FI83508C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetrahydronaftalenderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetrahydronaftalenderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83508C FI83508C FI853817A FI853817A FI83508C FI 83508 C FI83508 C FI 83508C FI 853817 A FI853817 A FI 853817A FI 853817 A FI853817 A FI 853817A FI 83508 C FI83508 C FI 83508C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- isopropyl
- ethyl
- lower alkyl
- methylamino
- Prior art date
Links
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 60
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- SVUVPVXCXBGRSQ-URLMMPGGSA-N C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CC[C@]1(COCC(O)=O)[C@@H](C(C)C)C2=CC=C(F)C=C2CC1 Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CC[C@]1(COCC(O)=O)[C@@H](C(C)C)C2=CC=C(F)C=C2CC1 SVUVPVXCXBGRSQ-URLMMPGGSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 abstract 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical class C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSUCQKNXQBPLDG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OSUCQKNXQBPLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXCAXZPQKPYKHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1C(O)(CC(O)=O)CCC2=C1C(OC)=CC=C2OC BXCAXZPQKPYKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWPYRNWCWHPWDX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-ol Chemical compound C1C(O)(CCO)CCC2=C1C(OC)=CC=C2OC UWPYRNWCWHPWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMJXAVSWTMRXMW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)C(C(C)C)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AMJXAVSWTMRXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJPMWVKPVCVZNK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KJPMWVKPVCVZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEGWMPOIXJTKLT-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C(C)C)C(=O)CCC2=C1 DEGWMPOIXJTKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- MFSSMKGBOIMKJM-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 MFSSMKGBOIMKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVTULSPRQPPSGQ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-6-fluoro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCC)C(=O)CCC2=C1 CVTULSPRQPPSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTUOPPUCSJPSPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1CC(O)(CC(O)=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CTUOPPUCSJPSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXPPJSSPIOCSP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-ol Chemical compound C1CC(O)(CCO)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MJXPPJSSPIOCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEONUMCBIQUTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BGEONUMCBIQUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIRNJZVYLPWCN-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethoxy-5-methylcyclohexa-1,3-dien-1-yl)ethanamine Chemical compound CC1(CC(=CC=C1OC)CCN)OC TWIRNJZVYLPWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQLHBYGMUXCEW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1 YBQLHBYGMUXCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAMPYRODPJIDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(C(Cl)=O)C1=CC=C(F)C=C1 ADAMPYRODPJIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFDKPYNGYLESRC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hydrogen carbonate;hydrochloride Chemical compound Cl.COCCOC(O)=O GFDKPYNGYLESRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPMTYXPAHPEJV-UHFFFAOYSA-N 5,6,7-trimethoxy-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound CC(C)C1C(=O)CCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC ACPMTYXPAHPEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQBPNFLGQMQR-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=C1C(OC)=CC=C2OC KZNQBPNFLGQMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUFMHGJAHXUBP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(C(C)C)C(=O)CCC2=C1 VFUFMHGJAHXUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHDNLLSLQLYJU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1C(C2=CC=CC=C2C=C1)CC(=O)O Chemical compound C(C)(C)C1C(C2=CC=CC=C2C=C1)CC(=O)O KZHDNLLSLQLYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYBBLSDQTUHWKR-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)OC1=CC=C(CCNC)C=C1 Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC1=CC=C(CCNC)C=C1 IYBBLSDQTUHWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVUSLNGONADSL-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2CCC(CC2=CC1OC)(CCO)O.COC=1C=C2CCC(CC2=CC1OC)(CC(=O)O)O Chemical compound COC=1C=C2CCC(CC2=CC1OC)(CCO)O.COC=1C=C2CCC(CC2=CC1OC)(CC(=O)O)O QEVUSLNGONADSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZIFCWFFMGOKFFX-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(=O)OC1C(C2=CC=CC=C2CC1)CC Chemical compound Cl.C(C)(=O)OC1C(C2=CC=CC=C2CC1)CC ZIFCWFFMGOKFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXDHLYGNYZRGS-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)C1C(C2=CC=CC=C2C=C1)O Chemical compound Cl.C(C)(C)C1C(C2=CC=CC=C2C=C1)O JBXDHLYGNYZRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFOXYPGLXGCJFT-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)OC(COCC1CC=CC2=CC=CC=C12)=O Chemical compound Cl.C(C)(C)OC(COCC1CC=CC2=CC=CC=C12)=O IFOXYPGLXGCJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REMQSOTYNMYLGW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)C1C(CCC2=CC=CC=C12)O Chemical compound Cl.C(C)C1C(CCC2=CC=CC=C12)O REMQSOTYNMYLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEJZXNCLRHTDF-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC(COCC1CC=CC2=CC=CC=C12)=O Chemical compound Cl.C(C)OC(COCC1CC=CC2=CC=CC=C12)=O RQEJZXNCLRHTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HILUWRPVFKJTAD-ZGHMGGRHSA-N GA21 Chemical compound O=C(O)[C@H]1[C@@H]2[C@]3(C(=O)O)C(=O)O[C@@]2([C@H]2[C@]41CC(=C)[C@@](O)(C4)CC2)CCC3 HILUWRPVFKJTAD-ZGHMGGRHSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 235000010044 Hernandia moerenhoutiana Nutrition 0.000 description 1
- 244000084296 Hernandia moerenhoutiana Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].NC#N JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical class [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XIVJNRXPRQKFRZ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl butanoate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)CCC)=CC=CC2=C1 XIVJNRXPRQKFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBUWBOZBAKWEA-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 ZLBUWBOZBAKWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/03—Monoamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 83508
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetra-hydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten tetrahydronaftaleeni-johdannaisten valmistamiseksi 3 ^ : Y r9 X «7 R w*wNr il 3 R5 jossa 15 R merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää; R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät kukin toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai alempaa alkoksyyliryhmää, tai kaksi vierekkäistä ryhmää merkitsee yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmää; 20 R5, R6, R7, R8 ja R9 merkitsevät kukin toisistaan riippumat ta vetyä, halogeenia, C^Q-alkoksyyli-, (alempi alkyyli)-tio-, (alempi alkoksi)substituoitua alempaa alkoksyyli-tai co,u,(A;-trifluori( alempi alkoksyyli )ryhmää, tai kaksi vierekkäistä ryhmää merkitsee yhdessä metyleenidioksi- tai 25 etyleenidioksiryhmää; Y merkitsee hydroksyyli-, (alempi alkyyli)karbonyylioksi-, (alempi alkoksi)substituoitua (alempi alkyyli)karbonyyli-oksi-, (alempi alkoksi)karbonyylioksi-, (alempi alkyyli)-tio(alempi alkyyli)karbonyylioksi- tai mahdollisesti subs-30 tituoitua bentsyylikarbonyylioksiryhmää; m merkitsee lukua 1 tai 2, ja n merkitsee lukua 1, 2 tai 3; ja jotka voivat olla rasemaattien tai optisten an-tipodien muodossa, sekä niiden farmaseuttisesti käyttökel-35 poisia happoadditiosuoloja.
2 83508 Nämä yhdisteet ovat uusia ja niille on tunnusomaista arvokkaat farmakodynaamiset ominaisuudet. Niitä voidaan käyttää angina pectoris-taudin, iskemian, sydämen rytmi-5 häiriöiden ja korkean verenpaineen torjunnassa tai ehkäisyssä.
Tässä selityksessä (joko yksinään tai yhdistelmissä) käytetty termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraket-juisia ja haaroittuneita tyydytettyjä hiilivetyryhmiä, 10 jotka sisältävät 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyy-liä, isobutyyliä, s-butyyliä, t-butyyliä ja muita vastaavia. Termi "alempi alkoksyyli" tarkoittaa (alempi alkyyli ) -eetteriryhmiä, jossa termillä "alempi alkyyli" on 15 edellä esitetty merkitys.
"Ci_10-alkoksyyli" tarkoittaa vastaavasti alkyylieet-teriryhmiä, joissa alkyyliryhmä sisältää 1-10 hiiliatomia .
Termi "halogeeni" käsittää 4 halogeeniatomia, jotka 20 ovat fluori, kloori, bromi ja jodi.
"Substituoitu bentsyylioksikarbonyylioksi" tarkoittaa bentsyylikarbonyylioksiryhmiä, joissa 1 tai 2 vetyatomeista on substituoitu halogeenilla, alempi alkyyli-, alempi alkoksyyli- tai nitroryhmällä.
25 Termi "irtoava ryhmä" tarkoittaa tunnettuja ryhmiä, kuten halogeenia, edullisesti klooria tai bromia, aryyli-sulfonyylioksiryhmää, kuten esimerkiksi tosyylioksi-bromi-bentseenisulfonyylioksi-, bentseenisulfonyylioksi- tai mesityleenisulfonyylioksiryhmää, tai alkyylisulfonyyliok-30 siryhmää, kuten esimerkiksi mesyylioksi- tai trifluorime-tyy1isu1fonyy1ioksiryhmää.
Edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee alempaa alkyyliryhmää, erityisen edullisesti isopropyyliryhmää; Y tarkoittaa edullisesti 35 hydroksyyliryhmää tai (alempi alkyyli)karbonyylioksiryhmää, erityisen edullisesti asetyylioksiryhmää, tai (alempi 3 83508 alkoksi)substituoitua (alempi alkyyli)karbonyylioksiryh-mää; ja m ja n merkitsevät edullisesti lukua 1. Lisäksi edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla on kaava I, jossa kaksi substituenteista R1, R2, R3 ja R4 merkitsee ve-5 tyä ja molemmat muut toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai alempaa alkoksyyliryhmää. Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, jossa R1 ja R4 merkitsevät kumpikin vetyä ja R2 ja R3 merkitsevät kumpikin alempaa alkoksyyliryhmää, tai R2 merkitsee halogeenia ja R3 10 vetyä.
Edullisia yhdisteitä ovat myös sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaksi substituenteista R5, R6, R7, R8 ja R9 merkitsee vetyä ja muut kolme toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, C^Q-alkoksyyli-, (alempi alkyy-15 li)tio- tai (alempi alkoksi)substituoitua alempaa alkoksyyliryhmää. Erityisen edullisesti R8 ja R9 merkitsevät kumpikin vetyä, R5 merkitsee vetyä tai C1.10-alkoksyyliryh-mää, R6 merkitsee vetyä, C^^-alkoksyyliryhmää tai (alempi alkoksi)substituoitua alempaa alkoksyyliryhmää, ja R7 mer-20 kitsee vetyä, halogeenia, Cj.^-alkoksyyli-, (alempi alkyy li )tio- tai (alempi alkoksi)substituoitua alempaa alkoksyyliryhmää .
Edellä esitetystä seuraa, että erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on 25 isopropyyliryhmä, Y on hydroksyyli-, asetyylioksi- tai metoksiasetyylioksiryhmä, kukin ryhmistä R1, R4, R8 ja R9 on vety, kumpikin ryhmistä R2 ja R3 on alempi alkoksyyliryhmä tai R2 on halogeeni ja R3 on vety, R5 on vety tai C^Q-alk-oksyyliryhmä, R6 on vety, Cj.^-alkoksyyli- tai (alempi alk-30 oksi)substituoitu alempi alkoksyyliryhmä, R7 on vety, halogeeni, Cj.jQ-alkoksyyli-, (alempi alkyyli )tio- tai (alempi alkoksi)substituoitu alempi alkoksyyliryhmä ja m sekä n ovat 1.
