TW479057B - 5,11-dihydrobenzo[b,e] [1,4]oxazepine derivatives and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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47905? A7 _____B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明之範圍 本發明係關於5，11 一二氫苯並〔b , e〕 〔i , 4〕氧氮雜軍衍生物、其立體異構物、其藥學可接受的鹽 類、或其水合物及含活性成分之藥學組成物。 本發明之背景

European Patent No. 0 4 0 4 3 5 9 A1 揭示 5，11 一二氫苯並〔b，e〕〔1，4〕硫氮雜革衍生 物可作爲鈣離子甬道阻塞劑，能選擇性的作用於胃腸道。 Quinn, P. et al., Brit. J.Pharmacol. 1994» 1 1 2 (suppl·) ,Abst p 5 7 3 及Wallis, R· m. et al .,Brit. J. Pharmacol. 1 9 9 4 J 1 1 2 (suppl.) Abst p57 4 揭 tk(S) — 5 —〔1—〔2 —（甲氧基 苯基）苯基D比略院一 2 -基甲基〕一 5,1 1二氫二苯並 〔b，e〕〔 1，4〕硫氮雜革蘋果酸亦具備上述之活性 。然而上述之化合物具有抗膽鹼激素的活性，會造成口渴 、瞳孔放大或類似的副作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 近年來由於社會環境日趨複雜，許多人在壓力下罹患 刺激性腸道症候群，其主要症狀是不正常的腸道蠕動、腹 痛等等。爲了因應此類疾病，曾被試用之藥劑包括抗膽鹼 激素活性之藥劑、緩瀉劑、抗瀉劑、控制小腸功能之藥劑 、黏膜麻醉劑、控制腸道蠕動功能之藥劑、控制自主神經 之藥劑、草藥、抗焦慮劑、抗沮喪劑、安眠藥、導致類神 經病狀之藥劑等。然而這些藥劑之臨床藥效不足而且會產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4 一 47905? A7 B7 五、發明説明（2 ) 生副作用。因此有必要發展無副作用以及對於改善消化道 蠕動功能具備優異之活性之新藥。 本發明之揭示事項 本發明之目的是提供一種新化合物，此化合物對於改 善消化道禱動之功能具備優異之活性。 本發明之另一目的是提供一種新化合物，此化合物無 副作用而且對於改善消化道蠕動之功能具備優異之活性。 本發明之另一目的是提供一種含該化合物之藥學組成 物。 本發明之上述及其他目的，將會因下列描述及實施例 而更加顯著。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鈣離子甬道阻塞劑是平滑肌收縮之抑制劑，所以能治 療腸道收縮加快之腸道異常疾病（例如：刺激性腸道症候 群）。目前已有報告指出，鈣離子甬道阻塞劑（例如尼卡 狄平〔nicardipine〕、戊脈安等）能有效治療刺激性腸 道症候群。〔Am· J. Gastroenterol·, 80，3 17 (1985) ， Gut.， 28， 1609 (1987)， J. Clin· Psychiatry., 48， 388 (1987)，及 Pharmacol. , Ther. , 6 0，1 2 1 ( 1 9 9 3 )〕。事實 上這些鈣離子甬道阻塞劑極少應用於臨床用途，因爲他們 主要是作用於心血管系統。在此狀況下，本發明經反覆試 驗發展出一種低毒性、對心血管系統無副作用、能選擇性 的作用於腸道之藥劑。此藥劑能治療消化道蠕動功能異常 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（21()χ297公釐) - 一 5 - 47905] A7 __B7 五、發明説明（3 ) 之疾病，特別是刺激性腸道症候群之類的腸道疾病。研究 結果顯示式I化合物能選擇性的對腸道的鈣離子甬道起拮 抗作用，因而能有效的改善消化道之蠕動功能而且幾乎沒 有抗膽鹼激素活性、降低體溫等副作用。本項發明即源出 此發現。因而本發明係關於5，11 一二氫苯並〔b，e 〕〔1，4〕氧氮雜革衍生物，由式I代表： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

[I] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1和R2可相同或是不同，各自代表氫原子、鹵 素原子、氰基、羥基或低烷氧基、或者Ri和R2可共同形 成一〇（CH2)n〇 —，其中η是1 ，2 ，或3 ，R3是 氫原子或羥基、R 4和R 5可以相同或是不同，各自代表氫 原子或羥基，或者R4和R5可共同形成=〇基、其立體異 構物、其藥學可接受的鹽類、或其水合物及含相同活性成 分之藥學組成物。 較佳體系之描述 式I化合物中，R1和R2是齒素原子的例子包括鎮和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） '~~' 一 6 - 47905? A7 B7 五、發明説明（4 ) 胃原子；是低烷氧基的例子包括具1至5個碳原子的烷氧 基’例如甲氧基、乙氧基、η —丙氧基；是 一〇（CH2) ηΟ —的例子包括亞甲二氧基、伸乙二氧基 及伸丙二氧基。以上取代基中較佳的鹵素是氟原子，較佳 的低烷氧基是1至3個碳原子的烷氧基。 本發明之式I化合物，以R 3、R 4和R 5均爲氫原子 較佳；該狀況下式I化合物中較佳之R 1和R 2可以相同或 是不同，各自代表氫原子、鹵素原子或低烷氧基，其前提 是R1和R 2不同時爲氫原子； 其間又以R1是氫原子而R 2是鹵素原子或低烷氧基爲 更佳。以上化合物中最佳者是（R) —（ + ) — 5，1 1 一二氫一 5 —〔 1— (4 一甲氧基苯乙醇基）一 2 —吡咯 烷基一甲基〕二苯並〔b，e 藥學可接受的鹽類及其水合物 1，4〕氧氮雜革、其 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OCH； (R )-( + )- 5 一二氫一5 — 〔 1 4 一氟苯乙醇基）一 2 -吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b 1 ，4〕氧氮雜革、其藥學可接受的鹽類及其水合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） 7 47905:

A7 B7 五、發明説明（5 ) 亦爲最佳化合物。 本發明之式I化合物其藥學可接受的鹽類之例子包括 礦物（無機）酸鹽’例如··氯化氫、溴化氫、硫酸鹽及磷 酸鹽；有機酸鹽，例如：乙酸鹽、乳酸鹽、胡延索酸鹽、 蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、天冬氨酸鹽及 甲烷磺酸鹽。其中以無機酸鹽較佳。 本發明之式I化合物具備一個或多個不對稱碳原子， 並可包括光學異構物。這些光學異構物、其混合物或其消 旋化合物均包括在本發明之式I化合物之內。此狀況下式 I化合物中吡咯烷環第2位置之較佳組態是R型。此外本 發明之式I化合物及其藥學可接受的鹽類可以水合物或水 解物存在。因此這些水合物或水解物亦包括於本發明之內 本發明之式I化合物.可依以下流程圖合成 R3 X、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R：

〔[] U] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8 一 4/905^ A7 _____B7 _ _ 五、發明説明（6 ) 其中R1至R 5如前述所定義，X代表氯原子、溴原子 和碘原子。而以R 3、R 4和R 5均是氫原子爲佳。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之式I化合物可由式I I化合物和式I I I之 鹵素化合物於鹼性溶劑中反應產生。 反應溶劑之較佳實施例包括：二甲基亞碉、醯胺（例 如：N，N —二甲基曱醯胺）、醚類（例如：四氫呋喃、 乙醚、二噚烷及1 ，2 —二甲氧乙烷）、甲苯、二甲苯和 苯。鹼之賓施例中包括：氫化鈉、氫化鉀、二異丙醯胺化 鋰、正-丁烷化鋰、甲烷氧化鈉及三- 丁烷氧化鉀。 反應溫度通常介於0°C和1 5 0°C之間，最佳的溫度 介於室溫和1 0 0 °C之間。反應時間視反應溫度和溶劑之 種類而定。 式I I I化合物之用量或鹼之用量通常大於或等於1 莫耳，較佳者是每莫耳式I I化合物使用1至5莫耳之式 I _ I I化合物或鹼。 式I I化合物是上述.反應之起始物質，可由已知的方 法製備〔J. Med. Chem·， 7，609 (1 9 64)〕。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I I I之鹵素化合物可由已知的方法製備〔 E P 0404359A1〕。 本發明化合物之立體化學特性可以依據反應機制測定 。測定方法詳見於 EP0404359A1 及了6 1：1^116(11·-on， 37， 2173 (1981)。 當本發明之化合物用於製備各類形式之藥學製劑或組 成時，上述化合物可和必要之輔劑（例如賦形藥、載體、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 9 一 4^9ϋ5Ί Α7 _______Β7五、發明説明（7 ) 稀釋劑等）混合。混合後之混合物能製成錠劑、膠囊、顆 粒、粒狀、粉末、藥丸、糖漿、懸浮液、乳液、軟膏、栓 劑、注射液等口服或非經腸之藥劑。據此，較佳的藥學製 劑或組成包括本發明之活性成分化合物、藥學可接受的載 體和/或稀釋劑。載體和稀釋劑的實施例包括葡萄糖、蔗 糖、乳糖、滑石粉、二氧化矽、纖維素、甲基纖維素、澱 粉、明膠、乙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、水、脂肪和 油。 使用本發明化合物之劑量及治療次數視疾病種類、病 人年齡體重等而定。例如患腸道疾病（例如刺激性腸道症 候群）之成年人，口服本發明化合物之劑量大約是每天 〇 . 1至1，000毫克之間，一次或分次服用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 央 標 準 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 實施例 以下之實施例、試驗實施例、及製備實施例是特別作 爲展示本發明之用。除非超過其範圍，本發明之應用並不 僅止於此類實施例。 實施例一 60% 之氫化鈉（52〇mg，13mmo 1 s)用 石油醚清洗後懸浮於5 5 m 1之二甲基亞硕。懸浮液中加 入2.0宮（1〇111111〇13)之5，11一二氫二苯並 〔b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革。混合物在室溫、氮氣下 攪拌40分鐘。將此反應溶液逐滴加入內含3.1g( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 10 ~ 47905] A7 ___ B7 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 2 m m 0 1 S ) ( S ) —— ( + ) 一 3 一 氯 — 1 一 ( 4 — 甲 氧 基 苯 乙 醇 基 ) 哌 啶 C ( a ] D 2 5 = + 1 0 • 1 〇 ( C = 1 • 2 乙 醇 ) ) 之 1 0 m 1 的 二甲 基 亞 硕 〇 混 合 溶 液 在 室 溫 下 攪 拌 1 4 小 時 並 且 於 4 0 〇C下 攪 拌 6 小 時 0 將 反 應 溶 液 倒 入 冰 水 中 並 用 乙 酸 乙 醋 ι萃 取。 萃 取 後 有 機 層 依 序 用 水 、 飽 和 食 鹽 水 清 洗 〇 減 壓 蒸 :餾 後乾 燥 〇 乾 燥 後 之 殘 餘 物 用 色 層 分 析 純 化 沖 洗 溶 劑 是 酸乙 酯 己 烷 = 1 • 2 之 溶 劑 〇 沖 洗 溶 劑 經 減 壓 蒸 餾 後 ，得 到2 9 g 之 ( R ) — ( + ) — 5 1 1 — 二 氫 一 5 一 〔 1 - (4 - 甲 氧 基 苯 乙 醇 基 ) — 2 — 吡 咯 烷 基 — 甲 基 二 苯 並〔 b e ] C 1 4 ] 氧 氮 雜 革 〇 此 淡 黃 色 之 油 狀 產 物 之產 率 是 7 0 % 〇 C a ] D 2 5 = + 3 5 鲁 4 〇 ( C =1 1 乙 醇 ) I R ( f i 1 ΙΏ ) V max cm- 1 •16] _ C )， 、] L E i 1 .5， 1 4 9 0 ， 1 4 6 5 > 1 3 5 0 ，1 3 0 0 F A B / Μ a S S 二 4 1 5 C Μ + Η ] + N Μ R ( C D C 1 3) 1 5 7 — 1 8 7 ( 4 Η > m )， 2 • 2 0 — 2 3 0 ( 1 Η m )， 2 4 7 一 2 • 5 8 ( 1 Η m )， 2 7 3 — 2 7 9 ( 3 Η m )， 2 • 9 9 — 3 • 1 0 ( 1 Η m )， 3 • 1 9 — 3 • 2 2 ( 1 Η > m )， 3 3 5 ( 1 Η > d d > J 9 4 赘 1 3 0 Η ζ ) > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11- 47905] A7 B7 五、發明説明（9 ) 3.81(3H，s)， 4 10(lH，dd，J = 3. 6’13· 0Hz) ，5· 21(lH，d，J = ll· 7Hz)， 5. 33(lH，d，J = ll. 7 Η ζ )， 6 . 7 2 - 6. 85 (3H，m) ’ 6 . 86(2H，d，J=8. 7 Η ζ )， 6 . 9 2 - 7. 20 (3H，m)， 7. 14(2H，d，J=8. 7 Η ζ )， 7. 2 0 - 7. 35 (2H，m) 兀素分析· C27H3〇N2〇2 估算值（％) :C，78. 23; Η，7· 29;Ν，6. 76 發現值（％ ) : C，7 8 · 13; Η，7·59;Ν，6.56 實施例二 將乙醚之氯化氫飽和溶液加入內含2. 9g (7. 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mmols) ( R ) 一（ + ) _ 5 ，1 1 — 一·氨一5 —〔 1 一（4 -甲氧基苯乙醇基）一 2 — B比略院基一甲基〕二苯 並〔b ，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革之20ml的二氯甲烷 。混合溶液攪拌5分鐘後經減壓蒸餾乾燥。乾燥後之殘餘 物於二氯甲烷和乙醚中再結晶得到2. 9g之（R)—( + ) — 5 ，1 1—二氫一5 —〔 1— (4 一甲氧基苯乙醇 基）—2 —吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 一 12 - 47905? A7 B7 五、發明説明（10 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧 氮 雜 革 氯 化 氫 o 此 M 色 之 晶 體 產率 :是 7 0 % ο m P ： 1 7 3 — 1 7 5 °c C a ] D 2 5 = + 2 5 O ( c = 1 0 乙 醇 ) I R ( nu t J。 »1 ) V max c m -1 2 3 9 0 贅 15 10 1 4 9 0 > 1 4 6 5 1 2 5 5 F A B / Μ a s s : 4 1 5 〔M + ] H〕 N Μ R ( C D C 1 s) δ ： 1 8 5 — 2 4 0 ( 4 H 9 m ) 2 • 6 8 — 3 6 8 ( 6 H y m ) 贅 3 8 ( 3 Η j s ) j 3 8 4 — 4 0 2 ( 1 H 9 m ) > 4 2 6 ( 1 H > d d 9 J = 1 3 9 8 3 H z ) 4 6 8 ( 1 H d d 1 J = 1 3 9 [· 8 H z ) 9 5 1 7 ( 1 H 1 d j J 二 1 2 3 H z ) 5 3 ( 1 Η > d J = 1 2 3 Η z ) ， 6 7 6 — 6 9 6 ( 5 H 9 m ) j 6 9 7 — 7 2 0 ( 5 H y m ) > 7 2 0 — 7 4 0 ( 2 H f m ) 1 2 6 5 — 1 2 9 5 ( 1 H b r ) 元 素 分 析 C 2 7 H 3 0 N 2C )2 • H C 1 • 0 1 Η 2 0 估 算 值 ( % ) ; C > 7 1 6 2 ; H ϊ 6 9 5 ； N ，6 . 1 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 47905] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 發現值（％) :C，71. 45;Η，6· 95 Ν ， 6 · 3 9 實_農_例三 400微克之60 %氫化鈉（9. 9mmols)用 石油醚清洗後懸浮於4 0 m 1之二甲基亞碉。懸浮液中力口 入 1. 5忌（7.6111111〇18)之5，11-二氫二苯 並〔b，ej 〔1 ，4〕氧氮雜革。混合物在室溫 '氮氣 下攪拌1小時。將此反應溶液逐滴加入內含2. 2 g ( 9· lmmols) (S) — ( + )— 3 - 氯一 1 一（4 一氟苯乙醇基）哌啶〔〔a〕D25= + 9.5° (c = 1. 0，乙醇）〕之10ml的二甲基亞碉。混合溶液在 室溫下攪拌4天。將反應溶液倒入冰水中並用乙酸乙酯萃 取。萃取後有機層依序用水、飽和食鹽水清洗，減壓蒸飽 後乾燥。乾燥後之殘餘物用色層分析純化，沖洗溶劑是乙 酸乙酯：己烷=1 : 2之溶劑。沖洗溶劑經減壓蒸餾後得 到 1. 4g 之（R) — ( + )— 5，11—二氨一 5 —〔 1— (4 一氟苯乙醇基）—2 — D比咯·院基一甲基〕二苯並 〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革。此淡黃色之油狀產物之 產率是4 4 %。 (a ] D 25 = + 3 9 . 5° (c = l· 0，乙醇） IR (film) v max cm-1·· 1600，1510， 1490，1460，1300，1265，1220 FAB/Ma s s : 403 〔M + H〕+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -14 一 — 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 479057 A7 B7 五、發明説明（12 ) NMR(CDC13)5: 1. 55 — 1. 94(4H，m)， 2. 15-2. 31(lH，m)， 2. 45 — 2. 63(lH，m)， 2. 67 — 2. 90(3H，m)， 2 . 95 — 3. 12(lH，m)， 3.12 — 3.26 (lH，m)， 3 . 3 6 ( 1 H，d d， J = 9 . 3，13. 0 H z )， 4 . 0 6 ( 1 H，d d， J - 3 . 6，13. 0 H z )， 5.21(lH，d，J = 11.8Hz)， 5. 32(lH，d，J = ll. 8 H z )， 6. 7 0-6.88(3H，m)， 6 . 90 — 7. 20 (7H，m)， 7. 20 - 7.37 ( 2 H ，m) 元素分析：c26h27f n2〇 估算值（％) :c，77· 58;H，6. 76; N，6 . 9 6 發現值（％) :C，77. 28;H，7. 02; N，6 · 8 9 實施例四 將乙醚之氯化氫飽和溶液中加入內含1. 2g (3. lmmols ) (R) -（ + ) - 5，11—二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ' -15 - I IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 47905] A7 B7 五、發明説明（13 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氫 一 5 — 〔 1 — ( 4 - -氟 苯 乙 醇 基 ) — 2 —— Dtt k咯 烷 基 — 甲基 二 苯 並 C b e ) C 1 j 4 ； 1氧氮雜革之 1 1 0 m 1 的二 氯 甲 院 ο 混 合 溶 液 :攪 拌 5 分 鐘 後 經 減 壓 蒸 態 乾 燥 〇 乾 燥後 之 殘 餘 物 於 丙 酮 和 乙 醚 中 再 結 晶 得 到 1 2 g 之 ( R )一 ( + ) — 5 1 1 — 二 氫 — 5 一 ( 1 — ( 4 -氟苯乙醇基 — 2 一 吡 咯 院 基 — 甲 基 ] 二 苯 並 C b j e ] c 1 ，4〕 氧 氮 雜 革 氯 化 氫 〇 此 淡 黃 色 之 晶 體 Π-ϋ 產 率 是 8 7 % 〇 m Ρ ； 1 7 2 — 1 7 5 V C a ) D 2 5 = + 6 0 ο ( C = 1 0 y 乙 醇 ) I R ( nu j〇 1 ) V max c m -1 : 2 3 9 0 1 5 1 0， 1 4 9 0 9 1 4 6 5 1 2 2 0 F A Β / Μ a S S ； 4 0 3 〔 Μ + Η ) + N Μ R ( C D C 1 3) 5 ； 1 8 5 — 2 3 7 ( 4 Η ， m )， 2 6 8 — 3 7 0 ( 6 Η ， m ) 3 8 2 — 4 0 4 ( 1 Η m ) > 4 2 6 ( 1 Η j d d J = 1 4 7 9 Η z ) ) 4 6 9 < 〔1 Η， • d d ) J 1 4 0 > 5 2 Η ζ ) 5 1 5 ( 1 Η d j J = 1 2 4 Η z ) 5 3 ( 1 Η ， d J = 1 2 4 Η ζ ) 6 7 5 — 6 9 0 ( 3 Η m ) j 6 9 0 一 7 4 0 ( 3 Η j m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -16 - 479057 A7 B7 ____ 五、發明説明（14 ) 12.75 — 13.05(lH，br) 元素分析：C26H27N2F0*HC1 估算值（％) :C，71· 14;Η，6· 43; Ν，6 · 3 8 發現值（％ ) ·· C，7 1 . 0 8 ; Η，6 · 53; Ν，6 · 3 5 實施例五 60% 之氫化鈉（608mg，9. 9 m m ο 1 s ) 用石油醚清洗後懸浮於5 0 m 1之二甲基亞硕。懸浮液中 加入 1· 5g (7. 6 mmols)之 5，11 一二氫 二苯並〔b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革。混合物在室溫、 氮氣下攪拌1小時。將此反應溶液逐滴加入內含3. 2 g (14mmo 1 s) (S) —（ + ) — 3 —氯 一 1 —苯乙 醇基哌啶〔〔a〕D25=+l〇. 9。 （c = l. 0，乙 醇）〕之30ml的二甲基亞碉。混合溶液在室溫下攪拌 2 · 5小時並且於4 5 °C下攪拌6小時。將反應溶液倒入 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冰水並用乙酸乙酯萃取。萃取後有機層依序用水、飽和食 鹽水清洗，減壓蒸餾後乾燥。乾燥後之殘餘物用色層分析 純化，沖洗溶劑是乙酸乙酯··己烷=1 : 2之溶劑d沖洗 溶劑經減壓蒸餾後得到3. 5g之（R) -（ + ) - 5， 1 1 一一氫_ 5 —〔 1 一苯乙醇基一 2 — D比略院基一甲基 〕二苯並〔b ’ e〕 〔 1，4〕氧氮雜革。此淡黃色之油 狀產物之產率是91%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡) ' 一 17 - 47905? A7 B7_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（15 )〔a〕D25== + 42. 3° (c = l. 0’ 乙醇）IR(film) v max cm"1· 1605 » 1490 -裝. Φ ~ 18 - 47905? A7 B7 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 — 苯 乙 醇 基 — 2 - 吡 格 r院 基 — 甲 基 ] 二 苯 並 [ b e〕. ( 1 ， 4 ] 氧 氮 雜革 之 5 0 m 1 的 乙 醚 ο 混 合 溶 液 攪 拌5 分 鐘 〇 減 壓 蒸 餾 後乾 燥 ο 乾 燥 後 之 殘 餘 物 於 丙 酮 中 再 結晶 得 到 1 7 g 之 (R ) — ( + ) — 5 1 1 — 二 氫 — 5 - 〔 1 — 苯 乙 醇 基 -2 — Dt[ :咯 院 基 -甲基〕 二苯並 〔b ，e J 〔 1 4 ) 氧 氮雜 革 Μ ‘化 氫 ο 此 -ΛτΠ m 色 之 晶 體 產 率 是 8 4 96 〇 〇 m Ρ 1 7 9- 1 ί Β 2 °C ( a ] D 2 5 = + 7 8 ο ( c = 1 0 > 乙 醇 ) I R ( ηυ 1 j〇 1 ) V max c m 一 1 2 4 0 0 1 4 9 0， 1 4 6 5 > 1 2 6 0 F A Β / Μ a s S ： 3 8 5 ( Μ + Η ) + N Μ R ( C D C 1 3) 5 1 8 — 2 3 5 ( 4 Η j m )， .2 7 2 — 3 .2 2 ( 3 H m ) 3 3 0 一 3 .7 ( 3 Η j m )， 3 8 2 — 4 .0 2 ( 1 H m ) ) 4 2 0 — 4 .3 8 ( 1 H m ) ί 4 6 0 — 4 • 7 7 ( 1 H j m ) > 5 1 5 ( ：1 Η， d ，J [= 1 2 3 Η Ζ ) j 5 3 1 (1 Η ,d ί ， J = =1 2 . 3 Η Ζ ) 贅 6 7 5 — 7 • 4 0 ( 1 3 H j m )， 1 2 8 0 ( 1 Η b r ) 元素分析：c 2βΗ 28Ν 2〇· H C 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） -19 - 47905] A7 _B7__ 五、發明説明（17 ) 估算值（％) :C，74. 18;H，6. 94; N， 6.65 發現值（％) :C，74· 27;H，6. 99; N， 6.54 實施例七 60%之氫化鈉（470mg，12 mmols) 用石油醚清洗後懸浮於5 0m 1之二甲基亞硕。懸浮液中 加入 1_ 5g (7. 6 mmols)之 5，11—二氫 二苯並〔b,e〕 〔1，4〕氧氮雜革。混合物在室溫、 氮氣下攪拌30分鐘。將此反應溶液逐滴加入內含3. 2 g (1 lmmo 1 s) (S) — ( + ) —3 —氯—1—( 3 ，4 一二甲氧基苯乙醇基）哌啶〔〔α ，〕D25= + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0 . 3° (c = 〇· 9，乙醇）〕之 30ml 的二甲基 亞硕。混合溶液在5 0 °C下攪拌5小時。將反應溶液倒入 冰水並用乙酸乙酯萃取。萃取後有機層依序用水、飽和食 鹽水清洗，減壓蒸餾後乾燥。乾燥後之殘餘物用色層分析 純化，沖洗溶劑是乙酸乙酯：己烷=1 : 3之溶劑。沖洗 溶劑減壓蒸餾後得到之殘餘物再用色層分析純化，沖洗溶 劑是氯仿：甲醇=3 0 0 : 1之溶劑。沖洗溶劑減壓蒸飽 後得到 2. 8g 之（R) -（ + ) - 5，1 1 一二氨—5 一〔1 一（3，4 —二甲氧基苯乙醇基）一 2 —吡咯烷基 一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革。此淡黃 色之油狀產物之產率是8 5%。 本紙張尺度適用中國國家標準「CNS )八4規格（210 X 297公釐)~" -20 - 47905] A7 B7 五、發明説明（18 ) C a ] D 25 = + 3 0. 6° (c = l. 0，乙醇） IR(film)^ max cm_1： 1576» 1516 2 9 4 4 6 4

s IX s c a D Me / ( B R AM F N 6 3 2 1 + ，Μ 4 '―-6 5 2 4 1 4 Η + Λ- 3 6 m H 4 /(V 4 9 22223J33 Λ—ym m m m H H H H 1 1 3 2 ， /{\ /l\ /IV rv d 2 4 6 5 d 3 6 8 2，. . .H 2 2 2 3 1 ----( 6 6 6 5 9 1-4 6 9 3 z H o 3 IX 3 9 s s Η H 3 3 /V 8 9 8 · 8 o 1±

d d H —---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J 5 5 z H o 3 r-H 5 3

H d z H 8 Φ d H 1± 3 3 7C)- :% 6 析 ^ 6 分值 .素算 6 元估 m H 1± t-H /tv 4 3 〇 2 N 2 3 H 8 2 值現發

c N c N z H 8 7 2 7 H 3 3 5 7 8 2 6 3 o 7 H 3 o 5 7 1± 1± 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -21 47905] A7 五、發明説明（I9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例八 將 乙 醚 之 氯 化 氫 飽 和 溶 液 加 入 內 含 1 5 g ( 3 4 m m 0 1 S ) ( R ) 一 ( + ) — 5 1 1 — 二 氫 — 5 — C 1 — ( 3 4 一 二 甲 氧 基 苯 乙 醇 基 ) 一 2 — 吡 咯 院 基 — 甲 基 〕 二 苯 並 〔 b e ) C 1 > 4 ) 氧 氮 雜 革 之 3 0 m 1 的 乙 醚 〇 混 合 溶 液 攪 拌 5 分 鐘 後 減 壓 蒸 餾 乾 燥 〇 乾 燥 後 之 殘 餘 物 於 丙 酮 中 再 結 晶 得 到 1 4 g 之 ( R ) — ( + ) 一 5 ， 1 1 — 二 氫 一 5 — 〔 1 一 ( 3 9 4 一 二 甲 氧 基 苯 乙 醇 基 ) — 2 — 吡 咯 烷 基 — 甲 基 ) 二 苯 並 C b > e〕 〔] L， 4 3 氧 氮 雜 革 氯 化 氫 〇 此 m 色 之 晶 體 產 率 是 8 8 % 〇 〇 m Ρ ： 1 0 6 — 1 0 9 °C C a ) D 2 5 = + 0 3 0 ( C 1 0 j 乙 醇 ) I R ( η υ j 0 1 : > V max C m 一 1 ； 2 8 5 5 1 5 1 5 > 1 4 9 0 ϊ 1 4 6 5 1 2 6 5 F A Β / Μ a S S ： 4 4 5 〔 Μ + Η ] + N Μ R ( C D C 1 3) δ 1 6 0 — 2 5 0 ( 4 Η 9 m ) > 2 6 0 — 4 1 5 ( 1 3 Η y m ) » 4 2 6 ( 1 Η > m ) 4 6 8 ( 1 Η m ) ， 5 1 6 ( 1 Η d ， J = 1 2 5 Η ζ )， 5 3 2 ( 1 Η d j J = 1 2 5 Η ζ ) 6 7 — 7 4 0 ( 1 1 Η 9 m ) y 1 2 6 7 ( 1 Η > b r ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22 - 47905] A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 元素分析：C28H32N2〇3· HC 1 · 1 . 2H20 估算值（％) :C，66. 89;H，7. 10; N，5 . 5 7 發現值（％) :C，66· 77;Η，6· 86; N，5 · 8 5 复施例九 300微克之60%氫化鈉（7· 5 m m ο 1 s ) ^ 石油醚清洗後懸浮於3 0 m 1之二甲基亞硕。懸浮液中加 入 1. 4g (7· lmmo 1 s)之 5，11—二氫二苯 並〔b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革。混合物在室溫、氮氣 下攪拌40分鐘。將此反應溶液逐滴加入內含l.7g( 6. 8 m m ο 1 s ) (S) -（ + ) - 3 —氯—1 一（4 一氰基苯乙醇基）哌啶〔〔a〕D25=+16. 7° (c =0· 5，乙醇）〕之10 ml的二甲基亞碉。混合溶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 广請先聞讀背面之泣意事項鼻填寫本Vs〇 液在室溫下攪拌1 7小時後在4 0 °C下攪拌6小時。將反 應溶液倒入冰水並用乙酸乙酯萃取。萃取後有機層依序用 水、飽和食鹽水清洗。減壓蒸餾後乾燥。乾燥後之殘餘物 用色層分析純化，沖洗溶劑是乙酸乙醋：己院=1 : 2之 溶劑。沖洗溶劑減壓蒸餾後得到0. 4g之（R) -（ + )一5，1 1—二氫一 5 —〔 1一（4 一氰基苯乙醇基） _ 2 —吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔 1 ，4〕氧 氮雜革。此淡黃色之油狀產物之產率是1 4%。 [a ] D 25 = + 4 3 . 6° (c = l· 0，乙醇） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 23 _ 479057 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（21 ) IR (film) 7 max cm_1： 2230 » 1610 1575，1490，1195 FAB/Mass : 410〔M + H〕+ NMR(CDC13)5： 1 . 5 5-1. 9 (4H，m)， 2 . 2 - 2. 3(lH，m)， 2 . 5 - 2 . 6 5 ( 1 H，m )， 2. 7 - 2. 90(3H，m)， 3 - 3. 12(lH，m)， 3 . 13-3. 23 (lH，m)， 3 . 3 7 ( 1 H，d d， J = 8 . 9， 13.1Hz)， 3 . 9 3 ( 1 H，d d， J = 3. 9，13.1Hz)， 5.2 (lH，d，J = ll. 8 Hz)， 5. 31(lH，d，J = ll. 8 Hz)， 6 . 7 5 - 6. 88 (3H，m)， 6 . 9 0 - 7. 02 (lH，m)， 7. 0 2-7. l(2H，m)， 7.23-7.35(2H，m)， 7 . 3 (2H，d，J=8. 2 H z )， 7 . 59(2H，d，J=8· 2 H z ) 元素分析：c 27H 27F N 3〇 估算值（％) :C，79. 19;H，6. 65; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公H ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 47905? A7 B7五、發明説明（22 ) N，1 0 . 2 6 發現值（％ ) :C，7 0 . 0 9 ；Η， 6 . 7 .2 N ， 1 0 . 1 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例+ 將乙醚之氯化氫飽和溶液加入內含0. 4g (1. 0 mmols) (R) -（ + ) - 5，11 一 二氫一 5 —〔 1 一（4 —氰基苯乙醇基）一 2 —吡咯烷基一甲基〕二苯 並〔b ，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革之2ml的二氯甲烷。 混合溶液攪拌5分鐘後經減壓蒸餾乾燥。乾燥後之殘餘物 於二氯甲烷和乙醚中再結晶得到0. 35g(78%)之 (R) - ( + ) - 5，1 1-二氫- 5 -〔1- (4 -氰 基苯乙醇基）一 2 —吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b,e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革氯化氫。此無色之晶體產率是78 % 〇 m . p . ： 1 0 9 - 1 1 2 °C ία) D 25 = + 1 〇 . 8〇 (c = 〇. 2， C H C 1 a ) IR (nujol) v max cm-1· 2230 » 1490 » 12 6 0 FAB/Mass ·· 410〔M + H〕+ NMR(CDC13)5: 1 . 85 — 2. l(lH，m)， 2 . 15-2. 4(3H，m) ’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 25 - 479057 A7 B7 五、發明説明（23 2.7-2 (1 Η ，m ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 > N)y f f ) f 0 m\I/ ,mm，mH ， ， H Η H 2 rH IX 1± 00 tQ ((6(0 » ，5 13 8 :h ，h，hh4 h h . 3 . 4 1 1 1 1 1 i—- 7 2 2 1 c \ly 33 I 31c ( ((-7((- : % - I 2 I 7741431 8 | 439 析 c 9 1 4 6 8 2 1 71 1 3 8 036 •分值......II . II · . . 2 素算 2 3 3 334J4J5567771 元估 ζΗ 2 7 值 現 發 例 施 實 7 2

1 1mNJX 8 8 ，z || || ，mll II H · · 〇 ， HJJH，JJ1 31 d 6 , ，3h ， ( N 7 d d d ( 5 d d 1 ， 5 ， ， o /(\ ， ， H c N 7 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ζ ΖΗ Η 6 6 ζ ζΗ Η ) 2 2 r CΗ ο 〇 2Η 5

c N 7 7 5 2 4 2 2 Η Η ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -26 - 479057 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（24 ) 60%氫化鈉（48〇mg，12mmo 1 s)用石 油醚清洗後懸浮於4 0 m 1之二甲基亞。懸浮液中加入 2. 0g (lOmmo 1 s)之 5 ’ 11—二氨二苯並〔 b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革。混合物在室溫、氮氣下攪 拌30分鐘。將此反應溶液逐滴加入內含8.8g (35 mmols) (R) —（一）一 3 — 氯一1— (4 一甲氧 基苯乙醇基）哌啶〔〔a〕D25= — 7.4° (c = 1.1，乙醇）〕之30ml的二甲基亞硕。混合溶液在 室溫下攪拌9 0小時。將反應溶液倒入冰水並用乙酸乙酯 萃取。萃取後有機層依序用水、飽和食鹽水清洗。減壓蒸 餾後乾燥。乾燥後之殘餘物用色層分析純化，沖洗溶劑是 乙酸乙酯：己烷=1 : 2之溶劑。沖洗溶劑減壓蒸餾後得 到 1. 2g 之（S) —（一）一 5’11—二氯一 5 —〔 1 一（4 一甲氧基苯乙醇基）一 2 —吡咯烷基一甲基〕二 笨並〔b’e〕 〔1，4〕氧氮雜革。此淡黃色之油狀產 物之產率是8 0%。 〔a〕D25 = — 34· 9。 （c = l· 0，乙醇） I R ( f i lm ) v max c m -1 ··數值和實施例一之終產 物相同 F A B / M a s s :數值和實施例一之終產物相同 NMR (CDC 13) δ :數值和實施例一之終產物相 同 實施例十二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -27 - 479057 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（25 ) 將乙醚之氯化氫飽和溶液加入> 含1 2 g ( 2 3 . 2 mmols) (S) —（一）一 5，11 一二氫一5 —〔 1 一（4 -甲氧基苯乙醇基）一 2 —吡咯烷基一甲基〕二苯 並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革之50ml的二氯甲烷 。混合溶液攪拌5分鐘後減壓蒸餾乾燥。乾燥後之殘餘物 於丙酮中再結晶得到9. 5g之（S) —（一）一 5， 1 1一二氫一 5 —〔 1 一（4 一甲氧基苯乙醇基）一 2 — ϋ比咯·院基一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革 氯化氫。此無色之晶體產率是7 3%。 m . p. ： 175-179 °C 〔a〕D25=— 1· 5。 （c = l. 〇,乙醇） ϊ R ( nu jol ) ν max c m -1 :數值和實施例二之終產 物相同 F AB/Ma s s :數值和實施例二之終產物相同 :NMR (CDC13)5:數值和實施例二之終產物相 同 元素分析：C27H3()N2〇2· HC 1 估算值（％) :C，71. 90; Η，6. 93; Ν，6 · 2 1 發現值（％) :C，71. 91;H，7. 12; N，6 11 實施例+三 60%氫化鈉（〇. 34g，8· 6mmols)用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 47905? A7 B7 _ 五、發明説明（26 ) 石油醚清洗後懸浮於3 0 m 1之二甲基亞硕。懸浮液中加 入1.38容（7.〇111111〇15)之5，11—二氫二 苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革。混合物在室溫、氮 氣下攪拌30分鐘。將此反應溶液逐滴加入內含1. 8g (6. 3 m m ο 1 s ) (R) — (― ) - 3 -氯一 1一（ 3 ，4 一二甲氧基苯乙醇基）哌啶〔〔a〕D25 = »20. 3° (c = 〇. 9，乙醇）〕之 5ml 的二甲基 亞硕。混合溶液在室溫下攪拌1 2小時後在4 0 °C下攪拌 4小時。將反應溶液倒入冰水並用乙酸乙酯萃取。萃取後 有機層依序用水、飽和食鹽水清洗。減壓蒸餾後乾燥。乾 燥後之殘餘物用色層分析純化，沖洗溶劑是乙酸乙酯：己 烷=1 : 5之溶劑。沖洗溶劑減壓蒸餾後之殘餘物用色層 分析純化，沖洗溶劑是氯仿：甲醇==2 0 0 : 1之溶劑。 沖洗溶劑減壓蒸餾後得到0 . 8 5 g之（S ) -（一）一 5·，1 1—二氫一5 —〔 1 一（3 ，4 一二甲氧基苯乙醇 基）—2 -吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1，4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〕氧氮雜革。此淡黃色之油狀產物之產率是3 0%。 〔a〕D25=—30. 6° (c = l. 0，乙醇） IR (film) v max cm-1:數值和實施例九之終產 物相同 FAB/Ma s s :數值和實施例九之終產物相同 NMR (CDC13)5:數值和實施例九之終產物相 同 兀素分析· C28H32N2O3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 479057 A7 _B7__ 五、發明説明（27 ) 估算值（％):C，75.33;H，7_27; N，6 · 2 8 發現值（％) :C，75. 03;Η，7· 03; Ν，6 . 11 實施例+四 將乙醚之氯化氫飽和溶液加入內f〇 . 8 5 g ( 1. 9 m m ο 1 s ) (S) -（一）·，5，11 一二氫一 5 —〔 1一（3，4 一二甲氧基苯乙醇基）一 2—吡咯烷 基一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革之30 m 1的乙醚。混合溶液攪拌5分鐘後減壓蒸餾乾燥。乾燥 後之殘餘物於丙酮中再結晶得到0 . 5 1 g之（S ) —（

一）一 5 ，1 1—二氫一 5 —〔 1— (3 ，4 —二甲氧基 苯乙醇基）一2 —吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b，e〕〔 Γ，4〕氧氮雜革氯化氫。此無色之晶體產率是5 5%。 m . p . ： 1 0 6 - 1 0 9 °C 〔a〕D25= — 〇. 3。 （c = l. 〇，乙醇） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (nujol) ^ max cm-1:數值和實施例十之終產 物相同 FAB/Ma s s :數值和實施例十之終產物相同 NMR (CDC13)5:數值和實施例十之終產物相 同 ， 元素分析：C28H32N2〇3· HC 1 · 1 . 2H2〇 估算值（％) :C，66· 89;H，7. 10; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30 - 47905? A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) N，5 · 5 7 發現值（％) :C，66. 7 7 ； Η > 6 . 86; Ν，5 · 8 5 實施例+五 60%氫化鈉（0· llg，2. 8mmols)用 石油醚清洗後懸浮於1 0 m 1之二甲基亞硕。懸浮液中加 入 45〇mg (2. 3mmo 1 s)之 5，1 1—二氫二 苯並〔b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革。混合物在室溫、氮 氣下攪拌30分鐘。將此反應溶液逐滴加入內含〇. 56 g ( 2 . lmmols) (R) — (-）一3 - 氯一 1 — (3，4 一亞甲基二氧基苯乙醇基）哌啶〔〔a〕D25 = -11. 9° (c=l. 0，乙醇）〕之5ml的二甲基 亞硕。混合溶液在室溫下攪拌1 2小時後在4 0°C下攪拌 1小時。將反應溶液倒入冰水並用乙酸乙酯萃取。有機層 依序用水、飽和食鹽水清洗。減壓蒸餾後乾燥。乾燥後之 殘餘物用色層分析純化，沖洗溶劑是乙酸乙酯：己烷=1 :5之溶劑。沖洗溶劑減壓蒸餾後之殘餘物用色層分析純 化，沖洗溶劑是氯仿：甲醇=2 0 0 : 1之溶劑。沖洗溶 劑減壓蒸餾後得到0. 46g之（S) -（一）一 5， 1 1 一二氫一 5 —〔 1— (3，4 —亞甲基二氧基苯乙醇 基）_2-11比咯院基一甲基〕二苯並〔b，e〕〔1 ，4〕 氧氮雜革。此淡黃色之油狀產物之產率是5 1 %。 C a ) D 25 = - 3 0 . 0° (c = l. 〇，乙醇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 31 - 47905? A7 B7_ 五、發明説明（29 ) IR (film) ^ max cm -1 1660，1576 1492，1464，1446，1298 ’ 1250 FAB/Mass : 429〔M + H〕+ NMR(CDC13)5: 1 . 5 7-1. 9(4H，m)， 2. 15-2. 32(lH，m) ’ 2 . 4 5-2. 6(lH，m) ’ 2. 6 6 - 2. 85 (3H，m)， 2 . 9 5-3. l(lH，m)， 3. 12 — 3. 25(lH，m)， 3.36(lH，dd， J = 9 . 5，12. 9 H z ) ’ 4 . l(lH，dd，J = 3. 8，12. 9 H z )， 5. 2 1 (lH，d，J = ll. 8 H z ) ’ .5. 33(lH，d，J = ll· 8Hz)， 5 . 9 4 ( 2 H，s )， 6. 61 — 7. 48(llH，m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 兀素分析·〇27Η28Ν2〇3 估算值（％) :C，75. 66;H，6. 60; N，6 5 4 發現值（％) :C，75· 38;H，6. 67; N，6 · 3 6 實施例+六 -32 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 47905? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 將乙醚之氯化氫飽和溶液加入內含0. 46g ( 1. lmmols) (S) -（―）— 5，11—二氫— 5 —〔 1 一（3，4 一亞甲基二氧基苯乙醇基）一 2 -吡 咯烷基一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革之 2 〇m 1的乙醚。混合溶液攪拌5分鐘後減壓蒸餾乾燥。 乾燥後之殘餘物於丙酮中再結晶得到〇 . 2 8 g之（S ) —(―)—5 ，11 一 二氫一 5 —〔1— (3 ’ 4 —亞甲 基二氧基苯乙醇基）一 2 -吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b ，e〕 〔 1 ，4〕氧氮雜革氯化氫。此無色之晶體產率是 5 6%。 m . p . :158 - 162 °C 〔a〕D25=+l. 3° (c = l. 0，乙醇） IR (nujol) u max cm-1: 239 5，1490， 146 5，1255 •FAB/Ma s s : 429〔M + H〕+ NMR(CDC13)5: 1. 8 5-2. 4(4H，m)， 2. 6 8 - 3. 68(6H，m)， 3. 8 4 - 4. 02(lH，m)， 4 . 26(lH，m) ，4. 69(lH，m)， 5. 17(lH，d，J = 12. 5 H z )， 5.32(1H， d，J = 12.5Hz)， 5 . 9 6 ( 2 H，s )， 6. 6 5-7. 45(llH，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33 - 47905] A7 B7_ 五、發明説明（31 ) 12.8(lH，br) 元素分析：C27H28N203· HC 1 · 〇· 2H2〇 估算值（％) :C，69_ 20;Η，6· 32; Ν，5 . 9 8 發現值（％) :C，69_ 10;H，6. 28; N，6 . 3 5 實施例+七 60%氫化鈉（0· 30g，7. 5mmols)用 石油醚清洗後懸浮於3 0 m 1之二甲基亞硕。懸浮液中加 入 990mg (5. Ommo 1 s)之 5，11一 二氫二 苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革。混合物在室溫、氮 氣下攪拌30分鐘。將此反應溶液逐滴加入內含1. 4g (5. 5 m m ο 1 s ) (R) -（一）一 3 —氯一 1一（ 3—甲氧基苯乙醇基）哌啶〔〔“〕025= — 8.9° ( c = 1 . 2，乙醇）〕之5ml的二甲基亞碉。混合溶液 在室溫下攪拌12小時後在45 °C下攪拌2. 5小時。將 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應溶液倒入冰水並用乙酸乙酯萃取。有機層依序用水、 飽和食鹽水清洗。減壓蒸餾後乾燥。乾燥後之殘餘物用色 層分析純化，沖洗溶劑是乙酸乙酯：己烷=1 : 5之溶劑 。沖洗溶劑減壓蒸餾後之殘餘物用色層分析純化，沖洗溶 劑是氯仿：甲醇=2 0 0 : 1之溶劑。沖洗溶劑減壓蒸餾 後得到 1· 64运之（8) —（一）—5，11一二氨一 5 -〔 1— (3 —甲氧基苯乙醇基）一 2 —吡咯烷基-甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 34 - 47905? A7B7 五、發明説明（32 ) 基〕二苯並〔b

e 〕 C 4〕氧氮雜革。此淡黃色之 〇 4 % 9 2 7 3 是 I 率 |一 產25 之 D 物3 0 a 狀t 油

C ο 醇 乙

R

m C Xaffl V 2 ο 6 1± 6 8 5 1± 4 6 4 1± 2 9 4 1± 2 6 2 1± 6 9 2

H +M >__> 5 1 4 s saM / B A F

Xu lx 3 1X c D c/(\ RM N

1 2 2 2 3 3 J 6 6 1± 5 7 2 2 \u/ , m \l/ ，m H， 1± H( 4 2 ( 3 9 . 2 3 6 5 8 m m H H 1 3 m , ， d H d 2 , (H LO 1± 2 ( 6 3 3 z H 9 2 1± 5 9 s H 3 2 8 3 —--------裝--(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J 5 5 13 2 3 3

d d H z H 9 2 1±

H

H d d 5 3 c \)/ 7 :% I 析c 7 分值 .素算 6 元估 H 7 2 1± z H 7 z H 7 m H 2 值 現 發

CNC 2〇 2 N 7 6 o 3 , > 7 H 3 2 8 6 7 7 H 5 5 8 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 2 6 Ι -35 - 47905] A7 B7 五、發明説明（33 ) N，6 · 6 1 眚施例+八 將乙醚之氯化氫飽和溶液加入內含1. 6g(3. 9 mmols) (8) — (-）—5，11一二氫—5—〔 1— (3 —甲氧基苯乙醇基）一2 —吡咯烷基一甲基〕二 苯並〔b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革之20ml的乙醚。 混合溶液攪拌5分鐘後減壓蒸餾乾燥。乾燥後之殘餘物於 丙酮中再結晶得到0. 93g之（S) — (― ) — 5 ， 1 1 一二氫_5 —〔 1— (3 —甲氧基苯乙醇基）一2 — 吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革

氯化氫。此無色之晶體產率是5 3%。 m . p . ·· 1 6 4 - 1 6 6 °C C α ) D 2 5 - - 2 . 1° (c = l. 0，乙醇） I R (nujol) v max cm - 2400，1 600， 1490，1465，1296，125 8 FAB/Mass:415〔M + H〕+ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N M R ( C D C 1 3 ) 5 ： 1 . 7 - 2 . 32(4H，m)， 2.7-3.2(3H，m)， 3 . 28 — 3. 7(3H，m)， 3 · 8 1 ( 3 H，m )， 3 . 8 5 - 4 . 0 2 (lH，m)， 4. 2 — 4. 32 (lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 36 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 47905? A7 B7 五、發明説明（34 ) 4.58 — 4.75(lH，m)， 5. 16(lH，d，J = 12. 3 Η z )， 5. 31(lH，d，J = 12. 3 H z )， 6. 7 - 7· 40(12H，m)， 1 2 . 8 ( 1 H，b r ) 元素分析：C27H3ON202· h C 1 估算值（％ ) : C，7 1 _ 9 0 ; H，6 . 93; N，6 · 2 1 發現值（％) :C，71. 90;H，7. 01; N，6 0 3 製備實施例描述如下。 實施例+九 (S) — (― ) — 5 ，1 1—二氫一5 —〔 1—苯乙 醇基-2—吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1 ，4 〕氧氮雜革氯化氨之黃色粉末》是用（R) —（一）— 3 —氯一 1 —苯乙醇基哌啶以實施例5和6之方法製備。 C a ] D 25 = + 7 . 83° (c = 0. 99，乙醇） IR (nujol) v max cm-1· 2400 (NH+) 1600，1490，1465， FAB/Mass :m/z385〔M + H〕+ ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 80 — 2. 35 (411，111，吡咯烷基一〇3，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I--------------IT------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 47905: A7 _____ B7_ 五、發明説明（35 ) 一 Η) ，2· 7 - 4. 02 (7H，m，吡咯烷基一C2 ’ 5'~H+>N — CH2~CH2—A r ) ’

4. 2 0 - 4. 38 (lH，m，>N—CHH-CH < )，

4 . 60 - 4. 77 (lH，m，>N — CHH - CH < )， 5 · 15 ( 1 Η，d， J = 1 2 . 3Hz，一 〇 — CHH-Ar)， 5 · 3 ( 1 H，d， J = 1 2 . 3Hz，—〇 一 CHH — Ar)， 6. 7 5 - 7. 40 (13H，m，Ar— H)， 12. 80 (lH，br，HC1) 兀素分析：C27H28N2〇3 估算值（％):C，74.18;H，6.94; N ’ 6 . 6 5 發現值（％ ) : C，7 4 ·· 2 7 ; H，6 . 9 9 ; N， 6.54 實施例二+ 0. 826克（21. 8mmol)之硼氫化鈉加入 內含 10g (43. 7mm〇l s) 2 —溴一4^ —甲氧 基一苯乙酮之2 0 〇m 1的甲醇。混合溶液於室溫下攪拌 1小時。混合溶液經真空濃縮後，殘餘物中加入飽和氯化 鈉溶液後用乙酸乙酯萃取產物。有機層用飽和氯化鈉溶液 清洗後、於無水硫酸鎂中乾燥、真空濃縮後得到1 0 . 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) AWI ^IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -38 - 47905: kl __B7 五、發明説明（36 ) g之2 —溴一（4/ 一甲氧基一苯乙基）乙醇。 將含 10. 5g (45. 5mmo 1)之 2 —溴一（ 4 > 一甲氧基一苯乙基）乙醇及5 ，6_二氫哌喃（ 10. 4ml ，113mmol)之 200ml 二氯甲院 混合液中加入催化量之p T s Ο Η — Η 2 0。混合溶液在 室溫下攪拌3 0分鐘。將反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液 並用乙酸乙酯萃取。萃取後有機層用飽和食鹽水清洗、無 水硫化鈉乾燥後真空濃縮。濃縮後之殘餘物用矽膠管柱色 層分析純化（沖洗溶劑是η —己烷：乙酸乙酯=1 : 5之 溶劑）後得到11. 09g(77. 4%)之〔2—溴乙 基一 1 一（4 / —甲氧基苯基）〕四氫哌喃基醚。此化合 爲黃色之油狀產物。 於10 0ml之乙氨中混合（R) —（ + ) — 2 — D比 略焼甲醇（3· 5g，34. 6 m m 0 1 ) 、〔2 — 溴乙 基一 1 一（4 / -甲氧基苯基）〕四氫哌喃基醚（1 1 g， 35· 2mmol)、碳酸鈉（4· 4 g，32· 5 mmol)、及碘化鈉（〇. 16g，l. 〇 4 m m ο 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )。在5 0 °C下加熱4 0小時。混合物經真空濃縮後之殘 餘物用矽膠管柱色層分析純化（沖洗溶劑是η 一己烷：乙 酸乙酯=1 : 5之溶劑）後得到5. 7 6 g (77. 4 % )之（2R) — ( + ) —2 —經基甲基一 1—〔4 ' 一甲 氧基苯基（四氫哌喃塞氧基）乙基〕吡咯烷。此化合物爲 黃色之油狀產物。 於100ml之二氯甲烷中混合5 7 g ( 1 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） - 39 - 47905? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（37 ) mmo 1)之（2R) —（ + ) —2 — 羥基甲基一1 一 .〔 4 / 一甲氧基苯基（四氫哌喃基氧基）乙基〕吡咯烷及 4 . 74ml三乙基胺，混合液中加入2· 37ml ( 30. 6mmol)之甲基硫醯基氯化物。在室溫下攪持 1 6小時。混合物經二氯甲烷稀釋後用水及飽和氯化鈉溶 液清洗、無水硫化鈉乾燥後真空濃縮。濃縮後之殘餘物之 殘餘物用矽膠管柱色層分析純化（沖洗溶劑是乙酸乙酯） 後得到 5_ 10g(80%)之（3S) — ( — )-3 -氯一〔4 一甲氧基苯基（2 —四氫哌喃基）乙基〕哌啶。 此化合物爲黃色之油狀產物。 (3S) —（一）一 3 —氯一〔4 一甲氧基苯基（2 一四氫哌喃基）乙基〕哌啶和5，1 1 一二氫二苯並〔b ，e〕 〔 1，4〕氧氮雜革以實施例1的方式耦合後得到 1. 89g (30%)和 1. 5g (24%)的兩個非鏡 像異購物（2R) - (― ) — 5，1 1-二氫—5 -〔1 —〔4 —甲氧基苯基（2—.四氫哌喃基氧基）乙基〕吡咯 烷一 2 —基〕甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜 革。此化合物爲黃色之油狀產物。 1· 8 5 g ( 3 . 59mmol)之第一個沖洗出的 非鏡像異購物於50ml甲醇中加入〇. 68g( 3· 59mmol)之 pTsOH — H20。混合溶液在 室溫下攪拌1 6小時。將反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液 並用乙酸乙酯萃取。萃取後有機層用飽和食鹽水清洗、無 水硫酸鎂乾燥後真空濃縮。濃縮後之殘餘物用氯化氫飽和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~" 一 40 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 47905? Μ Β7 五、發明説明（38 ) 之醚類處理後後得到1. 33g(68%)之（2R) — (―)—5 ，11 一二氫一5 -〔1 一〔4 一甲氧基苯基 (2 —羥基）乙基〕吡咯烷一2 —基〕甲基〕二苯並〔b ，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革氯化氫之無色結晶。 C a ] D 25 = - 2 2 . 5° (c = 〇. 99，乙醇） IR (nujol) v max cm-1· 3224 (OH) » 2 4 7 2 ( N Η +) ，1610，1514，1488 FAB/Mass :m/z431 〔M + H〕+ 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 73-2. 19(411，111，吡咯烷基-〇3，4 —Η) ，3. 1 - 3 . 84 (811，111，吡咯烷基-02 ’ 5— H+>N_CH2 — CH (―〇）一Af+ — 〇CH3 )，

3 . 9 2-4. 12(lH，m，>N-CHH— CH < )，

4. 42 — 4. 55 (lH，m，>N— CHH-CH < ), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 . 0 5 - 5. 42 (3H，m，一〇H+-〇一CH2 一 A r )， 6 . 13-6. 24(lH，m，>C —〇-)， 6. 6 9-7. 52(12H，m，Ar— H)， 10. 9(lH，br，HCl) 元素分析：C27H28N203· HC 1 估算值（％) :C，69. 40;H，6. 69; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 47905? A7 ______B7__ 五、發明説明（39 ) N，6 . 0 0 發現值（％) :C，69. 29;Η，6· 70; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν，5 . 9 3 實施例二+ — 3ml之二氯甲烷中含〇. 593ml (8. 36 mmo 1 )之二甲基亞碉加入1 5ml內含氯化乙二醯基 之二氯甲烷。混合物在一78t下攪拌15分鐘。接著於 一 7 8°C 下加入 5ml 內含 1. 2g(2. 79mmol )(211)—(-）-5，11-二氫—5-〔1一〔4 一甲氧基苯基（2 —羥基）乙基〕吡咯烷一 2 —基〕甲基 〕二苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革之二氯甲烷，二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 小時後加入5ml內含2. 33ml(1. 67mmol )三乙基胺之二氯甲烷。混合物回溫至室溫後倒飽和碳酸 氫鈉溶液。產物經.二氯甲烷萃取後有機層用水及飽和氯化 鈉溶液清洗、無水硫酸鎂乾燥後真空濃縮。濃縮後之殘餘 物用矽膠管柱色層分析純化（沖洗溶劑是η -己烷：乙酸 乙酯==5 : 1 )後得到黃色之油狀產物。此產物經氯化氫 飽和之乙醚處理後得到4 2 5mg ( 3 5%)之（R) — (一）一 5 ，1 1 一 二氫一 5 —〔 1 一〔4一 甲氧基苯基 (2-酮基）乙基〕D比略·院一 2 —基〕甲基〕二苯並〔b， e〕 〔 1 ’ 4〕氧氮雜卓氯化氮之黃色粉末。 〔a〕D 25 =--8. 1° (c = l. 00，乙醇） IR (nujol) ^ max cm-1: 2596 (NH+)， 1 6 8 4 ( C = 0 ) ，1602，1514，1492 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - 47905] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4〇 ) FAB/Mass ：m/z429 [Μ + Η] + iH — NMR (CDC 13) 5 : 1 90 — 2. 53 (411，111，吡咯烷基一〇3，4 一 Η )， 3. 3 3-5. 18(111^，111，吡咯烷基一〇2, 5 — H+>N—CH2—C ( = Ο ) 一 Ar+ — 〇CH3 + 一〇-CHH-Ar)， 5. 32(lH，d，J = 12· 9Hz-〇 —CHH 一 A r )， 6 . 6 2 - 7. 43 (10H，m，Ar—H)， 7 . 7 3 - 7. 87(2H，m，Ar-H)， 12. 9 (lH，br，HC1) 元素分析·· C27H28N203· HC 1 估算值（％):C，69.74;H，6.29; N，6 . 0 2 發現值（％ ) : C，6 8 · 5 9 ; H，6 . 29; N，5 · 6 8 實施例二+二 3. 2 7 g (27. 5mmol)之亞硫醯氯逐滴加 入內含反—4_羥基一 D —脯胺酸（3g，2. 9 mmo 1)之1 5m 1的乙醇中。將混合物回流二小時。 混合物濃縮後殘餘物加入丙酮。溶液於冰中降溫。產物之 沈澱物經濾過後的到4 . 2 3 g ( 2 R，4 R ) —（ + ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -43 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 47905] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説明（41 ) 一 2 -（乙氧基羰基）一 4 一羥基吡咯烷氯化氫之無色針 狀結晶（9 4 . 5 % )。 將 6. 6g(33. 7mmol)之（2R，4R) 一（+)— 2 —（乙氧基羰基）一 4 一羥基吡咯烷氯化氫 懸浮於60ml之乙氰後加入8. 2 2 g (77. 6 mmo 1 )之碳酸鈉、4 一甲氧基苯乙醇溴化物（ 8. 71g，40· 5 m m ο 1 )、及碘化鈉（150 mg，l. Ommol)。混合物於40 - 45 °C下攪拌 6 5小時。將反應溶液真空濃縮、加水後用乙酸乙酯萃取 。萃取物用飽合氯化鈉溶液清洗後產物用1 〇 %之氯化氫 萃取。萃取物用乙酸乙酯清洗、碳酸鉀鹼化後用乙酸乙酯 萃取。萃取後有機層用飽和食鹽水清洗、無水硫酸鈉乾燥 後真空濃縮。濃縮後後得到油狀之1 . 3 3 g ( 6 8%) 之（2R，4R) —（ + ) — 2 —（乙氧基碳基）—4一 經基-1 一（4-甲氧基苯乙醇）吡咯烷（5. 85g， 5 9 . 1 % ) 〇 將 9. 32ml (123mmol)之 MOMC1 加 入內含25ml(144mmol)之N，N—二異丙基 乙基胺、及 6g (20. 5 m m ο 1 ) (2R，4R) — (+ ) — 2 —（乙氧基羰基）一 4 一羥基一1 一（4 一甲 氧基苯乙醇）吡咯烷之二氯甲烷中。混合溶液在室溫下攪 拌1 4小時。將反應溶液於飽和碳酸氫鈉溶液和飽和的氯 化鈉溶液清洗、無水硫酸鈉乾燥後真空濃縮。濃縮後之殘 餘物用矽膠管柱色層分析純化（沖洗溶劑是乙酸乙酯：η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 44 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 47905: A7 ___B7 五、發明説明（42 ) 一己烷=1 : 1之溶劑）後得到6. 2 0 g (89. 8 % )之（2R，4R) —（ + ) — 2 —（乙氧基羰基）一4 一（甲氧基甲氧基）一1— (4 一甲氧基苯乙醇）吡咯院 〇 含 690mg(18. lmmol)LiAlH 4之 15m 1無水乙醚的冰冷懸浮夜中加入含6 . 1 g ( 18. lmmol) (2R’4R) — ( + ) — 2 一（乙 氧基羰基）一 4 —羥基一 1 一（4 一甲氧基苯乙醇）吡格· 烷之1 5m 1無水乙醚，混合物於室溫下攪拌3 0分鐘。 加入0· 7ml ，INNaOH於冰浴中攪拌30分鐘接 著於室溫下攪拌3 0分鐘。加入硫酸鎂，繼續攪拌3 0分 鐘。用砂藻土濾去不溶之物質。濾液濃縮後得到淡黃色油 狀之（2R，4R) —（ + ) — 2-(羥基甲基）一 4 一 (甲氧基甲氧基）一 1 一（4 一甲氧基苯乙醇）吡咯烷 5 . 3 g(99.3%)〇 含 4· 5g(20'2mmol) (2R，4R) — (+)—2 —（經基甲基）一 4 —(甲氧基甲氧基）一1 — (4 —甲氧基苯乙醇）吡咯烷和2. 4ml (23. 8 mm ο 1 )三乙基胺之3 5m 1的二氯甲烷中加入 2 6 2ml (22. 9mmol)之甲基硫醯基氯。混 合物於室溫下攪拌4· 5小時。混合物經二氯甲烷稀釋後 用水及飽和碳酸鈉和氯化鈉溶液清洗、無水硫化鈉乾燥後 真空濃縮。濃縮後之殘餘物用矽膠管柱色層分析純化（沖 洗溶劑是乙酸乙酯：η—己烷=1:2)後得到4. 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）—~ — -45 - --------裝------訂-----·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 47905: A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(43 ) g 之（3S ’ 5R) — ( + ) — 3 —氯一5 —(甲氧基甲. 氧基）一 1 一（4 一甲氧基苯基）吡咯烷。此化合物爲無 色之油狀產物。 (3S ，5R) — ( + ) — 3 —氯一5 —（甲氧基甲 氧基）一 1 一（4 一甲氧基苯基）吡咯烷和5，1 1 一二 氫二苯並〔b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革以實施例1的方 式耦合後得到7 2. 6%之（+ ) - 5，1 1—二氫一 5 一 〔（2R，4R) — 4 —甲氧基甲氧基一1 一 （4 一甲 氧基苯乙醇基）吡咯烷一 2 —基〕甲基〕二苯並〔b，e 〕〔1，4〕氧氮雜革。此化合物爲黃色之油狀產物。 含 4· 2 g ( 8 . 8 5 m m ο 1 ) ( + ) - 5，11 一二氫一 5 — 〔 （2R，4R) — 4 —甲氧基甲氧基一 1 一（4 一甲氧基苯乙醇基）吡咯烷一 2 —基〕甲基〕二苯 並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革之40ml甲醇溶液中 加入20ml 10%之HC1後回流一小時。真空移除 甲醇後殘餘物中加入1 NN a OH。產物用乙酸乙酯萃取 。萃取後有機層用飽和食鹽水清洗、無水硫酸鈉乾燥後真 空濃縮。濃縮後之殘餘物用矽膠管柱色層分析純化（沖洗 溶劑是乙酸乙酯）後得到3. 0 2 g (79. 3%)之（ + )— 5，11—二氫一 5 —〔 〔 （2R，4R)-4 -羥 基一 1 一（ 4 —甲氧基苯乙醇基）[1比略·院一 2 —基〕甲基 〕二苯並〔b，e〕 〔1 ，4〕氧氮雜革。此化合物爲淡 黃色之油狀產物。 於15ml四氫呋喃中混合660mg (1. 53 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼項再填. 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -46 - 47905? A7 __B7 五、發明説明ί4 ) mmol) ( + ) - 5，11—二氫—5 —〔〔（2R， 4R) — 4 —羥基一 1 一（4 一甲氧基苯乙醇基）吡咯烷 一2—基〕甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革 、1. 0 4 g ( 3 . 98mmol)、486mg( 3.98mmol)苯甲醯酸、及693mg(3. 98 mmo 1 ) EDTA。混合溶液在室溫下攪拌20小時。 混合物用乙醚稀釋後用飽和碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉清 洗。於無水硫酸鈉乾燥後真空濃縮。濃縮後之殘餘物用矽 膠管柱色層分析純化（沖洗溶劑是乙酸乙酯：η —己烷二 1 : 1)後得到 680mg (83. 3%)之（+ ) - 5 —〔〔（2R，4R) — 4 一甲苯氧基一 1 一（4 一甲氧 基苯乙醇基）吡咯烷—2 —基〕甲基〕-5 ，1 1 一二氫 二苯並〔b，e〕〔1,4]氧氮雜革。此化合物爲淡黃色 之非結晶產物。 含 87〇mg(l. 6 3 m m ο 1 ) ( + ) - 5 —〔 經濟部牛央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔（2R，4R) —4 一甲苯氧基一 1一（4 一甲氧基苯 乙醇基）吡咯烷一 2 —基〕甲基〕—5，1 1 一二氫二苯 並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革之15ml乙醚中加入 含460mg(11.4mmol)Na〇H之60ml 甲醇。混合溶液在室溫下攪拌1小時。將反應溶液真空濃 縮、加水後用乙醚萃取。萃取後有機層用飽合氯化鈉溶液 清洗、無水硫酸鈉乾燥後真空濃縮。濃縮後之殘餘物用矽 膠管柱色層分析純化（沖洗溶劑是乙酸乙酯）後得到 6 8 0 m g (97. 1%)之（+ ) — 5 — 〔 〔（2R， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - 47905? A7 B7 五、發明説明（45 ) 4R) — 4 —羥基一 1_ (4 —甲氧基苯乙醇基）吡咯院 一 2 —基〕甲基〕一 5 ，11—二氫二苯並〔b ，e〕〔 1 ，4〕氧氮雜革。此化合物爲黃色之非結晶產物。 〔a〕D25=+33· 6° (c = l· 00，乙醇） IRv film max cm—1: 3430 (OH) ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 4 - 1 . 56(lH，br，〇H) ’ 1. 7 4 — 2. 〇(211，111，0比略院基一3—^^ ’ 2 . 33(lH，dd，J = 10_ 0，5_ 2Hz， 吡咯烷基一 5— Η) ，2· 5 7 — 2· 84(3H，m， NCHHCH2A r )， 2. 99- 3.17(2H，m，NCHHCH2Ar ，D(t 略院基—2 — H )， 3.34(lH，dd，J = 13.0， 9. 2Hz，NCHHCH)， 3. 45(lH，dd，J = 10. 0， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5. 6Hz ，吡咯烷基-5-Η)， 3.81(3H，s，〇CH3)， 4. ll(lH，dd，J = 10. 0， 3.0Hz，NCHHCH)， 4. 3 — 4. 44(111，111，吡咯烷基—4 — ：»)， 5. 21(lH，d，J = ll· 8Hz，〇CHH)

，5. 32(lH，d，J = ll. 8Hz，0CHH )，6. 73 — 6. 86(3H，m，Ar— H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -48 - 47905] A7 B7 五、發明説明（46 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 8 5 ( 2 Η 9 d > J = 8 ί 5 Η ζ > A r — Η ) 9 6 9 2 — 7 1 2 ( 3 Η m ， 丨A r — Η ) > 7 1 2 ( 2 Η 9 d y J = 8 c 5 Η ζ > A r — Η ) 9 7 2 2 — 7 3 5 ( 2 Η m 1 、k r — Η ) 元 素 分 析 : C 2 7 Η 3 0 Ν 2丨 3 3 估 算 值 ( % ) ; C y 7 5 3 2 ; ；Η 7 0 2 f Ν ) 6 5 1 發 現 值 ( % ) : C 1 7 6 9 9 ; ；Η 7 1 0 9 Ν > 6 2 7 6 3 0 m g ( 1 4 6 m m ο ] ί ) ( + ) — 5 — C [ ( 2 R » 4 R ) — ( + ) — 4 — 羥基- 1 — ( 4 — 甲 氧 基 苯 乙 醇 ) 吡 咯 烷 — 2 — 基 ) 甲 基 ]- -5 9 1 1 一 二 氫 二 苯 並 〔 b e ] 〔 1 9 4 氧 氮 雜 革於5 m 1 二 氯 甲 院 中 加 入 0 5 m 1 氯 化 氫 飽 和 之 乙 醚 ，混合 物 真 空 濃 縮 後 殘 餘 物. 於 丙 酮 — 乙 醚 中 再 結 晶 後 得 到 6 9 0 m g ( 1 0 0 % ) ( + ) — 5 — C C ( 2 R j 4 R )- -( + )- -4 - -羥基- 1 — ( 4 — 甲 氧 基 苯 乙 醇 ) 吡 咯 焼 -2 - 基 ) 甲 基 ] — 5 1 1 — 二 氫 二 苯 並 〔 b ， e〕 〔1 ，4〕 氧氮雜革氯化 鈉 之 >frrp m 色 結 晶 〇 C a ] D 2 5 = — 2 5 〇 ( C =] L . 0 0 y 乙 醇 ) I R ( nu j〇 1 ) 'V max C m -1 :3 2 5 5 ( 〇 Η ) 1 2 8 0 0 — 2 3 0 0 ( Ν Η + ) F A B / Μ a S S ( 正 離 子 模 式） ·· m / Z 4 3 1 〔 Μ + Η ] + (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -49 - 47905] A7 B7 五、發明説明（47 ) "H-NMR (CDC 13) δ ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 一 2 2 ( 1 Η > m y 吡 咯 院 基 一 3 — H ) > 2 2 6 ( 1 Η d d ， J = 1 3 1 6 0 Η Ζ » 吡 咯 烷 基 — 3 — H ) 9 2 9 3 — 3 3 3 ( 4 H j m ϊ N C H H C H 2 A r 吡 咯 烷 基 — 5 — Η ) > 3 4 8 — 3 6 6 ( 2 H ， m ， 〇 H 吡 咯 烷 基一 2 Η ) y 3 7 8 ( 3 H > s 〇 C H 3) 1 1 ， 3 8 4 — 4 0 2 ( 2 H ， m N C H H c H 2 A r 吡 咯 烷 基 — 5 — Η ) 4 2 8 ( 1 Η y d d J = 1 4 1 j 7 3 H z Ν C Η Η C Η ) y 5 1 5 ( 1 Η d > J = 1 2 4 H z 〇 C Η H ) 5 3 6 ( 1 Η d J = 1 2 4 H z 〇 C H H ) 6 7 8 — 6 9 5 ( 5 H j m j A r — H )， 6 9 5 — 7 1 7 ( 5 H > m A r — H ) ， 7 2 0 — 7 3 8 ( 2 H > m A r — H ) 1 1 9 5 — 1 2 • 2 ( 1 H j b r y N H + ) 元 素 分 析 ： C 2 7 Η 3 0 N 2 〇 3 • H C 1 估 算 值 ( % ) ： C > 6 9 4 4 ; H 6 6 9 ·, j Ν > 6 0 發 現 值 ( % ) ： C 6 9 9 4 ； H y 6 9 7 9 Ν ，5 . 9 2 ---------------IT------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 50 - 47905] A7 ____ B7_ 五、發明説明（48 ) 用常用之方法將以下成分混合，混合物製成內含5 〇 m g主要成分之錠劑。 實施例2之化合物 50mg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乳糖 2 0 0 m g 結晶纖維素 40mg 硬酯酸鎂 5 m g 製備實施例二 用常用之方法將包含以下成分之混合物製成顆粒。 實施例2之化合物 50mg 乳糖 9 0 m g 玉米澱粉 6 0 m g 滑石粉 3 0 m g 硬酯酸鎂 10mg * 本發明之化合物其藥學測試及急性毒性測試描述於下 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 試驗實施例一 離體鈣離子甬道之拮抗作用（血管）： 摘取Crj :CD雄鼠（體重在350 — 400g之 間）之主動脈，將其製備成螺旋形製備物。將此血管製備 物懸浮於克一漢氏（Krebs— Henseleit)溶液，3 7°C下 於混合氣體（9 5%氧氣和5%二氧化碳）中充氧。血管 之等長張力變化經轉導物轉換後記錄於筆式記錄器。高鉀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -51 - 47905: 五、發明説明（49 ) A7 ___ B7 離 子 誘 發 之 收 縮 是 使 用 高 鉀 離 子之 克氏 (Krebs)溶液（. 含 7 8 9 m Μ N a C 1 4 3 .8 m Μ K C 1 ， 2 0 m Μ C a C 1 2 L · 2 m Μ M g S 〇 4， 1 2 m Μ Κ 2H 2 P 〇 4 ，2 5 m Μ N a H C〇3及 1 0 m Μ 葡 萄 糖 ) 替 代 原 有 的 克一 漢氏 (Krebs-Hensele- i t ) 溶 液 〇 測 試 化 合 物 之 反 應 進行 6 0 分鐘。使用Europ_ ean Patent Ν 0 0 4 0 4 3 5 9 A 1之化合物A做對 照 化 合 物 〇 離 體 鈣 離 子 甬 道 之 拮抗 作用 由測試化合物之 I C 5 0 ( 5 0 % 之 抑 制 濃 度 ) 評估 〇 試 驗 豈 施 例 二 離 體 鈣 離 子 甬 道 之 拮 抗 作 用（ 迴腸 )- 摘 取 Ha r t le y品系之雄性天竺鼠（體重在4 0 0 — 4 5 0 g 之 間 ) 之 迴 腸 ( 迴 腸 -盲 腸前 5 c m之部份）。 將’ 此 迴 腸 製 備 物 懸 浮 於 克 — 漢 氏（ Kreb s— Henseleit)溶 液 ， 3 1 V 下 於 混 合 氣 體 ( 9 5 % 氧氣 和5 %二氧化碳） 中 充 氧 〇 迴 腸 之 等 長 張 力 變 化 經轉 導物 轉換後記錄於筆式 記 錄 器 〇 局 鉀 離 子 誘 發 之 收 縮 是使 用添 加2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m M C a C 1 2於無鈣的高鉀離子克氏（Krebs)溶液（ 含 43.9mM NaCl，78.8mM KCI， 1. 2 m M MgS〇4，l· 2 m Μ K 2 Η 2 P O 4 » 2 5 m M NaHC〇3及1 OmM葡萄糖）替代原有的 克一漢氏（Krebs - Henseleit)溶液。測試化合物之反應 進行6 0分鐘。使用European Patent 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 52 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 47905? A7 ___B7___ 五、發明説明（50 )

No. 0404359A1之化合物A做對照化合物。離 體鈣離子甬道之拮抗作用由測試化合物之I <：5。（ 5 0% 之抑制濃度）評估。表一清楚的顯示本發明之化合物是鈣 離子甬道阻塞劑並對腸道具高度的選擇性。 表一 離體鈣離子甬道之拮抗活性（I C 5 〇 ’ η Μ ) 受測化合物 大白鼠主動脈 天竺鼠迴腸 實施例2 2 5 0 8 5 化合物A 3 6 0 18 0 試驗實施例三 活體測試〔包裹限制（W R S )模式下加速排糞之抑制 效應〕： 測試根據 William e t a 1.〔Gastroenterology，9 4， 611 (1988)〕發表之方法進行。施予壓力的方式 是將每隻C r j : CD雄鼠（六至七週大）用乙醚輕微麻 醉後，將其前肩、前腳和胸部用紙膠布包裹。將大白鼠置 於壓力下一小時並測量此期間大白鼠的排糞量。受測化合 物於施予壓力前3 0分鐘以口服的方式給予大白鼠服用。 控制組則是用乙醚輕微麻醉於後一小時內並不施予壓力。 此實驗使用尼卡丁平（ nicardipine)及化合物A作爲比 較的化合物。WR S模式下老鼠單位重量之I C 5◦經 Litchfield — Wilcoxon方法計寞後列於表2 — 1。此外測 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -53 - 479057 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) 試化合物之抑制能力（l〇mg/kg，p· 〇 .)以控 制組之百分比表示並列於表2 - 2。 試驗實施例四 降低大白鼠血壓之試驗： 測試是使用拍打老鼠尾巴之方法將每隻C r j : CD雄 鼠（八至九週大）之尾動脈完全擴張。受測化合物以口服 的方式給予大白鼠服用。服用前、以及服用後一小時用血 壓計測量大白鼠尾動脈之血壓。此實驗使用尼卡丁平（ nicardipine)及化合物A作爲比較的化合物。E D2。係 指服用藥物後能降低2 OmmHg之血壓的劑量，由降低 血壓之回歸線和劑量的對數值計算得之。計算結果列於表 2 — 1。表2 - 1和2 - 2清楚的顯示本發明之化合物和 化合物A相較之下是一個優秀的藥劑其能改善腸道不正常 之蠕動功能。 表2 - 1 抑制WRS誘發排便之功能 降低血壓之功能 受測化合物 (ID5 〇，mg/kg,p.o,) (E D 2 〇 , m 實施例2 3. 1 >1000 實施例4 1.8 >1000 化合物A 34.8 >100 nicardipine 6. 8 >4. 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） ^^裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -54 - 47905? A7 ______B7 五、發明説明（52 ) 表2 — 2 受 測 化 合 物 抑 制率（％ ) 化 合 物 A 2 0 . 0 實 施 例 2 5 9 . 7 實 施 例 4 6 5 . 6 實 施 例 8 4 8 . 0 實 施 例 1 2 6 0 . 0 實 施 例 1 4 5 5 . 4 實 施 例 2 1 4 5 . 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 試驗實施例五 大白鼠抗膽鹼激素活性（瞳孔放大）之試驗： 3 0 0 m g / k g之受測化合物懸浮於〇 . 5 %之甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 纖維素。以口服的方式給予每隻Cr j : CD雄鼠（7至 8週大）。1、2或6小時後用5倍放大之實體顯微鏡測 量瞳孔直徑。結果顯示於表三。表三清楚的顯示本發明之 化合物和化合物A相較之下幾乎不具抗膽鹼激素活性的副 作用。 表3 大白鼠瞳孔直徑（mra) 受測化合物 受測試前 受測試後1小時 2小時 6小時 實施例2 0. 97 0.90 0.77 0.97 實施例4 0. 80 0.70 0.57 0. 70 化合物A 0. 85 2. 18 2.27 2.62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -55 - 47905; A7 _______B7五、發明説明（53 ) 試驗實施例六 降低大白鼠之體溫之試驗： 100mg/kg之受測化合物懸浮於〇· 5%之甲 基纖維素。以口服的方式給予每隻Cr j : CD雄鼠（7 至8週大）。1、2或5小時後用微變溫度計測量直腸體 溫。體溫之差異顯示於表四。表四清楚的顯示本發明之化 合物和化合物A相較之下幾乎不具降低體溫的副作用。

受測化合物 實施例2 實施例4 化合物A 表4 大白鼠體溫之變化 1小時 2小時 5小時 0 -0.1 '02 0.3 -.02 +0.1 0. 0· - 0· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 試驗實施例七 急性毒性之測試： 受測化合物懸浮於0. 5%之甲基纖維素。於禁食 .2 4小時後以腹膜內注射的方式給予每隻d d y品系之雄 鼠（四週大）。觀察7天內老鼠之死亡率。計算5 0%致 死劑量（LD5Q)，其結果顯示於表五。表五清楚的顯示 本發明之化合物和化合物A相較之下毒性很低。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56 - 47905? A7 B7 五、發明説明（54

受測化合物 實施例2 實施例4 實施例4 化合物A 表5 5 0 %致死劑量 (LD5〇，mg/kg, i. p.) 175 >200 >280 162. 5 試驗實施例八 連續處理一週之毒性測試： 1 0 0 m g / k g之實施例2或1 2之受測化合物懸 浮於0 . 5%之甲基纖維素。以口服的方式給予每隻 c r j : CD品系之雄鼠（六週大），每日一次爲期一週 。觀察其一般狀況、測量其體重、生化分析其血液、測量 其內臟重量並作病理檢視。結果顯示沒有顯著的變化發生 .。因此本發明之化合物毒性很低。 (請先閱讀背面之注意事_ 4 ，項再填· 裝— :寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 試驗實施例九 使用置於胃部賁門、空腸、迴腸及結腸之應力測量轉 導物測量雌性或雄性小獵犬胃腸道之蠕動。同時亦測量動 物之動脈血壓及心跳。當餐後胃腸道之蠕動穩定後由靜脈 注射入測試之化合物。 實施例2之化合物（5mg/k g/h r )能抑制胃 腸道之蠕動而不影響血壓及心跳。相反的，硫氮革酮（5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -57 - 47905? A7 B7 五、發明説明（55 ) m g / k g / h r )雖能抑制胃腸道之蠕動但亦降低血壓 及心跳。 以上的測試實施例顯示本發明之化合物具備優異的藥 效以治療腸道蠕動功能不正常之疾病，尤其是刺激性腸道 症候群。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 58 -

Claims (1)

1. 47905] Λ: -洛-I A8 B8 C8 D8 .本 90.12. ^3 六、申請專利範圍 附件一： 5 第86102931號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年12月修正 11—二氫苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮 雜革衍生物，由式I代表：

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 其中R 素原子、氰 一 Ο ( C Η 原子或羥基 或羥基，或 或其藥學可 2 .如 R 3、R 4和 3 ·如 R 1和R 2可 低院氧基， 1 1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、鹵 基、羥基或低烷氧基、或R1和R2可共同形成 2)η Ο —，其中η是1 ，2 ，或3 ，R3是氫 ，R4和R5可以相同或不同，各自代表氫原子 R4和R5可共同形成=〇基、其立體異構物、 接受的鹽類。 申請專利範圍第1項之衍生物，其中式I之 R5各自代表氫原子。 申請專利範圍第2項之衍生物，其中式I之 以相同或不同，各自代表氫原子、鹵素原子或 前提是R1和R2不同時爲氫原子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 479051 A8 B8 C8 一____ D8 六、申請專利範圍 4. 如申請專利範圍第3項之衍生物，其中R1代表 氫原子，而R2代表鹵素原子或低烷氧基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中之任一項之衍生物 ’其中衍生物之吡咯環上第二位置的組態是R型。 6. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其爲（R) - (+ ) — 5 ，1 1 一 二氫一 5 —〔1— (4 一甲氧基苯乙 醇基）一2—吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1， 4〕氧氮雜革、或其藥學可接受的鹽類。 7·如申請專利範圍第1項之衍生物，其爲（r) 一 (+ ) — 5 ，1 1 一 二氫一 5 —〔1— (4 一氟苯乙醇基 )-2 -吡咯烷基-甲基〕二苯並〔b，e〕 〔1 ，4〕氧 氮雜革、或其藥學可接受的鹽類。 8 . —種鈣通道拮抗劑之藥學組成物，含有效成分5 ’11一二氫苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革衍生物 (式Ϊ)、其立體異構物、或其藥學可接受的鹽類： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) M規格（210X297公釐） 2 479057 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍

   Cl] 其中R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、_ 素原子、氰基、經基或低院氧基，或R1和R2可共同形成 一 0 (CH2)n 〇 —，其中 η 是 1 ，2，或 3，R3 是氫 原子或羥基，R4和R5可以相同或不同，各自代表氫原子 或羥基，或R4和R5可共同形成=0基。 9 ·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中式j 之R 3、R 4和R 5均代表氫原子。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中式 Ϊ之R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、鹵素原 子或低烷氧基，前提是R1和R2不同時爲氫原子。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之藥學組成物，其中 R1代表氫原子，而R2代表鹵素原子或低烷氧基。 12·如申請專利範圍第8至11項中之任一藥學組 成物，其中衍生物之吡咯環上第二位置的組態是R型。 1 3 ·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其包含 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公嫠） ------π------^_wl (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 47905? A8 B8 C8 __________ D8 六、申請專利範圍 (R) — ( + ) - 5 ，1 1—二氫一5 — 〔 1一 （4 一甲 氧基苯乙醇基）一 2 —吡咯烷基一甲基〕二苯並〔b ，e 〕〔1，4〕氧氮雜革、或其藥學可接受的鹽類。 1 4 .如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其包含 (R) — ( + ) - 5，11 一 二氫- 5 -〔1 -（4 -氟 苯乙醇基）一2 —吡咯烷基—甲基〕二苯並〔b，e〕〔 1 ，4〕氧氮雜革、或其藥學可接受的鹽類。 1 5 . —種治療腸疾病之藥學組成物，含活性成分5 ，11 一二氫苯並〔b，e〕 〔1，4〕氧氮雜革衍生物 、其立體異構物、或其藥學可接受的鹽類，由式I代表·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   R ⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、鹵 素原子、氰基、羥基或低烷氧基，或R1和R2可共同形成 一 0 (CH2)n 0 - ’ 其中 η 是 1 ，2 ，或 3 , R3 是氫 原子或羥基’ R4和R5可以相同或不同，各自代表氫原子 或羥基，或R4和R5可共同形成==〇基。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之藥學組成物，其中 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 4 -