1H, d, J=12,3Hz, -O-CHH-Ar), 6,75-7,40 (13H, m, Ar-H), 12,8 (1H, br, HC1)

Elementanalyse for C27H28N203 • HC1

Beregnet (%): C, 74,18; H, 6,94; N, 6,65

Funnet (%): C, 74,27; H, 6,99; N, 6,54.

Eksempel 20.

0,826 g (21,8 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt til 2-brom-4'-metoksy-acetofenon (10 g, 43,7 mmol) i metanol (200 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og mettet vandig natriumklorid ble tilsatt til resten og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 2-brom-l-(4'-metoksyfenyl)etanol (11,05 g).

Til en blanding av 2-brom-l-(4'-metoksyfenyl)etanol (10,5 g, 45,5 mmol) og 5,6-dihydropyran (10,4 ml, 113 mmol) i diklormetan (200 ml) ble det tilsatt en katalytisk mengde pTsOH-H20 og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heilt i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 30:1) for å gi 11,09 g (77,4%)

[2-brometyl-l-(4'-metoksyfenyl)]tetrahydropyranyleter som en gul olje.

Blanding av (R)-(+)-2-pyrrolidinmetanol (3,50 g, 34,6 mmol) og [2-brometyl-l-(4'-metoksyfenyl)]tetrahydropyranyleter (11,0 g, 35,2 mmol), natriumkarbonat (4,40 g, 35,2 mmol), Nal (0,16 g, 1,04 mmol) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til 50°C i 40 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble renset ved silikakolonnekroma-tografi (n-heksan:etylacetat 1:5) for å gi 5,76 g (77,4%) (2R)-(+)-hydroksymetyl-l-[4'-metoksyfenyl(2-tetrahydropyranyloksy)etyl]pyrrolidin som en gul olje.

Til en oppløsning av 5,70 g (17,0 mmol) (2R)-(+)-2-hydroksymetyl-l-[4'-metoksyfenyl(2-tetrahydropyranyloksy)etyl]pyrrolidin og 4,74 ml trietylamin (40,0 mmol) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt 2,37 ml (30,6 mmol) metansulfonylklorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og oppløsningen ble vasket med vann og mettet vandig natriumklorid, tør-ket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å gi 5,01 g (80%) (3S)-(-)-3-klor-[4-metoksyfenyl(2-tetrahydropyranyl)etyl]piperidin som en gul olje.

(3S)-(-)-3-klor-[4-metoksyfenyl(2-tetrahydropyranyl)etyl]piperidin ble koblet med 5,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin som beskrevet i eksempel 1 for å gi 1,89 g (30%) og 1,50 g ( 24%) av de to diastereomerene av (2R)-(-)-5,ll-dihydro-5-[l-[4-metoksyfenyl(2-tetrahydropyranyloksy)etyl]pyrrolidin-2-yl]metyl]dibenzo[b,e] [ 1,4]-oksazepin som en gul olje.

1,85 g (3,59 mmol) av den første eluerende diastereomeren i metanol (50 ml) ble behandlet med 0,68 g (3,59 mmol) pTsOH-H20 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble heilt i mettet natriumhydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. 1,33 g (68%>) (2R)-(-)-5,ll-dihydro-5-[l-[4-metoksyfenyl(2-hydroksy)etyl]pyrrolidin-2-yl]metyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin hydroklorid ble oppnådd som farveløse prismer ved å behandle resten med eter mettet med hydrogenklorid.

[a]D<25> -22,5° (c = 0,99, EtOH)

IR v nujol max cm1: 3224 (OH), 2472 (NH<+>), 1610, 1514, 1488

F AB/MS: m/z 431 [M+H]<+>

■H NMR (CDC13) 5: 1,73-2,19 (4H, m, pyrrolidinyl-C3, 4-H), 3,10-3,84 (8H, m, pyrrolidinyl-C2, 5-H+ >N-CH2-CH(-0)-Ar+-OCH3), 3,92-4,12 (1H, m, >N-CHH-CH<), 4,42-4,55 (1H, m, >N-CHH-CH<), 5,05-5,42 (3H, m, -OH+-0-CH2-Ar), 6,13-6,24 (1H, m, >C-0-), 6,69-7,52 (12H, m, Ar-H), 10,9 (1H, br, HC1)

Elementanalyse for C27H28N203 ■ HC1

Beregnet (%): C, 69,40; H, 6,69; N, 6,00

Funnet (%): C, 69,29; H, 6,70; N, 5,93

Eksempel 21.