Aivan erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdis-35 teitä ovat 4 83508 2- [2- [ (3,4-dimetoksifenetyyli )metyyliamino]etyyli] -6-fluo-ri-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyyli-2a-naftyylimetoksi-asetaatti; 6, 7-dimetoksi-2- [2- [(3,4-dimetoksifenetyyli )metyyliamino] -5 etyyli] -1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyyli-2a-naftyylime- toksiasetaatti; 6,7-dimetoksi-2-[2- [ (3,4-dimetoksifenetyyli )metyyliamino] -etyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyyli-2a-naftyyliase-taatti; ja l rj (13 2S)-2-[2-[(3 4-dimetoksifenetyyli )metyyliamino]etyy li] -6-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2-naftyyli-metoksiasetaatti.
Rasemaattien ja optisten antipodien muodossa olevia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti 15 käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan valmistaa
a) antamalla yhdisteen, jolla on kaava II
R*1 P
R3 Λ l 9H
\y \: 20 r2A Λ /Ncii2)^Nx (II) 1} jossa X merkitsee irtoavaa ryhmää ja R:llä, R1:llä, R2:lla, 25 R3:lla, R4:llä ja m:llä on edellä ilmoitettu merkitys; reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa, n8 r9 · R7
\ ? \ /K
30 i '1 (III)
Hl/ 0H3 r5 jossa R5:llä, R6;lla, R7:llä, Re:lla, R9:llä ja nrllä on 5 83508 edellä ilmoitettu merkitys; jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on hydroksyyliryhmä ja muilla symboleilla on edellä ilmoitettu merkitys; tai b) suorittamalla aldehydin, jolla on kaava IV 5 R4 f r3 1 : \/ x· i 0 (IV) r2/% /·> eno k } pl 10 jossa R1:llä, R2:lla, RJ:lla ja R4:llä on edellä ilmoitettu merkitys; pelkistävä aminointi edellä esitetyn kaavan III mukaisen amiinin avulla, jolloin saadaan kaavan I mukaisia 15 yhdisteitä, joissa Y on hydroksyyliryhmä ja m on 2 ja muilla symboleilla on edellä ilmoitettu merkitys; tai c) antamalla yhdisteen, jolla on kaava Ia 4 R3 R4 R r9 ] 7
20 R3 .Γ l 9H x /R
\./ ^ i n i 'J ΝίΓΗ·Ί1/*ΧΜ/*ΧίΓΗ /*xr6 (ΐ9) r2/ \ / \ / lLri2)m Jj (CH2)n ] li K ‘ Ch3 R5
Rl 25 jossa R: llä, R^llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä, R5;llä, R6:lla, R7:llä, R8;lla, R9:llä, mrllä ja nrllä on edellä ilmoitettu merkitys; reagoida (alempi alkyyli)karbonyyli-, (alempi alkoksi)substituoidun (alempi alkyyli)karbonyyli-, (alempi alkoksi)karbonyyli-, (alempi alkoksi)substituoidun (alempi 30 alkoksi)karbonyyli-, (alempi alkyyli)tio(alempi alkyyli)-karbonyyli- tai mahdollisesti substituoidun, bentsyylikar-bonyyliryhmän luovuttavan asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on (alempi alkyyli)karbonyylioksi-, (alempi alkoksi)substituoitu 35 (alempi alkyyli)karbonyylioksi-, (alempi alkoksi)karbonyy- lioksi-, (alempi alkoksi)substituoitu (alempi alkoksi)kar- 6 83508 bonyylioksi-, (alempi alkyyli)tio(alempi alkyyli)karbonyy-lioksi- tai mahdollisesti substituoitu bentsyylisulfonyy-lioksiryhmä ja muilla symboleilla on edellä ilmoitettu merkitys; ja 5 d) erottamalla saatu rasemaatti haluttaessa opti siksi antipodeiksi, ja/tai e) muuttamalla saatu yhdiste farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mu-10 kaisen amiinin kanssa toteutetaan sinänsä tunnetuin menetelmin. Reaktio tapahtuu sellaisessa orgaanisessa liuotti-messa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, tai ilman liuotinta lämpötilassa noin 20 - 150 °C, edullisesti noin 80 - 120 °C:ssa. Tämän reaktion yhteydessä kyseeseen tule-15 via liuottimia ovat dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfok-sidi; alkoholit, kuten isopropanoli tai t-butanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, hiilitetraklori-20 di tai klooribentseeni, ja muut vastaavat. Reaktio toteutetaan edullisesti happoa sitovan aineen, kuten tertiääri-sen amiinin, esim. trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, atyylidi-isopropyyliamiinin tai 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-non-5-eenin läsnäollessa; myös ylimäärä kaavan III mukais-25 ta amiinia voi toimia reaktiossa happoa sitovana aineena. Tarkoituksenmukaisesti työskentely tapahtuu ilmakehän painessa, vaikka korkeampiakin paineita voidaan käyttää.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistävä aminointi toteutetaan myös sinänsä tunnetulla tavalla antamalla sen 30 reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa jossakin iiuottimessa, kuten alkoholissa tai vesi/alkoholi-seokses-sa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai propanolissa, tai niiden vesiliuoksissa pelkistimen, kuten natriumsyano-ooorihydridin tai vety/katalysaattori-yhdistelmän läsnäol-35 lessa. Tarkoituksenmukaisesti pelkistävä aminointi tapahtuu ilmakehän paineessa, vaikka erityisesti vety/kataly- 7 83508 saattori-yhdistelmää pelkistimenä käytettäessä työskentely voi tapahtua myös korkeammissa paineissa. Sopivia katalysaattoreita ovat Raney-nikkeli ja palladium. Reaktiolämpö-tila riippuu käytettävästä pelkistimestä ja se on natrium-5 syanoboorihydridin tapauksessa noin 0 - 50 °C ja vety/kata-lysaattori-yhdistelmän tapauksessa noin 0 - 100 °C.
Kaavan I mukaisen yhdisteen asylointi toteutetaan myös sinänsä tunnetuin menetelmin. Sopivia asylointiainei-ta ovat erityisesti aktivoidut happojohdannaiset, kuten 10 happohalogenidit ja happoanhydridit tai -seka-anhydridi t.
Reaktio toteutetaan reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa noin 0 °C:n ja seoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Liuottimina tulevat kysymykseen erityisesti aromaattiset 15 hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai di-oksaani, ja muut vastaavat.
Lähtöaineet, joilla on kaavat II ja IV, ovat uusia. 20 Eräs valmistusmenetelmä on esitetty seuraavassa kaaviossa I. Tarkkoja reaktio-olosuhteita esitetään esi-merkkiosassa.
8 83508
Kaavio I
4 R4 ?
3 ? ^ r3 I : OH
Rw\/‘w0 YVnL./coor10 i π i -► i 1! PV/
Rz/ w r2
il V R1 VI
LU
R4 ? , ’ ?4 ? 0H
I ; OH R3 J ; PH
R \ ^ \ / \: Y · l ·
t M IV/ \n„ _Λ 'i X
0H * r2/ V N·7 15 Rl VII Rl 11a f
:··.. f4 ? 3 Ψ’ ? OH
R\A.A?" . *\AA! .
A x-x /'\/ Auo *- 2/% /‘\ CN
Ί/ ^ / \ / * * r. Z · · ^
Rl IV r1 VIII
2 5 f
r4 R
r $4 ? OH 3 1 : pH
i0 r3v Λ Λ: R \ Y\ /V.
YY Y/\./0H-► X i VVX
/ ^ / \ / ^ r2/ a7 N·7
r2 · · R I
Rl IX K1 Hb t 9 83508
Kaaviossa R:llä, R::llä, R2:lla, R4:llä ja X:llä on edellä ilmoitettu merkitys ja R10 merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää.
Ensimmäisessä vaiheessa tetralonijohdannaisen, jol-5 la on kaava V, annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla halogeenietikkahapon alkyyliesterin kanssa sinkin läsnäollessa; sen reaktio halogeenietikkahapon t-butyylieste-rin kanssa voidaan toteuttaa myös magnesiumin läsnäollessa. Reaktio toteutetaan inertissä orgaanisessa liuottimes-10 sa tai liuotinseoksessa, kuten eetterissä, esimerkiksi di etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä tai toluee-nissa, tai niiden seoksessa, noin 0 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Välituotteena 15 muodostuvan additiotuotteen hajottaminen in situ johtaa esteriin, jolla on kaava VI ja joka voidaan hydrolysoida sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi kaavan VI mukaiseksi hapoksi.
Kaavan VI mukainen esteri tai happo voidaan samoin 20 pelkistää tunnetuin menetelmin vastaavaksi alkoholiksi, jolla on kaava VII. Sopivia pelkistimiä ovat esimerkiksi litiumalumiinihydridi, natriumbis(2-metoksietoksi)alumii-nidihydridi, litiumboorihydridi, di-isobutyylialumiinihyd-ridi, diboraani ja muut vastaavat. Pelkistys toteutetaan 25 jossakin reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa aproottisessa liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa; hiilivedyssä, esimerkiksi heksaanissa tai sykloheksaanis-sa; tai aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentsee-30 nissä tai tolueenissa, tai vastaavassa noin huoneen lämpötilan ja 100 °C:n, edullisesti noin huoneen lämpötilan ja 50 °C:n välillä olevassa lämpötilassa.
Kaavan VII mukainen alkoholi voidaan sitten muuttaa tunnetulla tavalla yhdisteeksi, jolla on kaava Ha, jossa 35 X merkitsee aryyli- tai alkyyiisulfonyyliryhmää, antamalla sen reagoida aryyli- tai alkyylisulfonyylihalogenidin kanssa. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti happoa sitovan aineen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi tri- 10 83508 etyyliamiinin, etyylidi-isopropyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa jossakin reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa tai ilman liuotinta, reaktiolämpö-tilan ollessa välillä noin 0-80 °C. Liuottimina tulevat 5 kysymykseen eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bent-seeni tai tolueeni; klooratut hiilivedyt, kuten metyleeni-kloridi ja kloroformi, ja muut vastaavat, sekä ylimäärä happoa sitovaa ainetta. Yhdiste, jolla on kaava Ha, jossa 10 X merkitsee halogeenia, on tarkoituksenmukaista valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava Ha, jossa X merkitsee aryyli- tai alkyylisulfonyyliryhmää, reagoida natriumhalo-genidin kanssa noin 0 - 100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa.
15 Kaavan Ha mukainen yhdiste voidaan sitten muuttaa tunnetuin menetelmin yhdisteeksi, jolla on kaava VIII, antamalla sen reagoida natrium- tai kaliumsyanidin kanssa. Reaktio syanidin kanssa toteutetaan reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulf-20 oksidissa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforitri- amidissa tai vastaavassa, noin huoneen lämpötilan ja 150 °C:n välillä olevassa lämpötilassa, edullisesti noin 40 -80 °C:ssa.
Kaavan VIII mukainen yhdiste voidaan sen jälkeen 25 pelkistää sinänsä tunnetuin menetelmin yhdisteeksi, jolla on kaava IV. Tähän vaiheeseen soveltuvia pelkistimiä ovat esimerkiksi natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridi, di-isobutyylialumiinihydridi ja muut vastaavat. Pelkistys toteutetaan reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa 30 liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, esimerkiksi metyleenikloridissa; eetterissä, esimerkiksi dietyylieetteri ssä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa; hiilivedyssä, esimerkiksi heksaanissa tai sykloheksaanissa, tai vastaavassa, noin 20 - 100 °C:n välillä olevassa lämpöti-35 lassa, edullisesti noin 30 - 50 °C:ssa.
Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan sitten pelkistää edelleen vastaavaksi alkoholiksi, jolla on kaava IX ja joka puolestaan voidaan sitten muuttaa yhdisteeksi, jolla on 11 83508 kaava Hb, edellä muutoksen VII - Ha yhteydessä esitetyllä tavalla. Kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistys tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla sellaiseen pelkistykseen tavanomaisesti käytettyjen pelkistimien avulla, kuten esi-5 merkiksi vedyllä katalysaattorin, kuten Raney-nikkelin tai palladiumin läsnäollessa, litiumalumiinihydridillä, nat-riumboorihydridillä, litiumboorihydridillä tai vastaavalla jossakin reaktio-olosuhteissa inertiiiä orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi dietyylieette-10 rissä tai tetrahydrofuraanissa; alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, tai vastaavassa ja noin 20 -100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa.
Kaavojen VI, VII, VIII ja IX mukaiset yhdisteet ovat uusia, kun taas kaavan V mukaiset tetralonijohdannai-15 set ovat joko tunnettuja tai valmistettavissa vastaavalla tavalla kuin tunnetut yhdisteet.
Yhdisteet, joilla on kaava I, sisältävät ainakin yhden asymmetriakeskuksen (2-asema) ja ne voivat tästä syystä esiintyä optisina antipodeina tai rasemaatteina. Ne 20 kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät useampia kuin yhden asymmetriakeskuksen, esiintyvät kaavan I esittämänä suhteellisena konfiguraationa.
Yhdisteillä, joilla on kaava I, on voimakas kal-sium-antagonistinen vaikutus, ja siksi niitä voidaan käyt-25 tää lääkkeinä, erityisesti angina pectoris-taudin, iske-mian, sydämen rytmihäiriöiden ja korkean verenpaineen torjuntaan tai ehkäisyyn.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden kalsium-antagonis-tinen vaikutus, samoin kuin niiden verenpainetta alentavat 30 ominaisuudet voidaan osoittaa seuraavilla testeillä.
A)__3H-nifedipiinin sitoutumisen määritykset Määritys suoritetaan kaniinin tai marsun sydämestä valmistetuilla homogenaateilla tai osittain puhdistetuilla sydänkalvoilla. Reaktioseos (0,3 ml) sisältää 0,2 - 0,8 mg 35 membraaniproteiinia, 1 nmol/1 Ή-nifedipiiniä (tai 0,25 nmol/1 3H-nitrendipiiniä) ja testattavia aineita erilaisina pitoisuuksina. Inkubointi kestää 30 minuuttia 25 °C:ssa tai i2 83508 37 °C:ssa ja se lopetetaan laimentamalla seos inkubointi-puskurilla; sen jälkeen seuraa suodatus. Suodattimeen tarttunut radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla. Spesifinen sitoutuminen (so. reseptoreihin sitoutunut radio-5 aktiivisuus) määritellään kokonaisradioaktiivisuuden erok si. Epäspesifinen sitoutuminen määritetään siten, että läsnä on ylimäärin ei-radioaktiivista nifedipiiniä (1 pmol/l).
Yhdisteen aktiivisuus tässä testissä ilmaistaan 10 lC5C-arvon ja prosentteina annetun maksimiestoarvon (maksi-mi-inhibiitio-%:n) avulla. IC50-arvo on se pitoisuus (mol/1), joka saa aikaan spesifisen 3H-nifedipiinisitoutu-misen (tai 3H-nitrendipiinisitoutumisen) inhibiition, jonka suuruus on 50 % maksimiarvosta. Spesifisen sitoutumisen 15 maksimiesto ilmoitetaan prosentuaalisena maksimi-inhibii- tioarvona; referenssiyhdisteenä olevalle nifedipiinille täksi arvoksi määrätään 100 %. Molemmat parametrit saadaan ekstrapoloimalla pitoisuus/sitoutuminen-käyrältä.
B) Koiran spelevaltimon suikaleet 20 Tässä kokeessa leikataan koirien sepelvaltimoista spiraalimaisia suikaleita (leveys 2-2,5 mm, pituus 10 mm) ja ne ripustetaan kudoskammioon esijännitykseen, jonka suuruus on 1,5 g. Näitä suikaleita esi-inkuboidaan noin 1 - 2 tuntia Krebs-Henseleit-puskuriliuoksessa, johon johde-25 taan 37 °C:ssa kaasuseosta, joka sisältää 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia. Sen jälkeen näistä aineista testataan relaksoiva vaikutus KC1 (84,7 nm) -kontraktuuraan lisäämällä kudoskammioon testattavaa ainetta kasvavina pitoisuuksina. Testattavien aineiden kalsiumkanavaa salpaava 30 vaikutus saadaan määritetyksi, koska KCl-kontraktuura ilmenee yksinomaan jännityksestä riippuvan kalsiumkanavan läpi tapahtuvan kalsiumin tulovirtauksen välityksellä.
Tutkitun yhdisteen aktiivisuus tässä testissä ilmaistaan IC50-arvon avulla. Tämä arvo määritellään siksi 35 pitoisuudeksi (mol/1), joka saa aikaan KCl-kontraktuuran relaksaation, jonka suuruus on 50 % maksimiarvosta. Tämä arvo saadaan myös ekstrapoloimalla tuloksena olevalta pitoa suus/vaikutus-käyraltä.
l3 83508 C) Hemodynaaminen parametri nukutetulla koiralla Hemodynaamisten testien 4 tärkeintä mittausparametriä (vastaavine mittausyksiköineen) ovat: 1) CBF: Coronary Blood Flow (ml/min) - 5 veren virtausnopeus sepelvaltimoiden läpi; 2) HR: Heart Rate (lyöntej ä/min) - sydämen lyöntitiheys; 3) BP: Blood Pressure (mmHG) - verenpaine; ja 10 4) dp/dt: Rate of increase in left ventricular pressure (mmHg/s) - vasemman kammion paineen kohoamisnopeus; sydämen supistusvoiman mittana.
Arvot ilmoitetaan prosentuaalisena maksimimuutoksena lähiö töarvosta (Λ%) annetulla annoksella.
Näin saadaan paitsi kokonaiskuva aineen vaikutuksesta, myös arvio aineen mahdollisesta selektiivisyydestä verenkiertojärjestelmän jonkin tietyn osan suhteen koko elimistössä.
20 Nukutusaineen antamisen jälkeen koiralle asetetaan kurkkuputki ja sille annetaan tekohengitystä. Veren pH, pC02, p02 ja hemoglobiini mitataan tunnin välein verikaasu-analysaattorilla. Verenpaine (systolinen ja diastolinen) mitataan vatsa-aorttaan sijoitetulla sondilla. Sydämen 25 lyöntitiheys saadaan takometrin avulla painepulssista.
Muita mittauksia varten sydän täytyy ensin paljastaa, jotta sydämen vasempaan kammioon voidaan sijoittaa sondi paineenmittauksia (dp/dt) varten. Virtaus sepelvaltimoiden läpi mitataan vasempaan sepelvaltimoon (descend-30 es) sijoitettavalla virtaussondilla.
Testeissä saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
i4 83508
> I I
-p O 0} _ P S-i
Ό I I -P
<5? >i ^ QJ
O' 2 - - -P
b (T3 ΓΟ Π ! I
U * «. rr
CO rHfHrHr-HrH gj pg pg ^ K
y * v ' ^ (U w ^ rn rn
£ OOOOO y , , tJ
C 4J Ή I—i ^ ^
<2 I I I <N CN
^ -Η -H - i **· Μ Μ i—W *“i
! ^ O O i I
ji p 2 rx. fx I 1 CM rH X —1' -H' i I » 4-f W-i J-ι I 1 I XI Ή I I >i >i
! j 1 I I O O >1 X
-rj -H I I -Ρ -P
\ fOVOCM P tx. K_ CD (D
2 ^ H N n N o -H' -H' (X. N_ T3 ;!+ + + + 0 H I—I 'o' o'
! Ή tP !>i C P
! 4-1 >, >1 -H -H
j I -p -p s ε VO (U ,<U (tf to °'° I I fx, ή Ks, -h -p -p
.. ] ΓΧ O' -P O' -P <H >H -H
4 I 00 PI Ό CN '4' C -P C -P >i >i -P
CG I ·—I cm I—I cy\ *—( I—1 -Ρ Γΰ Ή Π3 Χι Ή X* 4-1
U ω I I I I I I >1 gftJgfO-P'-P-PfO
>1 (tipitö-Po-Pora : -P Ή dl -P CU g (ϋ g -Ρ
1 CU -rl >—I CO rp CO-— ro —. QJ
<#> ; IX -P >i d) >( (d -rl -Ρ Ή CO
, ' O' P >1 -H >1 -Ρ Ή Φ Γ—1 ra
o <J i _ in c<d+Jcn-PM>,uj>,-H
2 P4 i p> S lt> p r- m H lii lii g4->eoeo+j-H-p^ p ! kj<d^-4j — -Palvoo
Ή -P U) P <U -P (1) C X C -P
P 0iP I I—ΙίΟΡβιΡβΟΧΦΦ
f: : : : -H ··. -H >1 Ή -VJ M Z
Ex | x O ΐ>-ι CO <—I X —I -H 4-4 Ή -H
S|cooooooin 4->24->Χ4->Χσ)π3ΐ/)Ή ισνΓΗίΠυ-ιφ ΦΟΦΧΦΧΑίΕ,ΧΧ !+ + + + + s-pc-pc-poi o x
I | —-OJDPcDU-IP-^-PP
I -Pg4-ird4-lcö(uOQ)c+-i
I l P -H -H c -H β g CM g O
2. Φ m CO op op X P U] I CO I -Ρ I -P C
<4 1 1 1 I 1 >1 X ,* CM 2 CN Ό Ή T) I
^ 3 H ° H H -Ρ >ι O I O I I cH I >-> P3 O . ... . iD^+JM+J-rffl' >1^0
LO I 00 1—I 00 H O Ö 4-1 φ Ρ φ P ' X - CM
ib' ! ' ' mk ' Φ ns g >1 g X 0~> Ά CO I
l w j CM VO Γ" 00 CM iw d -H >1 -H X ι— O V— -H
I ; -H I t5 Ό P-t Ρ Ό r h
tili 0) I o I O I til I
! ·Γ-Ι -Γ-Ι ! y Cl Tf i.J «rf< ! J \^M O »CM b-* , 3 -Cf On - ft ' a ' -J Ui Xl a,
I 5 | -p i n o en o I ·Η l O
: y II λ| 0) -H i—- 10 m CM | cg Ih "Sd-Hir-OCCICNCX) βΉ x' H xi -H I ό I Qj g -p _p [x o co oo -H >, i i ι i -h Q -h o Ή υ^ΐΝΗ,ΝΗΪΙΗΚΙΜ
I CU \l I Μ I Λί I x -H
' -M O I O I O O O O I
ς οοσινοΓ-Γ- vMcmmcnP-pm-p-O
"x liiti ΓοαίΌΐ'τίΦ'Οα)0
2 b 2 2 2 ί ^ 2 ΐχ ρ x S
O X rH ·Η rH rH XJ UI ΙΠ' £! I- 05' X! -H XI -Ρ I
i I O O - b n : -1 C'4 <C CM C3 d Tf O
^ « ,CMI vj-| 'PIPI S-I
! 1 Ό LO IX LO Γ-H x.! Ουίοΐρΐ-ΡΓ'-ΡΓ'Ό ii I ι ι o ,—ι o \p u> *·ς. ' 2 ^1 I CN ι—I Xj -P xl -P CO -Ρ Ό Xl
>‘3 j II II II II II
£ I < m U Q W ,u lG ό :_4 Ui is 83508
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä rajoittamatta sitä kuitenkaan millään tavoin. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 5 A. 20 g (49,2 mmol) 2-(6-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-2- hydroksi-la-isopropyyli-26-naftyyli)etyyli-p-tolueenisul-fonaattia ja 19,2 g (98,2 mmol) M-metyylihomoveratryyli-amiinia liuotetaan 70 mitään vedetöntä dimetyylisulfoksi-dia ja liuosta sekoitetaan 80 °C:ssa 1 h. Reaktioseos kaa-10 detaan 800 mitään jäävettä ja uutetaan 400 mi tila eetteriä. Uuttoliuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Pylväskromatografian (silikagee-li; kloroformi/metanoli-seos, 30tl) avulla puhdistettu tuote liuotetaan etyyliasetaattiin, liuokseen lisätään 15 ylimäärin kloorivetyä eetterissä ja liuos haihdutetaan vielä kerran. Amorfinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos laimennetaan eetterillä, siihen lisätään sie-menkiteitä ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Kiteytynyt tuote erotetaan suodattamalla, pestään 20 eetterillä ja kuivataan. Saadaan 2-[2-[(3,4-dimetoksifen-etyyli )metyyliamino]etyyli] -6-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-ia-isopropyyli-2a-naftalenolihydrokloridi; sp. 190 - 192 °C.
Vastaavalla tavalla saadaan substituoitujen 25 2-(1,2,3,4-tetrahydro-la-alkyyli-2-hydroksi-2B-naftyyli)- etyyli-p-tolueenisulfonaattien ja asianmukaisten N-metyy-liaryyiialkyyliamiinien välisillä kondensaatroreaktioilla seuraavat yhdisteet: i6 83508 6-kloori-2-/2-£( 3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliaminq7~ etyyli/-l,2,3,4-tetrahydro-loC-isopropyyli-2 oC-naftalen-olihydrokloridi, sp.195-198°C, 2-/2-/7( 3,4-dimetoksifenetyyli) metyyliaming7etyyli/-5 1,2,3,4-tetrahydro-l o(_,-isopropyyli-2ot-naf talenolihydro- kloridi, sp. 175-177°C, 6.7- dimetoksi-2-/2-/'(3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliami-no/otyy 11/- .1,2,3,4-tetrahydro-l c/-isopropyy li-2··/ -naftalen-oli, sp. 1.19-120°C, ' λ 2-/2-/7( 3,4-dimetoksifenetyyli) metyyliamino7etyyli/- 1,2,3,4-tetrahydro-loL-isopropyyli-5,6,7-trimetoksi-2c/-naftalenolihydrokloridi, sp. 170-172°C, 6.7- dimetoksi-2-/2-//2-(3,4-dimetoksifenyyli)propyyli/-metyyliamino/etyyli7-l,2,3,4-tetrahydro-l°(-isopropyyli-2o(- j_3 naf talenolihydrokloridi , sp. 110-113°C, 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-lo(-isopropyyli-2-/2-/(2,4,6-trimetoksifenetyyli)metyyliamino7etyyli7-2 r/-naftalenolihydrokloridi , sp. 146-148°C, 6-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-l r/-isopropyy li-2-/5-/( 3,4,5-70 tr;' motoks i for.otyy 11) metyyl iamino7ctyyli7-2“\ -naftalenoli hydrokloridi , sp. 173-175°C, (IS,2S)-2-/2-/7 3,4-dimetoksifenetyyli)metyy1iamino/etyyli/- 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2-naftalenolihyd-rokloridi, sp. 164-165°C, Γο(7^ - +45,3° (c = 1, metanoli), 25 2-/2-/( 2,5-dimetoksifenetyyli)metyyli amino7etyyli/-6- f luori-1,2,3,4-teΐ:rahydro-l·o(-iεopropyyli-2',/ -naftalenoli-hydrokloridi, sp. 164-166°C, 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-lo(-isopropyyli-2-/2-//2-(2,2,2-trifluorietoksi)fenetyyli7metyyliamino7etyyli7-2 c/-30 naftalenolihydrokloridi, sp. 146-148°C, 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-l isopropyyli-2-/2-//3- (2,2,2-trifluorietoksi)fenetyyliJ7metyyliamino7etyyli7-2 c/~ 11 a f f a 1nolihydrokloridi , 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-l^-isopropyyli-2-/2-//3-35 metoksi-4- (metyylitio) -fenetyyli/metyy liamino7etyyli7-2'>{ -naf talenol ihydrokloridi , sp, 1.90-192°C, lv 83508 6-f luori-2-/2-/~(4-f luorifenetyyli) metyyliamino7etyyli/- 1.2.3.4- tetrahydro-l o(-isopropyyli-2 *7-naftalenolihydro-kloridi, sp. 148-150°C, 1c/-bu tyyli-2-72-/(3,4-dimetoksif ene tyyli) me tyyli amino/7 -5 etyyli7-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-2 o(-naftalenolihydro- kloridi, sp. 123-125°C, 6-f luori-l, 2,3,4-tetrahydro-l</-isopropyyli-2-/2-/i 4-me“ fcoksifenetyyli)metyyliamino/etyy11/-2 o(-naftalenolihydro-kloridi, sp. 123-125°C, 10 (4-butoksifenetyyli)metyyliamino/etyyli7-6-fluori- 1.2.3.4- tetrahydro-lo( -isopropyyli-2 c/.-naf talenolihydro-kloridi, sp. 169-170°C, ja 2-/2-/(4-dekyloksi fenetyyli)metyyliaminq7etyyli/-6-fluori- 1.2.3.4- tetrahydro-l <-/-isopropyyli-2 r/-naf talenolihydro-15 kloridi, sp. 137-139°C.
Edellä kuvatussa vaiheessa (A) lähtöaineena käytetty 2-(6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-lo/ -isopropyyli-2 fi -naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 20 (B) 20,0 g (79,3 mmol) 6-fluori-l,2,3,4-tetrahydro- 2-hydroksi-lo( -isopropyyli-2/3-naftaleenietanolia liuotetaan 140 ml:aan pyridiiniä ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. Sen jälkeen kun on lisätty 18,2 g (95,5 mmol) p-tolueeni-sulfonyylikloridia, seosta sekoitetaan ilman jäähdytystä 25 3 h ja sitten se kaadetaan 1 l:aan vettä. Tuote uutetaan 600 ml:11 a eetteriä, ja eetteriuuttoliuos pestään 600 ml:11a 3 N suolahapon vesiliuosta, 600 ml :11a kylläistä natrium- vetykarbonaatin vesiliuosta ja 600 ml :11a vettä. Magnesium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen eetteri haihdutetaan pois 30 alennetussa paineessa ja jäljelle jäävä öljy kiteytetään uudelleen 300 ml:sta sykloheksaania. Saadaan 2-(6-fluori- 1.2.3.4- tetrahydro-2-hydroksi-lO(-isopropyyli-2-naftyyli) -etyyli-p-tolueenisulfonaattia, sp.91-92°C.
Vastaavalla tavalla kuin edellä saadaan asianmukais-35 ten 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l ^(.-alkyyli-2 /3-naf talee- i8 83SG8 nietanolien ja p-tolueenisulfonyylikloridin välisillä reaktioilla seuraavat yhdisteet: 2-(6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l '/-isopropyy-1i-2 fi-naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaatti, 5 2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l o^-isopropyyli-2/3- naf tyyli ) etyy li-p-tolueeinisulfonaatti , 2- (6,7-dimetoksi-l ,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l -/.- ' s-rnt opyy1 i -2 / naftyyl i.) etyyli-p-tolueen i sulfcnaat ti , . 1r<’, S.|), I \-rj k , in 2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-lo£-isopropyyii-5,6,7- trimetoksi-2 fi -naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaatti, 2-(lo(-butyyli-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2 /8-naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaatti, ja (IS,2S)-2-(6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l-iso- propyyli-2-naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaatti, sp.
66-67°C.
Ne johdannaiset, jotka eivät kiteydy huoneen lämpötilassa, karakterisoidaan spektroskooppisin menetelmin.
Edellä kuvatussa vaiheessa (B) lähtöaineena käytetty t y f»~f ] no» i- 12 , 3,4-t.et rah ydro-2-hyörcks i-1 -iccprcpyy1i- 2^8-naftaleenietanoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: (C) Kymmenesosa liuoksesta, joka sisältää 57 g (0,256 mol) £~fluori-3,4-dihydro-l-isopropyyli-2(IK)-nafta-lenonia ja 59,5 g (0,305 mol) bromietikkahapon t-butyyli-25 osteria 330 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 10,6 g:aan Ui, 43C mol) tikr.ivoitua magnesiumia. Sen jälkeen k ui. on kuu-•/•itarui] 3.u sc· .-to käynid ste f yksi visuau ljh-οε t i li.· t t.;·.· -reaktio, loppuosa liuoksesta lisätään seokseen pisaroit-tain 30 minuutin aikana ja samalla seosta refluksoiden.
30 Lisäyksen päätyttyä reakticseosta refluksoidaan vielä 1 1/2 h. .7äähdvhetUyyn seokseen lisätään hitaasti liuos, joka sisältää 40 g aromoninmk Lori l: a 400 ml:ssa ’. että ja cer. jälkeen se j.i?:aan vedon (600 ml ) ja mety lean 1 k 1 or ui n · ] . ; ;; ' kesken. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan may-35 nesiumsul taatalla ja haihdutetaan. Kr oma togra- 19 83508 fisesti pylväässä (silikageeli; heksaani/etyyliasetaatti, 5:1) suoritetun puhdistuksen jälkeen saadaan t-butyyli-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-loC-isopropyyli-2 β-naftaleeniasetaattia. öljymäinen tuote liuotetaan 415 mlraan 5 tetrahydrofuraania ja lisätään pisaroittain 30 minuutin aikana suspensioon, joka sisältää 13,44 g (0,354 mol) litiumalumiinihydridiä 400 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jota sekoitetaan, jolloin reaktiolämpötila kohoaa 60°C:seen. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja sen jälkcar o 10 jäähdytetään 10°C:seen. Seokseen lisätään varovasti peräkkäin 22 ml vettä, 22 ml 28-%:ista natriumhydroksidin vesi-liuosta ja 66 ml vettä. Saatu suspensio suodatetaan, suo-datuskakku pestään tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutetaan. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen 120 ml:sta 15 sykloheksaania. Saadaan 6-fluori-l,2,3,4-tetfahydro-2- hydroksi-lc(-isopropyyli-2/ϊ-naftaleenietanolia, sp, 97-98°C.
Vastaavalla tavalla kuin edellä saadaan asianmukaisten 3,4-dihydro-l-alkyyli-2(1H)-naftalenonien ja magnesium-/bromietikkahappo-t-butyyliesterin välisillä reaktioilla 20 ja sitä seuraavalla pelkistyksellä seuraavat yhdisteet: 6-kloori-l, 2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-lO(.-isopropyyli-2 /?-naftaleenietanoli, sp. 99-100°C, 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-lo(-isoprop-yyli-2y^-naftaleenietanoli, kp. 170°C/13 Pa, 25 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-lo^-isopropyyli-5,6,7-tri- metoksi-2^-naftaleenietanoli, sp, 96-97°C, l^-butyyli-6-f lucri-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2β -naf taleenietanoli/ ja (IS ,2S)-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l-isopro-30 pyyli-2-naftaleenietanoli, sp. 78-80°C, = +83° (c = 1 metanoli).
(D) 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l Q6-isopropyyli-2 Λ-naftaleenietanoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 10,0 g (37,2 mmol) 6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2-25 hydroksi-10'-isopropyyli-2/3-naftaleenietanolia ja 4,5 g trietyyliamiinia 150 ml:ssa metanolia sisältävää seosta 20 83508 hydrataan huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa katalysaattorin (1,5 g), joka sisältää 5 % palladiumia hiilikantoaineella, läsnäollessa. Suodatettu reaktio-liuos haihdutetaan, ja jäännös puhdistetaan kromatografia-5 pylväässä (silikageeli; heksaani/etyyliasetaatti, 1:1). Etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-loL-iso-propyyli-2/5 -naftaleenietanolia, sp. 103-104°C.
Edellä kuvatussa vaiheessa (C) lähtöaineena käytet-10 ty 6-fluori-3,4-dihydro-l-isopropyyli-2(1H)-naftalenoni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 50 g (0,255 mol) 2-(p-fluorifenyyli)-3-metyylivoi-happoa liuotetaan 200 ml:aan bentseeniä ja liuokseen lisätään 54,2 g (0,456 mol) tionyylikloridia. Seosta sekoi-15 tetaan 60°C:ssa 45 minuuttia ja refluksoidaan sen jälkeen 2 h. Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen jäännös tislataan, jolloin saadaan 2-(4—fluorifenyyli)-3-metyylibuty-ryylikloridia, kp. 70°C/93 Pa.
79 g (0,368 mol) tätä happokloridia liuotetaan 20 2,7 l:aan metyleenikloridia ja liuos jäähdytetään -10°C:seen.
Liuokseen johdetaan tunnin ajan etyleenikaasua. Sen jälkeen liuokseen lisätään 122,4 g (0,918 mol) vedetöntä alumiinikloridia ja johdetaan vielä 15 minuutin ajan ety-leenikaasua. Seosta sekoitetaan 1 h 0°C:ssa ja sitten sii-25 hen lisätään hitaasti 900 ml vettä, jona aikana lämpötila pidetään 25°C:n alapuolella. Orgaaninen kerros pestään 1 1:11a 3 N suolahapon vesiliuosta ja 1 1:11a kylläistä nat-riumvetykarbonaatin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan alipainees-30 sa suoritettavalla jakotislauksella. Saadaan 6-fluori-3,4- dihydro-l-isopropyyli-2(1H)-naftalenonia, kp. 100-105°C/53 Pa.
Vastaavalla tavalla kuin edellä saadaan asianmukaisten happokloridien reaktiolla etyleenin ja alumiinikloridin kanssa seuraavat yhdisteet: 21 83508 6-kloori-3,4-dihydro-l-isopropyyli-2(1H)-naftalenoni, kp,100°C/40 Pa, 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l-isopropyyli-2(1H)-naftalenoni , sp, 78-79°C , 5 3,4-dihydro-l-isopropyyli-5,6,7-trimetoksi-2(1H)-nafta lenoni , kp.140°C/13 Pa, l-butyyli-6-fluori-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenoni, kp.
110-112°C/67 Pa, { IS) -u- Γ I aor i - 3 , 4-d i hyd ro-l - i soprcpyy 1 i-2 (IP) -nafta laiv-10 oni, /o<.7p0 = -188°C (c = 1, heksaani).
Esimerkki 2
Esimerkissä 1(C) mainittu 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l^-isopropyyli-2β -naftaleenieta-noli voidaan valmistaa myös seuraavaa tietä: 15 22,0 g (0,106 mol) 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-2(1H)- naftalenonia liuotetaan 300 ml:aan dimetyyliformamidia, ja liuokseen lisätään 13 g (0,116 mol) kalium-t-butylaat-tia. Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia 18°C:ssa. Sen jälkeen kun on lisätty 19,7 g (0,116 mol) isopropyylijodidia, 20 seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia, jona aikana seoksen lämpötila pidetään 30°C:n alapuolella ja jonka jälkeen seos kaadetaan veteen. Tuote uutetaan eetterillä, ja uut-toliuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy puhdistetaan kromato-25 grafiapylväässä (silikageeli; heksaani/etyyliasetaatti, 6:1) . Saadaan 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-1-1sopropyyli-2 (1H)-naftalenonia, sp. 77-79°C.
Kolmasosa liuoksesta, joka sisältää 28,0 g (0,113 mol) 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l-isopropyyli-2(1H)-naftalenonia 30 ja 20,9 g (0,125 mol) bromietikkahapon etyyliesteriä 180 ml:ssa tolueeni/bentseeniseosta (1:1), lisätään 8,3 g:aan (0,127 mol) aktivoitua sinkkipölyä.
Muutaman minuutin refluksoinnin jälkeen käynnistyy eksoterminen reaktio. Si 1 loi n lisätään pisaroi ttain 10 mi-35 limitin aikana loppuosa liuoksesta. Lisäyksen päätyttyä 22 83508 reaktioseosta refluksoidaan 1 h, jonka jälkeen se jäähdytetään ja se jaetaan bentseenin (300 ml) 3 N rikkihapon vesiliuoksen (250 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kylläisellä natriumvetykarbonaatti-5 liuoksella ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 300 ml:aan metanolia, liuokseen lisätään 20 g natriumhydr-oksidia 150 mlrssa vettä ja seosta refluksoidaan 1 h.
Liuos laimennetaan 1,6 1:11a vettä ja neutraalit aineosat uutetaan 900 ml:11a eetteriä. Vesikerros tehdään happamak-10 si suolahapolla ja tuote uutetaan 1200 mlraan eetteriä.
Uuttoliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Uudelleenkiteytys tolueenista tuottaa tulokseksi 6,7-di-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l^( -isopropyyli-2/S -naftaleenietikkahappoa, sp, 99-101°C.
15 16,9 g (55 mmol) 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro- 2-hydroksi-lo(-isopropyyli-2^ -naftaleenietikkahappoa liuotetaan 175 ml:aan tetrahydrofuraania. 17,6 ml (0,176 mol) 10 M liuosta, joka sisältää boraani/metyylisulfidikomp-leksia tetrahydrofuraanissa, lisätään pisaroittain 30 minuu-20 tin aikana liuokseen 20°C:n lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 48 h huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun siihen on lisätty 50 ml metanolia, liuos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 300 ml :aan metanolia ja liuosta ref luksoidaan 3 h. Metanolin haihdutuksen jälkeen jäljelle jäävä öljy 25 puhdistetaan kromatografiapylväässä (silikageeli; kloro-formi/metanoli, 40:1) ja tislataan sen jälkeen alennetussa paineessa. Saadaan 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-lo^-isopropyyli^/? -naftaleenietanolia, kp. 180°C/ 27 Pa.
30 Esimerkki 3 19,8 g (46,1 mmol) 2-/?.-^’(3,4-dimetoksifenetyyli)-metyyliamino7etyy li7-6-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-l o(_-iso-propyyli-2/1-naftalenolia liuotetaan 140 ml:aan kloroformia ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. Lisätään 1Q,0 g 35 (92,2 mmol) metoksiasetyylikloridia ja seosta sekoitetaan 23 83508 3 h 0°C:ssa. Reaktioliuos kaadetaan 500 ml:aan jääkylmää IN natriumhydroksidin vesiliuosta ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuokseen 5 lisätään ylimäärin kloorivetyä eetterissä ja se haihdutetaan vielä kerran. Amorfinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos laimennetaan eetterillä, siihen lisätään siemenkiteitä ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Kiteytynyt tuote erotetaan suodattamalla, pestään et; 10 terillä ja kuivataan. Saadaan 2-/2-/73,4-dimetoksifenetyy-li) metyyliamino7etyyli7-6-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-lo(_-isopropyyli-2^-naftyylimetoksiasetaattihydrokloridia, sp. 150-152°C.
Vastaavalla tavalla kuin edellä saadaan asianmu-15 kaisten 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalinolijohdannaisten ja karboksyylihappokloridien välisillä reaktioilla seuraavat yhdisteet: 6-kloori-2-/2-/7 3,4-dimetoksifenetyyli)-metyyliamino/-etyyli7~*l ,2,3,4-tetrahydro-l r/-isopropyyli-2 </-naf tyyli-20 metoksiasetaattihydrokloridi, sp. 177-180°C, 2-,/2-,/Ί 3,4-dimetoksifenetyyli) metyyliamino7etyyli/-l ,2,3,4-totrahydro-1 o(-isopropyyli-2 *7, -naftyylimetoksiasetaattihyd-rokloridi, sp. 176-17 8°C, 6,7-dimetoks1-2-/2-/7 3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliami-25 no/etyyli7-l, 2,3,4-tetrahydro-l o( -isopropyyli-2</ -naftyy-limetoksiasetaattihydrokloridi, sp. 183-186°C, 2-/2-/( 3,4-dimetoksifenetyyli) metyvliamino/etyylif- 1,2,3,4-tetrahydro-l//, -isopropyyli-5,6,7-trimetoksi-2 -naftyylimetoksiasetaattihydrokloridi, sp. 162-164°C, 30 6,7-dimetoksi-2-/2-//3-(3,4-dimetoksifenetyyli)propyyli/- metyyliamino7etyyli7-l, 2,3,4-tet.rahydro-l c/-isopropyyli -2 o(-naftyylimetoksiasetaattihydrokloridi , sp. .1 4 8-150UC, 6-fluori -1,2,3,4-tetrahydro-l o(-isopropyy11-2-/2-/(2, 4 , b -trimetoksifenetyyli)metyyliaminq7etyyli7-2 o/-naftyylime-35 toksiasetaattihydrokloridi, sp. 138-140°C, 24 83508 6-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-l-T(. -isopropyyli-2-/2-//( 3,4,5-trimetoksifenetyyli)metyyliamino7etyyli7-2 r/-naf tyy lime-ioksiasetaattihydrokloridi, sp. 157-159°C, 2-/2-/(2,5-dimetoksifenetyyli)metyyliamino/etyylx/-S-5 fluori-1,2,3,4-tetrahydro-lisopropyy 11-2^-naftyyli- metoksiasetaattihydrokloridi, sp.161-163°C, 6-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-l^ -isopropyy 11-2-/2-/2^2-(2,2,2-trifluorietoksi)fenetyyli7metyyliamino7etyyli7”2^/-naftyylimetoksiasetaattihydrokloridi, sp. 169-171°C, 10 6-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-l^( - isopropyy li-2-/2-//2- (2,2,2-trif luorietoksi) fenetyyli7metyyliamino/etyyli7“2 naftyylimetoksiasetaattihydrokloridi, sp. 167-169°C, 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-lo( -isopropyyli-2-/2-//3-metoksi-4-(metyylitio)-fenetyyli/Wtyy liaminc/etyyli/^^ -15 naftyylimetoksiasetaattihydrokloridi, sp. 157-159°C, 6-f luori-2-/2-/7(4-f luorifenetyyli) metyyliaminq/etyyli/- 1.2.3.4- tetrahydro-lo( -isopropyyli-2o(-naftyylimetoksi-asetaattihydrokloridi, sp.193-195°C, lo/ -butyy11-2-/2-// 3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliamino/-20 etyyli/-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-2°(-naftyylimetoksi asetaattihydrokloridi , sp.108-110°C, 6-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-lo( -isopropyy1Ϊ-2-/2-//4-metoksifenetyyli)metyyliamino/etyyli//-2 </ -naftyylimetoksiasetaattihydrokloridi, sp. 20 4-206°C, 25 2-/2-//4-butoksifenetyyli)metyyliamino/etyyli7-6-fluori- 1.2.3.4- tetrahydro-lr/-isopropyyli-2o( -naftyylimetoksiasetaattihydrokloridi, sp.134-135°C, 2-/2-//( 4-dekyloksifenetyyli) metyyliaming/etyyli/^-ö-f luori- 1.2.3.4- tetrahydro-l«^ -isopropyy li-2-naf tyy limetoksiase-30 taattihydrokloridi, sp. 105-106°C, 2-/2-//( 3,4-dimetoksifenetyyli) metyyliaminq7etyyli7“6-f luori-1, 2 , 3, 4-tetrahydro-l o( -isopropyy li-2 c/ -naf tyy lie tyy lika rbonaa tl i hydrok I ori di, sp. 9 4-97°C, 2-/2-/(3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliamino/etyyI1/-6-35 f luori-1,2,3,4-tetrahydro-l ^-isopropyy li-2o(^-naf tyyli- 25 83508 (2-metoksietyyli)karbonaattihydrokloridi, sp. 113-115°C, 2-/2-//( 3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliamino7etyyli7“6~ f luori-1,2,3,4-tetrahydro-ln(_-isopropyyli-2 o/-naftyyli-(metyylitio)asetaattihydrokloridi, sp. 110-112°C, 5 2-/2-/ ( 3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliaininq7etyyli7-6- f luori -1,2,3,4-tetrahydro-le/ -isopropyyli-2 -naftyyli-(4-metoksifenyyli)asetaattihydrokloridi, sp. 129-131°C, 6,7-dimotoks.1-2-/2-/(3, 4-dimetoksifenetyv 11) metyy 1 i -ami re/.. tyy ii./-Ί , 2,3,4 -1 e t rah y dr o-1 ^ -i&opropyy li-5r { -10 naf tyylibutyraatti, sp. 104-106°Ci ja (IS,2S)-2-/2-/(3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliaminq7-etyyli/-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2-naft-yylimetoksiasetaattihydrokloridi, sp. 175-176°C, /'///^ = +35,2° (c = 1, metanoli)-15 Esimerkki 4 3,97 g (8,85 mmol) 2-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydro-2-hydroksi-l<7 -isopropyyli-2/7-naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaattia ja 3,96 g (17,7 mmol) 4-/"(3,4-dime toksifenyyli)butyyli7metyyliamiinia liuotetaan 2C 7 ml:sar d Lir.etyy 1 .i sulfoksidia ja liuosta sekoitetaan 1 h 80 C:ssa. Reaktioseos jaetaan asetyy]iasetaatin ja veden kesken ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kromato-grafisesti pylväässä (silikageeli; kloroformi/metanoli, 25 25:1) puhdistettu tuote muutetaan ede1lä kuvetulla tavalla hydrok!oridiksi. Saadaan 6,7-dimetoksi - 2-/2-//4- '3,l- li-meteksifenyy ii ) bvtyy i iy-metyy 1 iai"? n o"? et yy1i?-1, 2.3,4- tet-rahydre-lo(-j sopropyy1i-2 -naftalenolihydrokloridia; sp. 137-139°C.
30 Vastaavalla tavalla kuin edellä saadaan esimerkissä 1 mainittujen subst ituoitujen 2-(1,2,3,4-tet rahydro-2-hye i k-si-l°( -isopropyyli-2/?-naftyyli) etyyli-p · tolueen: mjc-L- t j eu jd asianmukaisten N-metvyl iLaryvi i alkyyl iam: i n: ργ. välisen kondens.v.t ioreaktion avul 1 n se”t*aavat vhdistes·*·· 26 83508 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-l^ -isopropyyli-2-/2-/"(fe-netyyli) metyyliamino/etyy 11/-2 'o/.-naf talenolihydrokloridi, sp. 176-177°C, 6.7- dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-lo(-isopropyyli-2-/2- 5 //4-metoksi-3-(3-metoksipropoksi)fenetyyli7metyyliamino7-etyyli/-2o(v -naftalenoli, ja 6.7- dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l c/-isopropyyli-2-/2-//3-metoksi-4-(3-metoksipropoksi)fenetyyli/metyyliamino/-etyyliy'-2o( -naf talenoli .
10 Esimerkki 5
Liuosta, joka sisältää 2,3 g (4,6 mmol) 6,7-dime-toks 1-2-/2-/4-/i,4-dimetoksi fenyy1i)bu tyy1i/metyyliamino/-etyyli/-l,2,3,4-tetrahydro-lo(-isopropyy li-2 -naftaleno-lia 20 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, sekoitetaan huoneen 15 lämpötilassa 16 h. Reaktioseos lisätään 200 ml:aan jääetik-kaa ja tehdään emäksiseksi 28-%:11a natriumhydroksidin vesiliuoksella ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Uutto-liuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuok-20 seen lisätään ylimäärin kloorivetyä eetterissä ja se haihdutetaan vielä kerran. Amorfinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos laimennetaan eetterillä ja sitä sekoitetaan 2 h. Kiteytynyt tuote erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 6,7-dimetoksi-2-/2-25 //¾ - (3, 4-dimetoksi fenyy li) butyyli/metyy liamino/etyy lij- 1,2,3,4-tetrahydro-le/-isopropyyli-2f/ -naf tyyliasetaatti-hydrokloridia, sp. 143-145°C.
Vastaavalla tavalla kuin edellä saadaan asianmukaisten 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenolijohdannaisten ja 30 etikkahappoanhydridin välisillä reaktioilla seuraavat yhdisteet : 6-kloori-2-/2-/’( 3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliamino/-etyyli/-!/ 2,3,4-tetrahydro-l r/_-isopropyyli-2r/_-naf tyyli-asetaattihydrokloridi, sp. 172-174°C, 35 2-/2-,/( 3,4-dimetoksif enetyyli ) metyy liamino7etyy li/- 27 83508 1.2.3.4- te trahydro-1 X -isopropyy li-2 X~naf tyyliasetaatti-hydrokloridi, sp·184-185°C, 6.7- dimetoksi-2-//2-J/^( 3,4-dimetoksifenetyyli) metyyliami-no/etyy liy-1,2,3,4-tetrahydro-1 X-isopropyyli-2 o(-naf tyyli- 5 asetaattihydrokloridi, sp.194-196°C, 2-/2-//(3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliamino/etyyli/'- 1.2.3.4- tetrahydro-1 X-isopropyyli-5,6,7-trimetoksi-2o(-naftyyliasetaattihydrokloridi (amorfinen), 6.7- dimetoksi-2-/2-/73“ (3,4-dimetoksifenetyyl.i) propyy li 7- 10 metyy liamino7etyyli7'-l ,2,3,4-tetrahydro-l X-i sopropyy li - 2X-naftyyliasetaattihydrokloridi, sp. 151-153°C, 6-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-lX-isopropyyli-2-/2-/_(2,4,6-t r imet oksi f o net yy li) metyy li amino/etyy l.i/-2X-naf tyyli asetaattihydrokloridi , sp.159-161°C, 15 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-lX -isopropyyli-2-/2-//2- (2,2,2-trifluorietoksi)fenetyyli/metyyliamino/etyyli7-2cX-naftyyliasetaattihydrokloridi, sp. 152-154°C, 6-f luori-1,2,3,4-tetrahydro-lo(-isopropyyli-2-/2-/2r3-(2,2,2-trifluorietoksi)fenetyyli/metyyIiaminq7etyyli7~2 X.-20 naftyyliasetaattihydrokloridi, sp, 163-165°C, 1 X-butyyli-2-/2-/’( 3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliaminq7-etyy11/-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-2 X-naftyyliasetaattihydrokloridi , sp,117-119°C, 6-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-lX-isopropyyli-2-/2-//( fene-25 tyyli)metyyliaminq/e tyy 11/^-2X-naftyyliasetaattihydroklo ridi, sp. 225-227°C, 2-/2-Γ( 3,4-dimetoksifenetyyli )metyy liamino/etyy ] 17-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-lX-isopropyyli-2 X~naftyyliasetaattihydrokloridi , sp. 169-171°C, 30 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-lX-isopropyyli-2-/2- /23“met°ksi-3-(3-metoksipropoksi)fenetyyli7metyyliaminc/-etyyli/-2 X -naftyyliasetaattihydrokloridi , sp, 143-].45°C, ja 6.7- dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-lX-isopropyyli-2-/2-/Z3-metoksi-4- (3-metoksipropoksi) fenetyyli7metyyliamino/- 35 etyyli/-2X-naftyyliasetaattihydrokloridi, sp. 136-138°C.
28 8 3 5 0 8
Esimerkki 6 (A) 17,0 g (41,8 mmol) 2-(5,8-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfo-naattia ja 16,3 g (83,6 mmol) N-metyylihomoveratryyli- 5 amiinia kuumennetaan 100°C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken ja orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kromatografisesti pylväässä (silikageeli; kloroformi/ metanoli , 40:1) suoritetun puhdistuksen jälkeen saa-20 daan 5,8-dimetoksi-2-j/2-//(3,4-dimetoksifenetyyli)metyyli-amino/etyyli^-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenolia, joka muutetaan hydrokloridiksi, sp.156-158°C.
Vastaavalla tavalla saadaan 2-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfo-25 naatista 6,7-dimetoksi-2-^2-/f(3,4-dimetoksifenetyyli) metyy-liamino7etyyli7-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenolihydroklo-ridia, sp. 175-177°C.
Edellä kuvatussa vaiheessa (A) lähtöaineena käytetty 2-(5,8-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftyy-20 li)etyyli-p-tolueenisulfonaatti voidaan valmistaa seuraa- valla tavalla: (B) 11,5 g (45,6 mmol) 5,8-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydro-2-hydroksi-2-naftaleenietanolia liuotetaan 70 ml:aan pyridiiniä ja liuokseen lisätään 10,5 g (55 mmol) p-tolu- 25 eenisulfonyylikloridia. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 16 h, jonka jälkeen se kaadetaan 500 ml:aan vettä. Tuote uutetaan 500 ml:aan eetteriä ja uuttoliuos pestään 0,5 N suolahapon vesiliuoksella ja kylläisellä natriumvetykarbonaa-tin vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haih-30 duttamisen jälkeen jää jäljelle 2-(5,8-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfo-naatti.
Vastaavalla tavalla saadaan 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftaleenietanolin selektiivisellä 35 tosyloinnilla 2-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydrok-si-2-naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaattia.
29 8 3 5 0 8
Edellä kuvatussa vaiheessa (B) lähtöaineena käytetty 5,8-dimetoksi-l,2,3;4-tetrahydro-2-hydroksi-2-nafta-leenietanoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: (C) Liuos, joka sisältää 15,5 g (58,2 mmol) 5,8-di-5 metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftaleenietikka-happoa 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään pisaroit-tain 15 minuutin aikana suspensioon, joka sisältää 3,32 g (87,5 mmol) litiumalumiinihydridiä 150 ml:ssa tetrahydro-furaania. Reaktioseosta refluksoidaan 1 h, jonka jälkeen jg se jäähdytetään. Pisaroittain suoritetun etyyliasetaatin (15 ml) ja veden (20 ml) lisäyksen jälkeen suspensio suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti pylväässä (silikageeli; kloroformi/meta-noli, 30:1). Saadaan 5,8-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-2_5 hydroksi-2-naf taleenietanolia, sp. .121-122°C .
Vastaavalla tavalla saadaan pelkistämällä 6,7-di-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftaleenietikka-happo 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftaleenietanolia , sp, 91-93°C.
20 (D) Edellä kuvatussa vaiheessa (C) lähtöaineena käytetty 5,8-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftaleenietikkahappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Viidesosa liuoksesta, joka sisältää 20,6 g (0,1 mol) 3,4-dihydro-5,8-dimetoksi-2(1H)-naftalenonia ja 18,4 g 25 (0,11 mol) bromietikkahapon etyyliesteriä 100 ml:ssa tolu- eeni/bentseenisecsta (1:1), lisätään 7,4 g:aan (0,113 moi) aktivoitua sinkkipölya. Muutaman minuutin refluksoinnin jäi -keen käynnistyy eksoterminen reaktio. Loppuosa liuoksesta lisätään pisaroittain 10 minuutin aikana. Tämän jälkeen 30 reaktioseosta refluksoidaan 1 1/2 h, se jäähdytetään ja se jaetaan bentseenin (300 ml) ja 3 N rikkihapon vesiliuoksen (300 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan 35 metanolia, siihen lisätään liuos, joka sisältää 1Q g nat- 30 83508 riumhydroksidia 100 ml:ssa vettä ja seosta refluksoidaan 3 h. Liuos haihdutetaan tilavuudeltaan puoleen ja laimennetaan 500 ml:11a vettä, ja neutraalit aineosat uutetaan 500 ml:11a kloroformia. Vesikerros tehdään happamaksi rikki-5 hapolla ja tuote uutetaan 900 ml:11a eetteriä. Uuttoliuos kuivataan maqnesiumsulfaati11a ja haihdutetaan. Jäännöksen uudelleenkiteyttäminen tuottaa 5,8-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftaleenietikkahappoa, sp. 112-114°C.
10 Vastaavalla tavalla voidaan saada 3,4-dihydro-6,7- dimetoksi-2(1H)-naftalenonin reaktiolla sinkki/bromietikka-happoetyyliesterin kanssa ja sitä seuraavan saippuoinnin avulla 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-2-naftaleenietikkahappoa , sp. 100-102°C.
15 Es imerkki 7 (A) 4,3 g (10 mmol) 5,8-dimetoksi-2-/2-/"( 3,4-di-metoksifenetyyli)metyyliaminq7etyyl \J-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalonolia liuotetaan 15 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 h. Reaktio-20 seos kaadetaan veteen, seos tehdään emäksiseksi natrium-hydroksidilla ja tuote uutetaan kloroformiin. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuokseen lisätään ylimäärin kloorivetyä eetterissä ja se haihdutetaan uudelleen. Amorfisen jäännöksen kiteyttäminen etyy-25 liasetaatista tuottaa tulokseksi 5,8-dimetoksi-2-/2-^(3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliamino7etyyli7-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyliasetaattihydrokloridia, sp. 115-117°C.
Vastaavalla tavalla saadaan asetyloimalla 6,7-di-metoksi-2-/2-/_( 3,4-dimetoksifenetyyli)metyyliamino/etyyli/-30 1,2,3,4-tetrahydro-2-naf talenoli 6,7-dimetoksi-2-^2-/'(3,4- dimetoksifenetyyli)metyyliamino/etyyliy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyliasetaattihydrokloridia, sp. 162-164°C.
Esimerkki 8
Seokseen, joka sisältää 2,0 g (6,5 mmol) 6,7-dime-35 -foksi-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l o^-isopropyyli-2/3-nafta- 31 83508 leenipropionialdehydiä, 1,51 g (6,5 mmol) N-metyylihomo-veratryyliamiinihydrokloridia ja 0,33 g (3,3 mmol) trietyy-liamiinia 35 ml:ssa metanolia, lisätään 0,41 g (3,3 mmol) natriumsyanoboorihydridiä ja seosta sekoitetaan 2 h huo-5 neen lämpötilassa. Sen jälkeen kun reaktioseokseen on lisätty 3,5 ml 36-%:ista suolahappoa, se haihdutetaan ja jäännös jaetaan 2 N natriumhydroksidin vesiliuoksen (50 ml) ja eetterin (100 ml) kesken. Orgaaninen kerros haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan kromatogra-1Q fiapylväässä (silikageeli; kloroformi/metanoli, 20:1). Saadaan 6,7-dimetoksi-2-/3-£(3,4-dimetoksifenetyyli)metyyli-aminp/propyyliZ-l ,2,3,4-tetrahydro-l •'k.-isopropyy li-2 o(,-naftalenolia, sp,97-99°C.
Lähtöaineena käytetty 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetra-15 hydro-2-hydroksi-l o(.-isopropyy li-2/3 -naftaleenipropioni- aldehydi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 2,8 g (9,2 mmol) 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-loil-isopropyyli-2^/3-naftaleenipropionitriiliä liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja liuos jäähdytetään 2o 0°C:seen. Liuokseen lisätään sitten tässä lämpötilassa pi-saroittain 10 minuutin aikana 10 ml 1,2 M liuosta, joka sisältää di-isobutyylialumiinihydridiä (12 mmol) toluee-nissa, ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 2 h huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään peräkkäin 4 ml metanolia, 2,2 ml 25 vettä ja 5 ml metanolia, suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia ja se suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan kromatografiapylväässä (silikageeli; heksaani/-etyyliasetaatti, 1:2). Sykloheksaanista uudelleenkiteyttä-misen jälkeen saadaan 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-30 hydroksi-lo(^-isopropyyli-2 /^-naf taleenipropionaldehydiä, sp.133-135°C. Spektroskooppiset tiedot (NMR, IR) osoittavat aineen esiintyvän puoliasetaalina.
Lähtöaineena käytetty, edellä mainittu 6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-lo(.-isopropyyli-2 /3-nafta-35 leeniprcpionitriili voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 32 83508 1,6 g (33 mmol) natriumsyanamidia liuotetaan 100°C:n lämpötilassa 20 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja liuos jäähdytetään 40°C:seen. Liuokseen lisätään 7,3 g (16,3 mmol) 2-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydr-5 oksi-l^C-isopropyyli-2 /S-naftyyli)etyyli-p-tolueenisulfo-naattia 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoi' tetaan huoneen lämpötilassa 2 vrk, jonka jälkeen se jaetaan veden (200 ml) ja eetterin (200 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestään vielä kerran vedellä ja haihdu-10 tetaan, ja jäännös puhdistetaan kromatografiapylväässä (si-likageeli; heksaani-etyyliasetaatti, 4:1). Saadaan 6,7-dimetoksi-l ,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l o^-isopropyy li-2 p-naftaleenipropionitriiliä, sp. 82-83°C.
Esimerkki_9 15 1,1 g (2,3 mmol) 6,7-dimetoksi-2-/3-/(3,4-dimetoksi- fenetyyli)metyyliaminq7propyyli7~l»2,3,i-tetrahydro-l^- isopropyyli-2 Λ^-naftalenolia liuotetaan 15 ml:aan etikka-happoanhydridiä ja liuosta sekoitetaan 20 h 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja tehdään emäksiseksi 20 natriumhydroksidilla ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Haihdutettu uute puhdistetaan kromatografiapylväässä (sili-kageeli; kloroformi/metanoli, 25:1), ja tuote muutetaan hydrokloridiksi. Saadaan 6,7-dimetoksi-2-/3-7(3,4-dimetok-s iIenetyyli)metyy1iaminq/propyy1i/-1,2,3,4-tetrahydro-lc7-25 isopropyy11-2^-naftyyliasetaattihydrokloridia, sp. 145 14 7 °C.
Claims (5)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten tetrahydronaftaleenijohdannaisten > valmistamiseksi, 1 rS R4 ? R9 1 n 7 v.3 \ /R Y 'll' V /% /*' -Y Λ , /*\ /· ^JH2)m y (CH2)n γ 'r6 (l) R" ^ · ch3 is 15 jossa R merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää; R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät kukin toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai alempaa alkoksyyliryhmää tai kaksi vierekkäistä ryhmää merkitsee yhdessä metyleenidioksi- tai ety-leenidioksiryhmää; R5, R6, R7, R8 ja R9 merkitsevät kukin 20 toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, C1_10-alkoksyy- l1-, (alempi elkyyli}tio-, (alempi alkcksi)suhstitucitua alempaa alkoksyyli- tai , , -trifluor.i (alempi alkoksyy- li)rybmää tai kaksi vierekkäistä ryhmää merkitsee yhdessä usetyleenidioksi- tai etyleenidioksi ryhmää; Y merkitsee 25 hydroksyyli-, (alempi alkyyli)karbonyylioksi-, (alempi „lkckri )substituoitua ^alempi alkyyl 1 )l:arbcnyylioksi-, (alempi aikoksi )k.irbonyvl ioksi - , (alempi alhoksiysutrti vuoltua (alempi alhoksi) karbonyylioksi·, (alempi alkyyli )tio(alempi aikyyliIkarbcnyylioksi- vai mahdollisesti 3i substituoitua bentsyylikarbonyylioksiryhmää; m merkitsee Lukua 1 tai 2 in n merkitsee lukua * . ? e· h* jo+fcg voivat olla rasemaattien tai optisten antipodleb mv r. for*», sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoaddi-cicsuvXojen valmistamiseksi, tuon g t t u s'i:‘ + ä, että ;.r a) eel leister., yhdi stei der jotka vastaavat k arv*a X jossa Y merkitse^ ^vdrr.k—-'t'\1 iryheää muilla met" - 34 83508 leiliä on edellä ilmoitettu merkitys; valmistamiseksi yhdisteen, joka vastaa yleiskaavaa II _ r4 e 5 pj 1 : OH K . · * \ / \: i ή ./*\v (li) „2··% /’n /·>1 "Λ 3 R · Ai 10 jossa X merkitsee irtoavaa ryhmää ja R:llä, R^llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä ja millä on edellä ilmoitettu merkitys; annetaan reagoida amiinin kanssa, joka vastaa yleiskaavaa III 15 R8 R9 i r7 x / \#/K iv 5 , (m) / \ / x / \r6 m (CH2)n 1
20 CH3 R5 jossa R5: llä, R6:lla, R7:llä, R®:lla, R9:llä ja nillä on edellä ilmoitettu merkitys; tai 25 b) sellaisten yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa I, jossa Y merkitsee hydroksyyliryhmää ja muilla symboleilla on edellä ilmoitettu merkitys; valmistamiseksi al-dehydi, joka vastaa yleiskaavaa IV
30. R r\ Λ l ?H XCHO ^lv) r4/ Rl jossa R: llä, R^llä, R2:lla, R3:lla ja R4:llä on edellä il- 35 83508 inoitettu merkitys; aminoidaan pelkistävästi edellä esitettyä kaavaa III vastaavalla amiinilla; tai c) sellaisten yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa I, jossa Y merkitsee (alempi alkyyli)karbonyylioksi-, 5 (alempi alkoksi)substituoitua (alempi alkyyli)karbonyyli-oksi-, (alempi alkoksi)karbonyylioksi-, (alempi alkoksi)-substatuoitua (alempi alkoksi)karbonyylioksi-, (alempi alkyyli)tio(alempi alkyyli)karbonyylioksi- tai mahdollisesti substituoitua fcentsyylikarbonyyl ioksi .ryhmää ja 10 ra Sabstituericeiila on edellä ilmoitettu merkitys; valmistamiseksi yhdisteen, joka vastaa yleiskaavaa Ia
35 R3 ? i OH R\ /r7 W x: . i II ,(2/% A /'NcH,)! NÖ’X(CH.,),A'A''R6 (Ia) ,jl ' 6,3 R5 20 jossa R;liä, RAllä, R?:lla, R3:lla, R4:llä, R^llä, R6:ila, P7;llä. R8:lla, P9:.llä, m;llä ja n:llä on edellä ilmoitettu merkitys; annetaan reagoida (alempi alkyyli)karbonyy-li-, (alempi alkoksijsubstituoidun (alempi alkyyli)karbo- 25 nyyli-, (alempi alkoksi)karbonyyli-, (alempi alkoksi)subs-tituoidun (alempi alkoksiIkarbonyyli-, (alempi alkyyli)-tio(alempi alkyyli)karbonyyli- tai mahdollisesti substi tuoidun bentsyylikarbon^yliryhmän luovuttavan asylolntiai neen kanssa; 30 d) saatu rasemaatti erotetaan haluttaessa optisiksi antipodeiksi, ja/tai e) saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditi osuolaksi,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u v. 35. e t t u siitä, että valmistettava yhdiste on 2-[2-[3,4- 36 83508 dimetoksifenetyyli )metyyliamino]etyyli]-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyyli-2a-naftyylimetoksiasetaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 6,7-di- 5 metoksi-2- [2- [ (3,4-dimetoksifenetyyli )metyyliamino]etyy li] -1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyyli-2a-naftyylimetoksi-asetaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 6,7-dimet- 10 oksi-2- [2- [ (3,4-dimetoksifenetyyli ) metyyli amino] etyyli ] - 1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyyli-2a-naftyyliasetaatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on (1S,2S)-2-[2-[ (3,4-dimetoksifenetyyli )metyyliamino]etyyli] -6-fluo- 15 ri-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2-naftyylimetoksiase- taatti. 5 37 83508
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH487084 | 1984-10-11 | ||
| CH487084 | 1984-10-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853817A0 FI853817A0 (fi) | 1985-10-02 |
| FI853817L FI853817L (fi) | 1986-04-12 |
| FI83508B FI83508B (fi) | 1991-04-15 |
| FI83508C true FI83508C (fi) | 1991-07-25 |
Family
ID=4283985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853817A FI83508C (fi) | 1984-10-11 | 1985-10-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetrahydronaftalenderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680310A (fi) |
| EP (1) | EP0177960B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6191157A (fi) |
| KR (1) | KR860003200A (fi) |
| CN (1) | CN1007727B (fi) |
| AT (1) | ATE61791T1 (fi) |
| AU (1) | AU589375B2 (fi) |
| CA (1) | CA1287636C (fi) |
| DE (1) | DE3582217D1 (fi) |
| DK (1) | DK464885A (fi) |
| ES (3) | ES8701145A1 (fi) |
| FI (1) | FI83508C (fi) |
| GR (1) | GR852450B (fi) |
| HU (1) | HU199773B (fi) |
| IL (1) | IL76576A0 (fi) |
| MC (1) | MC1706A1 (fi) |
| NO (1) | NO161971C (fi) |
| NZ (1) | NZ213651A (fi) |
| PH (1) | PH23223A (fi) |
| PT (1) | PT81286B (fi) |
| ZA (1) | ZA857681B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU573828B2 (en) * | 1984-05-17 | 1988-06-23 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Tetrahydronaphthalenols |
| DE3630903A1 (de) * | 1986-09-11 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| CA1319144C (en) * | 1986-11-14 | 1993-06-15 | Quirico Branca | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| CA1329937C (en) * | 1987-04-09 | 1994-05-31 | Dennis Charles Thompson | 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines |
| IT1224405B (it) * | 1987-12-23 | 1990-10-04 | Simes | Composti attivi sul sistema cardiovascolare |
| DE3807813A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| CA2011461A1 (en) * | 1989-03-20 | 1990-09-20 | Urs Hengartner | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| US5202486A (en) * | 1990-07-31 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Tetrahydroethanonaphthaleneamine derivatives |
| US5204373A (en) * | 1991-08-26 | 1993-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Farnesylated tetrahydro-naphthalenols as hypolipidemic agents |
| US5811557A (en) * | 1997-04-30 | 1998-09-22 | Roche Colorado Corporation | Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion |
| US5811556A (en) * | 1997-04-30 | 1998-09-22 | Roche Colorado Corporation | Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid |
| US5808088A (en) * | 1997-04-30 | 1998-09-15 | Roche Colorado Corporation | Preparation of mibefradil via an acetamide anion |
| WO2010046729A2 (en) * | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tetrahydronaphthalene compounds |
| US8575361B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| US8513434B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-08-20 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| WO2018152317A1 (en) * | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Cavion, Inc. | Calcium channel inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE913199C (de) * | 1952-05-28 | 1954-06-10 | Hartmann & Braun Ag | Anzeigeinstrument zur Bestimmung von Polung und ungefaehrer Groesse des Strom- und Spannungsfehlers von Messwandlern in Verbindung mit Messwandler-Pruefeinrichtungen, die nach dem Differentialverfahren arbeiten |
| US3957845A (en) * | 1962-04-27 | 1976-05-18 | Knoll A.G. Chemische Fabriken | Trifluoromethyl-substituted phenyl acetonitriles |
| GB1256753A (fi) * | 1969-05-30 | 1971-12-15 | ||
| US4127588A (en) * | 1976-10-01 | 1978-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphur containing derivatives |
| JPS5896045A (ja) * | 1981-11-30 | 1983-06-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なジフエニルアルカノアミン誘導体およびその製造法 |
-
1985
- 1985-09-30 NZ NZ213651A patent/NZ213651A/xx unknown
- 1985-10-02 FI FI853817A patent/FI83508C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 ZA ZA857681A patent/ZA857681B/xx unknown
- 1985-10-04 AU AU48301/85A patent/AU589375B2/en not_active Ceased
- 1985-10-04 IL IL76576A patent/IL76576A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 MC MC851795A patent/MC1706A1/fr unknown
- 1985-10-08 JP JP60222893A patent/JPS6191157A/ja active Pending
- 1985-10-09 GR GR852450A patent/GR852450B/el unknown
- 1985-10-09 HU HU853915A patent/HU199773B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 CA CA000492588A patent/CA1287636C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-09 CN CN85107496A patent/CN1007727B/zh not_active Expired
- 1985-10-10 DE DE8585112863T patent/DE3582217D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-10 PT PT81286A patent/PT81286B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 AT AT85112863T patent/ATE61791T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 US US06/786,253 patent/US4680310A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-10 KR KR1019850007448A patent/KR860003200A/ko not_active Ceased
- 1985-10-10 NO NO854036A patent/NO161971C/no unknown
- 1985-10-10 ES ES547756A patent/ES8701145A1/es not_active Expired
- 1985-10-10 PH PH32917A patent/PH23223A/en unknown
- 1985-10-10 DK DK464885A patent/DK464885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-10 EP EP85112863A patent/EP0177960B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554021A patent/ES8801174A1/es not_active Expired
- 1986-04-16 ES ES554020A patent/ES8802359A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83508B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetrahydronaftalenderivat. | |
| AU2003283265B2 (en) | 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles with 5-HT6 receptor affinity | |
| Patagar et al. | Synthesis, antioxidant and anti-diabetic potential of novel benzimidazole substituted coumarin-3-carboxamides | |
| EP1192165B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| KR100264807B1 (ko) | 혈관내막비후억제제 | |
| SK382004A3 (en) | 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors | |
| FI100530B (fi) | Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi | |
| WO2008092292A1 (en) | Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2 | |
| IL125076A (en) | Aza compounds, diazole cycloheptane and converted cyclooctane compounds and pharmaceutical preparations containing them | |
| ES2414604T3 (es) | Moduladores del receptor nuclear de hormonas esteroides de derivados bicíclicos sustituidos con indol | |
| JPS6136259A (ja) | 新規オキシインドール‐誘導体、その製法及びこれを含有する心蔵及び循環系疾病の治療及び予防剤 | |
| MXPA06001229A (es) | Derivados de 1-sulfonilindol, su preparacion y su uso como ligandos de 5-ht6. | |
| FI83866C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva heterocykliska amider. | |
| CN108530365B (zh) | 1,4-萘醌/蒽醌咪唑衍生物及其制备和用途 | |
| AU2008246947B2 (en) | Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands | |
| ES2327848T3 (es) | Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. | |
| CA2612495A1 (en) | Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of cns disorders | |
| EP0376223A2 (en) | Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same | |
| JP2008515981A (ja) | 閉塞性動脈疾患のためのカルボン酸ペリ置換二環式化合物 | |
| FR2761071A1 (fr) | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Attia et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of pentacyclic 6a, 7-dihydrodiindole and 2, 3-dihydrodiindole derivatives as novel melatoninergic ligands | |
| US7250434B2 (en) | CCK-1 receptor modulators | |
| CN108484574B (zh) | 四氢异喹啉衍生物的制备及应用 | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| El-Gendy et al. | Synthesis and antihypertensive activity of certain Mannich Bases of 2-ethoxycarbonylindoles and 5 H-pyridazino [4, 5-b] indoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |