CN101035789A - (1s,5s)－3－(5,6－二氯－3－吡啶基)－3,6－二氮杂二环[3.2.0]庚烷 - Google Patents

(1s,5s)－3－(5,6－二氯－3－吡啶基)－3,6－二氮杂二环[3.2.0]庚烷 Download PDF

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Abstract

本发明公开了(1S，5S)－3－(5，6－二氯－3－吡啶基)－3，6－二氮杂二环[3.2.0]庚烷、其盐和其治疗疼痛及与烟碱性乙酰胆碱受体有关的其他病症的用途。

Description

(1S,5S)－3－(5,6－二氯－3－吡啶基)－3,6－二氮杂二环[3.2.0]庚烷
                         发明领域
本发明涉及(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷、其盐和其治疗疼痛尤其是神经病性疼痛的用途。
                         发明背景
对强力有效镇痛药的研究一直是医疗领域的重要研究目标。大量的医学病症和病况产生作为该病症或病况的部分的疼痛。减轻该疼痛是改善或治疗总体病症或病况的一个主要方面。疼痛和其可能的减缓也可归因于个别患者的精神状态和身体状态。
阿片类药物和非阿片类药物为两类主要的镇痛药(A.Dray和L.Urban，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36：253-280，(1996))。阿片类例如吗啡作用于大脑中的阿片类受体，阻断疼痛信号在大脑和脊髓中传播(N.I.Cherney，Drug，51：713-737，(1996))。非阿片类例如非甾体抗炎药(NSAID)通常但并非绝对阻止前列腺素产生，从而防止促进疼痛信号传到大脑的神经末梢敏化(Dray等，Trends in Pharmacol.ScL，15：190-197，(1994)；TJ.Carty和A.Marfat，″COX-2 Inhibitors.Potential forreducing NSAID said-effects in treating inflammatory diseases″，Emerging Drugs：Prospect for Improved Medicines.(W.C.Bowman，J.D.Fitzgerald和J.B.Taylor编著)，Ashley Publications Ltd.，London，第19章，第391-411页)。
业已表明某些主要治疗适应症并非镇痛的化合物对某些疼痛类型的控制有效。这些化合物归类为镇痛辅助药，包括三环抗抑郁药(TCA)和某些抗惊厥药例如加巴喷丁(Williams等，J.Med.Chem.，42：1481-1500(1999))。它们越来越多地用于治疗疼痛，尤其用于因创伤、辐射或疾病所致的神经损伤引起的疼痛。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷和其盐为新型化合物，经证明在治疗与烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)相关的疼痛和病症中有效。当(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷和其盐与阿片类(例如吗啡)、非甾体抗炎药(例如阿司匹林)、三环抗抑郁药或抗惊厥药(例如加巴喷丁或普加巴林)联合给予用于治疗与烟碱性乙酰胆碱受体相关的疼痛和病症时也可有效。
WO 01-81347公开了作为镇痛剂的二氮杂二环[3.2.0]庚烷。
                         附图简述
图1为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷乙酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图1A为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷乙酸盐的差示扫描量热(DSC)分析图。
图2为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷半柠檬酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图2A为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷半柠檬酸盐的差示扫描量热分析图。
图3为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷甲磺酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图3A为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷甲磺酸盐的差示扫描量热分析图。
图4为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷马来酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图4A为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷马来酸盐的差示扫描量热分析图。
图5为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图5A为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐酸盐的差示扫描量热分析图。
图6为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷L-酒石酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图6A为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷L-酒石酸盐的差示扫描量热分析图。
图6B为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷一水L-酒石酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图6C为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷一水L-酒石酸盐的差示扫描量热分析图。
图7为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷4-甲基苯磺酸盐(II型)的粉末X-射线衍射图谱。
图7A为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷4-甲基苯磺酸盐(II型)的差示扫描量热分析图。
图7B为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷4-甲基苯磺酸盐(I型)的粉末X-射线衍射图谱。
图8为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷一水硫酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图8A为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷硫酸盐的粉末X-射线衍射图谱。
图8B为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷硫酸盐的差示扫描量热分析图。
图9为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的粉末X-射线衍射图谱。
图9A为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的差示扫描量热分析图。
图7、图7B、图8和图9是由相应化合物的单晶胞晶体数据来测定的。
                      发明简述
本发明揭示了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药和其治疗疼痛尤其是神经病性疼痛的用途。
                       发明详述
本发明在其主要实施方案中，公开了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛(包括但不限于神经病性疼痛)的方法，其包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛(包括但不限于神经病性疼痛)的方法，其包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与阿片类(包括但不限于吗啡)联合给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛(包括但不限于神经病性疼痛)的方法，其包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与非甾体抗炎药(包括但不限于阿司匹林)联合给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛(包括但不限于神经病性疼痛)的方法，其包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与抗惊厥药(包括但不限于加巴喷丁或普加巴林)联合给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛(包括但不限于神经病性疼痛)的方法，其包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与三环抗抑郁药联合给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗以下疾病的方法：阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、记忆功能障碍、图雷特氏(Tourette’s)综合征、睡眠障碍、注意力不集中的过度反应症、神经变性、炎症、神经保护、焦虑、抑郁、躁狂、精神分裂症、食欲缺乏和其它进食障碍、爱滋病诱发性痴呆、癫痫、尿失禁、药物滥用、戒烟或炎症性肠病，该方法包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐和药物上可接受载体。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物疼痛的药物组合物，其包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐与非甾体抗炎药联合给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物疼痛的药物组合物，其包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐与阿片类联合给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物疼痛的药物组合物，其包含将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐与三环抗抑郁药联合给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物疼痛的药物组合物，其包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐与抗惊厥药联合给予哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷活性剂的盐。举例而言，设想作为本发明部分的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的具体盐包括乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、半柠檬酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和三氟乙酸盐。
在另一实施方案中，本发明涉及(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷活性剂的基本上纯的盐。举例而言，设想作为本发明部分的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的具体的基本上纯的盐包括乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、半柠檬酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和三氟乙酸盐。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷乙酸盐可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图1)来鉴别。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷乙酸盐的差示扫描量热分析表明在161.0℃熔融/分解(图1A)。样品规模为2.9550mg。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷半柠檬酸盐可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图2)来鉴别。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷半柠檬酸盐的差示扫描量热分析表明在169.72℃熔融/分解(图2A)。样品规模为3.2450mg。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷甲磺酸盐可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图3)来鉴别。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷甲磺酸盐的差示扫描量热分析表明在167.23℃熔融/分解(图3A)。DSC显示玻璃化转变温度为约112℃。样品规模为3.0600mg。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷马来酸盐可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图4)来鉴别。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷马来酸盐的差示扫描量热分析表明在162.85℃熔融/分解(图4A)。样品规模为3.7110mg。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐酸盐可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图5)来鉴别。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐酸盐的差示扫描量热分析表明在171.06℃熔融/分解(图5A)。样品规模为4.1400mg。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷L-酒石酸盐可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图6)来鉴别。酒石酸盐的粉末X-射线衍射图的特征性2θ角为6.4、12.6、13.8、14.3、16.5、17.7、18.9、19.2、22.3、22.9、23.5和25.0。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷L-酒石酸盐的差示扫描量热分析表明在205℃熔融/分解(图6A)。样品规模为1.640mg。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷一水L-酒石酸盐可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图6B)来鉴别。一水L-酒石酸盐的粉末X-射线衍射图的特征性2θ角为11.19、12.30、14.64、16.81、17.00、18.46、18.58、23.07、23.86、24.75、25.66和25.66。业已确定一水L-酒石酸盐单晶的结晶晶胞参数具有下列参数：a为31.652(4)；b为7.3876(9)；c为7.6254(9)；而β为91.593(2)，得到1782.4(3)3的晶胞体积，其中a、b和c各自分别代表晶格长度，而β为独特角(unique angle)。盐以C2空间群结晶。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷一水L-酒石酸盐的差示扫描量热分析表明在215℃熔融/分解(图6C)。样品规模为3.220mg。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷4-甲基苯磺酸盐(II型)为固体，可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图7)来鉴别。4-甲基苯磺酸盐(II型)的粉末X-射线衍射图的特征性2θ角为8.66、11.48、13.06、16.28、19.87、19.97、20.39、21.89、23.81、24.79、26.30和30.34。业已确定4-甲基苯磺酸盐(II型)单晶的结晶晶胞参数具有下列参数：a为9.063(1)；b为13.622(2)；而c为15.410(2)，得到1902.3(3)3的晶胞体积，其中a、b和c各自分别代表晶格长度。盐以P212121空间群结晶。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷4-甲基苯磺酸盐(II型)的差示扫描量热分析表明在230℃熔融/分解(图7A)。样品规模为1.310mg。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷4-甲基苯磺酸盐(I型)为固体，其可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图7B)来鉴别。4-甲基苯磺酸盐(I型)的粉末X-射线衍射图的特征性2θ角为8.80、11.77、13.75、15.12、17.23、18.47、20.60、21.82、22.97、24.73、26.46、26.60和27.42。业已确定4-甲基苯磺酸盐(I型)单晶的结晶晶胞参数具有下列参数：a为8.422(7)；b为12.49(1)；而c为16.99(1)，得到1788(2)3的晶胞体积，其中a、b和c各自分别代表晶格长度。盐以P212121空间群结晶。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷一水硫酸盐可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图8)来鉴别。硫酸盐的粉末X-射线衍射图的特征性2θ角为5.35、13.39、14.18、15.40、16.97、19.15、21.04、22.39、22.66、23.01、23.51和24.68。业已确定硫酸盐单晶的结晶晶胞参数具有下列参数：a为5.6009(6)；b为33.017(4)；c为6.7495(8)；而β为91.419(2)°，得到1247.8(2)3的晶胞体积，其中a、b和c各自分别代表晶格长度，而β为独特角。盐以P21空间群结晶。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷硫酸盐可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图8A)来鉴别。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷硫酸盐的差示扫描量热分析表明在215.27℃熔融/分解(图8B)。样品规模为1.190mg。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷可通过附图简述所述的粉末X-射线衍射图(图9)来鉴别。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的粉末X-射线衍射图的特征性2θ角为13.43、18.42、19.22、20.06、21.81、23.06、24.37、24.89、26.48、27.30、27.67和32.44。业已确定(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷单晶的结晶晶胞参数具有下列参数：a为8.080(3)；b为11.159(4)；而c为11.903(4)，得到1073.3(6)3的晶胞体积，其中a、b和c各自分别代表晶格长度。盐以P212121空间群结晶。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的差示扫描量热分析表明在112℃熔融/分解(图9A)。样品规模为1.080mg。
本文所用术语“基本纯”当用于涉及(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐时，是指该盐纯度大于约90％。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的晶形不含超过约10％的任何其他化合物，尤其不含超过约10％的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的任何其他形式，例如无定形形式、溶剂化物形式、非溶剂化物形式和去溶剂化物形式。更优选本文所用术语“基本纯”是指(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐纯度大于约95％。在此形式中，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐不含超过约5％的任何其他化合物，尤其是任何其他形式的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷，例如例如无定形形式、溶剂化物形式、非溶剂化物形式和去溶剂化物形式。甚至更优选本文所用术语“基本纯”是指(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐纯度大于约97％。在此形式中，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐含有不超过3％的任何其他化合物，尤其是不含有超过3％的任何其他形式的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷，例如例如无定形形式、溶剂化物形式、非溶剂化物形式和去溶剂化物形式。
然而更优选本文所用术语“基本纯”是指(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐纯度大于约99％。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷盐含有不超过约1％的任何其他化合物，尤其是任何其他形式的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷，例如例如无定形形式、溶剂化物形式、非溶剂化物形式和去溶剂化物形式。
用下面的方式进行样品的粉末X-射线衍射(PXRD)分析。通过将样品粉末(用研钵和杵研磨为细粉，或对于有限量的样品用显微镜载玻片)在样品架上铺一薄层并且用显微镜载玻片轻轻将样品整平，来制备用于X-射线衍射分析的样品。用装备有产生Cu-K□1辐射的入射光束锗单色仪的Inel G3000衍射计采集衍射图。X-射线发生器在40kV电压和30mA电流下运行。Inel G3000装备有自同时监测所有衍射数据的位置灵敏探测器。通过以1度间隔、横过90度2θ角收集7秒的衰减直射光束来校准该探测器。对照硅线位置参考标准(NIST640c)来核查校准情况。将样品置于铝样品架上，用载玻片整平。
样品以3种形式中的一种来准备：圆形物料架(circular bulkholder)、零背景石英晶片(quartz zero background plate)或高温固定(hotstage mount)(类似于固定到零背景板)。或者，可用Rigaku Miniflex衍射仪(30kV和15mA；X-射线源：Cu；范围：2.00-40.00°2θ角；扫描速率：5度/分钟)或Scintag X1或X2衍射仪(2kW标准焦距X-射线管，带有液氮或Peltier冷却锗固态探测器；45kV和40mA；X-射线源：Cu；范围：2.00-40.00°2θ角；扫描速率：1度/分钟)来进行粉末X-射线衍射。
盐的粉末X-射线衍射图特征峰位置用角位(2θ)来报告，容许可变性为±0.2°。容许可变性在U.S.Pharmacopeia，第1843-1844页(1995)中有规定。当比较2个粉末X-射线衍射图时，意欲使用±0.2°的可变性。实际上，若一个图谱的衍射图峰指定测量峰位置为±0.2°的角位(2θ角)范围，而另一图谱的衍射图峰指定测量峰位为±0.1°的角位(2θ角)范围，并且若这些峰位范围重叠，那么认为这2个峰具有相同的角位(2θ角)。举例而言，若测定一个图谱的衍射图峰具有5.20°峰位，为比较目的，容许可变性允许指定该峰在5.00°-5.40°范围的位置。若测定另一衍射图的对比峰具有指定为5.15°-5.55°范围位置的峰位。因为在这2个峰位范围(即5.00°-5.40°和5.15°-5.55°)之间有重叠，故认为这2个被比峰具有相同的角位(2θ角)。
按以下方式实施样品的单晶X-射线衍射分析。用于X-射线衍射分析的样品通过将所选的单晶用环氧粘合剂粘附于玻璃插脚(glass pin)上来制备。用带APEX面积探测器的Bruker SMART系统采集X-射线衍射数据(50kV和40mA；X-射线源：Mo)。在-90℃采集数据。
应该理解，(1S，5S)-3-(5，6-二氯吡啶-3-基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷和其盐可通过其粉末X-射线衍射图的特征峰来鉴别。分析化学领域的技术人员能容易地通过粉末X-射线衍射图中的少至一个特征峰来鉴别(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的盐。
按以下方式实施样品的差示扫描量热法(DSC)分析。带有Mettler821 DSC池的A.T.A.Instruments Model Q1000差示扫描量热仪用标准软件鉴别熔化的开始。分析参数为：样品重量1-3mg，置于铝盘中，在盖子上戳出一个钉洞后密封；加热速率：10℃/分钟)。
一种制备(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的方法示于下面的流程1中。
                        流程1
如流程1所示，在加热条件下用氯酸钾连续处理2-羟基-5-硝基吡啶，产生3-氯-2-羟基-5-硝基吡啶，当进一步在加热条件下用三氯氧化磷处理时，产生2，3-二氯-5-硝基吡啶。当该含氮化合物用阮内镍和40 PSI氢还原处理时，产生胺，当胺进一步在加热条件下有阮内镍存在时用乙二醛-1，2-二甲基缩醛处理，产生(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺。当用存于甲基·叔丁基醚和50％氢氧化钠水溶液混合物中的烯丙基溴和氯化甲基三丁基铵处理该胺时，产生烯丙基-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)胺(化合物5D)。
可按照下列路径合成式A化合物，其中苯基可任选为诸如烷基、烷氧基或卤基等基团所取代。用存于甲基·叔丁基醚中的对甲氧基苯甲醛在迪安-斯达克分水器中回流条件下处理(S)-苯甘氨醇(或取代形式)时，接着冷却到0℃，用诸如四氢呋喃的溶剂稀释并用间氯过氧苯甲酸和羟胺处理，产生式A化合物。
用酸例如盐酸在冷却条件下处理化合物5D，产生(烯丙基-5，6-二氯-吡啶-3-基)-氨基)-乙醛，当其用存于诸如异丙醇等溶剂中的2-(S)-羟基氨基-2-苯基-乙醇和溴化镁处理时，产生(3S，4S)-2-[5-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]异唑-1-基]-2-(2′S)-苯基-乙醇(化合物5G)。当用甲磺酰氯处理化合物5G时产生甲磺酸酯，然后用叔丁醇钠处理接着进行酸处理，产生(3S，4S)-5-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-六氢-吡咯并[3，4-c)异唑(化合物5H)。在四氢呋喃、乙醇和水混合物中用阮内镍和40 PSI氢处理化合物5H，产生(3S，4S)-[4-氨基-1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(化合物5I)。在加热条件下用亚硫酰氯和N-甲基吡咯烷酮于1，2-二甲氧基乙烷中处理化合物5I，接着用氢氧化钠或另一相似碱处理，产生(1S，5S)-3-(5，6-二氯吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷(化合物5J)。
必要时，在合成其他所述化合物期间，或依靠本领域技术人员根据需要，可将所述方法中所述的羟基转变为离去基团，以帮助转变为另一官能团。所设想的某些方法包括但不限于用诸如甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、亚硫酰氯、甲基磺酸酐、三氟甲基磺酸酐等试剂处理醇。这些转化可在溶剂(例如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷)中存在碱时实施。用于这些转化的典型碱包括但不限于三乙胺、N-甲基吗啉、乙基二异丙胺和本领域技术人员所知的碱。
制备(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的可供选择的方法阐述于下面的实施例中。实施例意欲阐明本发明的化合物和方法，并非意欲限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书来限定。
                    实施例
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的制备
                    实施例1
(1R，5S)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯
                    实施例1A
            2，2-二甲氧基乙基氨基甲酸苯甲酯
将氯甲酸苯甲酯(231.3g，1.3摩尔)于10-20℃逐渐加入到存于甲苯(750mL)和NaOH水溶液(72.8g，1.82摩尔；存于375mL水中)中的氨基乙醛二甲基缩醛(152.0g，1.3摩尔)混合物中。全部加入后，在环境温度将该混合物搅拌约4小时。分离有机层，用盐水洗涤(2×100mL)，浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39(s，6H)，4.37(t，J＝6.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，7.30(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 257(M+NH4)+，240(M+H)+.
                     实施例1B
           烯丙基(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酸苯甲酯
用粉状KOH(291.2g，5.20摩尔)和氯化三乙基苯甲基铵(4.4g，0.02摩尔)处理存于纯甲苯(1.0L)中的实施例1A的产物(281.0g，1.18摩尔)。然后于20-30℃经1小时逐滴加入存于甲苯(300mL)中的烯丙基溴(188.7g，1.56摩尔)溶液。于室温下将该混合物搅拌过夜，然后于20-30℃经20分钟加入水(300mL)。分离各层，用甲苯(2×300mL)萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤(2×100mL)，干燥(K2CO3)，过滤并浓缩滤出物，得到标题化合物。
                                            1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.32(s，3H)3.37(m，5H)，3.97(d，J＝5.4Hz，2H)，4.40-4.50(m，1H)，5.15(m，4H)，5.75(m，1H)，7.23(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 297(M+NH4)+，280(M+H)+.
                    实施例1C
         烯丙基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯甲酯
于室温下用甲酸(88％，350mL)处理实施例1B的产物(314.0g，1.125mol)，将其搅拌15小时。通过在40-50℃时减压浓缩除去大部分甲酸。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取该残留物。合并萃取液，用盐水洗涤，直至洗出液pH＝6-7。浓缩有机相，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.20(m，1H)，3.97(m，2H)，4.10(m，1H)，5.10(m，4H)，5.75(m，1H)，7.45(m，5H)，9.50(d，J＝6.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 234(M+H)+.
                       实施例1D
         烯丙基[2-(肟基)乙基]氨基甲酸苯甲酯
在N2中用存于蒸馏水(750mL)和NH2OH盐酸盐(98.0g，4.41摩尔)中的三水乙酸钠(170.6g，4.41摩尔)处理存于乙腈(1.5L)中的实施例1C的产物(260g，1.115摩尔)。于室温将该混合物搅拌约20小时。减压除去挥发物，用乙酸乙酯(2×750mL)萃取该残留物。用盐水洗涤合并的有机相，直至洗出液pH＝7。浓缩有机相，得到标题化合物。
       1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.94(m，2H)，3.98(d，J＝5.5Hz，1H)，4.17(d，J＝4.4Hz，1H)，5.30(m，4H)，5.60(m，1H)，7.40(m，5H).MS(DCI/NH3)m/z 266M+NH4)+，249(M+H)+.
                        实施例1E
       顺-3-氨基-4-(羟甲基)-1-吡咯烷甲酸苯甲酯
在N2中将存于二甲苯(1.0L)中的实施例1D产物(240g，0.97摩尔)溶液回流加热约10小时。将得到的棕色溶液冷却到10-15℃，在N2中加入乙酸(1.0L)。逐渐加入锌粉(100g，1.54摩尔)，将该灰色混合物于室温搅拌3小时。过滤该混合物，将水(1.0L)加入到滤出物。将滤出物搅拌10分钟，分离有机层。用二甲苯(4×400mL)充分洗涤水相，然后减压浓缩到体积大约为200mL。通过加入饱和Na2CO3水溶液将该残留物碱化到pH 9-10。通过过滤除去沉淀的白色固体，用CHCl3(3×600mL)萃取滤出物。用饱和Na2CO3溶液(2×50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2CO3干燥。通过硅藻土短柱过滤该混合物，浓缩滤出物，得到标题化合物。
               1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.40(m，1H)，3.30(m，2H)，3.80-3.50(m，5H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 251(M+H)+.
或者，将存于甲苯溶液(364.6kg)中的实施例1B产物(75.3Kg)装到200加仑的玻璃反应器中，通过蒸馏除去甲苯。蒸馏在真空中进行，内部温度不超过70℃，当甲苯含量低于40wt％时，判断其完成。将反应器中的内容物冷却到23℃，加入甲酸(172Kg)，然后加入水(15.1Kg)。于室温搅拌反应器中的内容物直至残留的原材料低于1％。将反应器中的内容物冷却到5℃，经45分钟慢慢将50％NH2OH水溶液(34.5Kg)装入到反应器中。于室温搅拌反应器中的内容物直至残留的中间体1C少于1wt％。将水(292Kg)装入到反应器中，接着加入正戊醇(148Kg)。将反应器中的内容物搅拌15分钟。分离各层，再次用正戊醇(148kg)萃取底层水层。将含有中间体1D的正戊醇层合并，冷却到5℃。用25％NaOH溶液(244Kg)将正戊醇层pH调整到8.5，保持内部温度不超过35℃。分离各层，用25％NaCl溶液(262Kg)洗涤正戊醇层。收集有机层，在低于85℃温度下真空蒸馏，以除去任何从步骤2携带的残留甲苯。若需要加回更多正戊醇，以便4的终浓度为20-30wt％。继续蒸馏，直至甲苯水平低于2wt％并且水含量低于0.2wt％。测定中间体1D的溶液检测产量为63.5Kg(97％)。不分离中间体1D，将该溶液装入到200加仑的玻璃内衬反应器中，反应器装备有机械搅拌器、冷凝器、温度探头和氮气入口，用正戊醇稀释，得到约10％wt的溶液。将反应器中的内容物加热到NLT 133℃(目标135℃)达13小时。将反应物冷却到室温，然后转移到具多孔衬层的配衡桶。测定溶液检测产量为54.8Kg(86％)。将阮内镍(6.2Kg，25wt％)、乙醇(50Kg)和约一半该溶液(298Kg溶液，经检测为24.5Kg)装入到反应器中。将反应器的内部温度调整到25±5℃。然后用氢气加压吹扫3次该反应器。在NMT 60psig(目标为40psig)压力下使该溶液氢化NLT 4小时，同时保持内部温度为25±5℃。一旦完成反应，马上通过过滤器过滤反应器中的内容物，有助于除去催化剂，将步骤6的产物溶液收集于具多孔衬层桶中。测定总溶液检测产量为21.6Kg(96％)。不分离1E产物，将其作为溶液用于下一步中。
                    实施例1F
(4aS，7aS)-2，2-二甲基六氢吡咯并[3，4-d][1，3]嗪-6(4H)-甲酸(R)扁桃酸
                             苯甲酯
用2-甲氧丙烯(55mL，0.57摩尔)于室温过夜处理存于纯丙酮(150mL)中的实施例1E产物(140g，0.56摩尔)。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于纯丙酮(750mL)中。加入-扁桃酸(85g，0.56摩尔)，将该溶液于室温搅拌48小时。通过过滤分离沉淀物，减压干燥，得到固态标题化合物。
                                                          1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.20-1.40(m，3H)，2.09(s，3H)，3.30(m，1H)，3.48-3.75(m，6H)，4.20(m，1H)，5.10(m，3H)，7.25-7.52(m，10H)；MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+.
                           实施例1G
(3S，4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(羟基甲基)-1-吡咯烷甲酸(S)-扁桃酸
                            苯甲酯
将实施例1E的正戊醇/乙醇产物装入到玻璃内衬反应器中，反应器装备有机械搅拌器、冷凝器、温度探头和氮气入口。在NMT 85℃夹套温度下，真空下蒸馏反应器中的内容物到体积为400L，既除去水又除去乙醇。然后将内部温度调整到25℃。用正戊醇将混合物稀释到约10％wt 1E，然后加入(S)-扁桃酸(17.0Kg)。将反应器内部温度调整到75℃，以溶解所有固体。然后将内部温度调整到60℃，在该温度将晶种(250g)加入到反应器中。在60±5℃的内部温度下将反应器中的内容物搅拌不少于3小时。将反应器的内部温度以每小时5℃的速率降低到25℃，然后在25℃将反应器中的内容物搅拌不少于6小时。过滤反应器中的内容物，用正戊醇(50Kg)洗涤滤饼。用氮气至少4小时吹干滤饼，产物于真空55℃在镍基合金盘干燥器中通入氮气干燥至少24小时。得到总量为27.7Kg的18(38％)，具有＞99％的纯度和96％的非对映异构体过量。
                      实施例1H
(3S，4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(羟基甲基)-1-吡咯烷甲酸苯甲酯
用5％H2SO4水溶液(100mL)在室温下处理存于乙醇(50mL)的实施例1F产物(56g，127毫摩尔)，将其搅拌16小时。用20％NaOH水溶液(50mL)将该混合物碱化到pH～10，然后用存于乙醇(50mL)中的二碳酸二叔丁酯(41.5g，190毫摩尔)于10-20℃处理该混合物。室温搅拌4小时后，减压除去乙醇，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取残留物。用盐水洗涤(2×100mL)合并的有机相，浓缩得到标题化合物。通过HPLC测定标题化合物对映体纯度大于或等于99％对映异构体过量(HPLC条件：Chiracel AD柱；乙醇/己烷＝20/80，流速为1.0mL/分钟；uv 220nm；保留时间10.8分钟)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.50(m，1H)，3.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50-3.75(m，4H)，4.20(m，1H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+NH4)+，351(M+H)+.
或者，将实施例1G产物(13.3Kg)装入到含乙酸乙酯(89.9Kg)、内部温度调整到25℃的玻璃内衬反应器中。向浆液中加入50wt％碳酸钾水溶液(73Kg)。向搅拌的悬浮液中加入存于乙酸乙酯(44.2Kg)中的二碳酸二叔丁酯溶液(9.4Kg)。于25℃搅拌该反应混合物直至完成。用N，N-二甲基乙二胺(0.55Kg)猝灭该反应混合物，接着加入乙酸乙酯(85.8Kg)和水(66Kg)。在分离各层后，用磷酸钾缓冲溶液(28.4kg)洗涤有机层。用每千克水加入13.3g磷酸二氢钾和50.8g磷酸氢二钾来制备该缓冲液。重复洗涤直至洗涤后的水溶液pH低于8.0。用20wt％氯化钾溶液(75kg)洗涤有机层，通过HPLC分析含有4.5wt％中间体1H，对应于10.23Kg(88％)。真空下蒸馏乙酸乙酯溶液。浆液产物立即用于下一步骤。
                        实施例1I
(3S，4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-吡咯烷
                       甲酸苯甲酯
用甲基磺酰氯(12.6mL，163mmol)于-10℃经30分钟处理存于CH2Cl2(600mL)中的实施例1H产物(43.7g，125mmol)和三乙胺(25.2g，250mmol)。让该溶液经1小时升到室温，用水(100mL)猝灭。分离各层，用CH2Cl2(2×400mL)萃取水相。用盐水洗涤(2×100mL)合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤出物，得到标题化合物。
           1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.80(m，1H)，3.08(s，3H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，4.10(m，1H)，4.40(m，2H)，4.75(m，1H)，5.16(s，2H)，7.30m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 446(M+NH4)+，429(M+H)+.
                         实施例1J
(3S，4S)-3-氨基-4-{[甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-吡咯烷甲酸苯甲酯三氟
                          乙酸盐
于室温下用三氟乙酸(50mL)处理存于CH2Cl2(150mL)中的实施例1I产物(43.7g，125mmol)，将其搅拌1小时。减压浓缩该混合物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.80(m，1H)，3.15(s，3H)，3.40(m，1H)，3.70(m，3H)，4.10(m，1H)，4.05(m，1H)，4.44(m，2H)，5.16(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 329(M+H)+.
                       实施例1K
(1S，5S)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯
将实施例1J产物溶于乙醇(250mL)，用25％NaOH水溶液碱化到pH约12。将该混合物升温到60℃达1.5小时。使该反应混合物冷却到室温，无需进一步纯化用于下一步。取出分析用样品(约1mL)，减压浓缩。用CHCl3(2×5mL)萃取残留物。合并萃取液，用盐水洗涤(3×2mL)，然后通过硅藻土短柱。浓缩滤出物，得到分析量的标题化合物。1HNMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.30-3.16(m，3H)，3.36(m，1H)，3.82(m，3H)，4.55(m，1H)，5.20(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 250(M+NH4)+，233(M+H)+.
                     实施例1L
(1R，5S)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷-3，6-二甲酸3-苯甲酯6-叔丁酯
室温下经30分钟将实施例1K溶液慢慢加到存于乙醇(50mL)的二碳酸二叔丁酯(40.9g，188mmol)中。将该混合物于室温再搅拌0.5-1小时。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取残留物。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤(3×50mL)，与KHSO4(5％，100mL)一起搅拌10分钟，分离各相。用盐水洗涤(3×50mL)有机层，通过硅藻土短柱。浓缩滤出物，得到标题化合物，其无需进一步纯化用于下一步骤。
               1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.4(s，9H)，3.10(m，2H)，3.30(m，1H)，3.45(m，1H)，3.90(d，J＝12.2Hz，1H)，4.06(m，2H)，4.66(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+.
                    实施例1M
(1R，5S)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将实施例1L产物(40.0g，0.120mol)溶于甲醇(400mL)，用Pd/C(10wt.％，4.0g)在H2中于室温处理10小时。通过硅藻土短柱过滤该反应混合物，浓缩滤出物，得到标题化合物。
                                                 1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.43(s，9H)，2.47(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，2.62(dd，J＝12.2，5.7Hz，1H)，2.96(m，1H)，3.05(d，J＝12.2Hz，1H)，3.22(d，J＝12.5Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.95(m，1H)，4.63(dd，J＝6.1，3.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+.
                     实施例2
                5-溴-2，3-二氯吡啶
                     实施例2A
               3-氯-5-硝基-2-吡啶酚
将2-羟基-5-硝基吡啶(200g)和浓HCl(890mL)装入到带有机械搅拌器、热电偶和加液漏斗的5L烧瓶中。将混合物升温到50-55℃，经75分钟逐滴加入存于水(850mL)中的KClO3(61.3g，0.5mol)溶液，将反应温度保持在55-59℃。加完后，将反应混合物在冰水浴中冷却到内部温度＜6℃，然后过滤。用冷水(700mL)洗涤滤饼，真空中于50℃干燥12小时，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(d，J＝3Hz，1H)，7.59(d，J＝3Hz，1H).
                      实施例2B
                 2，3-二氯-5-硝基吡啶
将POCl3(200g，1.30mol)装入带有机械搅拌器和热电偶的2L烧瓶中。将烧瓶在冰浴中冷却到内部温度为0-5℃，同时加入喹啉(84g，0.65mol)。将实施例2A产物(227g，1.30mol)分多次加入，以便保持反应温度在10℃以下。移走冷浴，将混合物经90分钟升温到120℃。将该温度降到100℃，通过加入水(500mL)来猝灭反应混合物，保持内部温度在100-110℃之间。加完后将该混合物在冰中冷却到0-5℃1小时，过滤。用冷水洗涤滤饼，并于40℃真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.39(d，J＝3Hz，1H)，9.16(d，J＝3Hz，1H).
                     实施例2C
                 5-氨基-2，3-二氯吡啶
将无水SnCl2(300g，1.58mol)和浓HCl(350mL)装入带有机械搅拌器和热电偶的5L烧瓶中。将烧瓶在冰中冷却。将实施例2B产物(100g，0.518mol)分多次加入，以便保持反应温度在65℃以下。加完后移走冷浴，将混合物在环境温度搅拌2小时。将混合物在冰中冷却，同时加入25％NaOH水溶液(1000mL)以使混合物pH＞10。用CH2Cl2(1×600mL，2×400mL)萃取混合物，用盐水(200mL)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，真空下浓缩。从水(500mL)和乙醇(100mL)混合物中结晶残留固体，得到固态标题化合物。
          1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.80(br s，2H)，7.10(d，J＝3Hz，1H)，7.77(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 180/182/184(M+NH4)+163/165/167(M+H)+.
                    实施例2D
                  5-溴-2，3-二氯
将实施例2C产物(70g，429mmol)和48％HBr水溶液(240mL)装入到带有机械搅拌器、热电偶和加液漏斗的5L烧瓶中。将该悬浮液保持在0-5℃，同时经1小时逐滴加入存于水(100mL)中的NaNO2(32.0g，464mmol)溶液。加入另外的水(200mL)，将该混合物于0-5℃搅拌10分钟。用CuBr(32.6g，227mmol)经20分钟分多次加入处理该混合物，接着加入水以保持反应混合物的流动性。让该混合物升到室温，用水稀释。在环境压力下蒸馏该混合物，直至馏出物变澄清(收集1.5L)。用EtOAc(3×500mL)萃取该馏出物，用盐水(100mL)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到固态5-溴-2，3-二氯吡啶。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.94(d，J＝3Hz，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H).
                       实施例3
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷(L)-酒石酸盐
                       实施例3A
(1R，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁
                          酯
将存于甲苯(400mL)中的(1R，5S)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯(10.0g，50mmol，实施例1L的产物)和5-溴-2，3-二氯吡啶(14.0g，来自实施例2D)溶液装入带有机械搅拌器的1L烧瓶中。从该烧瓶中排气，用氮气吹扫3次。氮气吹扫时连续将Xantphos(1.74g，3mmol)、Pd2(dba)3(916mg，1mmol)和叔丁醇钠(7.20g，75mmol)加入到该烧瓶中。再次从该烧瓶排气，用氮气吹扫(3次)，在N2中将混合物加热到85-90℃。2小时后将反应物冷却到室温，用乙酸乙酯(1000mL)和水(200mL)稀释，搅拌5分钟。分离有机相，用盐水洗涤(200mL)，干燥(MgSO4)，通过Celite(硅藻土)过滤，真空下浓缩滤出物，得到标题化合物，其无需进一步纯化就可在下一步使用。
               1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.45(s，9H)，2.94(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)，3.3(m，1H)，3.58(m，1H)，3.78(d，J＝10.5Hz，1H)，3.90(d，J＝10.8Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.83(m，1H)7.39(d，J＝2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 344/346/348(M+H)+.
                              实施例3B
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷对甲苯磺酸
                          盐
将实施例3A产物(23.2g)溶于乙酸乙酯(250mL)，加入一水对甲苯磺酸(11.4g，60mmol)。将该溶液升温回流，搅拌90分钟，冷却到室温，让其静止12小时以完全沉淀。通过过滤分离固体并干燥，得到标题化合物。
                   mp 174-178℃；[α]D 20＝20.0°(MeOH，0.105)；1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.36(s，3H)，3.06(dd，J＝10.5，6.1Hz，1H)，3.17(dd，J＝12.2，4.8Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.72(dd，J＝11.2，5.4Hz，1H)，3.90(d，J＝10.5Hz，1H)，4.10(d，J＝12.6.Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.2，9.8Hz，1H)，5.05(dd，J＝6.7，5.1Hz，1H)7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 244/246/248(M+H)+.
                         实施例3C
(1S，5S)-3-(5，6-二氯吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷
将实施例3B产物(33g，79mmol)在330mL存于水的5％NaOH中搅拌10分钟，用CHCl3∶i-PrOH(10∶1)(4×500mL)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤(2×100mL)并浓缩，得到固态标题化合物。
         1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.04(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝10.2，6.8Hz，1H)，3.26(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.73(t，J＝11.2Hz，2H)，3.84(t，J＝8.1Hz，1H)，4.55(dd，J＝6.8，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝3.1Hz，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 244/246/248(M+H)+.
                                实施例3D
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷(L)-酒石酸盐
将存于MeOH(400mL)中的实施例3C产物(12.0g，50mmol)加热到65℃，用逐滴加入的存于MeOH(60mL)中的(L)-酒石酸(9.0g，60mmol)处理。加完后将该混合物回流搅拌2小时，然后使其冷却到室温。在室温搅拌10小时后，过滤该混合物，用冷却的甲醇(10mL)洗涤滤饼。真空下干燥该固体，得到标题化合物。熔点为210-212℃(分解)；[α]D 20＝-27.02°(MeOH，0.105)；
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.12(dd，J＝10.9，6.1Hz，1H)，3.22(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.76(dd，J＝11.6，5.1Hz，1H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，4.10(d，J＝12.6Hz，1H)，4.31(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，4.77(s，2H)，5.13(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)7.54(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 244/246/248(M+H)+.
                       实施例4
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷
将来自实施例3C的产物(10.0g)在二氯甲烷(200mL)和20％水性氢氧化钾(150mL)之间分配。分离各层，再用20％水性氢氧化钾(2×150mL)洗涤有机层。然后用饱和盐水溶液(100mL)洗涤有机层。将其浓缩到油状固体，然后溶于乙酸异丙酯。一旦通过蒸馏浓缩到约50mL，固体开始结晶。加入更多乙酸异丙酯(200mL)，将其浓缩到约25mL。在冰浴中冷却后，过滤得到的固体，用乙酸异丙酯洗涤该滤饼。在真空炉中于50℃干燥该产物，得到固体。
                                        1H NMR(CDCl3，400MHZ)δ3.04(dd，J＝11,8Hz，1H)，3.15(dd，J＝10,7Hz，1H)，3.30-3.38(m，2H)，3.6(d，J＝11Hz，1H)，3.88(d，J＝10Hz，1H)，3.91(t，J＝8Hz，1H)，4.60(m，1H)，7.07(d，J＝3Hz，1H)，7.75(d，J＝3Hz，1H).
                        实施例5
(1S，5S)-3-(5，6-二氯吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷
                       实施例5A
                  3-氯-2-羟基-5-硝基吡啶
将浓盐酸(239g)加入到2-羟基-5-硝基吡啶(40.0g)。将得到的浆液加热到53℃，搅拌，直到所有固体溶解。向其中缓慢加入存于水(250g)中的氯酸钾(14.0g)溶液中，同时保持温度在55℃和59℃之间。将得到的混合物于58-62℃搅拌约1小时。然后将反应物冷却到室温，搅拌12小时，然后过滤。用水洗涤该滤饼后，在真空炉中干燥该产物。
1H NMR(400MHz/DMSO-d6)δ8.64(d，J＝2.9Hz，1H)，8.35(d，J＝2.9Hz，1H)
                       实施例5B
              2，3-二氯-5-硝基吡啶(化合物5B)
将3-氯-2-羟基-5-硝基吡啶(36.0g)、乙腈(72mL)和三氯氧化磷(37.5g)混合物加热到80℃。然后在该温度将反应物搅拌约15小时。将反应物冷却到40℃后，加入水(27g)，同时将温度保持在70℃以下。将该温度调整到45℃，然后慢慢加入更多水(189g)。然后将反应物冷却到23℃，搅拌至少12小时，然后过滤。用水洗涤该滤饼后，在真空炉中干燥该产物。
1H NMR(400MHz/CDCl3)δ9.10(d，J＝2.5Hz，1H)，8.56(d，J＝2.4Hz，1H)
                        实施例5C
      (5，6-二氯-吡啶-3-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺
将阮内镍(10.1g)、水(40.0g)、四氢呋喃(166.3g)、乙醇(32.0g)和乙酸(2.5g)装入到Parr瓶中。将存于四氢呋喃(40.1g)中的2，3-二氯-5-硝基吡啶(40.0g)溶液分四次加入到该Parr瓶中，每次加入后让该混合物在40psi和35℃氢化约1小时。将反应混合物冷却到室温，然后加入乙二醛-1，2-二甲基缩醛(47.2g的50wt％水溶液)、四氢呋喃(35.6g)和水(80.4g)，将该混合物在40psi和50℃氢化约12小时。将该反应物冷却到室温，然后通过Hy-Flo床过滤。用5％磷酸水溶液将滤出物pH调整到7，然后将该混合物浓缩。加入乙酸异丙酯(79g)，将其浓缩，然后加更多乙酸异丙酯(485g)。升温到50℃溶解固体后，用5％磷酸水溶液(3×215g)洗涤该溶液，然后用20％氯化钠水溶液(231g)溶液洗涤。将有机溶液浓缩到约78mL，加入庚烷(124g)。加热到83℃以溶解所有物质后，将溶液慢慢冷却到室温。加入更多庚烷(124g)，然后将该悬浮液冷却到5℃。过滤后用冷庚烷/乙酸异丙酯洗涤滤饼，然后在真空炉中干燥。
                                       1H NMR(400MHz/CDCl3)δ7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，4.53(t，J＝5.2Hz，1H)，4.05(s，br，1H)，3.42(s，6H)，3.22(d，J＝5.21Hz，2H).
                      实施例5D
烯丙基-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(化合物5D)
向存于甲基·叔丁基醚(1140mL)的(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(190g)、烯丙基溴(137.4g)和氯化甲基三丁基铵(23.8g)混合物中加入50％氢氧化钠水溶液(665mL)。然后在25-35℃搅拌约24小时。然后加入水(375g)和甲基·叔丁基醚(280g)，然后分离各层。用10mM磷酸氢二钾钾/10mM磷酸二氢钾水性溶液(3×1000mL)洗涤有机层，然后用20％氯化钠水溶液(1000mL)洗涤。将该溶液浓缩为小体积，然后溶于四氢呋喃(1720g)中。
1H NMR(400MHz/CDCl3)δ7.79(d，J＝3.02Hz，1H)，7.10(d，J＝3.02Hz，1H)，5.81-5.70(m，1H)，5.20(ddd，J＝1.78，3.02 10.43Hz，1H)，5.09(ddd，J＝1.9，3.2，17.1Hz，1H)，4.48(t，J＝5.1Hz，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.43(d，J＝5.1，2H)，3.41(s，6H).
                       实施例5E
               2-(S)-羟基氨基-2-苯基-乙醇
将存于甲基·叔丁基醚(150mL)中的(S)-苯甘氨醇(15g)和对甲氧基苯甲醛(16.4g)溶液连上迪安-斯达克分水器加热回流约3小时。加入四氢呋喃(60mL)，将该混合物冷却到0℃。向其中加入存于甲基·叔丁基醚(80mL)中的间氯过氧苯甲酸(29.8g)溶液，保持温度在5℃以下。将该混合物于0℃搅拌约3小时。然后用10％碳酸钾水溶液(3×75mL)洗涤反应混合物。将得到的有机层浓缩为较小体积。向其中加入存于甲醇(19mL)和水(27mL)中的盐酸羟胺(15.3g)溶液，将该反应物于室温搅拌约3小时。加入庚烷(30mL)和水(30mL)。分离各层，用甲基·叔丁基醚(3×30mL)洗涤水层。通过真空蒸馏除去甲醇，然后加入甲基·叔丁基醚(75ml)。用固体碳酸钾将pH调整到7后，加入氯化钠，分离各层。进一步用甲基·叔丁基醚(2×75mL)萃取水层。过滤合并的甲基·叔丁基醚萃取液，浓缩为小体积，然后加入庚烷(70mL)。于室温将得到的浆液搅拌约1小时，然后冷却到0℃。在搅拌1小时后，过滤该混合物，用庚烷(20mL)洗涤滤饼。然后将滤饼溶于二氯甲烷(100mL)用于下一步。
          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.83-3.91(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝6.9，4.8Hz)，4.84(3H，br s)，7.27-7.36(5H，m).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ63.8，67.7，127.5，127.9，128.4，137.5.
                         实施例5F
         [烯丙基-(5，6-二氯-吡啶-3-基)氨基]-乙醛
将存于四氢呋喃(443g)的烯丙基-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(57.2g)溶液冷却到10℃。缓慢加入存于水(114g)的浓盐酸(136g)溶液，保持温度在20℃以下。然后于15℃将反应物搅拌约4小时。然后加入二氯甲烷(570g)和水(430g)，分离各层。用5％碳酸氢钠水溶液(453g)洗涤有机层，然后用水(430g)洗2次。浓缩有机层，将残留物溶于二氯甲烷(580g)。
                        实施例5G
(3S，4S)-2-[5-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]异唑基-1-基]-
              2-(2′S)-苯基-乙醇(化合物5G)
将2-(S)-羟氨基-2-苯基-乙醇(13.8g)溶于二氯甲烷(180mL)。向其中加入溴化镁(15.9g)和异丙醇(5.2g)。将该混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入存于二氯甲烷(223g)的[烯丙基-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-氨基]-乙醛(18.4g)。将该反应物于30℃搅拌约5小时。向该反应物中加入10％乙酸铝水溶液(200mL)。分离各层，然后用水(200mL)洗涤有机层。将该溶液浓缩为油状物，溶于异丙醇(200mL)，浓缩为油状物。将得到的油状物溶于异丙醇(100mL)，加热到80℃以溶解所有固体。将该溶液慢慢冷却到室温，在该点加入庚烷(100mL)，将该混合物加热到60℃。一旦冷却到室温，过滤该混合物。在用异丙醇洗涤滤饼后，在真空炉中干燥该产物。
1H NMR(400MHz/CDCl3)δ7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，7.33(m，5H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.80-3.91(m，3H)，3.74(dd，J＝3.5，11.6Hz，1H)，3.32-3.40(m，3H)，3.12(m，2H).
                            实施例5H
(3S，4S)-5-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]异唑(化合物5H)
将存于四氢呋喃(222g)的(3S，4S)-2-[5-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]异唑-1-基]-2-(2′S)-苯基-乙醇(30g)和三乙胺(11.2g)溶液冷却到0℃。缓慢加入甲磺酰氯(11.1g)，然后于5℃将该混合物搅拌约1小时。加入存于四氢呋喃(133g)的叔丁醇钠(21.1g)溶液，然后将该混合物于室温搅拌约2小时。加入水(44.5g)后，用3M盐酸水溶液(31g)将pH调整到7.9。将该溶液浓缩到约90mL，加入水(100mL)，然后用3M盐酸水溶液(28g)将pH调整到0.8。用甲苯/庚烷(1∶1)；2×150ml)洗涤水溶液。加入异丙醇(150mL)，然后用10％磷酸钾水溶液(55g)将pH调整到4.4。将该混合物加热到78℃，然后慢慢冷却到45℃。缓慢加入水(325g)，然后过滤产物。将滤饼在异丙醇(75mL)和水(68mL)中制成浆液，然后加热到80℃。将得到的溶液慢慢冷却到35℃，在该点缓慢加入水(232mL)。于室温搅拌约5小时后，过滤该产物，用异丙醇/水(1∶4；30mL)洗涤，然后在真空炉中干燥。
                                                                    1H NMR(400MHz/CDCl3)δ7.68(d，J＝2.9Hz，1H)，6.99(d，J＝2.7Hz，1H)，4.32(dt，J＝3.6，11.9Hz，1H)，3.99-3.83(m，2H)，3.61-3.52(m，2H).3.39(m，1H)，3.34(dd，J＝3.7，10.43Hz，1H)，3.29(dd，J＝3.8，9.7Hz，1H).
                             实施例5I
(3S，4S)-[4-氨基-1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(化合物5I)
将阮内镍(7.5g)装入到Parr反应器中。向其中加入存于四氢呋喃(625mL)、乙醇(625mL)和水(2mL)中的(3S，4S)-5-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]异唑(50g)溶液。将该混合物在40psi和室温氢化约3小时。通过HyFlo床过滤该反应物混合物，然后浓缩到约100mL。加入异丙醇(150mL)，将其浓缩到约100mL。加入更多异丙醇(100mL)，然后将该混合物加热到80℃。加入庚烷(250mL)，然后将该混合物冷却到室温并过滤。用庚烷洗涤滤饼后，在真空炉中干燥该产物。
                                                     1H NMR(400MHz/DMSO-d6)δ7.61(d，J＝2.8Hz，1H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，3.63(m，2H)，3.50(m，1H)，3.43(m，1H)，3.30(m，2H)，3.13(t，J＝9Hz，1H)，3.05(dd，J＝3,10Hz，1H).
                          实施例5J
(1S，5S)-3-(5，6-二氯吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷(化合物5J)
将(3S，4S)-[4-氨基-1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(10g)悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(100mL)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)中。将该混合物加热到50℃，然后缓慢加入存于1，2-二甲氧基乙烷(35mL)中的亚硫酰氯(7.9g)溶液，同时保持温度在60℃以下。将该反应物混合物于50℃搅拌约3小时，然后冷却到室温。加水(100mL)后，通过蒸馏除去1，1-二甲氧基乙烷。加入乙醇(100mL)和水(100mL)，用50％氢氧化钠水溶液将pH调整到11-12。将得到的混合物加热到60℃至少12小时，然后冷却到室温。通过Hy-Flo床过滤后，通过真空蒸馏除去乙醇。用50％氢氧化钠水溶液将pH调整到＞12，然后用乙酸异丙酯(2×80mL)萃取。浓缩合并的有机萃取液，然后悬浮于乙酸异丙酯(约50mL)中。加热到80℃后，将该溶液冷却到室温，同时快速搅拌。将该悬浮液冷却到0℃，过滤，用乙酸异丙酯洗涤，在真空炉中干燥。
                        1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.04(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝10.2，6.8Hz，1H)，3.26(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.73(t，J＝11.2Hz，2H)，3.84(t，J＝8.1Hz，1H)，4.55(dd，J＝6.8，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝3.1Hz，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 244/246/248(M+H)+.
                       实施例6
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷乙酸盐
在N2中将存于THF(0.6mL)的乙酸(36uL，0.6mmol)溶液缓慢加入到存于THF(无水，5mL)的实施例5J产物(122mg，0.5mmol)溶液中。然后在环境温度下将该混合物搅拌6小时。白色固体开始沉淀。然后过滤该固体并干燥(110mg，收率为72％)。熔点为160-164℃。溶解度：134mg/mL(水)。
                                       1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.91(s，3H)，3.08(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝12.2，4.8Hz，1H)，3.43-3.52(m，1H)，3.58(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.87(d，J＝10.5Hz，1H)，4.01(d，J＝11.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝10.5，8.5Hz，1H)，4.91(dd，J＝7.1，4.7Hz，1H)，7.49(d，J＝2.7Hz，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 244(M+H)+，246(M+H)+.
                             实施例7
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷半柠檬酸盐
在N2中将存于MeOH(0.6mL)的柠檬酸(115mg，0.6mmol)溶液缓慢加入到存于THF(5mL)的实施例5J产物(122mg，0.5mmol)溶液中。然后在环境温度下将该混合物搅拌6小时。白色固体开始沉淀。然后过滤该固体并干燥(160mg，收率为94％)。熔点为165-172℃。溶解度：15.7mg/mL(水)。
                    1H NMR(CD3OD，300MHZ)δ2.70(d，J＝15.2Hz 1H)，2.78(d，J＝15.2Hz1H)，3.07(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，3.16(dd，J＝12.2，4.7Hz，1H)，3.44-3.54(m，1H)，3.69(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.89(d，J＝10.5Hz，1H)，4.11(d，J＝12.2Hz，1H)，4.24(dd，J＝10.9，8.5Hz，1H)，5.03(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，7.52(d，J＝3.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 244(M+H)+，246(M+H)+.
                          实施例8
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷甲磺酸盐
在N2中将甲磺酸(Aldrich，新鲜配制的1M，存于THF中，0.6mL，0.6mmol)溶液缓慢加入到存于THF(5mL)的实施例5J产物(122mg，0.5mmol)溶液中。然后在环境温度下将该混合物搅拌6小时。白色固体开始沉淀。然后过滤该固体并干燥(110mg，收率为65％)。熔点为144-152℃。溶解度：＞50mg/mL(水)。
                                                1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.69(s，3H))，3.07(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，3.18(dd，J＝12.2，4.7Hz，1H)，3.44-3.52(m，1H)，3.73(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.91(d，J＝10.5Hz，1H)，4.11(d，J＝12.2Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.9，8.5Hz，1H)，5.04(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，7.54(d，J＝2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝3.0Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 244(M+H)+，246(M+H)+.
                           实施例9
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷马来酸盐
在N2中将存于MeOH(0.6mL)的马来酸(70mg，0.6mmol)溶液缓慢加入到存于THF(5mL)的实施例5J产物(122mg，0.5mmol)溶液中。然后在环境温度下将该混合物搅拌6小时。白色固体开始沉淀。然后过滤该固体并干燥(140mg，收率为78％)。熔点为160-163℃。溶解度：7.5mg/mL(水)。
                                    1H NMR(CD3OD，300MHZ)δ3.07(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，3.18(dd，J＝12.2，4.7Hz，1H)，3.44-3.56(m，1H)，3.73(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.91(d，J＝10.5Hz，1H)，4.11(d，J＝12.2Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.9，8.5Hz，1H)，5.05(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，6.27(s，2H)，7.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.9Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 244(M+H)+，246(M+H)+.
                           实施例10
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷延胡索酸盐
在N2中将存于MeOH(0.mL)的延胡索酸(70mg，0.6mmol)溶液缓慢加入到存于THF(5mL)的实施例5J产物(122mg，0.5mmol)溶液中。然后在环境温度下将该混合物搅拌6小时。白色固体开始沉淀。然后过滤该固体并干燥(150mg，收率为84％)。熔点为198-202℃。溶解度：2.9mg/mL(水)。
                                    1H NMR(CD3OD，300MHZ)δ3.07(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝12.2，4.7Hz，1H)，3.44-3.55(m，1H)，3.71(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.90(d，J＝10.5Hz，1H)，4.11(d，J＝12.2Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.9，8.5Hz，1H)，5.04(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.53(d，J＝3.1Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 244(M+H)+，246(M+H)+.
                           实施例11
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷盐酸盐
在N2中将HCl(4M，存于二烷，0.15mL，0.6mmol)溶液缓慢加入到存于THF(5mL)的实施例5J产物(122mg，0.5mmol)溶液中。然后在环境温度下将该混合物搅拌6小时。白色固体开始沉淀。然后过滤该固体并干燥。
MS(DCI/NH3)m/z 244(M+H)+，246(M+H)+，280(M+H+HCD，282(M+H+HCl)
                       实施例12
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷(L)酒石酸
                         盐
将存于甲醇(2mL)的L-酒石酸(272mg)溶液缓慢加入到存于5mL甲醇的实施例5J产物(442mg)溶液中。加入期间固体开始结晶。一旦加完，马上于室温将该浆液搅拌10分钟。然后过滤得到的混合物，在滤器上风干。
1H NMR(D2O，400MHZ)δ3.04(dd，J＝10,6Hz，1H)，3.21(dd，J＝13,5Hz，1H)，3.50-3.56(m，2H)，3.73(m，1H)3.83(d，J＝11Hz，1H)，4.07(d，J＝13Hz，1H)4.29(m，1H)，4.48(s，2H)，5.11(m，1H)，7.49(d，J＝3Hz，1H)，7.85(d，J＝3Hz，1H).
                          实施例13
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.20]庚烷(L)酒石酸
                          盐一水合物
通过超声30秒得到存于水(2mL)的实施例12产物(100mg)溶液，然后加热到70℃。将该溶液冷却到室温，然后于甲醇/干冰浴中冷却。固体结晶后，于30℃搅拌该浆液，然后过滤该混合物，得到白色固体。
                          实施例14
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷4-甲基苯磺
                      酸盐(II型)
将实施例5J产物(500mg)溶于1-丙醇(10mL)中。通过0.2微米注射器滤器过滤该溶液。一边于室温搅拌该溶液，一边加入存于1-丙醇(2mL)中的4-甲基苯磺酸(324mg)溶液。大约20秒后，固体开始沉淀。于室温将得到的浆液搅拌1小时，然后过滤。用1-丙醇(1mL)洗涤滤饼，然后在真空炉中于50℃过夜干燥。得到白色固体产物(614mg)。
                                 1H NMR(DMSO，400MHZ)d 2.27(s，3H)，2.96(dd，J＝10,6Hz，1H)，3.09(dd，J＝12,5Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.56(m，1H)，3.88(d，J＝11Hz，1H)，4.06-4.12m，2H)，4.94(m，1H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.51(d，J＝3Hz，1H)，7.94(d，J＝3Hz，1H).
                           实施例15
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚烷4-甲基苯磺
                          酸盐(II型)
用活性炭(278mg)处理存于1-丙醇(约7mL)的实施例3A产物(441mg)溶液，然后通过注射器滤器过滤。向其中加入一水4-甲基苯磺酸(292mg)，将得到的混合物加热到70℃。在70℃搅拌2.5小时后，加入更多的一水4-甲基苯磺酸(75mg)。30分钟后，加入更多的一水甲基苯磺酸(100mg)，于70℃1小时后该反应完成。将得到的浆液冷却到室温并过滤。用1-丙醇洗涤滤饼，风干得到固体(440mg)。
                       体外数据
                     结合效力测定
让(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷按下述进行体外对烟碱性乙酰胆碱受体的测定。
用来自大鼠全脑的粗制突触膜制品完成[3H]-金雀花碱([3H]-CYT)与神经细胞烟碱性乙酰胆碱受体的结合(Pabreza等，MolecularPharmacol.，1990，39：9)。洗干净的膜使用前贮存在-80℃。将冷冻的等份样缓慢融解，重悬浮于20体积缓冲液(含有：120mM NaCl，5mMKCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2和50mM Tris-Cl，pH 7.4于4℃)中。以20,000xg离心15分钟后，将沉淀悬浮于30体积缓冲液中。
将每一测试化合物溶于水制备10mM储液，用缓冲液(同上)稀释(1∶100)，进一步通过7个连续对数稀释得到10-5-10-11M的测试液。
将组织匀浆(含有125-150μg蛋白质)加入到3份重复试管中，这些试管含有上述浓度范围的测试化合物和[3H]-CYT(1.25nM)，终体积为500μL。将样品在4℃温育60分钟，然后迅速通过Whatman GF/B滤膜过滤，这些滤器用3×4mL冰冷缓冲液预浸于0.5％聚乙烯亚胺中。将滤膜在4mL Ecolume(ICN)中计数。在存在10μM(-)-烟碱时测定非特异性结合，其值以占整个结合的百分比来表示。用RS-I(BBN)非线性最小二乘方曲线拟合程序来测定IC50值，用Cheng和Prusoff转换法(correction)(Ki＝IC50/(1+[配体]/配体的Kd)将IC50值转换为Ki值。测定(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的Ki值为0.10nM。
                         体内数据
                       镇痛效果测定
雄性Sprague Dawley大鼠(80-100g)购自Charles River(Portage，MI)。手术前将动物分组居住和饲养于温度受控环境(在早上7:00至晚上8:00光照)。在神经结扎手术后，将动物分组居住。大鼠可自由采食食物和水。
麻醉大鼠的L5和L6脊神经用由S.H.Kim和J.M.Chung，PAIN50：355(1992)先前所述方式紧紧结扎。简言之，在臀部背部制作切口，钝性分离出肌肉以露出脊椎突起。除去L6横突，用5.0编线丝线紧紧结扎剩下的L5和L6脊神经。清洁伤口，用4.0可溶解Vicryl缝线缝合膜，用伤口夹闭合皮肤。
为了评估神经病性疼痛，用von Frey丝评估经过脊神经结扎的动物受影响的爪的机械性异常性疼痛。如S.R.Chaplan，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，″Quantitative assessment of tactileallodynia in the rat paw″J.Neurosci.Meth.，53：55-63(1994)先前所述，手术后2周，大鼠适应了试验箱，其用有机玻璃制成，带金属网底板以便可接触到后爪足底表面。用Dixons上下法(upon-down method)测定异常性疼痛基线水平为缩足反射阈值为≤4g压力。在测定前15分钟腹膜内给予(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷，导致缩足反射阈值剂量依赖性增加到最大效果为15g。测定EC50为1μmol/kg。
                           副作用的测定
按照R.J.Lukas，″Expression of ganglia-type nicotinic acetylcholinereceptors and nicotinic ligand binding sites by cells of IMR-32 humanneuroblastoma clonal line″J.Pharmacol.Exp.Ther.265：294-302(1993)建立的方法，将IMR-32人成神经细胞瘤克隆系细胞(ATCC，Rockville，MD)维持在对数生长期。细胞以每孔1×106个细胞的密度在黑壁透明底的96孔板(Costar，Cambridge，MA)中铺板，铺板后大约72小时使用。所有板都用聚乙烯亚胺包被以有助于细胞与板粘附。
用钙螯合染料Fluo-4(Molecular Probes，Eugene，OR)与荧光成像读板仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)结合测量IMR-32细胞胞内Ca2+含量的变化。在无水DMSO和10％嵌段聚醚酸(pluronic acid)中将Fluo-3的细胞渗透性乙酰氧基甲基(AM)酯形式制备为1mM浓度。然后在生长培养基中将染料稀释为4mM的终浓度，于37℃将其置于细胞中1小时。利用黑壁96孔板降低光散射。通过用测定缓冲液(HETES缓冲液，20mM Hepes，120mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，5mM葡萄糖，500mM阿托品和5mM CaCl2)过度洗涤，从细胞除去未掺入的染料。加入各种浓度的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷后，在荧光成像读板仪(FLIPR)上观察Ca2+动力学，该仪器装备有氩激光(波长480nm)、96道自动吸液器和CCD相机。在加入激动剂后第1分钟每秒通过CCD相机捕获荧光强度，在整个5分钟时间内每5秒捕获额外的读数。这些图像经数字化转到所连接的PC，处理各孔荧光强度变化。相机的曝光设置为0.4秒，光圈设置为2微米。相对于100μM烟碱引起的强度的最大强度百分比对(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷浓度作图，计算出EC50值为5.5μM。在每个细胞板上独立测量了100μM烟碱(100％)和未铺细胞(0％)的值，平均范围为20,000荧光单位。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷引起钙流入IMR-32细胞，EC50为5.5μM，最大功效为烟碱功效的73％。
本文所述IMR-32 FLIPR测定测量了通过神经节样烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)亚型介导的阳离子流出。促进神经节nAChR亚型阳离子流出的药物一直与副作用例如升高心血管血压作用有关。举例而言，地棘蛙素这种具有升高心血管血压副作用的已知nAChR药物，在IMR-32 FLIPR测定中确定具有24nM的EC50，最大功效为137％(与烟碱比较)。所测量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的EC50较高(效力较低)和功效较低，说明了与地棘蛙素比较，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的副作用降低。
比较了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷与相关类似物的镇痛效果和IMR-32活性，如表1所示。
                                 表1
  镇痛效果ED50(μmol/Kg)   IMR-32活性EC50(μM)   IMR-32活性％功效
  (1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷   1   5.5   73
  (1R，5R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷   0.078   106
  (1S，5S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷   ＞19   3.4   94
  (1S，5S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷   ＞19   3.8   147
  (1S，5S)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷   20   23.2   100
  (1S，5S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷   11   1.4   102
  5-[(1S，5S)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]烟腈   ＞19   19.9   85
  2-溴-5-[(1S，5S)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]烟腈   ＞19   1.2   103
  (1S，5S)-3-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷   ＞19   1.4   81
表1中的数据表明，与相关类似物比较，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷为副作用低的有效镇痛药。通过1R，5R对映体在IMR-32 FLIPR测定中显示的潜在的副作用，将其从镇痛模型的测试中排除。
体外结合数据、体内镇痛测定和IMR-32 FLEPR测定表明，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷结合到烟碱性乙酰胆碱受体，可用于治疗疼痛，尤其是神经病性疼痛，并且具有低副作用。
用Morris水迷宫的空间辨识版本(Decker等，Eur.J.Pharmacol.261：217-222(1994)，评估了化合物改善认知功能的能力。该试验测量动物利用迷宫外可见线索的前后关系找到提供逃离水的安全出口的平台位置的能力。正常动物经过5天的每天试验在该项工作中显示出能力改进，而用东莨菪碱导致认知缺陷的动物在该试验中不能展示出改进能力所需要的学习和巩固记忆的能力。
该研究使用300-400g发雄性Long-Evans大鼠，来自Charles River实验室。在每日2次适应过程中，训练大鼠找到池中的可见逃避平台，该池(直径180cm，高60cm)加有用奶粉制成不透明的水到37cm深。水温保持在26℃。在适应性训练的第二天，获得到达逃避平台的潜伏期，以确保动物分组不受游泳速度影响。对于空间识别训练，有2个用铝箔盖住的可见平台。在5天训练期间平台留在同一位置(互为对角线)。只有一个平台提供逃避；另一个由膨胀的聚苯乙烯制成，不能支撑住动物体重。大鼠接受6次试验/天，每次试验的开始位置是变化的。接触错误平台(错误)的次数用作因变量。
在水迷宫试验中由错误增加次数所测量的认知缺陷，可通过腹膜内给予毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱·HBr(0.3mg/kg)来诱导，在每个每天辨识训练进行之前15分钟给药(共经5天)。在试验前30分钟(在给予东莨菪碱之前15分钟)以约0.001到约5μmol/kg剂量范围给予(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷，逆转了认知缺陷，使动物在水迷宫中的行为正常化。
Morris水迷宫表明，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷在涉及认知缺陷的病情中有效，包括但不限于阿耳茨海默氏病、记忆功能障碍、帕金森氏病、老年性痴呆、注意力不集中的过度反应症、精神分裂症和其他认知损伤。
应该理解，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷在涉及认知缺陷的病情中有效，可与其他药物上可接受的认知增强活性化合物联合使用。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷可用于治疗经由烟碱性乙酰胆碱受体的疼痛，其进一步如下列文章所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out thetherapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronalnicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)。
另外，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷用于改善或预防受烟碱性乙酰胆碱受体影响的病症，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、记忆功能障碍、图雷特氏综合征、睡眠障碍、注意力不集中的过度反应症、神经变性、炎症、神经保护、焦虑、抑郁、躁狂、精神分裂症、食欲缺乏和其它进食障碍、爱滋病诱发性痴呆、癫痫、尿失禁、药物滥用、戒烟和炎症性肠病。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗阿耳茨海默氏病，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for centralnervous system theraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generationof Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York95-109(1995)；S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergicchannel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′sdisease″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)；J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″MolecularNeurobiology 15：193-222(1997)；和G.K.Lloyd等，″The potential ofsubtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists astherapeutic agents″Life Sciences 62(17/18)：1601-1606(1998)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗帕金森氏病，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；J.Lindstrom，″Nicotinic AcetylcholineReceptors in Health and Disease″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)；和G.K.Lloyd等，″The potential of subtype selective neuronalnicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents″LifeSciences 62(17/18)：1601-1606(1998)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗记忆功能障碍，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for centralnervous system theraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generationof Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylcholine Receptors inHealth and Disease″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗图雷特氏综合征，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for centralnervous system theraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generationof Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylcholine Receptors inHealth and Disease″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗睡眠障碍，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗注意力不集中的过度反应症，如下所述：M Williams和S.P.Arneric，″Beyond theTobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，M.WHolladay，J.P.Sullivan，″The potential of subtype selective neuronalnicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗神经变性和提供神经保护，如下所述：S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for centralnervous system theraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generationof Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York95-109(1995)；和S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergicchannel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer’sdisease″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗炎症，如下所述：S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinicacetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Ptess，New York 95-109(1995)；S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergic channelmodulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer’s disease″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the TobaccoDebate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets forcentral nervous system theraputics″Psychopharmacology：The FourthGeneration of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy forAlzheimer’s disease″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗焦虑，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissectingout the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronalnicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergicchannel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer’sdisease″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗抑郁，如下所述：S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinicacetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗躁狂和精神分裂症，如下文所证明：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the TobaccoDebate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets forcentral nervous system theraputics″Psychopharmacology：The FourthGeneration of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic AcetylcholineReceptors in Health and Disease″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗食欲缺乏和其它进食障碍，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond theTobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets forcentral nervous system theraputics″Psychopharmacology：The FourthGeneration of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic AcetylcholineReceptors in Health and Disease″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗爱滋病诱发性痴呆，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the TobaccoDebate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets forcentral nervous system theraputics ″Psychopharmacology：The FourthGeneration of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic AcetylcholineReceptors in Health and Disease″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗癫痫，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissectingout the therapeutic potential of nicotine ″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronalnicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Healthand Disease″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗尿失禁，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗经前综合症，如下文所证明：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the TobaccoDebate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets forcentral nervous system theraputics″Psychopharmacology：The FourthGeneration of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗药物滥用，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for centralnervous system theraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generationof Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York95-109(1995)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗戒烟，如下所述：M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissectingout the therapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronalnicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和DJ.Kupfer(编辑)，Raven Press，New York 95-109(1995)。
与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗炎症性肠病。M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out thetherapeutic potential of nicotine″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylcholine Receptors inHealth and Disease″，Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)。
本发明也提供包含(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的药物组合物。该等药物组合物包含与一种或多种无毒的药物上可接受载体一起配制的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。
本发明药物组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、局部(如作为粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔含化或作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予人类和其他哺乳动物。本文所用术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的给药方式。
本文所用术语“药物上可接受载体”意即惰性无毒的固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、胶囊用材料或任何形式的配制辅剂。某些可作为药物上可接受载体物质的实例如下：糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂用蜡；油类，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；酯类，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒相容性润滑剂，例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、助释剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据调配者的判断，防腐剂和抗氧化剂也可存在于该组合物中。
用于胃肠外注射的本发明药物组合物，包括药物上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬剂或乳剂，以及在临用前复溶为无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)和其适当的混合物。举例而言，通过使用包衣材料例如卵磷脂，通过在分散液中保持所需要的粒径，和通过使用表面活性剂，可保持合适的流动性。
这些组合物也可含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的作用，抗细菌剂和抗真菌剂例如为尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等等。包括等渗剂，例如糖、氯化钠等等也可能是理想的。通过包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可使得注射用药物形式延长吸收。
在某些情况下，为延长(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的效果，理想的是减慢皮下注射或肌内注射的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。于是，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的吸收速率取决于其溶出速率，进而取决于晶体大小和结晶形式。或者，可通过将(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷溶解或悬浮于油类溶媒中来实现胃肠外给予的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的延迟吸收。
可通过在生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物微胶囊基质来制备注射用储存形式(depot)。根据(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可控制(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的释放速率。其他生物可降解聚合物实例包括聚原酸酯和聚酐。也可通过将药物包裹于脂质体或与体组织相容的微乳液中来制备储存式(depot)注射用制剂。
举例而言，可通过阻留细菌过滤器过滤或通过在无菌固态组合物中加入消毒剂来使注射用制剂灭菌，无菌固态组合物可在临用前溶解于或分散于无菌水或其他无菌注射用基质中。
口服给药用的固态剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此等固态剂型中，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷可与至少一种惰性药物上可接受载体或赋形剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂情况下，剂型也可包含缓冲剂。
在软和硬明胶填充胶囊中，也可采用相似类型的固态组合物作为填充剂，使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等等载体。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳(例如肠溶包衣和药物调配领域熟知的其他包衣)来制备。其可任选含有乳浊剂，也可为组合物，以便任选以延迟方式，仅在或优先在肠道的某些部位释放。可使用的埋入组合物实例包括聚合物质和蜡。
若合适，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷也可与一种或多种上述载体形成微胶囊形式。
口服给药用的液态剂型包括药物上可接受乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷外，液态剂型可含有在本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油，花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨坦脂肪酸酯和其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
除了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷外，混悬剂可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶和其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过将(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷与合适的无刺激性载体或载体(例如可可油、聚乙二醇或栓剂用蜡)混合来制备，这些载体在室温为固态，但在体温时为液态，因此在直肠或阴道内融化，释放(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。
也可以脂质体形式给予(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。如本领域所知，脂质体一般由磷脂或其他脂类物质得到。通过分散于水性基质中的单层或多层水合液态晶体来形成脂质体。可使用能形成脂质体的无毒生理上可接受并能代谢的任何脂类。除了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷外，脂质体形式中的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等等。优选脂类为分别或同时使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域中为已知。举例而言，参见Prescott编辑，Methods in Cell Biology第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33起。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的局部给药剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷可在无菌条件下与药物上可接受载体和需要的任何防腐剂、缓冲剂或可能需要的喷射剂混合。眼用制剂、眼膏剂、粉剂和溶液也涵盖在本发明范围内。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷在本发明药物组合物中的实际剂量水平可变化，以便得到对特定患者、组合物和给药方式达到所期需治疗效果的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的有效量。所选择的剂量水平应视(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷活性、给药途径、待治疗的病情严重程度和待治疗的患者的病况和就医史而定。
当用于上述或其他治疗时，有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷可以纯形式使用，或以药物上可接受盐、酯或前药形式(若存在此等形式)使用。短语(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的″有效治疗量″，意即以适用于任何医学治疗恰当的利益/风险比来治疗病症的充足的化合物的量。然而，应该理解，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷和本发明组合物的总日用量，应由主治医生在可靠的医疗判断范围内来决定。对于任一特定患者的具体有效治疗剂量水平应视多种因素而定，包括待治疗的病症和病症严重程度；(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的排泄速率；治疗持续时间；与(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷联合或同时使用的药物；和在医学领域所熟知的种种因素。
本文所用术语“药物上可接受盐”意即由无机酸或有机酸衍生的盐。该等盐可在最后分离和纯化(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷时原位制备，或分别通过让(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的游离碱与无机酸或有机酸反应来制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半柠檬酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、L-酒石酸氢盐、D-酒石酸盐、D-酒石酸氢盐、DL-酒石酸盐、DL-酒石酸氢盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对甲苯磺酸盐(4-甲基苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和癸酸盐。更具体地，本发明设想并包括乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、半柠檬酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和三氟乙酸盐。
本文所用术语“药物上可接受氨基化合物”意即(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的酰胺，在可靠的医疗判断范围内，其适合用于与人类和低等动物组织接触而无过多的毒性、刺激、变态反应等等。可按照常规方法制备(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的酰胺。代表性实例包括但不限于(1R，5S)-6-乙酰基-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷和(1R，5S)-6-苯酰基-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。
本文所用术语“药物上可接受前药”意即(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷的前药，在可靠的医疗判断范围内，其适合用于与人类和低等动物组织接触而无过多的毒性、刺激、变态反应等等。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷前药，可通过例如在血液中水解在体内迅速转化为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。
本发明涵盖通过合成方式形成或通过体内生物转化形成(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。
(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷可以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般而言，对于本发明目的，具有药物上可接受溶剂(其中例如水和乙醇)的溶剂化物形式等同于非溶剂化物形式。
给予人类或低等动物的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷总日剂量可介于约0.001到约1000mg/kg/天范围内。为口服给药目的，更优选剂量可介于约0.1到约50mg/kg/天范围内。为给药目的，若需要，有效日剂量可分为多次剂量；因此，单剂量组合物可含有此等量或其约量以配制成日剂量。

Claims (20)

1.(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药。
2.治疗哺乳动物中与烟碱性乙酰胆碱受体有关的病症的方法，该方法包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷给予哺乳动物。
3.治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药给予哺乳动物。
4.治疗哺乳动物认知缺陷的方法，该方法包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药给予哺乳动物。
5.权利要求4的方法，其中所述患者的认知缺陷为所述患者患有阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、记忆功能障碍、图雷特氏综合征、睡眠障碍、注意力不集中的过度反应症、神经变性、炎症、神经保护、焦虑、抑郁、躁狂、精神分裂症、食欲缺乏和其它进食障碍、爱滋病诱发性痴呆、癫痫、尿失禁、药物滥用、戒烟或炎症性肠病。
6.权利要求5的方法，其中所述认知缺陷为患者患有阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、记忆功能障碍、注意力不集中的过度反应症或精神分裂症。
7.药物组合物，该组合物包含有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药和药物上可接受载体。
8.治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与非甾体抗炎药联合给予哺乳动物。
9.治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与阿片类联合给予哺乳动物。
10.治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与三环抗抑郁药联合给予哺乳动物。
11.治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与抗惊厥药联合给予哺乳动物。
12.用于治疗哺乳动物疼痛的药物组合物，包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与非甾体抗炎药联合给予哺乳动物。
13.用于治疗哺乳动物疼痛的药物组合物，包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与阿片类联合给予哺乳动物。
14.用于治疗哺乳动物疼痛的药物组合物，包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与三环抗抑郁药联合给予哺乳动物。
15.用于治疗哺乳动物疼痛的药物组合物，包括将有效治疗量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其药物上可接受盐或其前药与抗惊厥药联合给予哺乳动物。
16.(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其前药的盐，该盐选自乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、半柠檬酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和三氟乙酸盐。
17.基本纯的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷或其前药的盐，该盐选自乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、半柠檬酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和三氟乙酸盐。
18.制备化合物(5J)的方法，
Figure A2005800313750004C1
该方法包括以下步骤：
a)用含水酸处理化合物(5D)，
Figure A2005800313750004C2
b)用式(A)化合物
Figure A2005800313750004C3
其中Rz为任选被烷基、烷氧基或卤素取代的苯基，在异丙醇和二氯甲烷混合物中、溴化镁存在下处理来自步骤(a)的混合物，产生式(B)化合物，
Figure A2005800313750005C1
c)用式(B)化合物制备化合物(5J)。
19.权利要求18的方法，其中化合物(5J)通过包括下列步骤的方法从式(B)化合物制备：
a)用将羟基转化为离去基团的试剂处理式(B)化合物；
b)在加热条件下用叔丁醇钾处理来自步骤(a)的化合物；
c)用含水酸处理来自步骤(b)的化合物以得到pH＜1，接着调整pH到4-5，产生化合物(5H)，
Figure A2005800313750005C2
d)用化合物(5H)制备化合物(5J)。
20.制备化合物(5J)的方法
Figure A2005800313750006C1
该方法包括以下步骤：
a)在40PSI氢气中用阮内镍于溶剂中处理化合物(5H)，
Figure A2005800313750006C2
得到化合物(5I)
Figure A2005800313750006C3
b)用存于1，2-二甲氧基乙烷中的N-甲基吡咯烷酮与SOCl2在50℃处理化合物(5I)3小时；和
c)用NaOH处理来自步骤(b)的混合物，得到化合物(5J)。
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