0,593 ml DMSO (8,36 mmol) i 3 ml diklormetan ble tilsatt til 0,365 ml (4,18 mmol) oksazolylklorid i diklormetan (15 ml) og blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter. 1,2 g (2,79 mmol) (R)-(-)-5,ll-dihydro-5-[l-[4-metoksyfenyl(2-hydroksy)etyl]-pyrrolidin-2-yl]metyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin i diklormetan (5 ml) ble tilsatt ved

-78°C og etter 2 timer ble 2,33 ml (1,67 mmol) trietylamin i 5 ml diklormetan tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur og blandingen ble heilt i mettet natrium-

hydrogenkarbonat. Produktene ble ekstrahert med diklormetan og det organiske laget ble vasket med vann, mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 5:1) for å gi en blekgul olje. Ved behandling av oljen med eter mettet med hydrogenklorid ble det oppnådd 452 mg (35%) (R)-(-)-5,l l-dihydro-5-[l-[4-metoksyfenyl(2-okso)etyl]pyrrolidin-2-yl]metyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepinhydroklorid som et gult pulver.

[a]D<25> -8,1° (c = 1,00, EtOH)

IR v nujol max cm<1>: 2596 (NH<+>), 1684 (C=0), 1602, 1514,1492

F AB/MS: m/z 429 [M+H]<+>

'H NMR (CDC13) 5: 1,90-2,53 (4H, m, pyrrolidinyl-C3, 4-H), 3,33-5,18 (11H, m, pyrrolidinyl-C2, 5-H+ >N-CH2-C(=0)-Ar+-OCH3+-0-CHH-Ar), 5,32 (1H, d, J=12,9Hz, -0-CHH-Ar), 6,62-7,43 (10H, m, Ar-H), 7,73-7,87 (2H, m, Ar-H), 12,9 (1H, br, HC1) Elementanalyse for C27H28N203 • HC1

Beregnet (%): C, 69,74; H, 6,29; N, 6,02

Funnet (%): C, 68,59; H, 6,29; N, 5,68

Eksempel 22.

3,27 g (27,5 mmol) tionylklorid ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av cis-4-hydroksy-D-prolin (3,00 g, 2,9 mmol) i etanol (15 ml) og blandingen ble oppvarmet med tilbake-løpskjøling i 2 timer. Blandingen ble konsentrert, aceton ble tilsatt til resten og oppløs-ningen ble avkjølt på is. Den resulterende utfellingen ble filtrert og 4,23 g (2R,4R)-(+)-2-(etoksykarbonyl)-4-hydroksypyrrolidin hydroklorid ble oppnådd som farveløse nåler (94,5%).

Til en suspensjon av 6,60 g (33,7 mmol) (2R,4R)-(+)-2-(etoksykarbonyl)-4-hydroksypyrrolidin hydroklorid i acetonitril (60 ml) ble det tilsatt 8,22 g (77,6 mmol) natriumkarbonat, 4-metoksyfenylbromid (8,71 g, 40,5 mmol) og natriumjodid (150 mg, 1,0 mmol) og blandingen ble omrørt ved 40-45°C i 65 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og vann ble tilsatt til resten og produktene ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumklorid og produktene ble ekstrahert med 10%) vandig saltsyre. Ekstraktene ble vasket med etylacetat, gjort basisk med kalium-karbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert for å oppnå oljeformig (2R,4R)-(+)-2-(etoksykarbonyl)-4-hydroksy-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin (5,85 g, 59,1%).

9,32 ml (123 mmol) MOMC1 ble tilsatt til en oppløsning av 25 ml (144 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 6,00 g (20,5 mmol) (2R,4R)-(+)-2-(etoksykarbonyl)-4-hydroksy-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin i diklormetan (100 ml) og blandingen ble om-rørt i 14 timer ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumkarbonat og mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetatm-heksan 1:1) for å gi 6,20 g (2R,4R)-(+)-2-(etoksykarbonyl)-4-(metoksymetoksy)-1 -(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin i 89,8% utbytte.

Til en isavkjølt suspensjon av 690 mg LiAlH4 (18,1 mmol) i 15 ml tørr eter ble det tilsatt 6,10 g (18,1 mmol) (2R,4R)-(+)-2-(etoksykarbonyl)-4-(metoksymetoksy)-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin i 15 ml tørr eter og blandingen ble omrørt i is i 30 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter. Til den isavkjølte blandingen ble 0,7 ml vann og IN NaOH tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter på is og 30 minutter ved romtemperatur. Magnesiumsulfat ble tilsatt og etter omrøring i 30 minutter ble uoppløselig ma-teriale filtrert fra på celit. Filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi 5,30 g (2R,4R)-(+)-2-(hydroksymetyl)-4-(metoksymetoksy)-1 -(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin (99,3%) som en blekgul olje.

Til en oppløsning av 4,50 g (20,2 mmol) (2R,4R)-(+)-2-(hydroksymetyl)-4-(metoksymetoksy)-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin og 2,40 ml trietylamin (23,8 mmol) i diklormetan (35 ml) ble det tilsatt 2,62 ml (22,9 mmol) metansulfonylklorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og oppløsningen ble vasket med mettet vandig natriumkarbonat og mettet vandig natriumklorid, tørket ver vannfri natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetatn-heksan = 1:2) for å gi 4,82 g (87,2%o) (3S,5R)-(+)-3-klor-5-(metoksymetoksy)-l-(4-metoksyfenetyl)piperidin som farveløs olje.

(3S,5R)-(+)-3-klor-5-(metoksymetoksy)-l-(4-metoksyfenetyl)piperidin ble koblet med 5,1 l-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin som beskrevet i eksempel 1 for å gi (+)-5,l 1-dihydro-5-[[(2R,4R)-4-(metoksymetoksy)-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin-2-yl]metyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin med 4,30 g (72,6%) utbytte som blekgul olje.

4,20 g (8,85 mmol) (+)-5,ll-dihydro-5-[[(2R,4R)-4-(metoksymetoksy)-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin-2-yl]metyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin i 40 ml metanol ble behandlet med 20 ml 10% HC1 i 1 time under tilbakeløpskjøling. Metanol ble fjernet

under vakuum og IN NaOH ble tilsatt til resten. Produktene ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å gi 3,02 g (79,3%) (+)-5,l l-dihydro-5-[[(2R,4R)-4-hydroksy-1 -(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin-2-yl]metyl]dibenzo[b,e] [ 1,4]oksazepin som blekt gult amorft stoff.

Blanding av 660 mg (1,53 mmol) (+)-5,ll-dihydro-5-[[(2R,4R)-4-hydroksy-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin-2-yl]metyl]dibenzo[b,e][l,4]oksazepin, 1,04 g (3,98 mmol), 4,86 mg (3,98 mmol) benzosyre, og 693 mg (3,98 mmol) DEAD i tetrahydrofuran (15 ml) ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med eter og opp-løsningen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet vandig natriumklorid, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetatn-heksan = 1:1) for å gi 680 mg (83,3%o) (+)-5-[[(2R,4S)-4-benzoyloksy-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin-2-yl]metyl]-5,1 l-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin som blekt gult amorft stoff.

Til 870 mg (1,63 mmol) (+)-5-[[(2R,4S)-4-benzoyloksy-l-(4-metoksyfenetyl)-pyrrolidin-2-yl]metyl]-5,ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin i 15 ml eter ble det tilsatt 460 mg (11,4 mmol) NaOH i metanol (60 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum, så ble vann tilsatt til resten og produktene ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å gi 680 mg (97,1%)

(+)-5-[[(2R,4S)-4-hydroksy-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin-2-yl]metyl]-5,ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin som et gult amorft stoff.

[a]D2<5> +33,6° (c = 1,00, EtOH)

IR v film max cm-<1>: 3430 (OH)

'H NMR 8: 1,40-1,56 (1H, br, OH), 1,74-2,00 (2H, m, pyrrolidinyl-3-H), 2,33 (1H, dd, J=10,0, 5,2Hz, pyrrolidinyl-5-H), 2,57-2,84 (3H, m, NCHHCH2Ar), 2,99-3,17 (1H, m, NCHHCH2Ar, pyrrolidinyl-2-H), 3,34 (1H, dd, J=13,0, 9,2Hz, NCHHCH), 3,45 (1H,

dd, J=10,0, 5,6Hz, pyrrolidinyl-5-H), 3,81 (3H, s, OCH3), 4,11 (1H, dd, J=13,0, 3,0Hz, NCHHC H), 4,30-4,44 (1H, m, pyrrolidinyl-4-H), 5,21 (1H, d, J=ll,8Hz, OCH H), 5,32 (1H d, J=ll,8Hz, OCHH), 6,73-6,86 (3H, m, Ar-H), 6,85 (2H, d, J=8,5Hz, Ar-H), 6,92-7,12 (3H, m, Ar-H), 7,12 (2H, d, J=8,5Hz, Ar-H), 7,22-7,35 (2H, m, Ar-H) Elementanalyse for C27H30N2O3 • HC1

Beregnet (%): C, 75,32; H, 7,02; N, 6,51

Funnet (%): C, 76,99; H, 7,10; N, 6,27

630 mg (1,46 mmol) (+)-5-[[(2R,4S)-4-hydroksy-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin-2-yl]metyl]-5,l l-dihydrodibenzo[b,e][l,4]oksazepin i 5 ml diklormetan ble behandlet med 0,5 ml eter mettet med hydrogenklorid og blandingen ble konsentrert i vakuum. Resten ble rekrystallisert fra aceton-eter for å gi 690 mg (100%) (+)-5-[[(2R,4S)-4-hydroksy-l-(4-metoksyfenetyl)pyrrolidin-2-yl]metyl]-5,11 -dihydrodibenzo [b,e] [ 1,4]oksazepin hydroklorid som farveløse prismer.

[a]D<25> -2,5° (c= 1,00, EtOH)

IR v nujol max cm<1>: 3255 (OH), 2800-2300 (NH<+>)

FAB/MS (positiv ionemodus) m/z: 431 (M+H)<+>

"H-NMR 5: 2,00-2,20 (1H, m, pyrrolidinyl-3-H), 2,26 (1H, dd, J=13,l, 6,0Hz, pyrrrolid-inyl-3-H), 2,93-3,33 (4H, m, NCHHCH2Ar, pyrrolidinyl-5-H), 3,48-3,66 (2H, m, OH, pyrrolidinyl-2-H), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,84-4,02 (2H, m, NCHHCH2Ar, pyrrolidinyl-2-H), 4,28 (1H, dd, J=14,l, 7,3Hz, NCHHCH), 4,50-4,62 (1H, m, pyrrolidinyl-4-H), 4,58 (1H, dd, J=14,l, 6,1Hz, NCHHCH), 5,15 (1H, d, J=12,4Hz, OCHH), 5,36 (1H, d, J=12,4Hz, OCHH), 6,78-6,95 (5H, m, Ar-H), 6,95-7,17 (5H, m, Ar-H), 7,20-7,38 (2H, m, Ar-H), 11,95-12,20 (1H, br, NH<+>).

Elementanalyse for C27H30N2O3 • HC1

Beregnet (%): C, 69,44; H, 6,69; N, 6,00

Funnet (%): C, 69,94; H, 6,97; N, 5,92

Eksempler på fremstillinger vil bli beskrevet som følger:

Fremstillingseksempel 1

De følgende ingrediensene blir blandet på vanlig måte og blandingen blir formet til

tabletter inneholdende 50 mg av en hovedingrediens.

Fremstillingseksempel 2.

En blanding omfattende de følgende ingrediensene ble granulert på vanlig måte for å gi granuli.

Den farmakologiske testen og akutt toksisitetstest av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er beskrevet nedenfor.

Testeksempel 1.

In vitro kalsiumkanalantagonisme (blodkar):

Aorta fra hver av Crj:CD hannkjønnsrotter (kroppsvekt fra 350 til 400 g) ble ekstrahert for å danne et spiralpreparat. Dette blodkarpreparatet ble suspendert i Krebs-Henseleit-oppløsning ved 37°C som var oksygenert med en blandet gass (inneholdende 95% oksygen og 5% karbondioksyd). Endringen i tensjonen i blodkarene ble isometrisk regist-rert med en pennskrivemåler ved en transduser. Den høye K<+->induserte kontraksjonen ble forårsaket ved endring av næringsoppløsningen fra en normal Krebs-Henseleit-oppløsning til en høy K<+->Krebs-oppløsning (inneholdende 78,9 mM NaCl, 43,8 mM KC1, 2,0 mM CaCl2, 1,2 mM MgS04, 1,2 mM K2H2P04, 25 mM NaHC03 og 10 mM glukose). Testforbindelsen ble inkubert i 60 minutter. Forbindelse A beskrevet EP nr. 0404359A1 ble benyttet som komparativt stoff. Kalsiumkanalantagonismen ble evaluert med hensyn på konsentrasjonen (IC50) av testforbindelsen som viser 50% hemming av konsentrasjonen.

Testeksempel 2.

In-vitro kalsiumkanalantagonisme (ileum):

Ileum av hver av Hartley-stamme hannkjønns marsvin (kroppsvekt fra 400 til 450 g) ble ekstrahert fra en del som var 5 cm fra ileocecum. Dette ileumpreparatet ble suspendert i en Krebs-Henseleit-oppløsning ved 31°C som var oksygenert med en blandet gass (inneholdende 95% oksygen og 5% karbondioksyd). Endringen i tensjonen i ileum ble isometrisk målt med en pennskrivende registrator. Høy K<+->indusert kontraksjon ble forårsaket ved tilsetning av 2 mM CaCl2 i en kalsiumfri og høy K<+->Krebs-oppløsning (inneholdende 43,9 mM NaCl, 78,8 mM KC1, 1,2 mM MgS02, 1,2 mM K2H2P04, 25 mM NaHC03 og 10 mM glukose). Testforbindelsen ble inkubert i 60 minutter. Kalsiumkanalantagonismen ble evaluert med hensyn på konsentrasjon (IC50) av testforbindelsen som viste 50% hemming av konsentrasjonen. Som det er klart fra tabell 1, ble det identifisert at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er en kalsiumkanalblokker som har en høy sensitivitet for intestinaltrakten.

Testeksempel 3

In-vivotest [effekt av hemming av aksellerasjon av ekskresjon i en innpakket tvangs-stress(WRS) modell]: Testen ble utført ved metoden til William et al. [Gastroenterology, 94, 611 (1988)]. Det vil si, hver av Crj:CD hannkjønnsrotter (fra 6 til 7 uker gamle) ble svakt bedøvet med eter og fremre skulder, fremre fot og brystkassen ble pakket med papirtape for å påføre stress. Rotten ble tillatt å stå under stress i 1 time og mengden ekskresjon i løpet av denne tiden ble målt. Testforbindelsen ble oralt administrert til rotten i 30 minutter før til-førsel av stress. Normalgruppen ble bedøvet og så satt i 1 time uten å tilføre stress. Deretter ble mengden ekskresjon målt. I denne testen, ble nikardipin og forbindelse A benyttet som komparative stoffer. 50% hemmingsdose (ID50) i forhold til økningen av vek-ten av ekskresjon på grunn av WRS ble beregnet ved Litchfield-Wilcoxon-metoden og resultatene er vist i tabell 2-1.1 tillegg, ble inhibering av testforbindelsen (10 mg/kg, p.o.) uttrykt som en prosent av kontroll hvor bestemt og resultatene ble vist i tabell 2-2.

Testeksempel 4.

Økning i blodtrykket i rotter:

Denne testen ble utført ved halemansjettmetoden. Det vil si at hver av Crj:CD hann-kjønnsrotter (fra 8 til 9 uker gamle) er blitt oppvarmet til full ekspansjon av halearterien. Halearteiretrykket ble så målt umiddelbart før og 1 time etter oral administrasjon av testforbindelsen ved anvendelse av en ikke-inversiv blodtrykksmålingsanordning. I denne testen, ble nikardipin og forbindelse A benyttet som komparative stoffer. Med hensyn til økning av blodtrykket, ble en dose ved hvilken det blir forårsaket en reduksjon i blodtrykket med 20 mgHg fra blodtrykket umiddelbart før administrasjon, beregnet som ED20 fra regressjonslinjen for reduksjon (mmHg) i blodtrykket i forhold til logaritmen til dosen av testforbindelsen. Resultatene er vist i tabell 2-1. Som det er klart fra tabell 2-1 og 2-2 har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en høyere selektivitet for intestinaltrakten enn forbindelsen A, og kan være et utmerket middel for forbedring av en abnormal bevegelsesfunksjon i fordøyelsestrakten.

Testeksempel 5

Anticholinerg aktivitet ved mydriasis hos rotter:

En suspensjon av 300 mg/kg av testforbindelsen i 0,5% metylcellulose ble oralt administrert til hver av Crj:CD hannkjønnsrotter (fra 7 til 8 uker gamle). Diameteren til pupillen etter 1, 2 og 6 timer ble målt ved anvendelse av et stereoskopisk mikroskop ved 5 ganger forstørrelse. Resultatene er vist i tabell 3. Som det er klart fra tabell 3, er det identifisert at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har neste ingen anticholinerg aktivitet som bieffekt, sammenlignet med forbindelse A.

Testeksempel 6

Reduksjon i kroppstemperatur hos rotter:

En suspensjon av 100 mg/kg av en testforbindelse i 0,5% metylcellulose ble oralt administrert til hver av CrJ:CD hannkjønnsrotter (fra 7 til 8 uker gamle) og kroppstemperaturen (temperatur i rektum) etter 1, 2 eller 5 timer ble målt ved anvendelse av et termistor-termometer, og forskjellen i kroppstemperatur mellom forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og komparative stoffer er vist i tabell 4. Som det er klart fra tabell 4 er det identifisert at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse nesten ikke viser noen reduksjon i kroppstemperatur som en bieffekt sammenlignet med forbindelse A.

Testeksempel 7

Akutt toksisitetstest:

En suspensjon av en testforbindelse i 0,5% metylcellulose ble intraperitonealt administrert til hver av ddY-stamme hannkjønnsmus (4 uker gamle) som hadde fastet i 24 timer og mortaliteten ble observert i 7 dager. En 50% letal dose (LD50) ble beregnet og

resultatene er vist i tabell 5. Som det er klart fra tabell 5, ble det identifisert at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en lav toksisitet sammenlignet med forbindelse

A.

Testeksempel 8

Test for en toksisitet ved kontinuerlig administrasjon i 1 uke:

En suspensjon av 100 mg/kg av forbindelsen i eksempel 2 eller 12 i 0,5% metylcellulose ble oralt administrert til hver av Crj:CD hannkjønnsrotter (6 uker gamle) kontinuerlig i 1 uke ved en rate på en administrasjon pr. dag for å observere generell tilstand, for å måle kroppsvekt, for å utføre biokjemisk inspeksjon av blodet, for å måle vekt av de interne organene og å utføre patologisk inspeksjon. Som et resultat, ble ingen betydelig endring observert. Derfor, ble det funnet at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en lav toksisitet.

