CN1007727B - 制备四氢化萘衍生物的方法 - Google Patents

制备四氢化萘衍生物的方法

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Abstract

新的式I四氢化奈衍生物被发现具有明显的钙拮抗活性和抗心律不齐作用，因而可用作药物，尤其可用于控制或预防心绞痛、局部缺血、心律不齐和高血压。式I化合物可以通过将新的式II或式IV化合物与相应的N-甲基-苯烷基胺进行胺化反应，随后进行选择性0-酰化反应而制得。

Description

本发明是关于四氢化萘衍生物，具体说是关于由通式（Ⅰ）表示的外消旋物和旋光对映体形式的四氢化萘衍生物，及其可药用的酸加成盐，
式中R代表氢或低级烷基，R1、R2、R3和R4各自代表氢或囟素或低级烷氧基或两个相邻的基一起代表亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，R5、R6、R7、R8和R9各自代表氢或囟素或C1-C10烷氧基或低级烷硫基或低级烷氧基-低级烷氧基或ω，ω，ω-三氟代低级烷氧基或两个相邻的基一起代表亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，Y代表羟基、低级烷基羰氧基、低级烷氧基-低级烷基羰氧基、低级烷氧基羰氧基、低级烷氧基-低级烷氧基羰氧基、低级烷硫基、低级烷基羰氧基或取代的或非取代的苄基羰氧基，m代表数字1或2，n代表数字1或2或3。
这些化合物是新的，并具有独特的，有价值的药效性能。
本发明的目的是研究通式Ⅰ所表示的用作起治疗作用的化合物本身，制备该类化合物，制备该类化合物的中间产物，研究含有该类化合物的药剂;制备这些药剂以及用通式Ⅰ表示的化合物来控制或预防疾病或用来增强健康，特别是用来控制或预防心绞痛、局部缺血、心律不齐和高血压。
本说明书中所用的术语“低级烷基”（单独或与其它词一起使用）表 示带有1～6个碳原子，最好是带有1～4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基等等，术语“低级氧烷基”表示低级烷基醚基团，其中“低级烷基”一词与上述该词的意义相同。术语“C1-C10烷氧基”与烷基醚基团类似，其中烷基有1-10个碳原子。术语“囟素”，包括氟、氯、溴和碘四个囟原子。“取代的苄基羰氧基”一词是指苄基羰氧基中的一个或两个氢原子被低级烷基、低级烷氧基、囟素或硝基取代了的基团。“离去基团”一词表示人们熟知的基团，诸如囟素（最好是氯或溴）、芳基磺酰氧基，（例如：甲苯磺酰氧基、溴代苯磺酰氧基、苯磺酰氧基和 磺酰氧基）或烷基磺酰氧基（例如：甲磺酰氧基和三氟甲基磺酰氧基）。
通式Ⅰ中R表示低级烷基，尤其是异丙基时，它所表示的那些化合物较好。Y最好代表羟基、低级烷基羰氧基（尤其是乙酸基）或低级烷氧基-低级烷基羰氧基（尤其是甲氧基乙酸基）。m和n最好为数字1。此外，当通式Ⅰ中的R1、R2、R3和R4四个取代基中二个代表氢，另二个各自表示氢或囟素或低级烷氧基时，它所表示的化合物也较好。当通式Ⅰ中R1和R4各为氢，R2和R3各为低级烷氧基或R2代表囟素，R3代表氢时，式Ⅰ所表示的化合物尤为好。同样，当通式Ⅰ中取代基R5、R6、R7、R8和R9中的两个代表氢，其余三个各自代表氢或囟素或C1-C10烷氧基或低级烷硫基或低级烷氧基-低级烷氧基时，式Ⅰ所表示的化合物也很好。当通式Ⅰ中R8和R9各为氢，R5代表氢或C1-C10烷氧基，R6代表氢、或C1-C10烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，R7代表氢或囟素或C1-C10烷氧基或低级烷硫基或低级烷氧基-低级烷氧基时，它所代表的化合物尤为好。
由上所述得知，通式Ⅰ中R代表异丙基，Y代表羟基或乙酸基或甲氧基乙酸基，R1、R4、R8和R9各代表氢，R2和R3各代表低级烷氧基或R2代表囟素和R3代表氢，R5代表氢或C1-C10烷氧基，R6代表氢或C1-C10烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，R7代表氢或囟原子或C1-C10烷氧基或低级烷硫 基或低级烷氧基-低级烷氧基，m和n各代表数字1的化合物是特别好的。
通式Ⅰ所表示的最优选的化合物是：
2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯。
6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯。
6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯，和
[1S，2S]-2-[2-（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧基乙酸酯。
通式Ⅰ所表示的外消旋物和旋光对映体形式的化合物及其可药用酸加成盐可按下列方法制备：
a）通式Ⅰ中的Y代表羟基，其余符号的意义同上时，它所代表的化合物的制备方法是将通式Ⅱ所表示的化合物
Figure 85107496_IMG9
式中X代表离去基团，R、R1、R2、R3、R4和m的意义同上，与通式Ⅲ所表示的胺反应，
式中X代表离去基团，R5、R6、R7、R8、R9和n的意义同上;或
b）通式Ⅰ中Y代表羟基，m代表数字2，其他符号的意义同上时，它所表示的化合物的制备方法是将通式Ⅳ所表示的醛
式中R、R1、R2、R3和R4的意义同上，与上文通式Ⅲ所表示的胺进行还原性胺化;
或
c）通式Ⅰ中的Y表示低级烷基羰氧基或低级烷氧基-低级烷基羰氧基或低级烷氧基羰氧基或低级烷氧基-低级烷氧基羰氧基或低级烷硫基-低级烷基羰氧基或选择性取代的苄基羰氧基，其余符号的意义同上时，它所表示的化合物的制备方法是将通式Ⅰa所表示的化合物。
Figure 85107496_IMG12
式中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m和n的意义同上，与酰化剂反应，得到低级烷基羰基或低级烷氧基-低级烷基羰基或低级烷 氧基羰基或低级烷氧基-低级烷氧基羰基或低级烷硫基-低级烷基羰基或低级烷硫基-低级烷基羰基或选择性取代的苄基羰基，
和
d）如果需要，将所得到的外消旋物解析成旋光对映体，
和/或
e）将所得到的化合物转变成可药用的酸加成盐。
按照本身已知的方法将通式Ⅱ表示的化合物与通式Ⅲ表示的胺反应。在大约20℃到大约150℃，最好在大约80℃至大约120℃之间，在反应条件下呈惰性的有机溶剂存在下，或无这种溶剂存在下进行该反应。反应的溶剂可以有二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，诸如异丙醇或叔-丁醇之类的醇类，诸如四氢呋喃或二氧六环之类的醚类，诸如苯、甲苯和二甲苯之类的芳香烃类，诸如二氯甲烷、四氯化碳和氯苯之类的氯化烃类等等。反应中有酸结合剂，例如：三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺和1，5-二氮双杂环[4，3，0]壬-5-烯之类的叔胺的存在非常有利于反应的进行。过量的通式Ⅲ所表示的胺也可作为酸结合剂。尽管也可用较高的压力，但为方便起见，反应在常压下进行。
通式Ⅳ所示化合物的还原性胺化反应实际上按已知的方法进行，即通式Ⅳ所示化合物在诸如氰基硼氢化钠溶液或氢/催化剂还原剂存在下，在醇或含水醇的溶剂，例如：甲醇、乙醇、丙醇或它们的水溶液中与通式Ⅲ所表示的胺反应。虽然在升高压力情况下，尤其是应用氢/催化剂作为还原剂时，反应也能进行，但为方便起见，还原性胺化反应在常压下进行。特别适宜的催化剂有阮内镍和钯。反应温度依所用还原剂而有所不同，用氰基硼氢化钠，反应温度约在0℃-50℃之间;用氢/催化剂，反应温度约在0℃-100℃之间。
通式Ⅰa所表示的化合物的酰化反应也可按实际已知的方法进行。特别适宜的酰化剂有诸如酰基卤类和酸酐类或混合酸酐类的活化的酸衍生物。 反应在约0℃至回流温度范围内，在反应条件下呈惰性的有机溶剂或混合溶剂中进行。尤其可以用作溶剂的有芳香烃类，（如苯、甲苯和二甲苯），氯化烃类，（如二氯甲烷、氯仿）醚类（如乙醚、四氢呋喃、二氧六环）等等。
通式Ⅱ和通式Ⅳ所表示的化合物的初始原料是全新的，也是本发明的目的物。它们的制备方法在下面的反应式图Ⅰ中作了简要的描述。准确的反应条件，请参阅试验部分。
Figure 85107496_IMG13
式中R、R1、R2、R3、R4和X的意义同上，R10代表氢或低级烷基。
第一步在锌存在下按实际已知的方式，将通式Ⅴ所表示的四氢萘酮衍生物与卤代乙酸烷基酯反应，而与卤代乙酸叔-丁酯的反应还可在镁存在下进行。反应在约0℃至溶剂的回流温度范围内，在惰性有机溶剂或混合溶剂，例如：在醚（如乙醚、四氢呋喃），或在芳香烃（如苯、甲苯），或在它们的混合物中进行。在其中形成的加成产物作为中间体，经分解得通式Ⅵ所表示的酯，该酯可用实际已知的方法水解，制成式Ⅵ相应的酸。
通式Ⅵ所表示的酯或相应的酸可按已知方法还原成通式Ⅶ所表示的相应的醇。适宜的还原剂有氢化锂铝，双-（2-甲氧基乙氧基）-二氢化铝钠（Sodium    bis-（2-methoxyethoxy）aluminium    dihydride）、硼氢化锂、二异丁基氢化铝或乙硼烷等。还原反应在有机溶剂中进行，反应温度大约在室温～100℃之间，最好在约室温～50℃之间。反应溶剂在反应条件下应为惰性的、有机的、非质子传递溶剂，例如：醚类（如乙醚、四氢呋喃、二氧六环），烃类（如己烷、环己烷）和芳香烃类（如苯、甲苯）等。
然后，通式Ⅶ所表示的醇可以通过与芳基或烷基磺酰囟按已知的方法反应，转变成通式Ⅱa表示的化合物，式Ⅱa中X表示芳基或烷基磺酰基。在酸结合剂存在下，例如在叔胺（如三乙胺、乙基二异丙胺、吡啶）的存在下，在约0℃到80℃之间，在有机溶剂或无机溶剂存在下有利于反应进行，所用有机溶剂在反应条件下应为惰性。可用作溶剂的醚类（如乙醚、四氢呋喃或二氧六环），芳香烃类（如苯、甲苯），氯化烃类（如二氯甲烷、氯仿）等，以及它们的混合物，或过量的酸结合剂。在大约0℃到100℃范围内，在丙酮或吡啶氢囟化物中将通式Ⅱa中X表示芳基或烷基磺酰基的化合物与卤化钠反应，可以很容易地制得通式Ⅱa中X为卤原子时所表示的化合物。
然后按已知方法，将通式Ⅱa化合物与氰化钠或氰化钾反应，使通式Ⅱa化合物转化成通式Ⅷ化合物。和氰化物的反应在大约室温至150℃的 范围内，最好在大约40℃到80℃范围内在有机溶剂中进行，该有机溶剂在反应条件下为惰性的，例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等。
此后，通式Ⅷ化合物可以按已知的方法还原成通式Ⅳ化合物。该步适宜的还原剂有双-（2-甲氧基乙氧基）二氢化铝钠、二异丙基氢化铝等。该还原反应在大约20℃到100℃范围内，最好在大约30℃到50℃范围内，在有机溶剂中进行，该有机溶剂在反应条件下为惰性的，例如氯化烃类（如二氯甲烷），醚类（如乙醚、四氢呋喃、二氧六环），烃类（如己烷、环己烷）等。
然后，通式Ⅳ化合物可以进一步还原成相应的通式Ⅸ所表示的醇，该醇又可按上述由式Ⅶ化合物转化成式Ⅱa化合物类似的方法，将其转化成通式Ⅱb所表示的化合物。通式Ⅳ化合物的还原反应是按实际已知的方法，在常用于这类还原反应的还原剂（如阮内镍、钯之类催化剂存在下的氢，氢化锂铝，硼氢化钠，硼氢化铝等）存在下，在大约20～100℃之间，在有机溶剂存在下进行的。该有机溶剂在反应条件下为惰性的，例如醚类（如乙醚、四氢呋喃），醇类（如甲醇、乙醇）等。
通式Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ所表示的化合物是新的，也是本发明的目的物，而通式Ⅴ所表示的四氢萘酮衍生物或者是已知的，或者可用制备已知化合物类似的方法得到。
通式Ⅰ化合物至少含一个不对称中心（2位），所以有旋光对映体或外消旋物形式存在。含一个以上不对称中心的通式Ⅰ化合物以通式Ⅰ所表示的相对构型的形式存在。
式Ⅰ化合物有显著的钙拮抗活性，因此可用作药物，尤其可用于控制或预防心绞痛、局部缺血、心律不齐和高血压。
按照本发明，该化合物的钙拮抗活性以及其降血压作用可用下文描述的试验显示。
A.3H-硝苯吡啶结合测定试验：
该测定试验是在家兔或豚鼠心脏匀浆或部分清洗膜上进行。0.3毫升反应混合液的成分有0.2-0.8毫克的膜蛋白，1毫微克分子3H-硝苯吡啶（或0.25毫微克分子3H-尼群地平[3H-nitrendipine]）和不同浓度的受试物质，在25℃或37℃下孵温30分钟，然后用孵温缓冲液稀释。随后立即过滤，滤膜结合的放射性用闪烁计数器测定。比结合率（即受体结合）为总放射性与非特异放射性之差。非特异结合是在过量的无放射性硝苯吡啶（1微克分子）存在下测定的。
本试验中化合物的活性（效力）用IC50和最大抑制数值（最大抑制百分率）来表示。IC50是对特异性3H-硝苯吡啶（或3H-尼群地平）结合产生半数最大抑制的物质浓度（克分子/升）。特异结合的最大抑制程度用最大抑制百分率表示;该数值是将对照化合物硝苯吡啶定为100%。这两个参数都可从浓度-结合曲线中推算出来。
B.狗冠状动脉条
在本试验中，切下狗冠状动脉的螺旋形条（标本）（2-2.5毫米宽，10毫米长）按在1.5克起始张力条件下，将其悬挂于标本槽内。在通入氧碳混合气体（95%的氧气与5%的二氯化碳的混合气体）的克雷布斯-享塞利特（Krebs-Henseleit）缓冲液中，在37℃预先孵温大约1-2小时。继而在标本槽内逐渐增高受试物质的浓度，以测定其对氯化钾（84.7毫克/分子）引起挛缩的松弛作用。由于只在钙流通过与张力有关的钙通道时，才能发生氯化钾挛缩，所以用上述试验方法，可以确定受试物质的钙通道阻断作用。
本试验受试物质的作用以IC50值表示。IC50值是对氯化钾挛缩起到半数最大松弛作用的物质浓度（克分子/升）。该值也可从浓度-活性曲线中推算出来。
C.麻醉狗的血流动力学参数：
血流动力学试验中四个最重要的测量参数（各用不同的测量单位）是：（1）CBF：冠状动脉血流量（毫升/分）-血流过冠状动脉的速度;（2）HR：心率（次/分）-心跳频率;（3）BP：血压（毫米汞柱）-血液压力;和（4）dp/dt：左心重压力增大率（毫米汞柱/秒）以衡量心脏的收缩力。这些数值给予每个剂量后，开始有变化的数值（△%）为基础，以最大变化数值表示。
这样不仅可以得到反映这些物质作用的全貌，而且还能推断其对整个生物体循环系统中的某个具体部位的的潜在选择性。将狗麻醉后，气管插管进行人工呼吸。用血气分析仪测量血液PH、PCO2、PO2和血红蛋白等数值，每小时一次。用探针插入腹主动脉测量血压（收缩压和舒张压）。用血流计记录心率。不记录脉压。至于其它测量数值，必须先打开心脏，在左心室内插入探针（心室部分），以测量压力数值（dp/dt）。用流量探针插入在冠状动脉（下行）测量冠脉血流量。
试验结果列于下表
通式Ⅰ化合物可以药用，例如可制成药物制剂形式药用。这些药物可制成片剂、包衣片剂、糖衣药丸、软、硬胶囊剂、溶液、乳剂和悬浮剂等口服剂型、也可采用直肠给药，如栓剂，或肠胃外给药，如注射液。
可用惰性的无机或有机的药用赋形剂和通式Ⅰ化合物配方，制成片剂、包衣片剂、糖衣丸剂和硬胶囊剂。可用作片剂、糖衣丸剂和硬胶囊剂的赋形剂有乳糖、玉米    淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等等。
适宜用作软胶囊的赋形剂的例子有植物油、蜡、脂肪、半固体或液体的多元醇类等。
适宜用作溶液剂和糖浆剂的赋形剂的例子有水、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖等等。
适宜用作注射剂的赋形剂例子有水、醇类、多元醇类、甘油、植物油等等。
适宜用作栓剂的赋形剂例子有天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇类等等。
此外，该药物制剂中还可含防腐剂、助溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、调节渗透压的盐类、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。它们还可含其它一些治疗上有价值的成分。
根据本发明，可用通式Ⅰ化合物来控制或预防心绞痛、局部缺血、心律不齐和高血压。用量可在较宽的范围内变化，当然，可以根据各个病例的具体要求调节用量。一般说来，口服式Ⅰ化合物的剂量以每日大约25～150毫克较适宜。然而当需要时，可以超过上文所给的上限。
下列实施例旨在说明本发明，决不是限定它。所有的温度都以摄氏表示。
实施例1
（A）将20.0克（49.2毫摩尔）的2-（6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯和19.2克（98.4毫摩尔） 的N-甲基高藜芦基胺溶于70毫升无水二甲基亚砜中，在80℃下搅拌1小时。将反应混合液倒入800毫升冰水中，用400毫升乙醚萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。将用柱色谱法（硅胶;氯仿/甲醇30∶1）纯化的产物溶于乙酸乙酯，并用过量的氯化氢饱和的乙醚处理，再次蒸发。将这种非晶残余物溶于乙酸乙酯中，用乙醚处理，植入晶种，在室温下搅拌过夜。将结晶滤出，用乙醚洗涤，干燥，得到2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇盐酸盐。熔点：190～192℃。
按与上述类似的方法将取代的2-（1，2，3，4-四氢-1α-烷基-2-羟基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯与相对应的N-甲基-芳烷基胺类缩合，可得到下列化合物：
-6-氯代-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：195～198℃。
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：175～177℃。
-6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇，熔点：119～120℃
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-5，6，7-三甲氧基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：170～172℃
-6，7-二甲氧基-2-[2-[[3-（3，4-二甲氧基苯基）丙基]甲氨基]-乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：110～113℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（2，4，6-三甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘醇盐酸盐，熔点：146～148℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（3，4，5-三甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘醇盐酸盐，熔点：173～175℃
-[1S，2S]-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘醇盐酸盐，熔点：164～165℃，
[α]20 D＝+45.3°（C＝1，甲醇）
-2-[2-[（2，5-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：164～166℃，
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（2-（2，2，2-三氟代乙氧基）苯乙基）甲氨基]乙基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：146～148℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（3-（2，2，2-三氟代乙氧基）苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘醇盐酸盐，
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（3-甲氧基-4-（甲硫基）苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘醇盐酸盐，熔点：190～192℃，
-6-氟代-2-[2-[（4-氟代苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：148～150℃，
-1α-丁基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-2α-萘醇盐酸盐，熔点：123～125℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（4-甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘醇盐酸盐，熔点：123～125℃
-2-[2-[（4-丁氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：169～170℃
-2-[2-[（4-癸氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：137～139℃
可按下列方法制备（A）中所述的作为初始原料的2-（6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯：
（B）将20.0克（79.3毫摩尔）的6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇溶于140毫升吡啶中，冷却到0℃。加入18.2 克（95.5毫摩尔）对甲苯磺酰氯之后，不经冷却，将混合液搅拌3小时，然后倒入1升水中，用600毫升乙醚萃取，用600毫升3N盐酸水溶液，600毫升饱和碳酸氢钠水溶液，和600毫升水洗涤乙醚萃取液，用硫酸镁干燥之后，减压蒸去乙醚，剩下的油状物用300毫升环己烷重结晶，得到2-（6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯，熔点：91～92℃。
用与上述类似的方法，将相应的1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-烷基-2β-萘乙醇与对-甲苯磺酰氯反应，可得到下列化合物：
-2-（6-氯代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯，
-2-（1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯，
-2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯，熔点：74～75℃，
-2-（1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-5，6，7-三甲氧基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯，
-2-（1α-丁基-6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯，
-[1S，2S]-2-（6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯，熔点：66～67℃，
在室温下不结晶的衍生物的特性借助光谱分析法来鉴定。
（B）中所述的作为初始材料的6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇，可用下列方法制备：
（C）将57克（0.276摩尔）6-氟代-3，4-二氢-1-异丙基-2（1H）-萘酮和59.5克（0.305摩尔）溴代乙酸叔-丁酯溶于330毫升四氢呋喃，取该溶液的十分之一加到10.6克（0.436摩尔）活化镁中。当加热而引起的反应 变化已清晰可见之后，在30分钟内，在回流过程中将剩余溶液滴入。加完之后再加热回流反应混合液1.5小时。用40克氯化铵溶于400毫升水中的溶液缓慢处理冷却下来的混合液，然后在600毫升水和1.5升二氯甲烷之间进行分配。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，5∶1）纯化之后，得到叔-丁基6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α异丙基-2β-萘乙酸酯。将这种油状产物溶于415毫升四氢呋喃，然后在30分钟内滴到13.44克（0.344摩尔）氢化锂铝和400毫升四氢呋喃组成的，搅拌的悬浮液中，结果反应温度升到60℃。再搅拌混合液30分钟，然后冷却到10℃。小心地依次加入22毫升水、22毫升28%氢氧化钠水溶液和66毫升水溶液和66毫升水。过滤所得悬浮液，用四氢呋喃洗涤滤饼，蒸发滤液。用120毫升环己烷将晶态残余物重结晶，得到6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇，熔点：97～98℃。
按上述类似的方法将相应的3，4-二氢-1-烷基-2（1H）-萘酮类与镁/溴代乙酸叔-丁酯反应，随后还原，可得到下列化合物：
-6-氯代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇，熔点：99～100℃
-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇，沸点：170°/13巴，
-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-5，6，7-三甲氧基-2β-萘乙醇，熔点：96～97℃
-1α-丁基-6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2β-萘乙醇，
-[1S，2S]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘乙醇熔点：78～80℃，[α]20 D＝+83°（C＝1，甲醇）。
（D）1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇可按下列方法制备：
在1.9克5%钯炭存在下，将10.0克（37.2毫摩尔）6-氯化-1，2，3，4 -四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇和在150毫升甲醇中的4.5克三乙胺在室温和常压下氢化。将过滤后的反应液蒸发，残余物用柱色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙醇酯，1∶1）纯化。用乙酸乙酯/己烷重结晶后，得到1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇，熔点：103～104℃
（C）中所述的用作初始原料的6-氟代-3，4-二氢-1-异丙基-2（1H）-萘酮可按下列方式制备：
将50克（0.255摩尔）2-（对-氟代苯基）-3-甲基丁酸溶于200毫升苯中，用54.2克（0.456摩尔）亚硫酰氯处理。混合液在60℃下搅拌45分钟，之后加热回流2小时。将溶剂蒸发之后，蒸馏残余物，从而得到2-（4-氟代苯基）-3-甲基丁酰氯，沸点：70°/93巴。
将79克（0.368摩尔）该酰氯溶于2.7升的二氯甲烷中，冷却到-10℃。将乙烯气流通入该溶液1小时。然后加入122.4克（0.918摩尔）的无水氯化铝，再通入乙烯气15分钟。在0℃温度下搅拌混合液1小时，然后用900毫升水缓慢处理，此时，将温度控制在25℃以下。用1升3N盐酸水溶液和1升饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，蒸发。用真空分馏法纯化粗品，得到6-氟代-3，4，二氢-1-异丙基-2（1H）-萘酮，沸点：100～105°/53巴。
按上述类似的方式，将相应的酰氯与乙烯和氯化铝反应，可得到下列化合物：
-6-氯代-3，4-二氢-1-异丙基-2（1H）-萘酮，沸点：100℃/40巴。
-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-异丙基-2（1H）-萘酮，熔点：78-79℃
-3，4-二氢-1-异丙基-5，6，7-三甲氧基-2（1H）-萘酮，沸点：140℃/13巴，
-1-丁基-6-氟代-3，4-二氢-2（1H）-萘酮，沸点：110-112℃ /67巴，
-[1S]-6-氟代-3，4-二氢-1-异丙基-2（1H）-萘酮，[α]＝-188（C＝1，己烷）。
实施例2
实施例1（C）中的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇还可按下列方法制备：
将22.0克（0.106摩尔）3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2（1H）萘酮溶于300毫升二甲基甲酰胺中，用13克（0.116摩尔）叔-丁醇钾处理。在18℃温度下搅拌该溶液30分钟。在加入19.7克（0.116摩尔）异丙基碘之后，再搅拌混合物30分钟，此时温度控制在30℃以下，然后倒入水中。用乙醚萃取产物，用水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，蒸发。所剩油状物用柱色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，6∶1）纯化，得到3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-异丙基-2（1H）-萘酮，熔点：77-79℃。
将28.0克（0.113摩尔）3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-异丙基-2（1H）-萘酮和20.9克（0.125摩尔）溴代乙酸乙酯（ethyl    bromoacetate）溶于由1∶1的甲苯/苯组成的180毫升溶剂中，取三分之一该溶液加入8.3克（0.127摩尔）活化的锌粉中。
加热回流数分钟后，开始放热反应。然后将剩余溶液在10分钟内滴入。之后，将反应混合液加热回流1小时，冷却，在300毫升苯和250毫升3N硫酸水溶液之间进行分配。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，蒸发。将油状残余物溶于300毫升甲醇中，用20克氢氧化钠的150毫升水溶液处理，加热回流混合液1小时。然后用1.6升的水稀释该溶液，用900毫升乙醚萃取中性成分。用盐酸酸化水相，用1200毫升乙醚萃取产物。用硫酸镁干燥萃取液，蒸发。用甲苯重结晶后，得6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘醋酸，熔点：99-101℃。
将16.9克（55毫摩尔）6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2β-萘醋酸溶于175毫升四氢呋喃中。在20℃于30分钟内滴入17.6 毫升（0.176摩尔）10M甲硼烷-二甲基硫络合物的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌反应混合液48小时。加入50毫升甲醇之后，将该溶液蒸发。将残余物溶于300毫升甲醇中，加热回流3小时。蒸去甲醇之后剩余的油状物用柱色谱法（硅胶，氯仿/甲醇，40∶1）纯化，接着减压蒸馏，得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘乙醇，沸点：180℃/27巴。
实施例3
将19.8克（46.1毫摩尔）2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）-甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇溶于140毫升氯仿中;冷却到0℃加入10.0克（92.2毫摩尔）甲氧基乙酰氯，在0℃下搅拌混合液3小时。将反应溶液倾入500毫升冰冷的1N氢氧化钠水溶液中，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和氯化氢的乙醚处理，再次蒸发。将玻璃状的残余物溶于乙酸乙酯，用乙醚处理，摩擦加速析出结晶，在室温下搅拌过夜。滤出结晶，用乙醚洗涤，干燥。得到2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：150-152℃。
按上述类似的方式将相应的1，2，3，4-四氢-2-萘醇衍生物与羧酸氯化物反应，可得到下列化合物：
-6-氯代-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：177-180℃，
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧乙酸酯盐酸盐，熔点：176-178℃，
-6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基] -1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：183-186℃，
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-5，6，7-三甲氧基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：162-164℃，
-6，7-二甲氧基-2-[2-[（3-/3，4-二甲氧基苯基/丙基）-甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：148-150℃，
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（2，4，6-三甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：138-140℃，
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（3，4，5-三甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：157-159℃，
-2-[2-[（2，5-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：161-163℃，
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（2-/2，2，2-三氟代乙氧基/苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：169-171℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（3-/2，2，2-三氟乙氧基/苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基甲氧基乙酸乙酯，熔点：167～169℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（3-甲氧基-4-（甲硫基）苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点： 157～159℃
-6-氟代-2-[2-[（4-氟代苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：193～195℃
-1α-丁基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：108～110℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（4-甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：204～206℃
-2-[2-[（4-丁氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：134～135℃
-2-[2-[（4-癸氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：105～106℃
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙基碳酸酯盐酸盐，熔点：94～97℃
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基（2-甲氧基乙基）碳酸酯盐酸盐，熔点：113～115℃
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基（甲硫基）乙酸酯盐酸盐，熔点：110～112℃
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基（4-甲氧基苯基）乙酸酯盐酸盐，熔点：129～131℃
-6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基] 1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基丁酸酯，熔点：104～106℃
-[1S，2S]-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，熔点：175～176℃，[α]20 D＝+35.2°（C＝1，甲醇）。
实施例4
将3.97克（8.85毫摩尔）2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α异丙基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯和3.96克（17.7毫摩尔）4-[（3，4-二甲氧基苯基）丁基]甲胺溶于7毫升二甲基亚砜中，在80℃搅拌1小时。将反应混合液在乙酸乙酯和水两个液相组分之间进行分配，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱法（硅胶，氯仿/甲醇，25∶1）纯化产物之后，将其转化成上述盐酸盐。得到6，7-二甲氧基-2-[2-[[4-（3，4-二甲氧基苯基）丁基]甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇盐酸盐，熔点：137～139℃。
按上述方法，将实施例1所述取代的2-（1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯类与相应的N-甲基-芳烷基胺类缩合，可得到下列化合物：
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘醇盐酸盐，熔点：176～177℃
-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（4-甲氧基-3-（3-甲氨基丙氧基）苯乙基]甲氨基]乙基]-2α-萘醇
-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（3-甲氧基-4-（3-甲氧基丙氧基）苯乙基]甲氨基]乙基]-2α-萘醇。
实施例5
将2.3克（4.6毫摩尔）6，7-二甲氧基-2-[2-[[4-（3，4-二甲氧基苯基）丁基]甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇在 20毫升酸酐中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合液加入200毫升冰水中，用28%的氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和氯化氢的乙醚处理，再次蒸发。将玻璃状残留物溶于乙酸乙酯中，用乙醚处理，搅拌2小时。将形成的结晶滤出，用乙醚洗涤并干燥，得到6，7-二甲乙基-2-[2-[[4-（3，4-二甲氧基苯基）丁基]甲氨基]-乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：143～145℃。
按上述类似的方法，将相应的1，2，3，4-四氢-2-萘醇衍生物与酸酐反应，可得到下列化合物：
-6-氯代-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：172～174℃
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：184～185℃
-6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：194～196℃
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-5，6，7-三甲氧基-2α-萘基乙酸酯盐酸盐（无定形的）。
-6，7-二甲氧基-2-[2-[[3-（3，4-二甲氧基苯基）丙基]甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：151～153℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（2，4，6-三甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：159～161℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（2-（2，2，2-三氟代乙氧基）苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：152-154℃ -6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（3-（2，2，2-三氟代乙氧基）苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：163-165℃
-1α-丁基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：117～119℃
-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（苯乙基）甲氨基]乙基]-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：225～227℃
-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：169～171℃
-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[[4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）苯乙基]甲氨基]乙基]-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：143～145℃
-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2-[2-[（3-甲氧基-4-（3-甲氧基丙氧基）苯乙基]甲氨基]乙基]-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：136～138℃
实施例6
（A）将17.0克（41.8毫摩尔）2-（5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯和16.3克（83.6毫摩尔）N-甲基高藜芦基胺加热到100°，保持30分钟。将反应混合液在乙酸乙酯和水两个液相组分之间进行分配，用硫酸镁干燥有机相，蒸发。用柱色谱法（硅胶，氯仿/甲醇，40∶1）纯化后，得到5，8-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-2-萘醇，将其转成盐酸盐，熔点：156～158℃。
用类似的方法，可由2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯得到6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧苯乙基）-甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-2-萘醇盐酸盐，熔点：175～177 ℃
（A）中所述的用作起始材料的2-（5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯可按下列方法制备：
（B）将11.5克（45.6毫摩尔）5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙醇溶于70毫升吡啶中，用10.5克（55毫摩尔）对-甲苯磺酰氯处理。在0℃下搅拌混合液16小时，然后将其倒入500毫升水中。用500毫升乙醚萃取产物，用0.5N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，用硫酸镁干燥。蒸发之后，即留下2-（5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯。
用类似的方法将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙醇进行选择性甲苯磺酰化反应，即得到2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯。
（B）中所述的用作初始原料的5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙醇可按下列方法制备：
（C）将15.5克（58.2毫摩尔）5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙酸在150毫升四氢呋喃中的溶液，于15分钟内滴加到3.32克（87.5毫摩尔）氢化锂铝。在150毫升四氢呋喃溶液中将反应混合液加热回流1小时，然后冷却。滴加15毫升乙酸乙酯和20毫升水之后，过滤悬浮液，将滤液浓缩。粗品用柱色谱法（硅胶，氯仿/甲醇，30∶1）纯化，得到5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙醇，熔点：121～122℃。
用类似方法，将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙酸还原，即得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙醇，熔点：91～93℃。
（D）用作上述（C）中的起始原料-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙酸，可按下列方法制备：
将20.6克（0.1摩尔）3，4-二氢化-5，8-二甲氧基-2（1H）-萘酮和18.4 克（0.11摩尔）溴代乙酸乙酯溶于100毫升由甲苯/苯（1∶1）组成的溶液中，取该溶液的五分之一加到7.4克（0.113摩尔）活化锌粉中，加热回流几分钟后，开始放热反应。然后，将剩余溶液在10分钟内滴入。将反应混合液加热回流1个半小时，冷却，在300毫升苯和300毫升3N硫酸水溶液之间进行分配。用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，蒸发。将残余物溶于200毫升甲醇，用10克氢氧化钠溶于100毫升水中的溶液进行处理，加热回流3小时。将溶液浓缩至1半体积，用500毫升水处理，用500毫升氯仿萃取中性物质。用硫酸使水相酸化，用900毫升乙醚萃取产物。用硫酸镁干燥萃取液，蒸发。将残余物重结晶，得到5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙酸，熔点：112～114℃。
按类似的方法，将3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2（1H）-萘酮与锌/溴代乙酸乙酯反应，随后进行皂化反应，可得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-2-萘乙酸，熔点：100～102℃。
实施例7
（A）将4.3克（10毫摩尔）5，8-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-1，2，3，4-四氢-2-萘醇溶于15毫升乙酸酐中，在室温下搅拌18小时。将反应混合液倒入水中，用氢氧化钠溶液碱化。用氯仿萃取产物。蒸发掉溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用过量氯化氢饱和的乙醚处理，再次蒸发。用乙酸乙酯将非晶残余物结晶，得到5，8-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-2-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：115～117℃。
用类似的方法，将6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-2-萘醇进行乙酰化反应，即可得到6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-2-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：162～164℃。
实施例8
将2.0克（6.5毫摩尔）6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘丙醛，1.51克（6.5毫摩尔）N-甲基高藜芦基胺盐酸盐和0.33克/（3.3毫摩尔）三乙胺在35毫升甲醇中的混合物用0.41克（6.5毫摩尔）氰基硼氢化钠处理，在室温下搅拌2小时。加入3.5毫升的36%盐酸之后，蒸发反应混合液，残余物在50毫升3N氢氧化钠水溶液和100毫升乙醚，两个液相组分之间进行分配。蒸发有机相，用柱色谱法（硅胶，氯仿/甲醇，20∶1）纯化粗品。得到6，7-二甲氧基-2-[3-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]丙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇，熔点：97～99℃。
用作初始原料的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘丙醛可按下列方式制备：
将2.8克（9.2毫摩尔）6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘丙腈溶于50毫升二氯甲烷中，冷却到0℃。在该温度下，将10毫升（12毫摩尔）的1.2M二异丁基氢化铝的甲苯溶液在10分钟内滴入。其后，混合液在室温下搅拌2小时。然后依次加入4毫升甲醇、2.2毫升水和5毫升甲醇，搅拌悬浮液30分钟，过滤。浓缩滤液，用柱色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，1∶2）纯化粗品。用环己烷重结晶之后，得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β萘丙醛，熔点：133～135℃。光谱数据（核磁共振、红外）显示出该物质为半缩醛。
用作初始原料的、上文称为6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘丙腈可按下述方法制备：
将1.6克（33毫摩尔）的氰化钠在100℃下溶于20毫升二甲基亚砜，然后冷却到40℃。加入存在于10毫升二甲基亚砜中的7.3克（16.3毫摩尔）2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙基对-甲苯磺酸酯在10毫升二甲基亚砜中溶液。在室温下搅拌混合液2天，随后在200毫升水和200毫升乙醚两个液相组分之间进行分配。用水洗涤 有机相，蒸发。用柱色谱法（硅胶，己烷/乙酸乙酯，4∶1）纯化残余物。得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘丙腈，熔点：82～85℃。
实施例9
将1.1克（2.3毫摩尔）6，7-二甲氧基-2-[3-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]丙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘醇溶于15毫升乙酸酐中，在70℃温度下搅拌该溶液20小时。将反应混合液倒入冰水，用氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取产物。蒸发后的萃取液用柱色谱法（硅胶，氯仿/甲醇，25∶1）纯化。将产物转化成盐酸盐，得到6，7-二甲氧基-2-[3-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]丙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，熔点：145～147℃。
实例A
片剂
配方：
1）2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]
乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-
萘基甲氧乙酸酯盐酸盐    75毫克
2）乳糖粉    135毫克
3）白玉米淀粉    55毫克
4）聚烯吡酮K30（Poviclone    K30）    15毫克
5）白玉米淀粉    15毫克
6）滑石    3毫克
7）硬脂酸镁    2毫克
片重    200毫克
制备过程：
将1～3混合均匀。之后用4的水溶液湿润混合物，揉合，将得到的 料团制粒，干燥，筛分。将该料粒与5～7物质混合，压成合适大小的片剂。
实例B
片剂
配方：
1）2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]
乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-
萘基甲氧乙酸酯盐酸盐    75毫克    60毫克
2）乳糖粉    100毫克    100毫克
3）玉米淀粉    60毫克    60毫克
4）聚烯吡酮K30    5毫克    5毫克
5）玉米淀粉    15毫克    15毫克
6）羧甲基淀粉钠    5毫克    5毫克
7）滑石    3毫克    3毫克
8）硬脂酸镁    2毫克    2毫克
片重    265毫克    250毫克
制备过程：
将1～3混合均匀。之后用4的水溶液湿润混合物，揉合，将所得料团制粒，干燥，筛分。将该料粒与5～7物质混合，压成合适大小的片剂。
实例C
片剂
配方：
1）2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]
乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-
萘基甲氧乙酸酯盐酸盐    75毫克    90毫克
2）乳糖粉    46毫克    46毫克
3）纤维微晶    60毫克    60毫克
4）聚烯吡酮K30    10毫克    10毫克
5）羧甲基淀粉钠    4毫克    4毫克
6）滑石    3毫克    3毫克
7）硬脂酸镁    2毫克    2毫克
片重    200毫克    215毫克
制备过程：
将1～3混合均匀。之后用4的水溶液湿润混合物，揉合，将所得料团制粒，干燥，筛分。将该料粒与5～7物质混合，压成合适大小的片剂。
实例D
胶囊剂
配方：
1）2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]
乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-
萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐    75毫克
2）晶体乳糖    100毫克
3）白玉米淀粉    20毫克
4）滑石    9毫克
5）硬脂酸镁    1毫克
胶囊填料重量    205毫克
制备过程：
将有效成分与乳糖混合均匀。之后再混入白玉米淀粉、滑石和硬脂酸镁，然后将混合粉装入适当大小的胶囊。
实例E
胶囊剂
配方：
1）2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]
乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基
-2α-萘基甲氧基乙酸酯
盐酸盐    75毫克
2）纤维微晶    100毫克
3）羧甲基钠淀粉    5毫克
4）滑石    9毫克
5）硬脂酸镁    1毫克
胶囊填料重量    190毫克
制备过程：
将有效成分与纤维素混合均匀。之后再混入羧甲基钠淀粉、滑石和硬脂酸镁，然后将混合粉装入适当大小的胶囊。
实例F
注射剂
1毫升
2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]
乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-
萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐    8毫克
纯氯化钠晶体    8.5毫克
注射用水    加至1毫升
实例G
按照实例A～F所描述的方法，可将下列同样较好的化合物制成片剂、胶囊剂和注射剂：
-[1S，2S]-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，
-6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯盐酸盐，
-6，7-二甲氧基-2-[2-[（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯盐酸盐，

Claims (15)

1、制备通式Ⅰ所表示的外消旋物和旋光对映体形式的四氢化萘衍生物以及其可药用的酸加成盐的方法，
Figure 85107496_IMG2
式中R代表氢或低级烷基，R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素、低级烷氧基或两个相邻的基团一起代表亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地代表氢、卤素、C1-C10烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-低级烷氧基或ω、ω、ω-三氟代一低级烷氧基或两个相邻的基团一起代表亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，Y代表羟基、低级烷基羰氧基、低级烷氧基-低级烷基羰氧基、低级烷氧基羰氧基、低级烷氧基一低级烷氧基羰氧基、低级烷硫基-低级烷基羰氧基或苄基羰氧基或一个或两个氢原子被低级烷氧基取代的苄基羰氧基，m代表数字1或2，n代表数字1或2或3，
该方法包括：
a)当Y代表羟基，其他符号的定义与上述相同时，为制备式Ⅰ所表示的化合物可将通式Ⅱ所表示的化合物
Figure 85107496_IMG3
(式中X代表离去基团如卤素、芳基磺酰基或烷基磺酰基，R、R1、R2、R3、R4和m的定义同上)与通式Ⅲ所表示的胺在有机溶剂参予或不参予下，较好地是在酸结合剂的参予下，在大气压力下反应
Figure 85107496_IMG4
(式中R5、R6、R7、R8、R9和n的定义同上)；或
b)当Y代表羟基，m代表数字2，其他符号的定义同上时，为制备通式Ⅰ所代表的化合物可将通式Ⅳ表示的醛
Figure 85107496_IMG5
(式中R、R1、R2、R3和R4的含义同上)、在溶剂中于还原剂如氰基硼氢钠或氢/催化剂的存在下(在使用氰基硼氢钠情况下，温度为约0℃-50℃)，在使用氢/催化剂情况下，温度为约0℃-100℃)，于大气压或加压下，与上述通式Ⅲ所表示的胺反应；或
c)当Y代表低级烷基羰氧基、低级烷氧基-低级烷基羰氧基、低级烷氧基羰氧基、低级烷氧基-低级烷氧基羰氧基、低级烷硫基-低级烷基羰氧基或取代的或非取代的苄基羰氧基，其他符号的定义同上时，为制备通式Ⅰ所表示的化合物可将通式Ⅰa所表示的化合物
(式中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m和n的定义同上)，与能生成低级烷基羰基、低级烷氧基一低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧羰基、低级烷硫基-低级烷基羰基、苄基羰基、或其中一个或二个氢原子被低级烷氧基取代的苄基羰基的酰化剂(如酰基卤、酸酐或混合酸酐)于在反应条件下为惰性的有机溶剂或溶剂混合物中，在约0℃至回流温度下反应；和
d)如果需要，可将所得的外消旋物解析成旋光对映体，和/或
e)将所得到的化合物转化成可药用的酸加成盐。
2、按照权利要求1所述之方法，其中起始原料中的R代表低级烷基。
3、按照权利要求2所述之方法，其中起始原料中R代表异丙基。
4、按照权利要求1-3任何一项所述之方法，其中起始原料中Y代表羟基、低级烷基羰氧基或低级烷氧基-低级烷基羰氧基。
5、按照权利要求4所述的方法，其中起始原料中的Y所代表的低级烷基羰氧基为乙酰氧基，或Y所代表的低级烷氧基-低级烷基羰氧基为甲氧基乙酰氧基。
6、按照权利要求1所述之方法，其中起始原料中m和n各自代表数字1。
7、按照权利要求1所述之方法，其中起始原料中的取代基R1、R2、R3和R4中两个代表氢，另外两个代表氢或卤原子或低级烷氧基。
8、按照权利要求7所述之方法，其中起始原料中的R1和R4各自代表氢，R2和R3各自代表低级烷氧基或R2代表卤原子，R3代表氢。
9、按照权利要求1所述之方法，其中起始原料中的取代基R5、R6、R7、R8和R9中两个代表氢，其余3个各自代表氢或卤原子或C1-C10烷氧基、或低级烷硫基或低级烷氧基-低级烷氧基。
10、按照权利要求9所述之方法，其中起始原料中的R5代表氢或C1-C10烷氧基，R6代表氢或C1-C10烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，R7代表氢或卤素或C1-C10烷氧基、低级烷硫基或低级烷氧基-低级烷氧基，R8和R9各代表氢。
11、权利要求1所述之方法，其中起始原料中R代表异丙基，R1和R4各代表氢原子，R2和R3各代表低级烷氧基或R2代表卤素，R3代表氢原子，m表示数字1的式Ⅱ化合物与R5代表氢原子或C1-C10烷氧基，R6代表氢原子、C1-C10烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，R7代表氢原子、卤原子、C1-C10烷氧基、低级烷硫基或低级烷氧基-低级烷氧基，R8和R9各代表氢原子，n表示数字1的式Ⅲ化合物反应，如果需要，得到的式Ⅰa化合物与能生成酰基或甲氧酰基基团的酰化剂反应。
12、权利要求1所述制备2-〔2-〔（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基〕乙基〕-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯的方法，该方法为将2-〔2-〔（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基〕乙基〕-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘酚与能生成甲氧酰基基团的酰化剂反应。
13、权利要求1所述的制备6，7-二甲氧基-2-〔2-〔（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基）乙基〕-1，2，3，4，-四氢-1α-异丙基-2α-萘基甲氧基乙酸酯的方法，该方法为将6，7-二甲氧基-2-〔2-〔（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基〕乙基〕-1，2，3，4，-四氢-1α-异丙基-2α-萘酚与能生成甲氧酰基基团的酰化剂反应。
14、权利要求1所述的制备6，7-二甲氧基-2-〔2-〔（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基〕乙基〕-1，2，3，4，-四氢-1α-异丙基-2α-萘基乙酸酯的方法，该方法为将6，7-二甲氧基-2-〔2-〔（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基〕乙基〕-1，2，3，4，-四氢-1α-异丙基-2α-萘酚与能生成乙酰基团的酰化剂反应。
15、权利要求1所述的制备〔1S，2S〕-2-〔2-〔（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基〕-乙基〕-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘基甲氧基乙酸酯的方法，该方法为将〔1S，2S〕-2-〔2-〔（3，4-二甲氧基苯乙基）甲氨基〕-乙基〕-6-氟代-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚与能生成甲氧酰基团的酰化剂反应。
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