MX2007000948A - (1s, 5s)-3-(5, 6-dicloro-3 -piridinil)-3, 6-diazabiciclo [3.2.0] heptano. - Google Patents

(1s, 5s)-3-(5, 6-dicloro-3 -piridinil)-3, 6-diazabiciclo [3.2.0] heptano.

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Michael J Buckley
Jianguo Ji
Timothy A Robbins
Steven J Wittenberger
Rodger F Henry
Greg S Wayne
Geoff G Zhang
Weili W Wang
Wenke Li
Timothy B Towne
Steven M Hannick
Brian J Kotecki
Bryan S Marci
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Abstract

La presente invencion describe (1s, 5s)-3-(5, 6-dicloro-3 -piridinil)-3, 6-diazabiciclo [3.2.0] heptano, sales del mismo, y su uso en tratar dolor y otros trastornos con el receptor de la aceticolina nicotinica.

Description

(1S.5S)-3-(5,6-DICLORO-3-PIRIDINIL)-3.6- DIAZABICICL?r3.2.01HEPTANO Campo de la Invención La presente invención se refiere (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, sales del mismo, y su uso para tratar el dolor, en particular, dolor neuropático. Antecedentes de la Invención La búsqueda de analgésicos potentes y efectivos continua siendo un propósito de búsqueda significativo en la comunidad médica. Un número sustancial de trastornos médicos y condiciones producen dolor como parte del trastorno o condición. El auxilio de este dolor es un aspecto principal del mejoramiento o tratamiento del trastorno o condición total. El dolor y el alivio posible del mismo también es atribuible a la condición mental individual del paciente y condición física. Fármacos opioides y no opioides son las dos clases principales de analgésicos (A. Dray y L. Urban, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36:253-280, (1996)). Opioides, como la morfina, actúan en los receptores opioides en el cerebro para bloquear la transmisión de las señales de dolor en el cerebro y médula espinal (N.l. Cherney, Drug, 51:713-737, (1996)). No opioides como agentes anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) típicamente, pero no exclusivamente, bloquean la producción de prostablandinas para prevenir la sensibilización de terminaciones nerviosas que facilitan la señal de dolor al cerebro (Dray, et al., Trends in Pharmacol. Sci., 15:190-197, (1994); T.J. Carty y A. Marfat, "Inhibidores COX-2. Potencial para reducir los efectos secundarios de NSAID en el tratamiento de enfermedades inflamatorias", Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J.D. Fitzgrald, y J.B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391-411). Ciertos compuestos, con indicaciones terapéuticas primarias distintas de los analgésicos, han sido mostrados por ser efectivos en algunos tipos de control de dolor. Estos se clasifican como adyuvantes analgésicos, e incluyen antidepresivos tricíclicos (TCAs) y algunos anticonvulsivantes como gabapentina (Williams et al., J. Med. Chem., 42:1481-1500 (1999)). Son usados incrementadamente para el tratamiento del dolor, especialmente para el dolor que resulta a partir de una lesión nerviosa debido a trauma, radiación o enfermedad. El (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano, y sus sales, son compuestos novedosos que demuestran utilidad en el tratamiento del dolor y trastornos asociados con el receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR). El (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, y sus sales, también pueden tener utilidad cuando se administran en combinación con un opioide como morfina, un agente anti-inflamatorio no esteroide como aspirina, un antidepresivo tricíclico, o un anticonvulsivante como gabapentina o pregabalina para tratar el dolor y trastornos asociados con el receptor de acetilcolina nicotínica.
WO 01-81347 describe diazabiciclo[3.2.0]heptanos que son agentes analgésicos. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es el difractograma por rayos X de polvo de acetato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano. La Figura 1A es el termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de acetato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 2 es el difractograma por rayos X de polvo de hemicitrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano. La Figura 2A es el termograma de calorimetría de exploración diferencial de hemicitrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 3 es el difractograma por rayos X de polvo de metansulfonato de (1S,5S)-3-(5, 6-di cloro-3-piridinil)-3,6-di aza biciclo-[3.2.0]heptano. La Figura 3A es el termograma de calorimetría de exploración diferencial de metansulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)- 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 4 es el difractograma por rayos X de polvo de maleato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-d iaza biciclo[3.2.0]-heptano. La Figura 4A es el termograma de calorimetría de exploración diferencial de maleato de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-d i aza bicicl o [3.2.0] heptano. La Figura 5 es el difractograma por rayos X de polvo de clorhidrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano. La Figura 5A es el termograma de calorimetría de exploración diferencial de clorhidrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-d i aza bici cío [3.2.0] heptano. La Figura 6 es el difractograma por rayos X de polvo de L-tartrato de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano. La Figura 6A es el termograma de calorimetría de exploración diferencial de L-tartrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 6B es el difractograma por rayos X de polvo de monohidrato de L-tartrato de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano. La Figura 6C es el termograma de calorimetría de exploración diferencial de monohidrato de L-tartrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridi n il)-3 , 6-di azabiciclo[3.2.0] hept ano. La Figura 7 es el difractograma por rayos X de polvo de 4-m eti I bencen sulf o nato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (Forma II). La Figura 7A es el termograma de calorimetría de exploración diferencial de 4-metilbencensulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3- piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (Forma II). La Figura 7B es el difractograma por rayos X de polvo de 4-metilbencensulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (Forma I). La Figura 8 es el difractograma por rayos X de polvo de monohidrato de sulfato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 8A es el difractograma por rayos X de polvo de sulfato de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano. La Figura 8B es el termograma de calorimetría de exploración diferencial de sulfato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabicíclo[3.2.0]heptano. La Figura 9 es el difractograma por rayos X de polvo de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. La Figura 9A es el termograma de calorimetría de exploración diferencial de (1 S,5S)-3-(5,6-d¡cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano. Las Figuras 7, 7B, 8 y 9 se determinaron a partir de los datos cristalinos celulares simples de sus compuestos respectivos. Breve Descripción de la Invención La presente invención describe (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo y su uso para tratar el dolor, en particular, dolor neuropático.
Descripción Detallada de la Invención En su modalidad de principio, la presente invención describe (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del dolor incluyendo, pero no limitado a, dolor neuropático que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del dolor incluyendo, pero no limitado a, dolor neuropático que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo en combinación con un opioide incluyendo, pero no limitado a morfina. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del dolor incluyendo, pero no limitado a, dolor neuropático que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo en combinación con un agente anti-inflamatorio no esteroide incluyendo, pero no limitado a aspirina.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del dolor incluyendo, pero no limitado a, dolor neuropático que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo en combinación con un anticonvulsivante incluyendo, pero no limitado a, gabapentina o pregabalina. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del dolor incluyendo, pero no limitado a, dolor neuropático que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo en combinación con un antidepresivo tricíclico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la memoria, síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros trastornos del comer, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, abuso de substancias, cesación de fumar o síndrome inflamatorio intestinal, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1 S,5S)-3-(5,6- dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con un agente antiinflamatorio no esteroide. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con un opioide. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con un antidepresivo tricíclico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con un anticonvulsionante. En otra modalidad, la presente invención se refiere a sales del agente activo de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo- [3.2.0]heptano. Las sales específicas de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano contempladas como parte de la invención incluyen, por ejemplo, acetato, citrato, fumarato, hemicitrato, clorhidrato, maleato, metansulfonato, 4-metilbencen-sulfonato, sulfato, L-tartrato, y trifluoroacetato. En otra modalidad, la presente invención se refiere a sales sustancialmente puras del agente activo de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano. Las sales específicas sustancialmente puras de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano contempladas como parte de la invención incluyen, por ejemplo, acetato, citrato, fumarato, hemicitrato, clorhidrato, maleato, metansulfonato, 4-metilbencensulfonato, sulfato, L-tartrato, y trifluoroacetato. El acetato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 1). El análisis de calorimetría de exploración diferencial de acetato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano proporcionó fusión/descomposición a 161.0°C (Figura 1A). La medida de la muestra fue de 2.9550 mg. El hemicitrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 2). El análisis de calorimetría de exploración diferencial de hemicitrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano proporcionó fusión/descomposición a 169.72°C (Figura 2A). La medida de la muestra fue de 3.2450 mg. El metansulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 3). El análisis de calorimetría de exploración diferencial de metansulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo- [3.2.0]heptano proporcionó fusión/descomposición a 167.23°C (Figura 3A). La DSC mostró que la temperatura de transición vitrea esté en aproximadamente 112°C. La medida de la muestra fue de 3.0600 mg. El maleato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 4). El análisis de calorimetría de exploración diferencial de maleato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo- [3.2.0]heptano proporcionó fusión/descomposición a 162.85°C (Figura 4A). La medida de la muestra fue de 3.7110 mg. El clorhidrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 5). El análisis de calorimetría de exploración diferencial de clorhidrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano proporcionó fusión/descomposición a 171.06°C (Figura 5A). La medida de la muestra fue de 4.1400 mg. El L-tartrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 6). Los ángulos de dos-theta característicos del diagrama de difracción por rayos X de polvo para la sal tartrato fueron 6.4, 12.6, 13.8, 14.3, 16.5, 17.7, 18.9, 19.2, 22.3, 22.9, 23.5, y 25.0. El análisis de calorimetría de exploración diferencial de L-tartrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano proporcionó fusión/descomposición a 205°C (Figura 6A). La medida de la muestra fue de 1.640 mg. El monohidrato de L-tartrato de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 6B). Los ángulos de dos-theta característicos del diagrama de difracción por rayos X de polvo para la sal de monohidrato de L-tartrato fueron 11.19, 12.30, 14.64, 16.81, 17.00, 18.46, 18.58, 23.07, 23.86, 24.75, 25.66, y 25.66. Los parámetros de la célula unitaria cristalográfica de un cristal de monohidrato de L-tartrato simple han sido determinados teniendo los siguientes parámetros: a es 31.652(4) A; b es 7.3876(9) A; c es 7.6254(9) A; y ß es 91.593(2) A. Para producir un volumen celular de 1782.4(3) A3, en donde a, b y c son cada uno una longitud representativa del retículo cristalino y ß es un ángulo único. La sal cristaliza en el grupo del espacio C2. El análisis de calorimetría de exploración diferencial de monohidrato de L-tartrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano proporcionó fusión/descomposición a 215°C (Figura 6C). La medida de la muestra fue de 3.220 mg. El 4-metilbencensulfonato de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)- 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (Forma II) es sólido que puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 7). Los ángulos de dos-theta característicos del diagrama de difracción por rayos X de polvo para la sal de 4-metilbencensulfonato (Forma II) fueron 8.66, 11.48, 13.06, 16.28, 19.87, 19.97, 20.39, 21.89, 23.81, 24.79, 26.30, y 30.34. Los parámetros de la célula unitaria cristalográfica de un cristal de 4-metilbencensulfonato simple (Forma II) han sido determinados teniendo los siguientes parámetros: a es 9.063(1) A; b es 13.622(2) A; y c es 15.410(2) A.
Para producir un volumen celular de 1902.3(3) A3, en donde a, b y c son cada uno una longitud representativa del retículo cristalino. La sal cristaliza en el grupo del espacio P212121. El análisis de calorimetría de exploración diferencial de 4-metilbencensulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano (Forma II) proporcionó fusión/descomposición a 230°C (Figura 7A). La medida de la muestra fue de 1.310 mg. El 4-metilbencensulfonato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano (Forma I) es sólido que puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 7B). Los ángulos de dos-theta característicos del diagrama de difracción por rayos X de polvo para la sal de 4-metilbencensulfonato (Forma I) fueron 8.80, 11.77, 13.75, 15.12, 17.23, 18.47, 20.60, 21.82, 22.97, 24.73, 26.46, 26.60, y 27.42. Los parámetros de la célula unitaria cristalográfica de un cristal de 4-metilbencensulfonato simple (Forma I) han sido determinados teniendo los siguientes parámetros: a es 8.422(7) A; b es 12.49(1) A; y c es 16.99(1) A. Para producir un volumen celular de 1788(2) A3, en donde a, b y c son cada uno una longitud representativa del retículo cristalino. La sal cristaliza en el grupo del espacio P2T2T2!. El monohidrato de sulfato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 8). Los ángulos de dos-theta característicos del diagrama de difracción por rayos X de polvo para la sal de sulfato fueron 5.35, 13.39, 14.18, 15.40, 16.97, 19.15, 21.04, 22.39, 22.66, 23.01, 23.51, y 24.68. Los parámetros de la célula unitaria cristalográfica de un cristal de sal de sulfato simple han sido determinados teniendo los siguientes parámetros: a es 5.6009(6) A; b es 33.017(4) A; c es 6.7495(8) A; y ß es 91.419(2)°A. Para producir un volumen celular de 1247.8(2) A3, en donde a, b y c son cada uno una longitud representativa del retículo cristalino y ß es el ángulo único. La sal cristaliza en el grupo del espacio P2L El sulfato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 8A). El análisis de calorimetría de exploración diferencial de sulfato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano proporcionó fusión/descomposición a 215.27°C (Figura 8B). La medida de la muestra fue de 1.190 mg. El (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano puede ser identificado por su diagrama de difracción por rayos X de polvo de acuerdo con la Breve Descripción de los Dibujos (Figura 9). Los ángulos de dos-theta característicos del diagrama de difracción por rayos X de polvo para el (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano fueron 13.43, 18.42, 19.22, 20.06, 21.81, 23.06, 24.37, 24.89, 26.48, 27.30, 27.67, y 32.44. Los parámetros de la célula unitaria cristalográfica de un cristal de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano simple han sido determinados teniendo los siguientes parámetros: a es 8.080(3) A; b es 11.159(4) A; y c es 11.903(4) A. Para producir un volumen celular de 1073.3(6) A3, en donde a, b y c son cada uno una longitud representativa del retículo cristalino. El compuesto cristaliza en el grupo del espacio P212T2!. El análisis de calorimetría de exploración diferencial de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0] heptano proporcionó fusión/descomposición a 112°C (Figura 9A). La medida de la muestra fue de 1.080 mg. Como se utiliza en la presente, el t'rmino "sustancialmente puro", cuando se utiliza en referencia para una sal de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, se refiere a esa sal que es mayor de aproximadamente 90% pura. La forma cristalina de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano no contiene más de aproximadamente 10% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más de aproximadamente 10% de cualquier otra forma de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridiníl)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, tal como amorfa, formas solvatadas, formas no solvatadas, y formas desolvatadas. Más particularmente, el término "sustancialmente puro" se refiere a una sal de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que es mayor de aproximadamente 95% pura. En tal forma, la sal de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano no contiene más de aproximadamente 5% de cualquier otro compuesto y, en particular, cualquier otra forma de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, tal como amorfa, formas solvatadas, formas no solvatadas, y formas desolvatadas. Aún de más preferencia, el término "sustancialmente puro" se refiere a una sal de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que es mayor de aproximadamente 97% puro. En tal sal, la sal de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano no contiene más del 3% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contiene más del 3% de cualquier otra forma de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, tal como amorfa, formas solvatadas, formas no solvatadas, y formas desolvatadas. Todavía aún de más preferencia, el término "sustancialmente puro" se refiere a una sal de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que es mayor de aproximadamente 99% pura. La sal de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano contiene no más de aproximadamente 1% de cualquier otro compuesto y, en particular, cualquier otra forma de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, tal como amorfa, formas solvatadas, formas no solvatadas y formas desolvatadas. El análisis de difracción por rayos X de polvo (PXRD) de muestras se conduce de la siguiente manera. Las muestras para análisis de difracción por rayos X se preparan al esparcir el polvo de muestra (moler un polvo fino con mortero y pistilo, o con placas de vidrio de microscopio para muestras de cantidad limitada) en una capa fina en el soporte de muestra y aplanar ligeramente la muestra con una placa de microscopio. Se recolectaron diagramas de difracción utilizando un difractómetro Inel G3000 equipado con un monocromador de germanio de haz incidente para proporcionar radiación Cu-Kn. El generador de rayos X se operó a un voltaje de 40 kV y una corriente de 30 A. El Inel G3000 está equipado con un detector sensible de posición que monitorea todos los datos de difracción simultáneamente. El detector se calibró recolectando el haz directo atenuado durante siete segundos en intervalos de 1 grado a través de una gama de dos theta de 90 grados. La calibración se verificó contra una referencia en posición de línea de silicio estándar (NIST 640c). Las muestras se colocaron en un sujetador de muestra de aluminio y se niveló con una placa de vidrio. Se corrieron las muestras en una de tres configuraciones: sujetador de volumen circular, una placa de cuarzo de fondo nulo o montaje caliente escalonado (montaje similar a una placa de fondo nulo). Alternativamente, la difracción de polvo por rayos X puede realizarse utilizando un difractómetro Rigaku Miniflex (30 kV y 15 mA; fuente de rayos X: Cu; Gama: 2.00-40.00° Dos Theta; Velocidad de Exploración: 5 grados/minuto) o un difractómetro Scintag X1 o X2 (tubo de rayos X de sitio normal de 2 kW con ya sea un detector en estado sólido de germanio enfriado de Peltier o nitrógeno líquido; 45 kV y 40 mA; fuente de rayos X: Cu; Gama: 2.00-40.00° Dos Theta; Velocidad de Exploración: 1 grado/minuto). Se reportaron posiciones pico de diagrama de difracción por rayos X de polvo características para sales en términos de posiciones angulares (dos theta) con una variabilidad permitible de ±0.2°. La variabilidad permitible se especifica en la Farmacopea de los Estados Unidos, páginas 1843-1844 (1995). La variabilidad de ±0.2° está destinada a ser utilizada cuando se comparan dos diagramas de difracción por rayos X de polvo. En la práctica, si un pico de diagrama de difracción de un diseño es asignado a un intervalo de posiciones angulares (dos theta) que es la posición pico medida ±0.2° y un pico de digrama de difracción de otro diseño es asignado a un intervalo de posiciones angulares (dos theta) que la posición pico medida ±0.1° y si los intervalos de posiciones pico se superposicionan, entonces dos picos son considerados por tener la misma posición angular (dos theta). Por ejemplo, si un pico de diagrama de difracción de un diseño se determina por tener una posición pico de 5.20°, para propósitos de comparación la variabilidad permitible deja que el pico sea asignado a una posición en el intervalo de 5.00°-5.40°. Si un pico de comparación del otro digrama de difracción se determina por tener una posición pico de una posición asignada en el intervalo de 5.15°-5.55°. Debido a que existe una superposición entre dos intervalos de posiciones pico (es decir, 5.00°-5.40° y 5.15°-5.55°) siendo comparados los dos picos, son considerados por tener la misma posición angular (dos theta). El análisis de difracción por rayos X de cristal simple de las muestras se conduce de la siguiente manera. Las muestras para análisis de difracción por rayos X se preparan adicionando cristales simples seleccionados a pasadores de vidrio con adhesivo epoxi. Los datos de difracción por rayos X se recolectaron utilizando un sistema Bruker SMART con un detector de área APEX (50 kV y 40 mA; fuente de rayos X: Mo). Los datos se recolectaron a -90°C. Es sobrentendido que el (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano y sales del mismo pueden identificarse por picos característicos en su diagrama de difracción por rayos X de polvo. Uno con experiencia en la técnica en la química analítica sería capaz de identificar fácilmente el (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal de (1S,5S)-3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano mediante algún pico característico en el diagrama de difracción por rayos X de polvo. El análisis calorimétrico de exploración diferencial (DSC) de muestras se condujo de la siguiente manera. Calorimetría de exploración diferencial de Instrumentos A. T.A Modelo Q1000 con una célula Mettier 821 DSC utilizando software estándar para identificar el comienzo de la fusión. Los parámetros del análisis fueron: peso de la muestra 1-3 mg, colocada en un pasador de aluminio, y después de sellado un agujero del pasador se introduce en la tapa; velocidad de calentamiento: 10°C/minuto. Un método para preparar el (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)- 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano se muestra a continuación en el Esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 (5J) Como se muestra en el Esquema de reacción 1, el tratamiento secuencial de 2-hidroxi-5-nitropiridina con clorato de potasio bajo condiciones recalentadas proporciona 3-cloro-2-hidroxi-5-nitropiridina que cuando se trata además con oxicloruro de fósforo bajo condiciones recalentadas proporciona 2,3-dicloro-5-nitropiridina. El compuesto que contiene nitro cuando se trata para las condiciones reductivas de Raney-níquel y 40 PSI de hidrógeno proporciona la amina que cuando se trata además con glioxal-1,2-dimetil acetal en presencia de un Raney-níquel bajo condición recalentada proporciona (5,6-dicloro-piridin-3-il)-(2,2-dimetoxi-etil)-amina. La amina cuando se trata con bromuro de alilo y cloruro de metiltributilamonio en una mezcla de metil ter-butiléter y 50% de hidróxido de sodio acuoso proporciona la alil-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-(2,2-dimetoxi-etil)amina (Compuesto 5D). La síntesis del compuesto de fórmula A, en donde el grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alcoxi o halo, puede lograrse de acuerdo con la siguiente trayectoria. (S)-fenilglicinol (o una versión sustituida) cuando se trata con p-anisaldehído en metil ter-butiléter bajo condición de reflujo bajo una trampa Dean-Stark seguido por enfriamiento a 0°C, diluyendo con un solvente tal como tetrahidrofurano y tratando con ácido m-cloroperoxibenzoico e hidroxilamina proporciona compuestos de fórmula A. El tratamiento del Compuesto D5 con un ácido tal como ácido clorhídrico bajo condiciones de enfriamiento proporciona (al ¡1-5, 6-dicloro-piridin-3-il)-amino)-acetaldehído que cuando se trata con 2- (S)-hidroxiamino-2-fenil-etanol y bromuro de magnesio en un solvente tal como alcohol isopropílico proporciona (3S,4S)-2-[5-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-hexahidro -pirro lo[3, 4-c] isoxazol-1-il]-2-(2'S)-fenil-etanol (Compuesto G5). El Compuestos 5G cuando se trata con cloruro de metansulfonilo para generar el mesilato que se trata luego con ter-butóxido de sodio seguido por un tratamiento ácido proporciona (3S, 4S)-5-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-cjisoxazol (Compuesto 5H). El tratamiento del Compuesto 5H con Raney-níquel y 40 PSI de hidrógeno en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua proporciona (3S, 4S)-[4-amino-1-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-metanol (Compuesto 51). El tratamiento del Compuesto 51 con cloruro de tionilo y N-metilpirrolidinona bajo condiciones de recalentado en 1 ,2-dimetoxietano seguido por tratamiento con hidróxido de sodio u otra base similar proporciona ( 1S,5S)-3-(5, 6-di cloro pirid i n-3-il)-3, 6-di aza bici cío [3.2.0]-heptano (Compuesto 5J). Grupos hidroxilo descritos en los procesos pueden convertirse a un grupo saliente cuando sea necesario durante la síntesis de otros compuestos descritos o cuando sea necesario de acuerdo con un experto en la técnica para asistir la conversión en otro grupo funcional. Algunos de los métodos contemplados incluyen pero no están limitados a, el tratamiento de alcoholes con reactivos tales como cloruro de metansulfonilo, cloruro de trifluorometansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de tionilo, anhídrido de metan-sulfonilo, anhídrido de trifluorometansulfonilo. Esta transformación puede llevase a cabo en presencia de una base en un solvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano o diclorometano. Bases típicas útiles para esta transformación incluyen, pero no están limitadas a, trietilamina, N-metilmorfolina, etil-diisopropilamina y aquellas conocidas para un experto en la técnica.
Un proceso alternativo para preparar (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano se describe en los Ejemplos más adelante. Los Ejemplos están destinados como una ilustración de los compuestos y métodos de la invención y no están destinados a limitar el alcance de la invención, la cual está definida por las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLOS Preparación de (1 S.5S)-3-(5.6-Dicloro-3-piridinil)-3,6- diazabiciclor3.2.01heptano Eiemplo 1 (1R.5S)-3,6-Diazabiciclof3.2.01heptan-6-carboxilato de ter-butilo Eiemplo 1A 2,2-Dimetoxietilcarbamato de bencilo Se agregó gradualmente cloroformato de bencilo (231.3 g, 1.3 mol) a una mezcla de aminoacetaldehído dimetilacetal (152.0 g, 1.3 mol) en tolueno (750 mL) y NaOH acuoso (72.8 g, 1.82 mol; en 375 mL de agua) a 10-20°C. Después que se completó la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente aproximadamente 4 horas.
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 100 mL) y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 3.33 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 4.37 (t, J=6.0Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.30 (m, 5H); EM (DCI/NH3) m/z 257 (M + NH4) + , 240 (M + H) + .
Ejemplo 1 B Alil(2,2-dimetoxietil)carbamato de bencilo El producto del Ejemplo 1A (281.0 g, 1.18 mol) en tolueno seco (1.0 L) se trató con KOH en polvo (291.2 g, 5.20 mol) y cloruro de trietilbencilamonio (4.4 g, 0.02 mol). Se agregó luego en gotas una solución de bromuro de alilo (188.7 g, 1.56 mol) en tolueno (300 mL) durante 1 hora a 20-30°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se agregó agua (300 mL) durane 20 minutos a 20-30°C. Las capas se separaron y se extrajo la fase acuosa con tolueno (2 x 300 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron (K2CO3), se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (MeOH-d6, 300 MHz) d 3.32 (s, 3H), 3.37 (m, 5H), 3.97 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 5.15 (m, 4H), 5.75 (m, 1H), 7.23 (m, 5H); EM (DCI/NH3) m/z 297 (M + NH4) + , 280 (M + H) + . Eiemplo 1C Alil(2-oxoetil)carbamato de bencilo El producto del Ejemplo ¡B (314.0 g, 1.125 mol) se trató con ácido fórmico (88%, 350 mL) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 15 horas. La mayor parte del ácido fórmico se eliminó por concentración bajo presión reducida a 40-50°C. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera hasta que el lavado tuvo un pH = 6-7. La fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título.
RMN H (CDCh, 300 MHz) d 3.20 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.10 (m, 4H), 5.75 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 9.50 (d, J=6.4 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 234 (M + H) + . Eiemplo 1 D Alil[2-(hidroxiimino)etipcarbamato de bencilo El producto del Ejemplo 1C (260 g, 1.115 mol) en acetonitrilo (1.5 L) se trató con trihidrato de acetato de sodio (170.6 g, 4.41 mol) en agua destilada (750 mL) y clorhidrato de NH2OH (98.0 g, 4.41 mol) bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. Los productos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera hasta que el lavado tuvo un pH = 7. La fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (MeOH-d , 300 MHz) d 3.94 (m, 2H), 3.98 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.17 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 4H), 5.60 (m, 1H), 7.40 (m, 5H). EM (DCI/NH3) m/z 266M + NH4) + , 249 (M + H) + . Eiemplo 1 E Cis-3-am¡no-4-(hidroximetil)-1-pirrolidincarboxilato de bencilo Una solución del producto del Ejemplo 1D (240 g, 0.97 mol) en xileno (1.0 L) se calentó a reflujo bajo N2 durante aproximadamente 10 horas. La solución café resultante se enfrió a 10-15°C y se agregó ácido acético (1.0 L) bajo N2. Se agregó gradualmente polvo de zinc (100 g, 1.54 mol), y la mezcla gris se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y se agregó al filtrado agua (1.0 L). El filtrado se agitó durante 10 minutos y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se lavó bien con xilenos (4 x 400 mL) y luego se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 mL. Este residuo se basificó hasta un pH 9-10 mediante la adición de Na2CO3 acuoso, saturado. El sólido blanco precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con CHCI3 (3 x 600 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de Na2CO3 saturado (2 x 50 mL) y se secó sobre Na2CO3 anhidro. La mezcla se filtró a través de una columna corta de tierra diatomácea y el filtrado se concentró hasta proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.40 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H); EM (DCI/NH3) m/z 251 (M + H) + . Alternativamente, el producto del Ejemplo 1B (75.3 Kg) en solución de tolueno (364.6 kg) se cargó a un reactor de vidrio de 200 galones, y el tolueno se eliminó por destilación. La destilación, se realizó bajo vacío y a una temperatura interna de no más de 70°C, se estimó hasta completarse cuando el contenido de tolueno fue menos de 40% en peso. Los contenidos del reactor se enfriaron a 23°C y se agregó ácido fórmico (172 Kg), seguido por agua (15.1 Kg). Los contenidos del reactor se agitaron a temperatura ambiente hasta que hubo menos del 1% de material de partida remanente. Los contenidos del reactor se enfriaron a 5°C, y se cargó lentamente al reactor 50% de solución acuosa de NH2OH (34.5 Kg) durante 45 minutos. Los contenidos del reactor se agitaron a temperatura ambiente hasta que hubo menos del 1% en peso del intermediario 1C remanente. Se cargó al reactor agua (292 Kg), seguido por la adición de n-pentanol (148 Kg). Los contenidos del reactor se agitaron durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa de fondo se extrajo nuevamente con n-pentanol (148 kg). Las capas de n-pentanol que contenía el intermediario 1D se combinaron y se enfriaron a 5°C. El pH de la capa de n-pentanol se ajustó a 8.5 con 25% de solución de NaOH (244 Kg), manteniendo la temperatura interna a no más de 35°C. Las capas se separaron, y la capa de n-pentanol se lavó con 25% de solución de NaCI (262 Kg). La capa orgánica se recolectó y se destiló a vacío, a una temperatura menor de 85°C, hasta eliminar cualquier tolueno restante transferido de la etapa 2. Se agregó de nuevo más n-pentanol según sea necesario, de manera que la concentración final de 4 fue 20-30% en peso. Se continuó la destilación hasta que el nivel de tolueno fue menor del 2% en peso y el contenido de agua fue menor del 0.2% en peso. El rendimiento del ensayo de la solución del intermediario 1D se determinó para ser 63.5 Kg (97%). El intermediario 1D no se aisló, y la solución se cargó a un reactor vidriado de 200 galones, equipado con un agitador mecánico, condensador, sonda de temperatura y entrada de nitrógeno y diluido con n-pentanol para dar ~10% en peso de solución. Los contenidos del reactor se calentaron hasta 133°C de NLT, 135°C del objetivo, durante 13 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se transfirió a cilindros poli-revestidos tarados. El rendimiento del ensayo de la solución se determinó para ser 54.8 Kg (86%). Se cargaron a un reactor níquel Raney (6.2 Kg, 25% en peso), etanol (50 Kg) y aproximadamente la mitad de esta solución (298 Kg de solución, 24.5 Kg por ensayo). La temperatura interna del reactor se ajustó a 25 ± 5°C. El reactor se purgó a presión luego con hidrógeno 3 veces. La solución se hidrogenó a 60 psig de NMT, 40 psig de objetivo, durante 4 horas de NLT mientras que mantenía una temperatura interna de 25 ± 15°C. En la consumación de la reacción los contenidos del reactor se filtraron a través de un adyuvante de filtración para eliminar el catalizador y se recolectó la solución del producto de la Etapa 6 en cilindros poli-revestidos. El rendimiento del ensayo de la solución total se determinó para ser 21.6 Kg (96%). El producto 1E no se aisló, y se tomó para la siguiente etapa como una solución. Eiemplo 1 F (R-mandelato de (4aS,7aS)-2,2-dimetilhexahidropirrolor3,4-dU1.31- oxazin-6(4H)-carboxilato de bencilo El producto del Ejemplo 1E (140 g, 0.56 mol) en acetona seca (150 mL) se trató con 2-metoxipropeno (55 mL, 0.57 mol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetona seca (750 mL). Se agregó ácido (R)-mandélico (85 g, 0.56 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El precipitado se aisló por filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.20-1.40 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.48-3.75 (m, 6H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 7.25-7.52 (m, 10H); EM (DCI/NH3) m/z 291 (M + H) + . Eiemplo 1G (S)-mandelato de (3S,4S)-3-[(ter-butoxicarbonil)aminol-4- (h¡droximetil)-1-p¡rrolidincarboxilato de bencilo El producto del Ejemplo 1E n-pentanol/etanol se cargó a un reactor vidriado, equipado con un agitador mecánico, condensador, sonda de temperatura y entrada de nitrógeno. Los contenidos del reactor se destilaron bajo vacío con una temperatura de camisa o envuelta de 85°C de NMT a un volumen de 400 L para eliminar tanto el agua como el etanol. Se ajustó luego la temperatura interna a 25°C. La mezcla se diluyó con n-pentanol a ~10% en peso de 1E luego se cargó ácido (S)-mandélico (17.0 Kg). La temperatura interna del reactor se ajustó a 75°C hasta disolver todos los sólidos. Se ajustó luego la temperatura interna a 60°C, punto en el cual se agregaron al reactor cristales de siembra (250 g). Los contenidos del reactor se agitaron a una temperatura interna de 60 ± 5°C durante no menos de 3 horas. La temperatura interna del reactor se disminuyó a 25°C a una velocidad de 5°C por hora, y luego se agitaron los contenidos del reactor a 25°C durante no menos de 6 horas. Los contenidos del reactor se filtraron, y la torta húmeda se lavó con n-pentanol (50 Kg). Después que la torta húmeda se secó por soplado con nitrógeno durante al menos 4 horas, el producto se secó durante al menos 24 horas en un deshidratador de bandejas de aleación de níquel-hierro-molibdeno bajo vacío a 55°C, con una purga de nitrógeno. Se obtuvo un total de 27.7 Kg de 18 (38%), con >99% de pureza y 96% de exceso diastereomérico. Eie plo 1 H (3S,4S)-3-[(ter-Butoxicarbonil)amino]-4-(hidrox¡metil)-1-p¡rrolidin- carboxilato de bencilo El producto del Ejemplo 1F (56 g, 127 mmol) en etanol (50 mL) se trató con 5% de H2SO4 acuoso (100 mL) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla se basificó a pH ~10 con 20% de NaOH acuoso (50 L) y luego se trató la mezcla con dicarbonato de di-ter-butilo (41.5 g, 190 mmol) en etanol (50 mL) a 10-20°C. Despés de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se eliminó el etanol bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mL) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. La enantiopureza del compuesto del título se determinó para ser mayor que o igual al 99% del exceso enantiomérico por CLAP (condiciones de CLAP: columna Chiracel AD; etanol/hexanos = 20/80, velocidad de flujo, 1.0 mL/minuto; uv 220 nm; tiempo de retención 10.8 minutos). RMN H (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H); EM (DCI/NH3) m/z 368 (M + NH4) + , 351 (M + H)\ Alternativamente, el producto del Ejemplo 1G (13.3 Kg) se cargó a un reactor vidriado con acetato de etilo (89.9 Kg) y la temperatura interna se ajustó a 25°C. A esta suspensión se cargó una solución al 50% en peso de carbonato de potasio acuoso (73 Kg). A la suspensión agitada se cargó una solución de di-t-butil-dicarbonato (9.4 Kg) en acetato de etilo (44.2 Kg). La mezcla de reacción se agitó a 25°C hasta completarse. La mezcla de reacción se enfrío rápidamente con N,N-dimetiletilendiamina (0.55 Kg), seguido por la adición de acetato de etilo (85.8 Kg) y agua (66 Kg). Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con una solución de tampón de fosfato de potasio (28.4 kg). La solución tampón se hizo utilizando 13.3 g de fosfato de potasio monobásico y 50.8 g de fosfato de potasio dibásico por kilogramo de agua. Se repitió el lavado hasta que el pH de la solución acuosa después del lavado fue menor de 8.0. La capa orgánica se lavó con una solución al 20% en peso de cloruro de sodio (75 kg) y se ensayó por CLAP hasta contener 4.5% en peso del intermediario 1H, que corresponde a 10.23 Kg (88%). La solución de acetato de etilo se destiló bajo vacío. La suspensión del producto se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa. Eiemplo 11 (3S.4S)-3-[(ter-butoxicarbonil)aminol-4-([(metilsulfonil)oxi1metil)-1- pirrolidincarboxilato de bencilo El producto del Ejemplo 1H (43.7 g, 125 mmol) y trietilamina (25.2 g, 250 mmol) en CH2CI2 (600 mL) se trataron con cloruro de metansulfonilo (12.6 mL, 163 mmol) durante 30 minutos a -10°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió rápidamente con agua (100 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 400 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO , se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.30 (m, 5H); EM (DCI/NH3) m/z 446 (M + NH4) + , 429 (M + H) + . Eiemplo 1 J Trifluoroacetato de (3S,4S)-3-amino-4-([(metilsulfonil)oxpmetil)-1- pirrolidincarboxilato de bencilo El producto del Ejemplo 11 (43.7 g, 125 mmol) en CH2CI2 (150 mL) se trató con ácido trifluoroacético (50 mL) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 2.80 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H); EM (DCI/NH3) m/z 329 (M + H) + . Eiemplo 1 K (1S.5S)-3,6-Diazabiciclo[3.2.01heptan-3-carboxilato de bencilo El producto del Ejemplo 1J se disolvió en etanol (250 mL) y se basificó a pH ~12 con 25% de NaOH acuoso. La mezcla se calentó a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. Se separó una muestra analítica (~1 mL) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con CHCI3 (2 x 5 mL).
Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 2 mL) y luego se hizo pasar a través de una columna corta de tierra diatomácea. El filtrado se concentró para proporcionar una cantidad analítica del compuesto del título. RMN 1H (MeOH-d , 300 MHz) d 3.30-3.16 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m, 5H); EM (DCI/NH3) m/z 250 (M + NH4)\ 233 (M + H) + .
Eiemplo 1 L 6-ter-butil-(1R.5S)-3,6-diazabiciclor3.2.0lheptan-3,6-dicarboxilato de 3-bencilo La solución del Ejemplo 1K se agregó lentamente a dicarbonato de di-ter-butilo (40.9 g, 188 mmol) en etanol (50 mL) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5-1 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se agitaron con KHSO (5%, 100 mL) durante 10 minutos y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 mL) y se hizo pasar a través de una columna corta de tierra diatomácea. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. RMN 1H (MeOH-d , 300 MHz, d 1.4 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H); EM (DCI/NH3) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 1 M (1R.5S)-3,6-Diazabiciclor3.2.01heptan-6-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 1L (40.0 g, 0.120 mol) se disolvió en metanol (400 mL) y se trató con Pd/C (10% en peso, 4.0 g) bajo H2 a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de tierra diatomácea y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.43 (s, 9H), 2.47 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.63 (dd, J=6.1, 3.7 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 199 (M + H) + . Eiemplo 2 5-Bromo-2,3-dicloro piridina Eiemplo 2A 3-Cloro-5-nitro-2-piridinol Una matraz de 5 L con agitador mecánico, termopar, y embudo de adición se cargó con 2-hidroxi-5-nitropiridina (200 g) y HCl concentrado (890 mL). La mezcla se calentó a 50-55°C y se agregó en gotas una solución de KCIO3 (61.3 g, 0.5 mol) en agua (850 mL) durante 75 minutos manteniendo la temperatura de reacción a 55- 59°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua con hielo a una temperatura interna de <6°C y luego se filtró. La torta de filtro se lavó con agua fría (700 mL) y se secó bajo vacío a 50°C durante 12 horas para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.43 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3 Hz, 1H). Eiemplo 2B 2, 3-Dicloro-5-nitro piridina Una matraz de 2 L con agitador mecánico y termopar se cargó con POCI3 (200 g, 1.30 mol). El matraz se enfrió en un baño con hielo a una temperatura interna de 0-5°C cuando se agregó quinolina (84 g, 0.65 mol). El producto del Ejemplo 2A (227 g, 1.30 mol) se agregó en porciones, para mantener la temperatura de reacción por debajo de 10°C. El baño frío se eliminó, y la mezcla se calentó a 120°C durante 90 minutos. La temperatura se disminuyó a 100°C y la mezcla de reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (500 mL) manteniendo la temperatura interna entre 100-110°C. Después de completar la adición, se enfrió la mezcla en hielo a 0-5°C durante 1 hora y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua fría y se secó bajo vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.39 (d, J = 3 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 3 Hz, 1H). Eiemplo 2C 5-Amino-2,3-dicloropiridina SnCI2 anhidro (300 g, 1.58 mol) y HCl concentrado (350 mL) se cargaron a un matraz de 5 L con agitador mecánico y termopar. El matraz se enfrió en hielo y el producto del Ejemplo 2B (100 g, 0.518 mol) se agregó en porciones manteniendo la temperatura por debajo de 65°C. Después que se completó la adición, el baño frío se eliminó, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en hielo cuando se agregó 25% de NaOH acuoso al (1000 mL) para llevar la mezcla a un pH>10. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (1 x 600 mL, 2 x 400 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (MgSO ) y se concentraron bajo vacío. El sólido residual se cristalizó a partir de una mezcla de agua (500 mL) y etanol (100 L) para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 3.80 (s amplio, 2H), 7.10 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 180/182/184 (M + NH4)+ 163/165/167 (M + H) + . Eiemplo 2D 5-Bromo-2,3-dicloropiridina Una matraz de 5 L con agitador mecánico, termopar, y embudo de adición se cargó con el producto del Ejemplo 2C (70 g, 429 mmol) y 48% de HBrac (240 mL). La suspensión se mantuvo a 0-5°C cuando una solución de NaNO2 (32.0 g, 464 mmol) en agua (100 mL) se agregó en gotas durante 1 hora. Se agregó agua adicional (200 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 0-5°C. La mezcla se trató con CuBr (32.6 g, 227 mmol) en porciones durante 20 minutos seguido por agua adicional para mantener una mezcla de reacción fluida. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se destiló a presión ambiente, hasta que el destilado corrió trasparente (1.5 L recolectado). El destilado se extrajo con EtOAc (3 X 500 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (MgSO4), y se concentraron para proporcionar 5-bromo-2,3-dicloropiridina como un sólido. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.94 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 3 Hz, 1H). Eiemplo 3 (L)-Tartrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6- diazabiciclo[3.2.01heptano Eiemplo 3A (1R.5S)-3-(5.6-Dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0lheptan-6- carboxilato de ter-butilo Un matraz de 1 L con agitación mecánica se cargó con una solución de (1 R,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0.heptan-6-carboxilato de ter-butilo (10.0 g, 50 mmol, producto del Ejemplo 1 L) y 5-bromo-2,3-dicloropiridina (14.0 g, del Ejemplo 2D) en tolueno (400 mL). Se evacuó el matraz y se purgó tres veces con nitrógeno. Se agregaron sucesivamente Xantphos (1.74 g, 3 mmol), Pd2(dba)3 (916 mg, 1 mmol) y ter-butóxido de sodio (7.20 g, 75 mmol) a un matraz contra una purga de gas nitrógeno. El matraz se evacuó nuevamente y se purgó con nitrógeno (3 veces) y la mezcla se calentó a 85-90°C bajo N2. Después de 2 horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (1000 mL) y agua (200 mL), y se agitó durante 5 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 mL), se secó (MgSO ), se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza en la siguiente etapa sin otra purificación. RMN 1H (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.45 (s, 9H), 2.94 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.83 ( , 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 344/346/348 (M + H) + . Eiemplo 3B p-Toluensulfonato de (1S.5S)-3-(5.6-dicloro-3-piridinil)-3.6- diaza bici cloí3.2.01hept ano El producto del Ejemplo 3A (23.2 g) se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (11.4 g, 60 mmol). La solución se calentó a reflujo y se agitó durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se dejó reposar durante 12 horas hasta completar la precipitación. El sólido se aisló por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título. P.f. 174-178°C; [a]D20 = 20.0° (MeOH, 0.105); RMN 1H (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.36 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 10.5, 6.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.2, 9.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 244/246/248 (M + H) + . Eiemplo 3C (1S.5S)-3-(5.6-D¡cloropiridin-3-il)-3.6-diazabiciclor3.2.01heptano El producto del Ejemplo 3B (33 g, 79 mmol) se agitó en 330 mL de NaOH al 5% en agua durante 10 minutos y se extrajo con CHCI3:i- PrOH (10:1 )(4 x 500 mL). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 mL) y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.04 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.73 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 244/246/248 (M + H) + .
Eiemplo 3D (D-Tartrato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3.6- diazabiciclo[3.2.01heptano El producto del Ejemplo 3C (12.0 g, 50 mmol) en MeOH (400 mL) se calentó a 65°C y se trató con ácido (L)-tartárico (9.0 g, 60 mmol) en MeOH (60 mL) en gotas. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 horas, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol enfriado (10 mL). El sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. P.f. 210-212°C (descomp.); [a]D20 = -27.02° (MeOH, 0.105); RMN 1H (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.12 (dd, J = 10.9, 6.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 244/246/248 (M + H) + .
Ejemplo 4 (1 S.5S)-3-(5.6-D icio ro-piridin-3-i I )-3.6-di azabi cid o Í3.2.01 heptano El producto del Ejemplo 3C (10.0 g) se dividió entre cloruro de metileno (200 mL) y 20% de hidróxido de potasio acuoso (150 mL). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con más del 20% de hidróxido de potaiso acuoso (2 x 150 mL). La capa orgánica se lavó luego con solución salina saturada (100 mL). Ésta se concentró hasta un sólido aceitoso, y luego se disolvió en acetato de isopropilo. Después de la concentración por destilación a ~50 mL, los sólidos comenzaron a cristalizar. Se agregó más acetato de isopropilo y éste se concentró a ~25 L. Después de enfriar en un baño con hielo, los sólidos resultantes se filtraron y el torta húmeda se lavó con acetato de isopropilo. El producto se secó en el horno de vacío a 50°C para dar un sólido. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 3.04 (dd, J = 11, 8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.6 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3 Hz, 1H).
Eiemplo 5 (1S.5S)-3-(5.6-Dicloropiridin-3-il)-3,6-diazab¡ciclof3.2.0lheptano Ejemplo 5A 3-Cloro-2-hidroxi-5-nitro piridína Se agregó ácido clorhídrico concentrado (239 g) a 2-hidroxi-5-nitropiridina (40.0 g). La suspensión resultante se calentó a 53°C, y se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. A estos se agregaron lentamente una solución de clorato de potasio (14.0 g) en agua (250 g), mientras que se mantiene la temperatura entre 55°C y 59°C. La mezcla resultante se agitó a 58-62°C durante aproximadamente 1 hora. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se agitó durante 12 horas y luego se filtró. Después de lavar la torta húmeda con agua, el producto se secó en un horno de vacío. RMN 1H (400 MHz/DMSO-d6) d 8.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H). Ejemplo 5B 2,3-Dicloro-5-nitropiridina (Compuesto 5B) Una mezcla de 3-cloro-2-hidroxi-5-nitrop¡ridina (36.0 g), acetonitrilo (72 mL), y oxicloruro de fósforo (37.5 g) se calentó a 80°C. La reacción se agitó luego a esta temperatura durante aproximadamente 15 horas. Después de enfriar la reacción a 40°C, se agregó agua (27 g), mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 70°C. La temperatura se ajustó a 45°C, y luego se agregó lentamente más agua (189 g). La reacción se enfrió luego a 23°C, se agitó por al menos 12 horas, y luego se filtró. Después de lavar la torta húmeda con agua, el producto se secó en un horno de vacío. RMN 1H (400 MHz/CDCI3) d 9.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H). Eiemplo 5C (5,6-Dicloro-piridin-3-il)-(2,2-dimetox¡-etil)-amina A una botella de Parr se cargó Níquel Raney (10.1 g), agua (40.0 g), tetrahidrofurano (166.3 g), etanol (32.0 g) y ácido acético (2.5 g). Una solución de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (40.0 g) en tetrahidrofurano (40.1 g) se agregó a la botella de Parr en cuatro porciones y la mezcla se hidrogenó a 40 psi y 35°C durante aproximadamente 1 hora después de cada adición. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se agregaron glioxal- 1 ,2-dimetilacetal (47.2 g de 50% en peso acuoso), tetrahidrofurano (35.6 g) y agua (80.4 g) y la mezcla se hidrogenó a 40 psi y 50°C durante aproximadamente 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de una cama de Hy-Flo. El pH del filtrado se ajustó a 7 con 5% de ácido fosfórico acuoso, y luego se concentró la mezcla. Se agregó acetato de isopropilo (79 g), éste se concentró, y luego se agregó más acetato de isopropilo (485 g). Después de calentar a 50°C hasta disolver los sólidos, se lavó la solución con 5% de ácido fosfórico acuoso (3 x 215 g) y luego se lavó con 20% de solución de cloruro de sodio acuoso (231 g). La solución orgánica se concentró a aproximadamente 78 mL y se agregó heptano (124 g). Después de calentar a 83°C hasta disolver todo, la solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Se agregó más heptano (124 g) y luego se enfrió la suspensión a 5°C. Después de filtrar, la torta húmeda se lavó con heptano frío/acetato de isopropilo y luego se secó en el horno de vacío. RMN 1H (400 MHz/CDCI3) d 7.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (s, br, 1H), 3.42 (s, 6H, 3.22 (d, J = 5.21 Hz, 2H).
Ejemplo 5D Alil-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-(2.2-dimetoxi-etíl)-amina (Compuesto 5D) A una mezcla de (5,6-dicloro-piridin-3-il)-(2,2-dimetoxi-etil)-amina (190 g), bromuro de alilo (137.4 g) y cloruro de metiltributil-amonio (23.8 g) en ter-butiléter metílico (1140 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio acuoso (665 mL). Ésta se agitó luego a 25-35°C durante aproximadamente 24 horas. Se agregaron luego agua (375 g) y tr-butiléter metílico (280 g) y luego se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de 10 mM de fosfato de potasio dibásico/10 mM de fosfato de potasio monobásico (3 x 1000 mL), y luego se lavó con 20% de cloruro de sodio acuoso (1000 mL). La solución se concentró hasta un volumen pequeño y luego se disolvió en tetrahidrofurano (1720 g). RMN 1H (400 MHz/CDCI3) d 7.79 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 5.20 (ddd, J = 1.78, 3.02, 10.43 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 1.9, 3.2, 17.1 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.43 (d, J = 5.1 2H), 3.41 (s, 6H). Ejemplo 5E 2-(S)-Hidroxiamino-2-fenil-etanol Una solución de (S)-fenilglicinol (15 g) y p-anisaldehído (16.4 g) en ter-butiléter metílico (150 mL) se calentó a reflujo, con una trampa Dean-Stark unida, durante aproximadamente 3 horas. Se agregó tetrahidrofurano (60 mL) y la mezcla se enfrió a 0°C. A esta se agregó una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (29.8 g) en ter-butiléter metílico (80 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se agitó a 0°C durante aproximadamente 3 horas. Luego se lavó la mezcla de reacción con 10% de carbonato de potasio acuoso (3 x 75 mL). La capa orgánica resultante se concentró hasta un volumen más pequeño. A este se agregó una solución de clorhidrato de hidroxilamina (15.3 g) en metanol (19 mL) y agua (27 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. Se agregaron heptano (30 mL) y agua (30 mL). Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con ter-butiléter metílico (3 x 30 mL). Se separó el metanol por destilación de vacío, y luego se agregó ter-butiléter metílico (75 mL). Después de ajustar el pH a 7 con carbonato de potasio sólido, se agregó cloruro de sodio y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con ter-butiléter metílico (2 x 75 mL). Los extractos combinados de ter-butiléter metílico se filtraron, se concentraron hasta un volumen pequeño, y luego se agregó heptano (70 mL). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora y luego se enfrió a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, se filtró la mezcla y la torta húmeda se lavó con heptano (20 mL). La torta húmeda se disolvió luego en diclorometano (100 mL) para usarse en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 3.83-3.91 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 6.9, 4.8 Hz), 4.84 (3H, s amplio), 7.27-7.36 (5H, m). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d 63.8, 67.7, 127.5, 127.9, 128.4, 137.5.
Ejemplo 5F rAlil-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-amino1-acetaldehído Una solución de alil-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-(2,2-dimetoxi-etil)-amina (57.2 g) en tetrahidrofurano (443 g) se enfrió a 10°C. Se agregó lentamente una solución de ácido clorhídrico concentrado (136 g) en agua (114 g), manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. La reacción se agitó luego a 15°C durante aproximadamente 4 horas. Se agregaron luego diclorometano (570 g) y agua (430 g) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 5% de bicarbonato de sodio acuoso (453 g), y luego se lavó dos veces con agua (430 g). La capa orgánica se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (580 g). Eiemplo 5G (3S.4S)-2-r5-(5.6-Dicloro-piridin-3-il)-hexahidro-pirrolor3.4-cl- ¡soxazol-1-¡H-2-(2'S)-fenil-etanol (Compuesto 5G) 2-(S)-Hidroxiamino-2-fenil-etanol (13.8 g) se disolvió en diclorometano (180 mL). A ésta se agregó bromuro de magnesio (15.9 g) y alcohol isopropílico (5.2 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó lentamente [alil-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-aminoj-acetaldehído (18.4 g) en diclorometano (223 g). La reacción se agitó a 30°C durante aproximadamente 5 horas. Se agregó a la reacción 10% de acetato de amonio acuoso (200 mL). Las capas se separaron y luego se lavó la capa orgánica con agua (200 mL). La solución se concentró hasta que se disolvió un aceite en alcohol isopropílico (200 mL) y se concentró hasta un aceite. El aceite resultante se disolvió en alcohol isopropílico (100 mL) y se calentó a 80°C hasta disolver todos los sólidos. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente punto en el cual se agregó heptano (100 mL) y la mezcla se calentó a 60°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se filtró la mezcla. Después de lavar la torta húmeda con alcohol isopropílico, se secó el producto en un horno de vacío. RMN 1H (400 MHz/CDCI3) d 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 3.5, 11.6 Hz, 1H), 3.32-3.40 (m, 3H), 3.12 (m, 2H). Ejemplo 5H (3S,4S)-5-(5,6-Dicloro-piridin- 3- il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c1 isoxazol (Compuesto 5H) Una solución de (3S,4S)-2-[5-[5,6-dicloro-piridin-3-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]isoxazol-1-il]-2-(2'S)-fenil-etanol (30 g) y trietilamina (11.2 g) en tetrahidrofurano (222 g) se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (11.1 g) y luego se agitó la mezcla a 5°C durante aproximadamente 1 hora. Se agregó una solución de ter-butóxido de sodio (21.1 g) en tetrahidrofurano (133 g) y luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de agregar agua (44.5 g), se ajustó el pH a 7.9 con ácido clorhídrico acuoso 3M (31 g). La solución se concentró a aproximadamente 90 mL, se agregó agua (100 mL) y luego se ajustó el pH a 0.8 con ácido clorhídrico acuoso (28 g). La solución acuosa se lavó con tolueno/heptano (1:1; 2 x 150 ml). Se agregó alcohol isopropílico (150 mL) y luego se ajusto el pH a 4.4 con 10% de fosfato de potasio acuoso (55 g). La mezcla se calentó a 78°C y luego se enfrió lentamente a 45°C. Se agregó lentamente agua (325 g) y luego se filtró el producto. La torta húmeda se suspendió en alcohol isopropílico (75 mL) y agua (68 mL), y luego se calentó a 80°C. Se enfrió lentamente la solución resultante a 35°C, punto en el cual se agregó lentamente agua (232 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas, se filtró el producto, se lavó con alcohol isopropílico/agua (1:4; 30 mL) y luego se secó en el horno de vacío.
RMN 1H (400 MHz/CDCI3) d 7.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 3.6, 11.9 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 3.7, 10.43 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 3.8, 9.7 Hz, 1H). Ejemplo 51 (3S,4SH4-Amino-1-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-p¡rrolidin-3-il1-metanol (Compuesto 51) Se cargó Níquel Raney (7.5 g) a un reactor de Parr. A éste se agregó una solución de (3S,4S)-5-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]isoxazol (50 g) en tetrahidrofurano (625 mL), etanol (625 mL) y agua (2 mL). La mezcla se hidrogenó a 40 psi y a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una cama de HyFlo y luego se concentró a aproximadamente 100 mL. Se agregó alcohol isopropílico (150 mL) y ésta se concentró a aproximadamente 100 mL. Se agregó más alcohol isopropílico (100 mL) y luego se calentó la mezcla a 80°C. Se agregó heptano (250 mL), luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró. Después de lavar la torta húmeda con heptano, se secó el producto en un horno de vacío. RMN 1H (400 MHz/DMSO-d6) d 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H). Ejemplo 5J (1S.5S)-3-(5,6-Diclorop¡ridin-3-il)-3.6-diazabiciclof3.2.0lheptano (Compuesto 5J) Se suspendió (3S,4S)-[4-Amino-1-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-metanol (10 g) en 1 ,2-dimetoxietano (100 mL) y N-metilpirrolidinona (15 mL). La mezcla se calentó a 50°C y luego se agregó lentamente una solución de cloruro de tionilo (7.9 g) en 1,2-dimetoxietano (35 mL), mientras que se mantenía la temperatura por debajo de 60°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante aproximadamente 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de agregar agua (100 mL), el 1 ,1-dimetoxietano se eliminó por destilación. Se agregaron etanol (100 mL) y agua (100 mL) y el pH se ajustó a 11-12 con 50% de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla resultante se calentó a 60°C por al menos 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de filtrar a través de una cama de Hy-Flo, Se eliminó el etanol por destilación de vacío. Se ajustó el pH a >12 con 50% de hidróxido de sodio acuoso y luego se extrajo con acetato de isopropilo (2 x 80 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron, y luego se suspendieron en acetato de isopropilo (~50 mL). Después de calentar a 80°C, se enfrió la solución a temperatura ambiente mientras que se agitaba rápidamente. La suspensión se enfrió a 0°C, se filtró, se lavó con acetato de isopropilo y se secó en el horno de vacío. RMN 1H (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.04 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 3.38 (m, 1H), 3.73 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 244/246/248 (M + H) + . Eiemplo 6 Acetato de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-pir¡din-3-M)-3,6- diazabiciclo[3.2.01heptano Bajo N2, a una solución del producto del Ejemplo 5J (122 mg, 0.5 mmol) en THF (anhidro, 5 mL) se agregó lentamente la solución de ácido acético (36 uL, 0.6 mmol) en THF (0.6 mL). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 6 horas. Mientras comenzó el sólido a precipitarse. El sólido se filtró luego y se secó (110 mg, rendimiento 72%). P.f. 160-164°C. Solubilidad: 13.4 mg/mL (agua). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 1.91 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm. EM (DCI/NH3) m/z 244 (M + H) + , 246 (M + H) + .
Ejemplo 7 Hemicitrato de (1S,5S)-3-(5.6-dicloro-piridin-3-il)-3.6- diazabiciclo[3.2.01heptano Bajo N2, a una solución del producto del Ejemplo 5J (122 mg, 0.5 mmol) en THF (5 mL) se agregó lentamente la solución de ácido cítrico (115 mg, 0.6 mmol) en MeOH (0.6 mL). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 6 horas. Mientras comenzó el sólido a precipitarse. El sólido se filtró luego y se secó (160 mg, rendimiento del 94%). P.f. 165-172°C. Solubilidad: 15.7 mg/mL (agua). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 2.70 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm. EM (DCI/NH3) m/z 244 (M + H) + , 246 (M + H) + .
Eiemplo 8 Metansulfonato de (1S,5S)-3-(5.6-dicloro-p¡r¡d¡n-3-il)-3.6- diazabiciclo[3.2.01heptano Bajo N2, a una solución del producto del Ejemplo 5J (122 mg, 0.5 mmol) en THF (5 mL) se agregó lentamente la solución de ácido metilsulfónico (Aldrich, preparado recientemente 1M en THF, 0.6 mL, 0.6 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 6 horas. Mientras comenzó el sólido a precipitarse. El sólido se filtró luego y se secó (110 mg, rendimiento del 65%). P.f. 144-152°C.
Solubilidad: >50 mg/mL (agua). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 2.69 (s, 3H)), 3.07 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ppm. EM (DCI/NH3) m/z 244 (M + H) + , 246 (M + H) + . Ejemplo 9 Maleato de (1 S.5S)-3-(5.6-dicloro-piridin-3-il)-3.6- diazabic¡clo[3.2.01heptano Bajo N2, a una solución del producto del Ejemplo 5J (122 mg, 0.5 mmol) en THF (5 mL) se agregó lentamente la solución de ácido málico (70 mg, 0.6 mmol) en MeOH (0.6 mL). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 6 horas. Mientras comenzó el sólido a precipitarse. El sólido se filtró luego y se secó (140 mg, rendimiento del 78%). P.f. 160-163°C. Solubilidad: 7.5 mg/mL (agua).
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 3.07 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H) ppm. EM (DCI/NH3) m/z 244 (M + H) + , 246 (M + H)\ Eiemplo 10 Fumarato de (1 S.5S)-3-(5.6-Dicloro-piridin-3-il)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano Bajo N2, a una solución del producto del Ejemplo 5J (122 mg, 0.5 mmol) en THF (5 mL) se agregó lentamente la solución de ácido fumárico (70 mg, 0.6 mmol) en MeOH (0.6 mL). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 6 horas. Mientras comenzó el sólido a precipitarse. El sólido se filtró luego y se secó (150 mg, rendimiento del 84%). P.f. 198-202°C. Solubilidad: 2.9 mg/mL (agua).
RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 3.07 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm. EM (DCI/NH3) m/z 244 (M + H) + , 246 (M + H) + . Ejemplo 11 Clorhidrato de (1S.5S)-3-(5.6-Dicloro-piridin-3-il)-3.6- diazabiciclo[3.2.0]heptano Bajo N2, a una solución del producto del Ejemplo 5J (122 mg, 0.5 mmol) en THF (5 mL) se agregó lentamente la solución de HCl (4M en dioxano, 0.15 mL, 0.6 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 6 horas. Mientras comenzó el sólido a precipitarse. El sólido se filtró luego y se secó. EM (DCI/NH3) m/z 244 (M + H) + , 246 (M + H) + , 280 (M + H + HCI), 282 (M + H + HCI).
Ejemplo 12 (D-Tartrato de (1 S.5S)-3-(5.6-D¡cloro-piridin-3-il)-3,6- diazabiciclo[3.2.01heptano A una solución del producto del Ejemplo 5J (442 mg) en 5 mL de metanol se agregó lentamente una solución de ácido L-tartárico (272 mg) en metanol (2 mL). Durante la adición, los sólidos comenzaron a cristalizar. Después de la terminación de la adición, se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla resulante se filtró luego y se secó con aire en el filtro. RMN 1H (D2O, 400 MHz) d 3.04 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.83 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3 Hz, 1H).
Eiemplo 13 Monohidrato de (L)-Tartrato de (1 S.5S)-3-(5.6-Dicloro-piridin-3-il)- 3,6-diazabiciclof3.2.01heptano Una solución del producto del Ejemplo 12 (100 mg) en agua (2 mL) se obtuvo por sonificación durante 30 segundos seguido por calentamiento a 70°C. Esta solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se enfrió en un baño de metanol/hielo seco. Después que se cristalizaron los sólidos se agitó la suspensión a 30°C y luego se filtró la mezcla para proporcionar un sólido blanco.
Eiemplo 14 4-Met i I bencensulf onato de (1 S,5S)-3-(5.6-dicloro-piridin-3-il)-3,6- d¡azabic¡clo[3.2.01heptano (Forma II) El producto del Ejemplo 5J (500 mg) se disolvió en 1-propanol (10 mL). Esta solución se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.2 mieras. Mientras que esta solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó una solución de ácido 4-metilbencensulfónico (324 mg) en 1-propanol (2 mL). Después de aproximadamente 20 segundos, los sólidos comernzaron a precipitarse. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se filtró. El torta húmeda se lavó con 1-propanol (1 mL) y luego se secó durante la noche en un horno de vacío a 50°C. El producto se obtuvo como un sólido blanco (614 mg). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 2.27 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.06-4.12 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3 Hz, 1H).
Ejemplo 15 4-Met i I bencensulf onato de (1S.5S)-3-(5,6-dicloro-pir¡d¡n-3-¡l)-3,6- diazabiciclo[3.2.01heptano (Forma II) Una solución del producto del Ejemplo 3A (441 mg) en 1-propanol (~7 mL) se trató con carbón activado (278 mg) y luego se filtró a través de un filtro de jeringa. A éste se agregó monohidrato de ácido 4-metilbencensulfónico (292 mg) y la mezcla resultante se calentó a 70°C. Después de agitar a 70°C durante 2.5 horas, se agregó más monohidrato de ácido 4-metilbencensulfónico (75 mg).
Después de 30 minutos se agregó más monohidrato de ácido toluensulfónico (100 mg), y después de 1 hora a 70°C se completó la reacción. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta húmeda se lavó con 1-propanol y se secó con aire para dar un sólido (440 mg).
Datos In Vitro Determinación de Potencia de Enlace Se sometió (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano a un ensayo in vitro contra el receptor de acetilcolina nicotínico como se describe a continuación. El enlace de [3H]-cisteína ([3H]-CYT) a los receptores de actilcolina nicotínicos neuronales se realizó utilizando preparaciones de la membrana sináptica curda de cerebro de rata total (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39:9). Se almacenaron membranas lavadas a -80°C antes de usarse. Alícuotas congeladas se descongelaron lentamente y se resuspendieron en 20 volúmenes de tampón (que contenía: NaCI 120 mM, KCl 5 mM, MgCI2 2 mM, CaCI2 2 mM y Tris-CI 50 mM, pH 7.4 @4°C). Después de centrifugar a 20,000x g durante 15 minutos, los granulos se resuspendieron en 30 volúmenes de tampón. Cada compuesto de prueba se disolvió en agua para hacer soluciones madre 10 mM, diluidas (1:100) con tampón (como en lo anterior), y además se toman a través de siete diluciones de logaritmo seriales para producir soluciones de prueba de 10"5 a 10"11 M. Se agregó homogenado (que contiene 125-150 µg de proteína) a tubos triplicados que contienen el intervalo de concentraciones del compuesto de prueba descrito anteriormente y [ H]-CYT (1.25 nM) en un volumen final de 500 µL. Las muestras se incubaron durante 60 minutos a 4°C, luego se filtraron rápidamente a través de filtros Whatman GF/B preagitados en 0.5% de polietilenimina utilizando 3 x 4 mL de tampón enfriado con hielo. Los filtros se contaron en 4 mL de Ecolume® (ICN). Se determinó el enlace no específico en presencia de (-)-nicotina 10 µM y se expresaron los valores como un porcentaje de enlace total. El valor IC50 se determinó con el programa de ajuste de curvas mínimas cuadráticas no lineales RS-1 (BBN) y el valor IC50 se convirtió a un valor Ki utilizando la corrección de Cheng y Prusoff (K^ICso/O+tligando /Kd de ligando). Se determinó el valor Ki para (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano para ser 0.10 nM.
Datos in vivo Determinación del Efecto Analgésico Se adquirieron ratas macho Sprague Dawley (80-100 g) de Charles River (Portage, Ml). Antes de la cirugía, se alojaron grupos de animales y se mantuvieron en un ambiente de temperatura regulada (ligeros de entre 7:00 a.m. y 8:00 p.m.). Después de la cirugía de ligación nerviosa, se alojaron grupos de animales. Las ratas tuvieron acceso a la comida y agua ad libitum. Los nervios espinales L5 y L6 de ratas anestesiadas fueron ligadas ajustadamente de la manera descrita previamente por S.H. Kim y J.M. Chung, PAIN 50:355 (1992). Brevemente, se hizo una incisión en la parte dorsal de la cadera, y el músculo se disecó roma para revelar los procesos espinales. El proceso transverso L6 se eliminó, y los nervios espinales izquierdos L5 y L6 fueron ligados ajustadamente con sutura entrelazada de seda 5.0. La herida se limpió, se cerro con costura la membrana con sutura de 4.0 disoluble Vicryl y se cierra la piel con grapas para heridas. Para la valoración del dolor neuropático, la alodinia mecánica en la pata afectada de los animales han sufrido ligación del nervio espinal se evaluó utilizando filamentos de von Frey. Como se describió previamente por S.R. Chaplan, R.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung, y T.L. Yaksh, "Valoración cuantitativa de alodinia táctil en la pata de la rata" J. Neurosci. Meth., 53:55-63 (1994) dos semanas después de la cirugía, las ratas se aclimataron a la caja de prueba que fue construida de plexiglás con un piso de malla de alambre para permitir acceso a la superficie plantadora de las patas traseras. Utilizando el método de Dixons Up-Down, un nivel de línea base de alodinia se determinó para tener un umbral de separación de < 4 g de presión. El (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridin¡l)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, se administró intraperitonealmente 15 minutos antes de la prueba, causando un incremento dependiente de dosis en el umbral de separación de hasta un efecto máximo de 15 g. Se determinó el valor EC50 para ser 1 µmol/kg.
Determinación de Liabilidad del Efecto Secundario Células de la línea clonal del neuroblastoma humano IMR-32 (ATCC, Rockville, MD) se mantuvieron en una fase logarítmica de crecimiento de acuerdo con los procedimientos establecidos por R.J. Lukas, "Expresión de los receptores de acetilcolina nicotínicos tipo ganglios y sitios de enlace del ligando nicotínico por células de línea clonal de neuroblastoma humano IMR-32" J. Pharmacol. Exp. Ther. 265:294-302 (1993). Las células se revistieron a una densidad de 1x106 células por pozo en placas de 96 pozos con fondo trasparente, amurralladas negras (Costar, Cambridge, MA) y se utilizaron aproximadamente 72 horas después del revestimiento. Todas las placas se cubrieron con polietilenimina para ayudar en la adherencia de las células a la placa. Los cambios en el contenido intracelular Ca2+ de células IMR-32 se midieron utilizando el tinte quelante de calcio Fluo-4 (Molecular Probes, Eugene, OR) en conjunción con un Lector de Placa de Imagen Fluorescente (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La forma de éster de acetoximétilico (AM) de célula penetrante de Fluo-3 se preparó hasta una concentración de 1 mM en DMSO anhidro y 10% de áido plurónico. El tinte fue diluido luego a una concentración final de 4 M en medios de crecimiento y se colocó en las células durante 1 hora a 37°C. Se utilizaron placas de 96 pozos amurraladas negras para reducir la dispersión de luz. El tinte no incorporado se eliminó de las células por lavado excesivo con el tampón de ensayo (tampón HETES, Hepes 20 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, MgCI2 1 mM, glucosa 5 mM, atropina 500 mM, y CaCI2 5 mM). Después de la adición de varias concentraciones de (1S,5S)-3-(5,6- dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, los dinámicos de Ca2+ se observaron en el aparato Lector de Placa Formadora de Imágenes Fluorescentes (FLIPR) equipado con un láser Argón (longitud de onda, 480 nm), un pipetador de 96 canales automatizado y una cámara CCD. La intensidad de la fluorescencia fue captuada por la cámara CCD cada segundo durante el primer minuto después de la adición agonista con lectores adicionales cada 5 segundos durante un período de tiempo total de 5 minutos. Estas imágenes fueron transferids digitalmente a una PC interfaceada y cambio en intensidad de fluorescencia procesada para cada pozo. El montaje expuesto de la cámara fue de 0.4 segundos con un montaje de interrupción F de 2 mieras. La intensidad máxima por ciento con relación a aquella inducida por nicotina 100 µM fue trazada contra la concentración de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano y se calculó un valor EC50 de 5.5 µM. Se realizaron mediciones independientes de nicotina 100 µM (100%) y células no cargadas (0%) sobre cada placa de células con un intervalo promedio de 20,000 unidades de fluorescencia. El (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano indujo eflujo de calcio en células IMR-32 con un valor EC50 de 5.5 µM, con una eficacia máxima del 73% que de nicotina. El ensayo de IMR-32 FLIPR, descrito en la presente, mide el eflujo de catión que es mediado a través del subtipo receptor de acetilcolina nicotínica como gangliónico (nAChR). Agentes que facilitan el eflujo de catión del subtipo nAChR gangliónico han sido enlazados a la Habilidad de efecto secundario tal como efectos presores cardiovasculares. Por ejemplo, la epibatidina, un agente nAChR conocido con Habilidad presora cardiovascular, se determinó por tener un valor EC50 de 24 nM y una eficacia máxima de 137% (comparado con la nicotina) en el ensayo IMR-32 FLIPR. Tanto el valor EC50 superior (menos potencia) como la eficacia inferior medida para (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano demuestran una Habilidad de efecto secundario reducida para el (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridínil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano comparado con la epibatidina. El efecto analgésico y la actividad de IMR-32 de (1S,5S)-3-(5, 6-dicloro-3-piridi ni l)-3,6-diazabiciclo[3.2.0] heptano se comparó con los análogos relacionados como se ilustra en la Tabla 1.
Tabla 1 Los datos en la Tabla 1 demuestran que, comparados con los análogos relacionados, el (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano es un analgésico potente con Habilidad de efecto secundario reducida. El potencial del efecto secundario del enantiómero 1R.5R es evidenciado por su potencia en el ensayo IMR-32 FLIPR excluyéndolo de ser probado en el modelo analgésico.
Los datos de enlace in vitro, el ensayo analgésico in vivo, y el ensayo IMR-32 FLIPR demuestran que el (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridin¡l)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que enlaza al receptor de acetilcolina nicotínico, es útil para tratar el dolor, en particular dolor neuropático, y tiene una Habilidad de efecto secundario reducida. La capacidad de los compuestos para mejorar la función cognitiva fue valorada utilizando la versión de discriminación espacial del laberinto de agua de Morris (Decker et al., Eur. J. Pharmacol. 261:217-222 (1994). Esta prueba mide la capacidad de un animal para utilizar el contexto de señales de extralaberinto visual para aprender la ubicación de una plataforma que proporcina escape seguro del agua. Los animales normales presentan rendimiento mejorado en esta tarea en la prueba diaria durante un período de cinco días, mientras que los animales con un déficit cognitivo inducido con escopolamina no presentan el aprendizaje y consolidación de la memoria requerida para rendimiento mejorado en esta prueba. Ratas macho de Long-Evans, de 300-400 g, obtenidos de laboratorios Charles River fueron utilizadas en este estudio. Durante dos sesiones de habituación diaria, las ratas fueron adiestradas para encontrar una plataforma de escape visible en un estanque (180 cm de diámetro y 60 cm de altura) llenado hasta una profundidad de 37 cm con agua hecha opaca con leche en polvo. La temperatura del agua se mantuvo a 26°C. En el segundo día de adiestramiento de habituación, la latencia para mediciones de escape se obtuvieron para asegurar que los animales se asignen a grupos sin predisponer velocidad de nadar. Para adiestramiento de discriminación espacial, están presentes dos plataformas visibles, cubiertas en hoja de aluminio. Las plataformas permanecen en la misma posición (diagonal entre sí) a través de 5 días de adiestramiento. Solamente una de las plataformas proporciona escape; la otra, hecha de poliestireno expandido, no soportaría el peso de los animales. Las ratas reciben seis pruebas/día, con posición de inicio cambiada de prueba a prueba. El número de contactos con la plataforma incorrecta (errores) sirve como la variable dependiente. Un déficit congnitivo, como se mide por número de errores aumentados en la prueba de laberinto de agua, se induce por administración i.p. del antagonista muscarínico de escopolamina-HBr (0.3 mg/kg), dosificada 15 minutos antes de cada sesión de adiestramiento de discriminación al día (durante cinco días totales). La administración de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano en dosis en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 µmol/kg, 30 minutos antes de la prueba (15 minutos antes de la escopolamina) se invirtió el déficit cognitivo y se normalizó el rendimiento de los animales en el laberinto de agua. El laberinto de agua de Morris indica que el (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano tiene utilidad en estados de enfermedad que implican déficits cognitivos incluyendo, pero no limitados a, enfermedad de Alzheimer, disfunción de la memoria, enfermedad de Parkinson, demencia senil, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, esquizofrenia, y otros deterioros cognitivos. Es para ser entendido que el (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)- 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano tiene utilidad en estados de enfermedad que implican déficits cognitivos y puede utilizarse en combinación con otros compuestos activos de mejoramiento cognitivo farmacéuticamente aceptables. Puede utilizarse (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano para tratar el dolor vía los receptores de acetilcolina nicotínicos y como se describe además por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); y S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995). Adicionalmente, el (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano es útil para mejorar o prevenir trastornos afectados por receptores de acetilcolina nicotínicos, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la memoria, síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno por hiperactividad de déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros trastornos del comer, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, abuso de substancias, cesación de fumar y síndrome inflamatorio intestinal. Los compuestos que enlazan con el receptor de acetilcolina nicotínico pueden utilizarse para tratar la enfermedad de Alzheimer como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.
Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996); J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997); y G.K. Lloyd, et al., "The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents" Life Sciences 62(17/18): 1601 -1606 (1998).
Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la enfermedad de Parkinson como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997); y G.K. Lloyd, et al., "The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents" Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la disfunción de la memoria como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar el síndrome de Tourette como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp.
Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J. P.
Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.
Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar los trastornos del sueño como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp.
Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar el trastorno de hiperactividad de déficit de atención como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); y S.P.
Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la neurodegeneración y para proporcionar neuroprotección como se describe por S.P. Arneric, J.
P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la inflamación como se describe por S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la esclerosis lateral amiotrófica como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.
Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la ansiedad como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y S.P. Arneric, M.W. Holladay, J.P.
Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la depresión como se describe por S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la manía y la esquizofrenia puede demostrarse por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J. P.
Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.
Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E.
Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la anorexia y otros trastornos del comer como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J. P.
Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.
Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la demencia inducida por SIDA como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J. P.
Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.
Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E.
Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la epilepsia como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E. Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); y J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la incontinencia urinaria como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar el síndrome premenstrual, pueden demostrarse por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); y S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.
Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E.
Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar el abuso de substancias como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp.
Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); y S.P. Arneric, J. P.
Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E.
Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar la cesación de fumar como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp.
Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); y S.P. Arneric, J. P.
Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.
Novel tergets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F. E.
Bloom y D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995). Pueden utilizarse compuestos que enlazan al receptor de acetilcolina nicotínico para tratar el síndrome inflamatorio intestinal como se describe por M. Williams y S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); y J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997). La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. Las composiciones farmacéuticas comprenden (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano formulado junto con uno o más portadores atóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros mamíferos de manera oral, parenteral, intracisternal, intravaginal, tópica (como por polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un atomizador oral o nasal. El término "parenteralmente", como se utiliza en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen la inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular y por infusión. El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa un material encapsulante, diluyente, de llenado líquido o semi-sólido, sólido inerte, atóxico o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que peuden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares como, pero no limitados a, lactosa, glucosa y sucrosa; almidones como, pero no limitados a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados como, pero no limitados a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes como, pero no limitados a, manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites como, pero no limitados a, aceite de maní, aceite de semillas de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; como propilenglicol; esteres como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agentes de amortiguamiento como, pero no limitados a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como también otros lubricantes compatibles atóxicos como, pero no limitados a, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes aromatizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables así como también como polvos estériles para la reconstitución dentro de las soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (como aceite de oliva), esteres orgánicos inyectables (como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Puede mantenerse fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. Puede asegurarse prevención de la acción de microorganismos mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede originarse por la inclusión de agentes que retardan la absorción como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, para prolongar el efecto de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabicíclo[3.2.0]heptano, es deseable retardar la absorción del (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede realizarse por el uso de una suspensión líquida de material amorfo o cristalino con solubilidad pobre de agua. La velocidad de absorción de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano depende luego de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano parenteralmente administrado se realiza al disolver o suspender el (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano en un vehículo aceitoso. Las formas de depósito inyectables se hacen al formar matrices microencapsuladas del fármaco en polímero biodegradable como poliláctidos-poliglicópdos. Dependiendo de la relación del (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano con el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridiníl)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene la bacteria o por incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de usarse.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólidas, el (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede mezclarse con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, inerte, como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) agentes de relleno o diluentes como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglomerantes como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia; c) humectantes como glicerol; d) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o taipioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la solución como parafina; f) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de amortiguamiento. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como agentes de relleno en cápsulas de gelatina blanda y suave utilizando tales portadores como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con revestimientos y capas como revestimiento entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden también ser de una composición de tal manera que libera los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de empotramiento que pueden utilizarse incluyen substancias poliméricas y ceras. También puede estar el (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los portadores mencionados anteriormente. Formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes aromatizantes. Las suspensión, además de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para la administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que pueden prepararse al mezclar (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano con portadores adecuados no irritantes o portadores como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto de funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. También puede administrarse el (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas son en general derivados de fosfolípidos u otras substancias de lípidos. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono- o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido atóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas puede ser utilizado. Las composiciones presentes en forma de liposoma pueden contener, además del (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados de manera separada o juntos. Métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq. Las formas de dosificación para administración tópica de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano incluyen polvos, atomizadores, ungüentos e inhaladores. El (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores necesarios, tampones u propelentes que puedan ser requeridos. Formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también están contemplados estando dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosificación actuales de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano en las composiciones farmacéuticas de esta invención puede ser variados para obtener una cantidad de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que es efectivo para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, la ruta de administración, la severidad de la condición que es tratada y la condición e historia médica precedente del paciente que es tratado. Cuando se utiliza en lo anterior u otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano puede emplearse en forma pura o, donde tales formas existen, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Será entendido, sin embargo, que el uso diario total de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que lo atiende dentro del alcance del juicio médico responsable. El nivel de dosis específico, terapéuticamente efectivo para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se trata y la severidad del trastorno; la actividad de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administravión, y velocidad de excreción de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidental con (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-d iaza biciclo[3.2.0] heptano; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)- 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o separadamente haciendo reaccionar la base libre de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano con un ácido inorgánico u orgánico. Sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no están limitadas a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, glicerofosfato, hemicitrato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, fumarato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, L-tartrato, bis(L-tartrato), D-tartrato, bis(D-tartrato), DL-tartrato, bis(DL-tartrato), tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato (4-metilbencen-sulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Más particularmente, la invención contempla e incluye acetato, citrato, fumarato, hemicitrato, clorhidrato, maleato, metansulfonato, 4-metilbencensulfonato, sulfato, L-tartrato y trifluoroacetato. El término "amida farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa amidas de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3- piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que están, dentro del alcance del juicio médico responsable, adecuado para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares. Pueden prepararse amidas de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano de acuerdo con los métodos convencionales. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, (1 R,5R)-6-acetil-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-d iaza bici cío [3.2.0] heptano y (1 R,5S)-6-benzoil-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, significa profármacos de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano que están, dentro del alcance de un juicio médico responsable, adecuado para usarse con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares. Los profármacos de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano pueden transformarse rápidamente in vivo a (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. La presente invención contempla la formación de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano por medios sintéticos o formación por biotransformación in vivo. El (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-d iaza biciclo[3.2.0]-heptano puede existir en formas no solvatadas así como también solvatadas, incluyendo formas hidratadas, como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. La dosis diaria total de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano administrada a un ser humano o animal inferior puede variar de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en dosis múltiples para propósitos de administración; consecuentemente, las composiciones de dosis simples pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. (1S,5S)-3-(5,6-Dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
2. Un método para tratar un trastorno asociado con los receptores nicotínicos de acetilcolina en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-pirid i nil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0] heptano.
3. Un método para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Un método para tratar un déficit cognitivo en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde el déficit cognitivo en un paciente, en donde el paciente sufre de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la memoria, síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros trastornos del comer, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, abuso de substancias, cesación de fumar o síndrome inflamatorio intestinal.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde el déficit cognitivo es en un paciente que sufre de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la memoria, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, o esquizofrenia.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un método para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un agente antiinflamatorio no esteroide.
9. Un método para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un opioide.
10. Un método para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un antidepresivo tricíclico.
11. Un método para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un anticonvulsionante.
12. Una composición farmacéutica para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un agente antiinflamatorio no esteroide.
13. Una composición farmacéutica para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un opioide.
14. Una composición farmacéutica para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un antidepresivo tricíclico.
15. Una composición farmacéutica para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (1 S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un anticonvulsionante.
16. Una sal de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o un profármaco del mismo, seleccionado del grupo que consiste de acetato, citrato, fumarato, hemicitrato, clorhidrato, maleato, metansulfonato, 4-metilbencensulfonato, sulfato, L-tartrato y trifluoroacetato.
17. Una sal sustancialmente pura de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o un profármaco del mismo, seleccionado del grupo que consiste de acetato, citrato, fumarato, hemicitrato, clorhidrato, maleato, metansulfonato, 4-metilbencensulfonato, sulfato, L-tartrato y trifluoroacetato.
18. Un proceso para preparar el compuesto (5J), (5J), que comprende las etapas de: a) tratar el compuesto (5D), (5D), con un ácido acuoso; b) tratar la mezcla de la etapa (a) con un compuesto de fórmula (A), (A>. en donde Rz es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi o halo en presencia de bromuro de magnesio en una mezcla de alcohol isopropílico y diclorometano para proporcionar un compuesto de fórmula (B), (B); y c) utilizando el compuesto de fórmula (B) para preparar el compuesto (5J).
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el compuesto (5J) se prepara del compuesto de fórmula (B) por un proceso que comprende las etapas de: a) tratar el compuesto de fórmula (B) con un reactivo que convertiría el grupo hidroxilo a un grupo saliente; b) tratar el compuesto de la etapa (a) con un ter-butóxido de potasio bajo condiciones de calentamiento; c) tratar el compuesto de la etapa (b) con un ácido acuoso para obtener un pH < 1 seguido mediante el ajuste del pH a 4-5 para proporcionar el compuesto (5H), (5H); y d) utilizando el compuesto (5H) para preparar el compuesto (5J).
20. Un proceso para preparar un compuesto (5J) (5J), que comprende las etapas de: a) tratar el compuesto (5H) (5H); con N íquel Raney bajo una atmósfera de hidrógeno de 40 PSI en un solvente para obtener el compuesto (51), b) tratar el compuesto (51) con N-metilpirrolidinona en 1 ,2-dimetoxietano a 50°C con SOCI2 durante 3 horas; y c) tratar la mezcla de la etapa (b) con NaOH para obtener el compuesto (5J) .
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7354937B2 (en) * 2004-05-21 2008-04-08 Abbott Laboratories (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane
US7351833B2 (en) 2004-07-23 2008-04-01 Abbott Laboratories (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US8222278B2 (en) * 2008-06-03 2012-07-17 Abbott Laboratories Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US20040242641A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent

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