Som det fremgår av de ovenfor nevnte testeksemplene, kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse gi en utmerket effekt som middel for behandling av intestinale sykdommer slik som sykdommer forbundet med abnormal bevegelsesfunksjon i fordøyel-sestrakten, spesielt et irritabelt tarmsyndrom.

Claims (20)

1. 5,ll-dihydrobenzo[b,e][l,4]oksazepinderivater, karakterisert ved at de er representert ved formel (I): hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og står for et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksygruppe eller en lavere alkoksygruppe, eller R<1> og R<2> danner sammen -0(CH2)nO- hvor n er 1, 2 eller 3, R<3> står for et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, R<4> og R<5> er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, eller R<4> og R<5> danner sammen en =0-gruppe, stereoisomerer derav, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav.

2. Derivater, stereoisomerer, farmakologisk akseptable salter eller hydrater ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3>, R4 og R<5> i formel (I) hver står for et hydrogenatom.

3. Derivater, stereoisomerer, farmakologisk akseptable salter eller hydrater ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> og R<2> i formel (I) er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, forutsatt at både R<1> og R<2> ikke står for et hydrogenatom samtidig.

4. Derivater, stereoisomerer, farmakologisk akseptable salter eller hydrater ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> står for et hydrogenatom og står for et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe.

5. Derivater, farmasøytisk akseptable salter eller hydrater ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at derivatene er i R-form.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo-[b,e][l,4]oksazepin, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (R)-(+)-5,11 -dihydro-5-[ 1 -(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]dibenzo-[b,e][l,4]oksazepin, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav.

8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder et 5,1 l-dihydrobenzo[b,e][l,4]oksazepinderivat representert ved formel I, stereoisomerer derav, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav som aktiv ingrediens: hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, eller en lavere alkoksygruppe, eller R<1> og R<2> danner sammen -0(CH2)nO- hvor n er 1, 2 eller 3, R<3> står for et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, R<4> og R<5> er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, eller R<4> og R<5> danner sammen en =0-gruppe.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, karakterisert v e d at R<3>, R<4> og R<5> i formel (I) hver står for et hydrogenatom.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, karakterisert ved at R<1> og R<2> i formel (I) er like eller forskjellige eller står for et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, forutsatt at både R<1> og R<2> ikke samtidig står for et hydrogenatom.

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10, karakterisert ved at R<1> står for et hydrogenatom og R<2> står for et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 10, karakterisert ved at derivatene er i R-form.

13. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder (R)-(+)-5,l l-dihydro-5-[l-(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-dibenzo[b,e][l,4]oksazepin, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav.

14. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder (R)-(+)-5,l l-dihydro-5-[l-(4-fluorfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-dibenzo[b,e][l,4]oksazepin, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav.

15. Farmasøytisk sammensetning for behandling eller forhindring av sykdommer forbundet med abnormal bevegelse av fordøyelsestrakten, karakterisert v e d at den inneholder et 5,1 l-dihydrobenzo[b,e][l,4]oksazepinderivat representert ved formel I, stereoisomerer derav, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav som aktiv ingrediens: hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, eller en lavere alkoksygruppe, eller R<1> og R<2> danner sammen -0(CH2)nO- hvor n er 1, 2 eller 3, R<3> står for et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, R<4> og R<5> er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, eller R<4> og R<5> danner sammen en =0-gruppe.

16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, karakterisert v e d at R<3>, R<4> og R<5> i formel (I) hver står for et hydrogenatom.

17. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16, karakterisert ved at R' står for et hydrogenatom og R<2> står for et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe.

18. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 15 til 17, karakterisert ved at derivatene er i R-form.

19. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder (R)-(+)-5,l l-dihydro-5-[l-(4-metoksyfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-dibenzo[b,e][l,4]oksazepin, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav.

20. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder (R)-(+)-5,ll-dihydro-5-[l-(4-fluorfenetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-dibenzo[b,e][l,4]oksazepin, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav.