CN1213371A - 5,11－二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂䓬衍生物以及含该衍生物的医药组合物 - Google Patents
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Abstract
本文公开了5,11－二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂䓬衍生物,例如:(R)－(+)－5,11－二氢－5－[1－(4－甲氧基苯乙基)－2－吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂䓬和(R)－(+)－5,11－二氢－5－[1－(4－氟苯乙基)－2－吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂䓬、其立体异构体、其药学可接受的盐类、或它们的水合物及含这些化合物的医药组合物。这些化合物对于改善消化道运动功能具有优秀的活性,且无副作用。
Description
发明领域
本发明涉及5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂衍生物，其立体异构体，其药学可接受的盐类或它们的水合物，以及以它们为活性成分的医药组合物，该衍生物对钙离子通道有拮抗作用，可用于治疗或预防消化道运动功能异常病症，特别是过敏性肠综合症那样的肠疾病。
发明背景
European Patent No.0404359A1公开了5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]硫氮杂衍生物可作为钙离子通道拮抗药，能选择性的作用于胃肠道。再有，Quinn,P.et al.,Brit.J.Pharmacol 1994,112(suppl.),Abstp573及Wallis R.M.et al.,Brit.J.Pharmacol 1994,112(suppl.),Abstp574公开的上述衍生物的一种(S)-5-[1-[4-(甲氧基苯基)乙基]吡咯烷-2-基甲基]-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]硫氮杂马来酸盐亦具备上述活性。然而上述化合物具有抗胆碱作用，会造成口渴、瞳孔放大或类似的副作用。
近年来由于社会环境日趋复杂，许多人在过度压力下患过敏性肠道综合症，其主要症状是排便障碍、腹痛等等。为了治疗此类疾病，试用的药物包括抗胆碱药、轻泻药、止泻药、控制肠功能药、粘膜麻醉药、消化道运动功能调节药、植物神经调节药、中药、抗焦虑药、抗抑郁药、安眠药、抗精神病药等。然而这些药剂的临床药效不足而且会产生副作用，不能令人满意。因此有必要开发无副作用而且对改善消化道运动功能具有优异活性的新药。
发明的公开
本发明目的是提供一种新化合物，此化合物对于改善消化道运动功能具有优异活性。
本发明另一目的是提供一种新化合物，此化合物无副作用而且对改善消化道运动功能具有优异活性。
本发明另一目的是提供一种含该新化合物的医药组合物。
本发明的上述及其他目的，将会因下列描述及实施例而更加清楚。
钙离子通道拮抗药有平滑肌收缩抑制作用，所以能治疗肠道异常收缩加快引起的肠道异常疾病，例如：过敏性肠道综合症。目前已有报告指出，钙离子通道拮抗药，例如尼卡地平(Nicardipine)、维拉帕米(Verapamil)等能有效治疗过敏性肠道综合症。[Am.J.Gastroenterol.,80,317(1985),Gut.28,1609(1987),J.Clin.Psychiatry.,48,388(1987),Pharmacol.Ther.,60,121(1993)]。但事实上这些钙离子通道拮抗药由于主要是作用于心血管系统极少应用于临床用途。在此状况下，本发明经反复试验开发出一种低毒性、对心血管系统没有影响、能选择性的作用于肠道的钙离子通道拮抗药，此药能治疗消化道运动功能异常疾病，特别是过敏性肠道综合症之类的肠道疾病。研究结果显示式[Ⅰ]化合物能选择性的对肠道的钙离子通道有拮抗活性，可作为有效的消化道之运动功能异常，改善药物而且几乎没有抗胆碱作用、体温降低等副作用，本项发明即源于此发现。即本发明涉及由式[Ⅰ-1]表示的5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂衍生物，其立体异构体、其药学可接受的盐类、或它们的水合物，及以它们作为有效成分之医药组合物。
式中R1和R2可相同或是不同地代表氢原子、卤素原子、氰基、羟基或低级烷氧基、或者R1和R2可一起表示-O(CH2)nO-，其中n是1,2，或3,R3是氢原子或羟基，R4和R5可以相同或是不同地表示氢原子或羟基，或R4和R5可一起表示=O基。发明的优选实施方案
上述通式[Ⅰ]化合物中，R1和R2是卤素原子的例子包括氟、氯原子等；是低级烷氧基的例子包括1至5个碳原子的低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基等；是-O(CH2)nO-的例子包括亚甲二氧基、亚乙二氧基及亚丙二氧基。以上取代基中优选的卤素是氟原子，优选的低级烷氧基是1至3个碳原子的低级烷氧基。
本发明之通式[Ⅰ]化合物，优选的是R3、R4和R5为氢原子。该状况下，R1和R2可以相同或是不同地代表氢原子、卤素原子或低级烷氧基、优选的是R1和R2不同时为氢原子。本发明中，更进一步地，以R1是氢原子而R2是卤素原子或低级烷氧基是优选的。以上化合物中最优选的是下式表示的(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、其药学可接受的盐类或它们的水合物。
再有，(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、其药学可接受的盐类或它们的水合物为特别优选的化合物。
本发明式[Ⅰ]化合物其药学可接受的盐类的例子包括无机酸盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐及磷酸盐；有机酸盐，例如：乙酸盐、乳酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、酸盐、天冬氨酸盐及甲磺酸盐。其中无机酸盐是优选的。
本发明式[Ⅰ]化合物有一个或多个不对称碳原子，可存在旋光异构体。这些旋光异构体、其任意混合物或其外消旋体均包括在本发明之化合物之内。此状况下，吡咯烷环第2位的优选构型是R型。此外本发明式Ⅰ化合物及其药学可接受的盐类可以作为水合物或溶剂化物存在，因此这些水合物或溶剂化物亦包括本发明之内。
本发明之式[Ⅰ]化合物可例如依以下流程图合成。
式中R1和R2如前述定义，X代表氯原子、溴原子或碘原子。此时R3、R4和R5优选是氢原子。
本发明式[Ⅰ]化合物可由式[Ⅱ]化合物和式[Ⅲ]表示的卤化物于碱性溶剂中反应制得。
反应溶剂之优选例如包括：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类，醚类例如：四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，甲苯、二甲苯、苯等。碱类例如包括：氢化钠、氰化钾、二异丙氨酰胺化锂、正丁基锂、甲醇钠及叔丁醇钾。
反应温度通常介于0℃和150℃之间，优选的温度介于室温和100℃之间。
反应时间视反应温度和溶剂种类而定，通常介于1～150小时之间。
式[Ⅲ]化合物和碱之用量，相对于化合物[Ⅲ]的用量通常大于或等于1mol，优选的是使用1至5倍mol。
式[Ⅱ]化合物是上述反应的原料，可由已知的方法制备[J.Med.Chem.,7,609(1964)]。
式[Ⅲ]表示的卤化物可由已知的方法制备(EPO 404359A1)
本发明化合物的立体化学特性可以依据文献记载的反应机制测定(EPO 404359A1及Tetrahedron,37,2173(1981))。
当本发明化合物用于制备各类医药制剂或组合物时，上述化合物可和必要的辅剂(例如赋形剂、载体、稀释剂等)混合，依据常法可制得片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、丸剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、软膏剂、栓剂、注射剂等口服或非经口给之药剂。据此，优选的药物制剂或组合物包括本发明之活性成分化合物、药学可接受的载体和/或稀释剂。载体和稀释剂的实例包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、滑石粉、二氧化硅、纤维素、甲基纤维素、淀粉、明胶、乙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、水、油脂等。
本发明化合物的给药量及给药次数视疾病种类、病人年龄、体重等而定。例如本发明化合物作为肠道疾病如过敏性肠道综合症的治疗剂口服时，成年人口服的剂量大约是每天0.1至1,000毫克之间，一次～数次服用。
实施例
以下之实施例、试验例、及制剂例用于具体说明本发明。只要不超过本发明的范围，本发明的应用不仅限于此类实施例。实施例1
60％氢化钠(520mg,13mmol)用石油醚清洗后，悬浮于55ml二甲基亚砜中，悬浮液中加入2.0g(10mmol)之5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂，在室温、氮气下搅拌40分钟。向此溶液中滴加入含3.1g(12mmol)(S)-(+)-3-氯-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶([α]D25=+10.1°(c=1.2，乙醇))的10ml二甲基亚砜溶液，在室温下搅拌14小时40℃下搅拌6小时。将反应溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取后有机相依序用水、饱和食盐水清洗、干燥后减压蒸出溶剂。所得残余物加在柱色谱上，洗脱液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶剂。洗脱后溶剂经减压蒸出得到2.9g(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-4(-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂。此淡黄色之油状产物的产率是70％。
[c]D25+35.4°(c=1.1，乙醇)
IR(film)νmax cm-1:1610,1515,1490,1465,1350,1300
FAB/Mass:415[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.57-1.87(4H,m),2.20-2.30(1H,m),2.47-2.58(1H,m),2.73-2.79(3H,m),2.99-3.10(1H,m),3.19-3.22(1H,m),3.35(1H,dd,J=9.4,13.0Hz),3.81(3H,s),4.10(1H,dd,J=3.6,13.0Hz),5.21(1H,d,J=11.7Hz),5.33(1H,d,J=11.7Hz),6.72-6.85(3H,m),6.86(2H,d,J=8.7Hz),6.92-7.20(3H,m),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.20-7.35(2H,m)
元素分析(C27H30N2O2)
理论值(％):C,78.23；H,7.29；N,6.75
实测值(％):C,78.13；H,7.59；N,6.57实施例2
将饱和氯化氢醚溶液加到内含2.9g(7.0mmol)(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的20ml二氯甲烷中、混合溶液搅拌5分钟后经减压蒸出溶剂。所得残余物于二氯甲烷和乙醚混合溶剂中重结晶得到2.9g(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐。此无色棱晶产率是93％。
m.p.:173-175℃
[α]D25+2.5°(c=1.0，乙醇)
IR(nujol)νmax cm-1:2390,1510,1490,1465,1255
FAB/Mass:415[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.85-2.40(4H,m),2.68-3.68(5H,m),3.80(3H,s),3.84-4.02(1H,m),4.26(1H,dd,J=13.9,8.3Hz),4.68(1H,dd,J=13.9,4.8Hz),5.17(1H,d,J=12.3Hz),5.30(1H,d,J=12.3Hz),6.76-6.95(5H,m),6.97-7.20(5H,m),7.20-7.40(2H,m),12.65-12.95(1H,br)
元素分析：C27H30N2O2·HCl·0.1H2O
理论值(％):C,71.62；H,6.95；N,6.19
实测值(％):C,71.45；H,6.95；N,6.39实施例3
400毫克的60％氢化钠(9.9mmol)用石油醚清洗后悬浮于40ml之二甲基亚砜、悬浮液中加入1.5g(7.6mmol)之5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、混合物在室温、氮气下搅拌1小时。向此溶液中滴加内含2.2g(9.1mmol)(S)-(+)-3-氯-1-(4-氟苯基乙基)哌啶[[α]D25=+9.5°(c=1.0，乙醇)]的10ml二甲基亚砜、混合溶液在室温下搅拌4天。将反应溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取后有机相依序用水、饱和食盐水清洗，干燥后减压蒸出溶剂。所得残余物加在柱色谱上，洗脱液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶剂。洗脱后经减压蒸出溶剂，得到1.4g(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂。此淡黄色之油状产物之产率是44％。
[α]D25+39.5°(c=1.0，乙醇)
IR(film)νmaxcm-1:1600,1510,1490,1460,1300,1265,1220
FAB/Mass:403[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.55-1.94(4H,m),2.15-2.31(1H,m),2.45-2.53(1H,m),2.67-2.90(3H,m),2.95-3.12(1H,m),3.12-3.26(1H,m),3.36(1H,dd,J=9.3,13.0Hz),4.06(1H,dd,J=3.6,13.0Hz),5.21(1H,d,J=11.8Hz),5.32(1H,d,J=11.8Hz),6.70-6.88(3H,m),6.90-7.20(7H,m),7.20-7.37(2H,m)
元素分析：C26H27FN2O
理论值(％):C,77.58；H,6.76；N,6.96
实测值(％):C,77.28；H,7.02；N,6.89实施例4
将饱和氯化氢醚溶液加到内含1.2g(3.1mmol)(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂之10ml的二氯甲烷中、混合溶液搅拌5分钟后经减压蒸出溶剂。所得残余物于丙酮和乙醚混合溶剂中重结晶得到1.2g之(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐、此淡黄色棱晶产率是87％。
m.p.:172-175℃
[α]D25+6.0°(c=1.0，乙醇)
IR(nujol)νmax cm-1:2390,1510,1490,1465,1220
FAB/Mass:403[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.85-2.37(4H,m),2.68-3.70(6H,m),3.82-4.04(1H,m),4.26(1H,dd,J=14.0,7.9Hz),4.69(1H,dd,J=14.0,5.2Hz),5.15(1H,d,J=12.4Hz),5.30(1H,d,J=12.4Hz),6.75-6.90(3H,m),6.90-7.40(9H,m),12.75-13.05(1H,br)
元素分析：C26H27FN2O·HCl
理论值(％):C,71.14；H,6.43；N,6.38
实测值(％):C,71.08；H,6.53；N,6.35实施例5
60％氢化钠(608mg,15mmol)用石油醚清洗后悬浮于50ml之二甲基亚砜中、悬浮液中加入1.5g(7.6mmol)之5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、混合物在室温、氮气下搅拌1小时。向此溶液中滴加内含3.2g(14mmol)(S)-(+)-3-氯-1-苯乙基哌啶([α]D25=+10.9°(c=1.0，乙醇))的30ml二甲基亚砜、混合溶液在室温下搅拌2.5小时、45℃下搅拌6小时。将反应溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取后有机相依序用水、饱和食盐水清洗，干燥后减压蒸出溶剂。所得残余物加在柱色谱上，洗脱液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶剂。洗脱后经减压蒸出溶剂得到3.5g(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-苯乙基-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂。此淡黄色油状产物的产率是91％。
[α]D25+42.3°(c=1.0，乙醇)
IR(film)νmax cm-1:1605,1490,1460,1350,1300
FAB/Mass:385[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.55-1.90(4H,m),2.17-2.33(1H,m),2.50-2.67(1H,m),2.70-2.92(3H,m),3.00-3.27(2H,m),3.30-3.45(1H,m),4.03-4.15(1H,m),5.20(1H,d,J=11.7Hz),5.32(1H,d,J=11.7Hz),6.70-7.40(13H,m)
元素分析：C26H28N2O
理论值(％):C,81.21；H,7.34；N,7.29
实测值(％):C,81.55；H,7.06；N,7.23实施例6
将饱和氯化氢醚溶液加到内含1.9g(4.9mmol)(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-苯乙基-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的50ml乙醚中、混合溶液搅拌5分钟后、减压蒸出溶剂。所得残余物于丙酮中重结晶得到1.7g(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-苯乙基-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐、此无色棱晶产率是84％。
m.p.:179-182℃
[α]D25+7.8°(c=1.0，乙醇)
IR(nujol)νmax cm-1:2400,1490,1465,1260
FAB/Mass:385[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.80-2.35(4H,m),2.72-3.22(3H,m),3.30-3.70(3H,m),3.82-4.02(1H,m),4.20-4.38(1H,m),4.60-4.77(1H,m),5.15(1H,d,J=12.3Hz),5.30(1H,d,J=12.3Hz),6.75-7.40(13H,m),12.80(1H,br)
元素分析：C26H28N2O·HCl
理论值(％):C,74.18；H,6.94；N,6.65
实测值(％):C,74.27；H,6.99；N,6.54实施例7
60％氢化钠(470mg,12mmol)用石油醚清洗后悬浮于50ml之二甲基亚砜中。悬浮液中加入1.5g(7.5mmol)5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、混合物在室温、氮气下搅拌30分钟。向此溶液中滴加内含3.2g(11mmol)(S)-(+)-3-氯-1-(3,4-二甲氧基苯乙基)哌啶([α]D25=+20.3°(c=0.9，乙醇))的30ml二甲基亚砜、混合溶液在50℃下搅拌5小时，将反应溶液倒入冰水中、用乙酸乙酯萃取。萃取后有机相依序用水、饱和食盐水清洗，干燥后减压蒸出溶剂。所得残余物加在柱色谱上，洗脱液是乙酸乙酯∶己烷=1∶3混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，所得残余物再加在柱色谱上，洗脱液是氯仿∶甲醇=300∶1混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，得到2.8g(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂。此淡黄色之油状产物的产率是85％。
[α]D25+30.6°(c=1.0，乙醇)
IR(film)νmax cm-1:1576,1516,1492,1464,1264,1236
FAB/Mass:445[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.60-1.94(4H,m),2.16-2.32(1H,m),2.46-2.64(1H,m),2.66-2.86(3H,m),2.95-3.25(2H,m),3.39(1H,dd,J=9.3,13.0Hz),3.88(3H,s),3.89(3H,s),4.10(1H,dd,J=3.5,13.0Hz),5.21(1H,d,J=11.8Hz),5.33(1H,d,J=11.8Hz),6.66-7.40(11H,m)
元素分析：C28H32N2O3
理论值(％):C,75.33；H,7.27；N,6.28
实测值(％):C,75.03；H,7 03；N,6.11实施例8
将饱和氯化氢醚溶液加到内含1.5g(3.4mmol)(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的30ml乙醚中、混合溶液搅拌5分钟后、减压蒸出溶剂。所得残余物于丙酮中重结晶得到1.4g(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐、此无色棱晶的产率是88％。
m.p.:106-109℃
[α]D25+0.3°(c=1.0，乙醇)
IR(nujol)νmax cm-1:2855,1515,1490,1465,1265
FAB/Mass:445[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.60-2.50(4H,m),2.60-4.15(13H,m),4.26(1H,m),4.68(1H,m),5.16(1H,d,J=12.5Hz),5.32(1H,d,J=12.5Hz),6.70-7.40(11H,m),12.67(1H,br)
元素分析：C28H32N2O3·HCl·1.2H2O
理论值(％):C,66.89；H,7.10；N,5.57
实测值(％):C,66.77；H,6.86；N,5.85实施例9
300毫克60％氢化钠(7.5mmol)用石油醚清洗后悬浮于30ml二甲基亚砜中、悬浮液中加入1.4g(7.1mmol)之5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂。混合物在室温、氮气下搅拌40分钟。向此溶液中滴加内含1.7g(6.8mmol)(S)-(+)-3-氯-1-(4-氰基苯乙基)哌啶[[α]D25=+16.7°(c=0.5，乙醇)]的10ml二甲基亚砜、混合溶液在室温下搅拌17小时、40℃下搅拌6小时。将反应溶液倒入冰水中、用乙酸乙酯萃取。萃取后有机相依序用水、饱和食盐水清洗，干燥后、减压蒸出溶剂。所得残余物加在柱色谱上，洗脱液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，得到0.4g(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氰基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、此淡黄色油状产物的产率是14％。
[α]D25+43.6°(c=1.0，乙醇)
IR(film)νmaxcm-1:2230,1610,1575,1490,1195
FAB/Mass:410[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.55-1.90(4H,m),2.20-2.30(1H,m),2.50-2.65(1H,m),2.70-2.90(3H,m),3.00-3.12(1H,m),3.13-3.23(1H,m),3.37(1H,dd,J=8.9,13.1Hz),3.97(1H,dd,J=3.9,13.1Hz),5.20(1H,d,J=11.8Hz),5.31(1H,d,J=11.8Hz),6.75-6.88(3H,m),6.90-7.02(1H,m),7.02-7.10(2H,m),7.23-7.35(2H,m),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.59(2H,d,J=8.2Hz)
元素分析：C27H27N3O
理论值(％):C,79.19；H,6.65；N,10.26
实测值(％):C,79.09；H,6.72；N,10.15实施例10
将饱和氯化氢醚溶液加到内含0.4g(1.0mmol)(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氰基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的2ml二氯甲烷中、混合溶液搅拌5分钟后、减压蒸出溶剂。所得残余物于二氯甲烷和乙醚混合溶剂中重结晶得到0.35g(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氰基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐、此无色棱晶的产率是78％。
m.p:109-112℃
[α]D25+10.8°(c=0.2,CHCl3)
IR(nujol)νmaxcm-1:2230,1490,1260
FAB/Mass:410[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.85-2.10(1H,m),2.15-2.40(3H,m),2.70-2.90(1H,m),2.90-3.10(1H,m),3.10-3.30(1H,m),3.42-3.60(2H,m),3.60-3.80(1H,m),3.87-4.03(1H,m),4.27(1H,dd,J=14.1,7.2Hz),4.71(1H,dd,J=14.1,5.6Hz),5.13(1H,d,J=12.6Hz),5.31(1H,d,J=12.6Hz),6.88-7.00(3H,m),7.00-7.40(5H,m),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.63(2H,d,J=8.2Hz),12.90-13.10(1H,br)
元素分析：C27H27N3O·HCl·0.5H2O
理论值(％):C,71.27；H,6.42；N,9.24
实测值(％):C,71.25；H,6.20；N,9.32实施例11
60％氢化钠(480mg,12mmol)用石油醚清洗后悬浮于40ml之二甲基亚砜中、悬浮液中加入2.0g(10mmol)5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、混合物在室温、氮气下搅拌30分钟。向此溶液中滴加内含8.8g(35mmol)(R)-(-)-3-氯-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶[[α]D25=-7.4°(c=1.1，乙醇)]的30ml二甲基亚砜、混合溶液在室温下搅拌90小时。将反应溶液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取。萃取后有机相依序用水、饱和食盐水清洗，干燥后、减压蒸出溶剂。所得残余物加在柱色谱上，洗脱液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，得到12.0g(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、此淡黄色油状产物的产率是80％。
[α]D25-34.9°(c=1.0，乙醇)
IR(film)νmaxcm-1：数值和实施例1最终产物相同
FAB/Mass：数值和实施例1最终产物相同
NMR(CDCl3)δ：数值和实施例1最终产物相同。实施例12
将饱和氯化氢醚溶液加到内含12.0g(23.2mmol)(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的50ml二氯甲烷中、混合溶液搅拌5分钟后减压蒸出溶剂。所得残余物于丙酮和乙醚混合溶剂中重结晶得到9.5g(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐、此无色棱晶的产率是73％。
m.p.:175-179℃
[α]D25-1.5°(c=1.0，乙醇)
IR(nujol)νmax cm-1：数值和实施例2最终产物相同
FAB/Mass：数值和实施例2最终产物相同
NMR(CDCl3)δ：数值和实施例2最终产物相同
元素分析：C27H30N2O2·HCl
理论值(％):C,71.90；H,6.93；N,6.21
实测值(％):C,71.91；H,7.12；N,6.11实施例13
60％氢化钠(0.34g,8.6mmol)用石油醚清洗后悬浮于30ml之二甲基亚砜中、悬浮液中加入1.38g(7.0mmol)5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、混合物在室温、氮气下搅拌30分钟。向此溶液中滴加内含1.8g(6.3mmol)(R)-(-)-3-氯-1-(3,4-二甲氧基苯乙基)哌啶([α]D25=-20.3°(c = 0.9，乙醇))的5ml二甲基亚砜、混合溶液在室温下搅拌12小时、40℃下搅拌4小时。将反应溶液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取。萃取后有机相依序用水、饱和食盐水清洗、干燥后、减压蒸出溶剂。所得残余物加在柱色谱上，洗脱液是乙酸乙酯∶己烷=1∶5混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，残余物再用柱色谱纯化，洗脱液是氯仿∶甲醇=200∶1混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，得到0.85g(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、此淡黄色油状产物的产率是30％。
[α]D25-30.6°(c=1.0，乙醇)
IR(film)νmaxcm-1：数值和实施例9最终产物相同
FAB/Mass：数值和实施例9最终产物相同
NMR(CDCl3)δ：数值和实施例9最终产物相同
元素分析：C28H32N2O3
理论值(％):C,75.33；H,7.27；N,6.28
实测值(％):C,75.03；H,7.03；N,6.11实施例14
将饱和氯化氢醚溶液加到内含0.85g(1.9mmol)(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的30ml乙醚中、混合溶液搅拌5分钟后减压蒸出溶剂。所得残余物于丙酮中重结晶得到0.51g(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐、此无色棱晶的产率是55％。
m.p.:106-109℃
[α]D25-0.3°(c=1.0，乙醇)
IR(nujol)νmaxcm-1：数值和实施例10最终产物相同
FAB/Mass：数值和实施例10最终产物相同
NMR(CDCl3)δ：数值和实施例10最终产物相同
元素分析：C28H32N2O3·HCl·1.2H2O
理论值(％):C,66.89；H,7.10；N,5.57
实测值(％):C,66.77；H,6.86；N,5.85实施例15
60％氢化钠(0.11g,2.8mmol)用石油醚清洗后悬浮于10ml之二甲基亚砜中、悬浮液中加入450mg(2.3mmol)之5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、混合物在室温、氮气下搅拌30分钟。向此溶液中滴加内含0.56g(2.1mmol)(R)-(-)-3-氯-1-(3,4-亚甲基二氧基苯乙基)哌啶([α]D25=-11.9°(c=1.0，乙醇))的5ml二甲基亚砜、混合溶液在室温下搅拌12小时、40℃下搅拌4小时。将反应溶液倒入冰水中、用乙酸乙酯萃取。有机相依序用水、饱和食盐水清洗，干燥后、减压蒸出溶剂。所得残余物加在柱色谱上，洗脱液是乙酸乙酯∶己烷=1∶5混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，残余物再用柱色谱纯化，洗脱液是氯仿∶甲醇=200∶1混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，得到0.46g(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(3,4-亚甲基二氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、此淡黄色油状产物的产率是51％。
[α]D25-30.0°(c=1.0，乙醇)
IR(film)νmaxcm-1:1600,1576,1492,1464,1446,1298,1250
FAB/Mass:429[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.57-1.90(4H,m),2.15-2.32(1H,m),2.45-2.60(1H,m),2.66-2.85(3H,m),2.95-3.10(1H,m),3.12-3.25(1H,m),3.36(1H,dd,J=9.5,12.9Hz),4.10(1H,dd,J=3.8,12.9Hz),5.21(1H,d,J=11.8Hz),5.33(1H,d,J=11.8Hz),5.94(2H,s),6.61-7.48(11H,m)
元素分析：C27H28N2O3
理论值(％):C,75.66；H,6.60；N,6.54
实测值(％):C,75.38；H,6.67；N,6.36实施例16
将饱和氯化氢醚溶液加到内含0.46g(1.1mmol)(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(3,4-亚甲基二氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的20ml乙醚中、混合溶液搅拌5分钟后减压蒸出溶剂。所得残余物于丙酮中重结晶得到0.28g(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(3,4-亚甲基二氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐、此无色棱晶的产率是56％。
m.p.:158-162℃
[α]D25+1.3°(c=1.0，乙醇)
IR(nujol)νmax cm-1:2395,1490,1465,1255
FAB/Mass:429[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.85-2.40(4H,m),2.68-3.68(6H,m),3.84-4.02(1H,m),4.26(1H,m),4.69(1H,m),5.17(1H,d,J=12.5Hz),5.32(1H,d,J=12.5Hz),5.96(2H,s),6.65-7.45(11H,m),12.80(1H,br)
元素分析：C27H28N2O3·HCl·0.2H2O
理论值(％):C,69.20；H,6.32；N,5.98
实测值(％):C,69.10；H,6 28；N,6.35实施例17
60％氢化钠(0.30g,7.5mmol)用石油醚清洗后悬浮于30ml之二甲基亚砜中、悬浮液中加入990mg(5.0mmol)5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、混合物在室温、氮气下搅拌30分钟。向此溶液中滴加内含1.4g(5.5mmol)(R)-(-)-3-氯-1-(3-甲氧基苯乙基)哌啶[[α]D25=-8.9°(c=1.2，乙醇)]的5ml二甲基亚砜、混合溶液在室温下搅拌12小时、40℃下搅拌2.5小时。将反应溶液倒入冰水中、用乙酸乙酯萃取。有机相依序用水、饱和食盐水清洗，干燥后、减压蒸出溶剂。所得残余物加在柱色谱上，洗脱液是乙酸乙酯∶己烷=1∶5混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，残余物再用柱色谱纯化，洗脱液是氯仿∶甲醇=200∶1混合溶剂、洗脱后减压蒸出溶剂，得到1.64g(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(3-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、此黄色油状产物的产率是79％。
[α]D25-32.4°(c=1.0，乙醇)
IR(film)νmaxcm-1:1602,1586,1492,1464,1296,1262
FAB/Mass:415[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.60-1.90(4H,m),2.16-2.32(1H,m),2.50-2.63(1H,m),2.70-2.85(3H,m),3.00-3.25(2H,m),3.36(1H,dd,J=9.5,12.9Hz),3.82(3H,s),4.10(1H,dd,J=3.4,12.9Hz),5.20(1H,d,J=11.7Hz),5.33(1H,d,J=11.7Hz),6.70-7.35(12H,m)
元素分析：C27H30N2O2
理论值(％):C,78.23；H,7.29；N,6.76
实测值(％):C,78.55；H,7.16；N,6.61实施例18
将饱和氯化氢醚溶液加到内含1.6g(3.9mmol)(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(3-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的20ml乙醚中、混合溶液搅拌5分钟后减压蒸出溶剂。所得残余物于丙酮中重结晶得到0.93g之(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-(3-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐、此无色棱晶的产率是53％。
m.p.:164-166℃
[α]D25-2.1°(c=1.0，乙醇)
IR(nujol)νmaxcm-1:2400,1600,1490,1296,1258
FAB/Mass:415[M+H]+
NMR(CDCl3)δ:1.70-2.32(4H,m),2.70-3.20(3H,m),3.28-3.70(3H,m),3.81(3H,s),3.85-4.02(1H,m),4.20-4.32(1H,m),4.58-4.75(1H,m),5.16(1H,d,J=12.3Hz),5.31(1H,d,J=12.3Hz),6.70-7.40(12H,m),12.8(1H,b)
元素分析：C27H30N2O2·HCl
理论值(％):C,71.90；H,6.93；N,6.21
实测值(％):C,71.90；H,7.01；N,6.03实施例19
(S)-(-)-5,11-二氢-5-[1-苯乙基-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐黄色粉末，是用(R)-3-氯-1-苯乙基哌啶以实施例5和6同样的方法制备。
[α]D25+7.83°(c=0.99，乙醇)
IRνnujolmaxcm-1:2400(NH+),1600,1490,1465,
FAB/MS:m/z385[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-2.35(4H,m，吡咯烷基-C3,4-H),2.70-4.02(7H,m，吡咯烷基-C2,5-H+＞N-CH2-CH2-Ar),4.20-4.38(1H,m,＞N-CHH-CH＜),4.60-4.77(1H,m,＞N-CHH-CH＜),5.15(1H,d,J=12.3Hz,-O-CHH-Ar),5.30(1H,d,J=12.3Hz,-O-CHH-Ar),6.75-7.40(13H,m,Ar-H),12.8(1H,br,HCl)。
元素分析：C27H28N2O3·HCl
理论值(％):C,74.18；H,6.94；N,6.65
实测值(％):C,74.27；H,6.99；N,6.54实施例20
室温下、边搅拌边将0.826克(21.8mmol)硼氢化钠加到内含10g(43.7mmol)2-溴-4-甲氧基-苯乙酮之200ml的甲醇溶液中、混合溶液于室温下搅拌1小时。混合溶液经减压蒸出溶剂后，所得残余物中加入饱和氯化钠溶液后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后得到11.05g2-溴-1-(4＇-甲氧基苯基)乙醇。
向含10.5g(45.5mmol)之2-溴-1-(4＇-甲氧基苯基)乙醇及5,6-二氢吡喃(10.4ml,113mmol)的200ml二氯甲烷混合液中室温下边搅拌边加入pTsOH-H2O(10.4ml,113mmol)，混合液在室温下搅拌30分钟。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。萃取后有机相用饱和食盐水清洗、无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后、所得残余物用柱色谱纯化(洗脱液是正己烷∶乙酸乙酯=30∶1混合溶剂)后得到11.09g(77.4％)[2-溴乙基-1-(4＇-甲氧基苯基)]四氢基醚、此化合物为无色油状产物。
于100ml之乙氰中混合(R)-(+)-2-吡咯烷甲醇(3.50g,34.6mmol)、[2-溴乙基-1-(4＇-甲氧基苯基)四氢吡喃基醚(11.0g,35.2mmol)、碳酸钠(4.40g,35.2mmol)、及碘化钠(0.16g,1.04mmol)、在50℃下搅拌40小时。混合物冷却后蒸出溶剂所得残余物用柱色谱纯化(洗脱液是正己烷∶乙酸乙酯=1∶5混合溶剂)后得到5.76g(77.4％)(2R)-(+)-2-羟甲基-1-(4＇-甲氧基苯基(2-(四氢吡喃基氧)乙基]吡咯烷、此化合物为黄色油状产物。
于100ml之二氯甲烷中混合5.70g(17.0mmol)(2R)-(+)-2-羟甲基-1-[4＇-甲氧基苯基(2-四氢吡喃基氧)乙基]吡咯烷及4.74ml(40.0mmol)三乙基胺，混合液在冰水冷却搅拌下，滴加2.37ml(30.6mmol)甲磺酰氯，缓慢升温，在室温下搅拌16小时。混合物经二氯甲烷稀释后用饱和氯化钠溶液清洗、无水硫酸镁干燥后减压蒸出溶剂。所得残余物用柱色谱纯化(洗脱液是乙酸乙酯)后得到5.01g(80％)(3S)-(-)-3-氯-[4-甲氧基苯基(2-(四氢吡喃基)乙基]哌啶、此化合物为黄色油状产物。
(3S)-(-)-3-氯-[4-甲氧基苯基(2-四氢吡喃基)乙基]哌啶和5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂与实施例1相同，缩合后得到1.89g(30％)(2R)-(-)-5,11-二氢-5-[1-[4-甲氧基苯基(2-四氢吡喃基氧)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂和其非对映异构体1.50g(24％)、为黄色油状产物。
1.85g(3.59mmol)之上述初次洗脱出的组分的50ml甲醇溶液中加入0.68g(3.59mmol)pTsOH-H2O混合溶液在室温下搅拌16小时。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中、用乙酸乙酯萃取。萃取后有机相用饱和食盐水清洗、无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂、加入的氯化氢饱和溶液得到1.33g(68％)(2R)-(-)-5,11-二氢-5-[1-[4-甲氧基苯基(2-羟基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐无色棱晶，m.p.为210～213℃。
[α]D25-22.5°(c=0.99，乙醇)。
IRνnujolmaxcm-1:3224(OH),2472(NH+),1610,1514,1488。
FAB/MS:m/z431[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-2.19(4H,m，吡咯烷基-C3,4-H),3.10-3.84(8H,m，吡咯烷基-C2,5-H+＞N-CH2-CH(-O)-Ar+-OCH3),3.92-4.12(1H,m,＞N-CHH-CH＜),4.42-4.55(1H,m,＞N-CHH-CH＜),5.05-5.42(3H,m,-OH+-O-CH2-Ar),6.13-6.24(1H,m,＞C-O-),6.69-7.52(12H,m,Ar-H),10.9(1H,br,HCl)
元素分析：C27H28N2O3·HCl
理论值(％):C,69.40；H,6.69；N,6.00
实测值(％):C,69.29；H,6.70；N,5.93实施例21
将含0.593ml(8.36mmol)二甲基亚砜的3ml二氯甲烷在氮气下、-78℃下边搅拌边滴加到含乙二酰氯0.365ml(4.18mmol)的二氯甲烷中、搅拌15分钟。接着于-78℃下滴加内含1.2g(2.79mmol)(R)-(-)-5,11-二氢-5-[1-[4-甲氧基苯基(2-羟基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的15ml二氯甲烷溶液，搅拌二小时。向反应液中滴加5ml内含2.33ml(1.67mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液。徐徐升温至室温后将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中、用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水及饱和氯化钠溶液清洗、无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。所得残余物用柱色谱纯化(洗脱液是正己烷∶乙酸乙酯=5∶1)后得到黄色油状产物。加入氯化氢饱和溶液得到452mg(35％)(R)-(-)-5,11-二氢-5-[1-[4-甲氧基苯基(2-氧代)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐黄色粉末，(m.p.122-128℃)。
[α]D25-8.1°(c=1.00，乙醇)
IRνnujolmaxcm-1:2596(NH+),1684(C=O),1602,1514,1492
FAB/MS:m/z429[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.53(4H,m，吡咯烷基-C3,4-H),3.33-5.18(11H,m，吡咯烷基-C2,5-H+＞N-CH2-C(=O)-Ar+-OCH3+-O-CHH-Ar),5.32(1H,d,J=12.9Hz,-O-CHH-Ar),6.62-7.43(10H,m,Ar-H),7.73-7.87(2H,m,Ar-H),12.9(1H,br,HCl)
元素分析：C27H28N2O3·HCl
理论值(％):C,69.74；H,6.29；N,6.02
实测值(％):C,68.59；H,6.29；N,5.68实施例22
室温下，将3.27g(27.5mmol)之亚硫酰氯滴加到内含顺-4-羟基-D-脯氨酸(3.00g,2.9mmol)的15ml乙醇悬浮液中、加热回流下搅拌二小时。混合物浓缩后加入丙酮、溶液于冰中降温。滤取析出的结晶，得到4.23g(2R,4R)-(+)-2-(乙氧羰基)-4-羟基吡咯烷盐酸盐无色针状结晶(94.5％),B.P.为1 53-155℃。
将6.60g(33.7mmol)(2R,4R)-(+)-2-(乙氧羰基)-4-羟基吡咯烷盐酸盐悬浮于60ml乙腈中，向悬浮液中加入8.22g(77.6mmol)碳酸钠、4-甲氧基苯乙基溴化物(8.71g,40.5mmol)、及碘化钠(150mg,1.0mmol)、于40-45℃下搅拌65小时。将反应溶液浓缩、加水(250ml)后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液清洗后，用10％之盐酸萃取。水相用乙酸乙酯清洗、碳酸钾碱化后用乙酸乙酯萃取。萃取后乙酸乙酯相用饱和食盐水清洗、无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。得到褐色油状(2R,4R)-(+)-2-(乙氧羰基)-4-羟基-1-(4-甲氧苯乙基)吡咯烷(5.85g,59.1％)。
将9.32ml(123mmol)MOMCl滴加到内含25ml(144mmol)N,N-二异丙基乙基胺和6.00g(20.5mmol)(2R,4R)-(+)-2-(乙氧羰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷的100ml二氯甲烷溶液中、混合溶液在室温下搅拌14小时。将反应溶液依序用碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗、无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液是乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)后得到6.20g(89.8％)(2R,4R)-(+)-2-乙酯基)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷。
向含690mg(18.1mmol)氢化锂铝的15ml醚的冰冷悬浮液中滴加6.10g(18.1mmol)(2R,4R)-(+)-2-(乙氧基羰基)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷的15ml醚溶液。冰冷下，接着于室温下各搅拌30分钟。冰冷下，向反应液依序滴加0.7ml水，0.7ml1N NaOH水溶液，冰冷下搅拌30分钟再加2.1ml水接着于室温下搅拌30分钟。加入硫酸镁，继续搅拌30分钟。用硅藻土(celite)滤去不溶物质。减压下蒸出溶剂后，得到淡黄色油状(2R,4R)-(+)-2-(羟甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷5.30g(99.3％)。
向含4.50g(20.2mmol)(2R,4R)-(+)-2-(羟甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷及2.40ml(23.8mmol)的35ml二氯甲烷溶液中冰冷下滴加2.62g(22.9mmol)甲磺酰氯混合液室温下搅拌4.5小时。反应液用二氯甲烷稀释后用饱和碳酸钠水溶液、水、及饱和食盐水依序洗净，用无水Na2SO4减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液是乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)，得到4.82g(3S,5R)-(+)-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷、此化合物为无色油状产物，产率为87.2％。
(3S,5R)-(+)-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷和5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂与实施例1相同地，缩合后得到4.30g(72.6％)(+)-5,11-二氢-5-[(2R,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、此化合物为淡黄色之油状产物。
向含4.20g(8.85mmol)(+)-5,11-二氢-5-[(2R,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的40ml甲醇溶液中加入20ml 10％盐酸加热回流下搅拌1小时。减压蒸出甲醇后、加入1N NaOH水溶液。用乙酸乙酯萃取。萃取后乙酸乙酯相用饱和食盐水清洗、无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液是乙酸乙酯)后得到3.02g(79.3％)(+)-5,1 1-二氢-5-[[(2R,4R)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂，此化合物为淡黄色非晶形产物。
于15ml四氢呋喃中混合660mg(1.53mmol)(+)-5,11-二氢-5-[[(2R,4R)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、1.04g(3.98mmol)三苯膦、486mg(3.98mmol)苯甲酸、和693mg(3.98mmol)DEAD、混合溶液在室温氮气下搅拌20小时。反应液用乙醚稀释后用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠水溶液清洗、用无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液是乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)后得到680mg(83.3％)(+)-5-[[(2R,4R)-4-苯甲酸基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂，此化合物为淡黄色非晶形产物。
向含870mg(1.63mmol)(+)-5-[[(2R,4S)-4-苯甲酸基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的15ml醚溶液中加入含460mg(11.4mmol)NaOH的60ml甲醇溶液、混合溶液在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩、加水后用醚萃取。萃取后醚相用饱和氯化钠水溶液清洗、无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液是乙酸乙酯)后得到680mg(97.1％)(+)-5-[(2R,4S)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂，此化合物为黄色非晶形产物。
[α]D25+33.6°(c=1.00，乙醇)
IRνfilmmaxcm-1:3430(OH)
1H-NMRδ:1.40-1.56(1H,br,OH),1.74-2.00(2H,m，吡咯烷基-3-H),2.33(1H,dd,J=10.0,5.2Hz，吡咯烷基-5-H),2.57-2.84(3H,m,NCHHCH2Ar),2.99-3.17(2H,m,NCHHCH2Ar，吡咯烷基-2-H),3.34(1H,dd,J=13.0,9.2Hz,NCHHCH),3.45(1H,dd,J=10.0,5.6Hz，吡咯烷基-5-H),3.81(3H,s,OCH3),4.11(1H,dd,J=13.0,3.0Hz,NCHHCH),4.30-4.44(1H,m，吡咯烷基-4-H),5.21(1H,d,J=11.8Hz,OCHH),5.32(1H d,J=11.8Hz,OCHH),6.73-6.86(3H,m,Ar-H),6.85(2H,d,J=8.5Hz,Ar-H),6.92-7.12(3H,m,Ar-H),7.12(2H,d,J=8.5Hz,Ar-H),7.22-7.35(2H,m,Ar-H)
元素分析：C27H30N2O3
理论值(％):C,75.32:H,7.02；N,6.51
实测值(％):C,76.99:H,7.10；N,6.27
630mg(1.46mmol)(+)-5-[[(2R,4S)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂的5ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml饱和氯化氢醚溶液，混合物振荡混合后，浓缩固化。残余物于丙酮-醚中重结晶后得到690mg(100％)(+)-5-[[(2R,4S)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂盐酸盐无色棱晶(m.p.182-184℃)。
[α]D25-2.5°(c=1.00，乙醇)
IRνnujol max cm-1:3255(OH),2800-2300(NH+)
FAB/MS(阳离子模式)m/z:431(M+H)+
1H-NMRδ:2.00-2.20(1H,m，吡咯烷基-3-H),2.26(1H,dd,J=13.1,6.0Hz，吡咯烷基1-3-H),2.93-3.33(4H,m,NCHHCH2Ar，吡咯烷基-5-H),3.48-3.66(2H,m,OH，吡咯烷基-2-H)3.78(3H,s,OCH3),3.84-4.02(2H,m,NCHHCH2Ar，吡咯烷基-5-H)4.28(1H,dd,J=14.1,7.3Hz,NCHHCH),4.50-4.62(1H,m，吡咯烷基-4-H),4.58(1H,dd,J=14.1,6.1Hz,NCHHCH),5.15(1H,d,J=12.4Hz,OCHH),5.36(1H,d,J=12.4Hz,OCHH),6.78-6.95(5H,m,Ar-H),6.95-7.17(5H,m,Ar-H),7.20-7.38(2H,m,Ar-H),11.95-12.20(1H,br,NH+)
元素分析：C27H30N2O3·HCl
理论值(％):C,69.44；H,6.69；N,6.00
实测值(％):C,69.94；H,6.97；N,5.92
以下为制剂实例。制剂实例1
用常用方法将以下成分混合，混合物制成每片内含50mg主要成分的片剂。
实施例2的化合物 50mg
乳糖 200mg
结晶纤维素 40mg
硬酯酸镁 5mg制剂实例2
用常用方法将包含以下成分的混合物造粒制成颗粒剂。
实施例2的化合物 50mg
乳糖 90mg
玉米淀粉 60mg
滑石粉 30mg
硬酯酸镁 10mg
本发明化合物的药理试验及急性毒性试验描述于下。试验例1
体外钙离子通道的拮抗作用(血管)：
摘取Crj:CD雄性大鼠(体重在350-400g之间)的胸部主动脉，将其制成螺旋形标本。将此血管标本悬垂于37℃下通入混合气体(95％氧气和5％二氧化碳)的克-汉氏(Krebs-Henseleit)溶液中。血管的张力变化经传感器转换后等比例地记录于笔式记录器。高钾离子诱发的收缩是使用高钾离子的克氏(Krebs)溶液(含78.9mM NaCl,43.8mMKCl,2.0mM CaCl2,1.2mM MgSO4,1.2mM K2H2PO4,25mM NaHCO3及10mM葡萄糖)替代原有的克-汉氏(Krebs-Henseleit)溶液。被测化合物的高钾收缩作用，根据60分钟前处理评定。使用European Patent No.0404359A1之化合物A做对照化合物。体外钙离子通道的拮抗作用由显示50％收缩抑制的被测化合物之浓度IC50表示，如表1所示。
试验例2
体外钙离子通道的拮抗作用(回肠)：
摘取Hartley系雄性天竺鼠(体重在400-450g之间)的回肠-盲肠前5cm的回肠部分。将此回肠标本悬垂于31℃下通入混合气体(95％氧气和5％二氧化碳)的克-汉氏(Krebs-Henseleit)溶液。回肠的张力变化经传感器转换后记录于笔式记录器。高钾离子的收缩是使用无钙的高钾离子克氏(Krebs)溶液(含43.9mM NaCl,78.8mM KCl,1.2mM MgSO4,1.2mM K2H2PO4,25mM NaHCO3及10mM葡萄糖)替代原有的克-汉氏(Krebs-Henseleit)溶液并平衡后，添加CaCl2使最终浓度达到2mM浓度诱发的。被测试化合物的高钾收缩抑制作用根据60分钟前处理评价。作为体外钙离子通道的拮抗活性结果，由显示50％收缩抑制的测试化合物之浓度IC50评估如表1所示。表1清楚地显示本发明的化合物是对肠道具高度的选择性的钙离子通道拮抗药。
表1
试验例3
| 体外钙离子通道的拮抗作用(IC50,nM) | ||
| 被测化合物 | 大鼠摘出主动脉 | 天竺鼠摘出回肠 |
| 实施例2 | 250 | 85 |
| 化合物A | 360 | 180 |
体外试验[包裹约束压力(WRS)模式下加速排粪的抑制效应]
测试根据William等[Gastroenterology,94,611(1988)]发表的方法进行。施于压力的方式是将Crj:CD雄性大鼠(六至七周大)用乙醚轻微麻醉后，将其前肩，前肢和胸部用纸带包裹。将大鼠置于压力下一小时并测量此期间大白鼠的排粪量。被测化合物于施予压力前30分钟以口服的方式给予大鼠服用。对照组则是用乙醚轻微麻醉后不施予压力放置一小时。测定排粪量。此实验使用尼卡地平(nicardipine)及化合物A作为对照的化合物。WRS模式下对粪重量增加的50％抑制用量IC50经Litchfield-Wilcoxon方法计算后结果列于表2-1。此外求出被测化合物10mg/kg经口给药时抑制率，其结果列于表2-2。试验例4
降低大白鼠血压试验：
按Tail cuff法测试。即，将Crj:CD雄性大鼠(八至九周大)预先保温，在尾动脉完全扩张后，服用前、以及服用后一小时用非侵入性血压计测量被测化合物经口给药的大白鼠尾动脉血压。此实验使用尼卡地平(nicardipine)及化合物A作为对照化合物。ED20系指服用药物后较直接给药前血压降低20mmHg的剂量，由相对于被测化合物的给药量的对数值降压(mmHg)回归线计算得之，降压作用计算结果列于表2。表2-1和2-2清楚地显示本发明的化合物和化合物A相比能选择性作用于肠道，更好地改善肠道不正常的运动功能。
表2-1
| 抑制排便亢进作用 | 降低血压的作用 | |
| 被测化合物 | (ID50,mg/kg,p,o,) | (ED20,mg/kg,p.o.) |
| 实施例2 | 3.1 | ＞1000 |
| 实施例4 | 1.8 | ＞1000 |
| 化合物A | 34.8 | ＞100 |
| nicardipine | 6.8 | 4.0 |
表2-2
试验例5
| 被测化合物 | 抑制率(％) |
| 化合物A化合物2化合物4化合物8化合物12化合物14化合物21 | 20.059.765.648.060.055.445.8 |
大鼠抗胆碱作用(瞳孔放大)的试验：
300mg/kg被测化合物悬浮于0.5％甲基纤维素，以口服方式给予Crj:CD雄性大鼠(7至8周大)、1、2或6小时后用5倍放大实体显微镜测量瞳孔直径、结果显示于表3。表3清楚的显示本发明的化合物和化合物A相比几乎不具抗胆碱活性的副作用。
表3
实验例6
| 大鼠瞳孔直径(mm) | ||||
| 被测化合物 | 给药前 | 给药1小时后 | 2小时后 | 6小时后 |
| 实施例2 | 0.97 | 0.90 | 0.77 | 0.97 |
| 实施例4 | 0.80 | 0.70 | 0.57 | 0.70 |
| 化合物A | 0.85 | 2.18 | 2.27 | 2.62 |
大白鼠之体温降低作用：
100m/kg受测化合物悬浮于0.5％甲基纤维素、以口服方式给予Crj:CD雄性大鼠(7至8周大)1、2及5小时后用热敏电阻温度计测量直肠体温，与对照组的体温差异显示于表4。表4清楚地显示本发明的化合物和化合物A相比几乎不具降低体温的副作用。
表4
试验例7
| 与对照组的体温差(℃) | |||
| 被测化合物 | 1小时后 | 2小时后 | 5小时后 |
| 实施例2 | 0 | -0.1 | -0.2 |
| 实施例4 | -0.3 | -0.2 | +0.1 |
| 化合物A | -0.5 | -0.6 | -0.5 |
急性毒性试验
受测化合物悬浮于0.5％甲基纤维素、于禁食24小时后以腹腔内给药ddY系雄性大鼠(四周大)、观察7天内老鼠的死亡例。计算50％致死剂量(LD50)，其结果显示于表5。表5清楚地显示本发明的化合物和化合物A相比毒性很低。
表5
买验例8
| 50％致死剂量 | |
| 被测化合物 | (LD50,mg/kg,i.p.) |
| 实施例2 | 175 |
| 实施例4 | ＞200 |
| 实施例12 | ＞280 |
| 化合物A | 162.5 |
一周连续给药的毒性试验
100mg/kg实施例2和12的被测化合物悬浮于0.5％甲基纤维素、以口服方式给予Crj:CD系雄性大鼠(六周大)，每日一次为期一周、观察其一般状况、测量其体重、血液生化分析、测量其内脏重量并作病理检查。结果显示没有显著的变化发生、因此本发明的化合物毒性很低。
以上的试验例显示本发明的化合物具有优异的药效以治疗肠道运动功能异常的疾病，尤其是过敏性肠道综合症之类的肠道疾病。
Claims (20)
1．由式[Ⅰ]表示的5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂衍生物，其立体异构体、其药学可接受的盐类、或它们的水合物，
式中，R1和R2可以相同或不同地代表氢原子、卤素原子、氰基、羟基或低级烷氧基、或R1和R2可一起表示-O(CH2)nO-，其中n是1,2，或3,R3是氢原子或羟基，R4和R5可以相同或不同地代表氢原子或羟基，或R4和R5可一起表示=O基。
2．按照权利要求1的衍生物、立体异构体、药学可接受的盐类、或它们的水合物，其中式[Ⅰ]的R3、R4和R5各自代表氢原子。
3．按照权利要求2的衍生物、立体异构体、药学可接受的盐类、或它们的水合物，其中式[Ⅰ]的R1、R2可以相同或不同地代表氢原子、卤素原子或低级烷氧基、其中R1和R2不同时为氢原子。
4．按照权利要求3的衍生物、立体异构体、药学可接受的盐类、或它们的水合物，其中式[Ⅰ]的R1代表氢原子，R2代表卤素原子或低级烷氧基。
5．按照权利要求1-4任一项的衍生物、其药学可接受的盐类、或它们的水合物，其中该氧氮杂衍生物吡咯环上2位的立体构型是R型。
6．(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、其药学可接受的盐类、或它们的水合物。
7．(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、其药学可接受的盐类、或它们的水合物。
8．一种医药组合物，含有由式[Ⅰ]所示的5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂衍生物、其立体异构体、其药学可接受的盐类、或它们的水合物作为有效成分，
式中，R1和R2可以相同或不同地代表氢原子、卤素原子、氰基、羟基或低级烷氧基、或R1和R2可一起表示-O(CH2)nO-，其中n是1,2，或3,R3是氢原子或羟基，R4和R5可以相同或不同地代表氢原子或羟基，或R4和R5可一起表示=O基。
9．按照权利要求8的医药组合物，其中式[Ⅰ]的R3、R4和R5均代表氢原子。
10．按照权利要求9的医药组合物，其中式[Ⅰ]的R1、R2可以相同或不同地代表氢原子、卤素原子或低级烷氧基，其中R1和R2不同时为氢原子。
11．按照权利要求9的医药组合物，其中R1代表氢原子，而R2代表卤素原子或低级烷氧基。
12．按照权利要求8-11任一项的医药组合物，其中该氧氮杂衍生物吡咯环上2位的立体构型是R型。
13．一种医药组合物，含(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、其药学可接受的盐类、或它们的水合物作为有效成分。
14．一种医药组合物，含(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、其药学可接受的盐类、或它们的水合物作为有效成分。
15．一种治疗或预防消化道运动功能异常疾病的医药组合物，含由式[Ⅰ]表示的活性成分5,11-二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂衍生物、其立体异构体、其药学可接受的盐类、或它们的水合物，
式中R1和R2可以相同或不同地代表氢原子、卤素原子、氰基、羟基或低级烷氧基、或R1和R2可一起表示-O(CH2)nO-，其中n是1,2，或3,R3是氢原子或羟基，R4和R5可以相同或不同地代表氢原子或羟基，或R4和R5可一起表示=O基。
16．按照权利要求15的医药组合物，其中式[Ⅰ]的R3、R4和R5均代表氢原子。
17．按照权利要求16的医药组合物，其中R1代表氢原子，R2代表卤素原子或低级烷氧基。
18．按照权利要求15-17任一项的医药组合物，其中该衍生物吡咯环上2位的构型是R型。
19．一种治疗或预防消化道运动功能异常疾病的医药组合物，含有效成分(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、其药学可接受的盐类、或它们的水合物。
20．一种治疗或预防消化道运动功能异常疾病的医药组合物，含有效成分(R)-(+)-5,11-二氢-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮杂、其药学可接受的盐类、或它们的水合物。
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