JPS6136259A - 新規オキシインドール‐誘導体、その製法及びこれを含有する心蔵及び循環系疾病の治療及び予防剤 - Google Patents

新規オキシインドール‐誘導体、その製法及びこれを含有する心蔵及び循環系疾病の治療及び予防剤

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JPS6136259A
JPS6136259A JP15619185A JP15619185A JPS6136259A JP S6136259 A JPS6136259 A JP S6136259A JP 15619185 A JP15619185 A JP 15619185A JP 15619185 A JP15619185 A JP 15619185A JP S6136259 A JPS6136259 A JP S6136259A
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alkyl group
hydrogen
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JP15619185A
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ヘルムート・ミヒエル
ヴオルフガング・カンペ
クラウス・シユトライン
ヴオルフガング・バルチユ
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Boehringer Mannheim GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規オキシインドール誘導体、この化合物の薬
物学的に認容性の塩、その製法及びこの化合物を含有す
る医薬品に関する。
発明を達成するための手段 この新規オキシインドール肪導体は次の一般式■を有す
る： 〔式中Ｒ１は０２〜１０−ニドラドアルキル基を表わし
、Ｘは水素又はＣ］〜６−゛アルキル基を表わし、Ｙは
水素、０１〜６−アルキル基を表わすか又はＸ及びこれ
らに結合している炭素原子と−緒になって０３〜マーシ
クロアルキル環を形成すす るか又は基−Ｃ−Ｒ３を表わし、ここでＢ２は水星 素であるか又はＸと一緒になった結合を表わし、Ｒ３は
水素、直鎖又は分枝Ｇの０１〜６−アルキル基を表わし
、Ｒ４は直鎖又は分枝鎖の０１〜６−アルキル基、シク
ロアルキル基、置換又は非置換のアリール又はへタリー
ル基を表わすか又はＲ３とＲ１はＣ−原子と一緒になっ
て、基〉トＲ５で中断されていてよい０３〜ツーシクロ
アルキル環を形成し、ここでＢ５は水素又は０１〜６−
アルキル基を表わす〕。
アリール基及びヘタリール基は、場合により、１個以上
のハロゲン、Ｃ１〜６−アＡ・キル、ヒドロキシアＡ・
キル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アル；キシ、０２〜４−
アルケニル、０２〜４−アルケニルオキシ、０２〜４−
アルキニル、アミノ、０１〜４−アルキルアミノ、０２
〜Ｂ−ジアルキルアミノ、アミノカルざニル、０１〜４
−アルキルアミノカルボニル、０２〜Ｂ−ジアルキルア
ミノカルがニル、シアノ、０２〜．−アルカノイル、ア
ミノスルホニル、０１〜４−プルキルアミノスルホニル
、０２〜８−ジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ
ル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アル
キルチオ、”１〜６−アル斗ルスルフイニル、Ｃ１〜６
−アルキルスルホニル、Ｃ２〜４−アルカッイルアミド
、Ｃ１〜６−丁ルキルスルホニルアミドヌはニトロ基で
又は１個の００〜２−アルキレンジオキシ基で置換され
ていてよい。Ｒ３とＲ４は、〇一原子と一緒Ｖ：なって
基、Ｎ−Ｒ。
で中断さねていてもよい０３〜フーシクロアルキレン基
を表わしてもよく、ここでＲ５は水素又はＣ１〜６−ア
ルキル基を表）−２す。
一般式■の化合物は、１個の不斉炭素原子を有するか又
はＹが一〇　−Ｒ３で、Ｘ及びＲ２がそれぞわ水素であ
る場合には、２個の不斉炭素原子を有するから、これら
化合物の光学活性形及びラセミ混合物も本発明の目的物
である。
一般式■の化合物中のＸ及びＲ３が結合を表わす場合に
は、同様にそのＥ−及び２−異性体も本発明の目的物で
ある。
本発明の化合物並び１７その薬物学的に認容性の塩は、
同じ適用量範囲でニトレート類似作用、並びにβ−遮断
作用を示【２、従って、循環及び心臓疾病例えば高血圧
及び狭心症の治療及び予防のために好適である。
置換外Ｒ１の０２〜１０−二トラドアルキル基は、Ｍ鎖
又は分枝鎖の基例えばニドラドエチル、ニドラドプロピ
ル、＝トラドブチル、ニドラドペンチル、ニドラドヘキ
シル、１−メチル−２−ニドラドエチル、１−メチル−
３−ニドラドプロピル、１，１−ジメチル−３−ニドラ
ドプロピル、１．３−ジメチル−３−ニドラドプロピル
、２゜２−ジメチル−３−ニドラドプロピル基である。
しかしながら、殊に、１−メチル−３−二トプロピル及
び１．３−ジ）ルニトラトデロｔル基がこれに該当する
。
置換外Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹの０ｘ−ａ　−７／
ｌ／キル基は、直鎖又は分枝銭の基例えばメチル、エチ
ル、プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔ−エチル又はｎ−ヘキシル基である。しかしながら
、メチル、エチル、インプロピル又はｔ−エチル基が有
利である。
Ｘ及びＹとそれらに結合し、ているＣ−原子が形成スる
Ｃトフーシクロアルキル環はシクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであるのが
有利である。
置換外Ｒ４のシクロアルキル基は殊に、シクロペンチル
又はシクロヘキシル基である。置換外Ｒ４の了リール基
はフェニルが有利である。
了り−ルもしくはヘタリール基の置換外としてのアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ、イニ
ル、アルキルスルボニル、アルコキシカルボニル、アル
キル了ミノヵルホニルもしくは、ジアルキル了ミノカル
ボニル、アルキルアミノスルホニルもしくはジアルキル
アミノスルホニル、アルカノイル、アルキルスルホニル
アミノ、ジアルキル了ミノ並びにアルカノイルアミＦ基
は、炭素原子数１〜８有利に１〜６個を有する。特に、
メチル基又はエチル基並びに種々の異性プロピル、ブチ
ル及びペンチル基が有利である。
アルケニル及びアルキニル基としては殊にアリル及びプ
ロパルヤル基がこれに該当する。
ヘタリール基Ｒ４とは、本発明において、１個以上のへ
テロ原子を有する単環及び２環式基である。フラン、チ
オフェン、−ロール、ビラプール、イミダゾール、トリ
アゾール、テトラゾール、イミ／プリノン、ピリジン、
ピリミジン、ウラシル、インドール、インダゾール及び
ジヒドロぎラン基が有利である。
Ｃ−原子と一緒になってＲ３とＲ４が形成することので
きるシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペン
チル及びシクロヘキシル環カ有利である。基＞Ｎ　−Ｒ
，で中断された環は、ｔロリジン及びピペリジン環が有
利である。有利な置換外Ｒ５はメチル及びエチルｆある
。
一般式■の化合物の製造は公知方法で、ａ）一般式■： 〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕の化合物を一般
式ｌ： Ｈ，Ｎ　−Ｒ，（１） 〔式中Ｒ１は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
るか又は １３）一般式■の化合物（式中Ｘ及びＹは水素を表わす
）を一般式■： 〔式中Ｒ５及びＲ４は前記と同じものを表わす〕の化合
物と縮合させ、引続き一般式Ｈの化合物と反応させるか
、又は、 Ｃ）一般式Ｖ： 〔式中Ｒ６は脱離可能な基を表わす〕の化合物Ｕ元し、
■式の化合物と反応させ、この除虫じる一般式■； 〔式中Ｒ１及びＲ６は前記のものを表わす〕の化合物を
閉環させるか、又は ｄ）一般式■： 〔式中Ｒ１は前記のものを表わす〕の化合物を一般式■
の化合物と反応させるか又は ｅ）一般式■： 〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わし、”Ｆは０２〜ｌ
ｏ−ヒドロキシアルキル基を表わす〕の化合物を硝酸又
はその反応性誘導体と反応させ、所望の場合には、得ら
れた化合物を認容性の塩に変じる。
式■の化合物の製法並びにいくつかの代表物殊に４−置
換物は西ドイツ特許出願公開第’Ｐ３３１０８９１．１
号明細書に記載されている。新規化合物は同様に製造で
きる。
一般式■及び■の化合物は文献公知の方法で製造される
かもしくは市販されている。
一般式■の化合物は部分的に、欧州特許機構特許ＫＰ　
−Ｂ　１　００１４９２８号明細書に記載されている。
新規化合物は同様にして製造できる。
■式の化合物は新規化合物である。従って、本発明の目
的物は、１式の化合物を製造するための一般式■の新規
中間体でもある。
７式及び■式の離脱可能な基は、アミン、イミダプリル
、ヒドロキシ又は０１〜６−アルコキシ基％にヒドロキ
シ、メトキシ、エトキシ及びゾロボキシ基である。
一般式■の化合物と一般式■の化合物との反応は、溶剤
なしで又は不活性溶剤例えばメタノール、エタノール、
ｎ−ブタノール、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ト
リオール、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミＦ又はジメチルスルホキシド
中で、適当な触媒例えばアンモニア、トリエチルアミン
、Ｎ−エチル−ジイソプロぎルアミン、トリブチルアミ
ン、ぎベリジン、モルホリン、１−メチル−ベリジン、
４−メチルモルホリン又はナトリウムメチレートの添加
のもとで実施することができる。しかし、なから、特に
、メタノール、エタノール及びジメチルスルホキシド並
びにトリエチルアミン、ピペリジン及び１−メチルビペ
リジンが好適である。
■式の化合物は、それ自体薬物学的に有効であるが、他
の１式の有効な化合物の製造のための中間体として使用
することもできる。
１式の本発明の化合物は、ラセミ混合物の形で得ること
ができる。このラセミ体を光学活性形に分けることは、
公知方法で、活性酸例えば酒石酸、リンゴ酸又はカンフ
ァスルホン酸のジアステレオマー塩を経て行なう。
■式の化合物は、同様に新規であり、本発明の目的でも
ある。この化合物の創造は、有利に、一般式■又は■の
エポキシドと一般式■：Ｂ２ｎ　−Ｒ，（Ｍ） 〔式中Ｒ，は前記のものを表わす〕の化合物との反応に
より行なう。
硝酸もしくはその反応性誘導体例えばニトロニウムテト
ラフルオルポレートとの反応はアセトニトリル中で行な
うのが有利である。
一般式Ｉの化合物をその薬物学的に無害な塩に変えるた
めに、こわを、有利に、有機溶剤中で、当量の無機又は
有機の酸例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、
クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸
　又はシクロヘキシルスルファミン酸と反応すせる。
医薬品の製造のために、一般式■の物質を公知方法で適
当な薬剤学的担持物質、矯味、矯臭剤及び色素と混合し
、例えば錠剤又は糖衣丸に成形するか又は、適当な助剤
の添加下に水又は油例えばオレフ油中に懸濁させ゛るか
又は溶解させる。
一般式Ｉの本発明の新規物質及びその塩は、液状又は固
体形で経腸又は非経腸で適用することができる。注射媒
体としては、注射液に慣用の添加物例えば安定剤、溶剤
又は緩衝剤を含有する水を使用するのが有利である。
この種の添加物は、例えば粘度調節用の酒石酸塩及びク
エン酸塩緩衝液、エタノール、錯形成体（例えばエチレ
ンジアミン四酢酸及びその無害な塙）、高分子量の？リ
マ＝（例えば液状ポリエチレンオキサイＰ）である。固
体担持物質は例えばデンプン、乳糖、マンニット、メチ
ルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高分子量脂防酸
（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、動物脂肪及び植物油
及び固体高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコ
ール）である。経口適用に好適な製剤は、所望の場合に
は矯味剤及び甘味剤を含有していてよい。
作用 本発明の化合物はβ−遮断及び硝酸塩様特性を有し、従
って、狭心症治療（酸素需要が充分に満たされない疼痛
を伴なう心臓疾患）のために使用することができる。
現在、硝酸塩、例えばニトログリセリン、イソソルバイ
トニド　ラ　ト、イソツルバイＰ−５−モノニド　ラ　
トもβ−遮断剤（例えばプロプラノロール、ピンドロー
ル）も使用される。更１テ、双方の作用原理の組合せも
できるが、従来は、双方の作用特性による作用原理を有
する化合物は存在しない。本発明の新規物質は、意６”
本にも硝酸塩様をもβ−遮断特性をも有する。
この種の物質は、従来開発の目的とされていなかったか
ら、硝酸塩様作用のスクリーニングする方法も公知では
ない。この理由から、次の方法が開発された： ａ）すべての硝酸塩の作用原理を示す脱二）　。
基の立証のために、公知イソツル青イＦジニトラ　ト代
謝物イソツルパイＦ−５−モノニドラドに対する割合で
脱ニトロ基速度を評価した。このために、ラッテを麻酔
状態で殺し、Ｇ２８） 肝臓に相応する濃度のイソツルバイｐ−ｓ　−モノニド
ラドの当モル（５に１０−５　Ｍ／Ｊ　）溶液もしくは
被検物質で、それぞれ４分間再潅流しくポンプを用いて
、血液溶液を肝臓血管に送る）、潅流液内（流出する液
体）内の放出されたＮＯ２−″の量を測定した。比較条
件を得るために、２回目の対照としてのインツルバイＦ
−５−モノニドラド（標準物質）での潅流を、それが未
知の物質であるように実施した（こうして、この実験条
件下で変えられた肝臓機能が判明し、相応して考慮する
ことができる）。
ｖｒａｌ−値（相対的脱ニトロ基速度）は、インソルバ
イト−５−モノニドラドに対する割合で脱ニトロ基速度
がどの程度であるかを示しているう高い値は、脱ニトロ
基が早いこＥを示し、低い値は緩慢な脱ニトロ基速度を
意味している。
ｂ）β−遮断作用の検査のために、ウサヤにイソゾレナ
リン１　ｍａｇ　／　ｋｇ　（静注）を適用し、イソデ
レナリンによる心拍数増加を５０チ抑制する適用量（Ｉ
Ｉ）　５０　　　＝　５０　％抑制量）ｃｏｒ を測定する。
実施例に記載のもの以外に次のものが本発明における有
利な化合物である： ＢＶ、１．　４−［２−ヒ）Ｆｏキシ−３−（１−メチ
ル−３−ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−
メチル−インドリノン、 ２．４−（２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−ニ
ドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３，３−ジメチ
ルーインドリノン−フマル酸塩（エタノールから融点１
４０〜１４２℃、収率４０チ）、 ３．４−［２−ヒＰロ印シー３−（１−メチル−３−ニ
ドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−スピロ−テ
トラメチレン−インドリノン。
４．４−Ｃ２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−６−ニ
ドラドゾロビルアミノ）−プロポキシ）−３−（３−ク
ロル−ベンジリデン）インドリノン−フマル酸１１１ｍ
、融点９７〜１００℃（プロパノ−ルー２から）、収率
３０チ。
５．４−［２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−ニ
ドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−フル
オル−ベンジリデン）インドリノン。
６．４−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−６−ニ
ドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−メチ
ル−ベンジリデン）インドリノン−フマル酸塩融点８０
〜８５℃（プロパノ−ルー２から）、収率２０チ。
７、　４−Ｃ２−ヒＹｏ＊シー５−（１−）ｆｋ−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−ヒ
Ｆロキシメチルーベンジリデン）インドリノン ８．４−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−６−ニ
ドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（４−ヒド
ロキシ−ベンジリデン）インドリノン。
９．４−［２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−６−ニ
ドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（３−メト
キシ−ベンジリデン）インドリノン−酢酸塩　融点８０
〜８５°Ｃ（酢酸エステルから）、収率２５チ。
１０．４−〔２−ヒＰロキシー３−（１−メチル−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−ア
リロキシ−ベンジリデン）インドリノン。
１１．４−［２−ヒＦロキシー６−（１−メチル−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（４−ア
ミノ−ベンジリデン）インドリノン。
１２．４−［２−ヒＦロキシー３−（１−メチル−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（４−ジ
メチルアミノ−ベンジリデン）インドリノン。
１３．４−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−ア
セタミＦ−ベンジリデン）インドリノン。
１４．４−［２−ヒｒロキシー３−（１−メチル−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−メ
タンスルホニルアミド−ベンジリデン）インドリノン。
１５．４−［２−ヒＦロキシー３−（１−メチル−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（４−ア
セチル−ベンジリデン）インドリノン。
１６．４−（２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３〜（４−ア
ミンカルボニル−ベンジリデン）インドリノン。
１７．４−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−！ｔ−（４−
ジメチルアミノカルボニル−ベンジリデン）インドリノ
ン。
１８．４−［２−ヒＰロキシー６−（１−メチル−３−
ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−カ
ルボキシ−ベンジリデン）インドリノン。
１９．４−（：２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３
−ニドラドゾロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（４−
メトキシカルがニルーペンジリデン）インドリノン。
２０．４−［２−ヒＦロキシー３−（１−メチル−３−
ニドラドプロピルアミノ）モロ前キシ〕−３−（４−ニ
トロ−ベンジリデン）インドリノン　融点１３５〜１６
７°Ｃ（メタノールから）、収率３０俤。
２１．４−［２−ヒＰロキシー３−（１−メチル−３−
ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−ジ
メチルアミノスルホニル−ベンジリデン）インドリノン
。
２２．４−（２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−
ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−３−（３−メ
トキシ−４−ヒｒロキシーペンジリデン）インドリノン ２３、　４−’（２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−
３−ニドラドプロピルアｉ〕）プロポキシ〕−３−（２
−ヒドロキシ−４−メチルメルカプト−ベンジリデン）
インドリノン、 ２４、４−　Ｃ２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−６
−ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−３−（３，
４−メチレンジオキシ−ベンジリデン）インドリノン。
２５．４−（２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−
ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−メ
チルアミノスルホニル−７ランー５−イル）メチレン−
インドリノン。
２６．４−Ｃ２−ヒＰロキシー３−（１−メチル−３−
ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−３−（４−メ
チルイミダシリン−２−オン−５−イル）メチレン−イ
ンドリノン。
２７、　４−［２−ヒＰｏ＃シー３−　（１−１ｆｋ−
６−ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−３−（ピ
リジン−４−イル）メチレン−インドリノン。
２８．４−（２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−
ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−３−（５，６
−シヒドロー２Ｈ−一ランー３−イル）メチレン−イン
ドリノン。
２９．４−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−
ニドラドプロビルアミノ）プロポキシ〕−３−（インＰ
−ルー３−イル）メチレン−インドリノン。
３０．５−〔２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−６−
ニドラドプロぎルアミノ）ゾロボΦシ〕−３−エチリデ
ンーインドリノン。
３１．５−（２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−６−
ニドラドプロピルアｉ〕）ゾロボキシ〕−３−エチルー
インｒリノン。
３２、５−　Ｃ２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３
−ニドラドプロぎルアミノ）ｆロポキシ〕−３−（２−
メチルゾロビリデン）インドリノン。
３３．５−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−
ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−３−（２−メ
チルゾロチル）インドリノン。
３４．５−（２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−６−
ニドラドプロピルアミノ）−プロポキシ）−５−シクロ
ヘキシルメチレン−インドリノン。
３５．５−［：２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３
−ニドラドプロぎルアミノ）プロポキシ〕−３−シクロ
ヘキシルメチル−イン「リノン。
３６．５−［：２−ヒＰロキシー６−（１−メチル−３
−ニドラドプロピルアミノ）プロポキシツー３−シクロ
ヘキシリデン−インドリノン。
３７．５−［２−ヒ）Ｆｏ＋シー３−　（１−）チル−
３−ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−６−シク
ロヘキジルーインｙ　ＩＪノン。
３８．５−〔２−ヒＰロキシー３−（１−メチル−３−
ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−３−（１−メ
チル−ピペリジン−４−イリデン）インドリノン。
３９．５−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−
ニドラドプロぎルアミノ）プロポキシ〕−！ｔ−（１−
メチル−Ｖペリジルー４）インドリノン。
４０．４−［２−ヒＦロキシー３−（２，２−ジメチル
−３−ニドラドプロピルアミノ）プロポキシ〕−イント
リノンー半フマル酸塩　融点１５４〜１５８°Ｃ（メタ
ノールから）、収率３５％。
４１．４−［：２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−６
−二トラトプロピルアミノ）プロポキシ］−３−ベンジ
ル−インドリノン。
４２．４−Ｃ２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−６−
ニトラトデロビル了ミノ）７′″ロボキシ〕−３−１’
ラゾール−５−イル）メチル−インドリノン。
４３．４−［２−ヒＰロキシー３−（１−メチル−３−
二トラドプロピルアミノ）ｆｏボキシ〕−３−（３−メ
チル−ぎうψ−ルー５−イル）メチレン−インドリノン
　融点１２７〜１２９°Ｃ（酢酸エステルから）、収率
２５チ。
一般式■の有利な中間体は次のものである；２−〔２−
ヒＰロキシー３−（１−メチル−３−二トラドゾロｔル
アミノ）プロポキシ〕−６−アミノーフェニル酢酸、２
−〔２−ヒＦロキシー３−（１，１−ジメチル−３−二
トラドプロぎルアミノ）プロポキシ〕−６−アミノーフ
ェニル酢酸、２−Ｃ２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジ
メチル−３−ニドラドゾロ−ルアミノ）ゾロ式キシ〕−
６−アミノーフェニル酢酸、２−Ｃ２−ヒドロキシ−３
−（２，２−ジメチル−６−ニトラトプロぎルアミノ）
ゾロポキシ〕−６−アミノーフェニル酢酸、並びにこれ
らのイミダψすＰｌ　メチル−及びエチμワテル及び他
の反応性誘導体。
■式の有利な中間体としては、実施例に記載のもの以外
に次の化合物がある： ５−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−ヒドロ
キシゾロビルアミノ）プロポキシ〕−インＰリノン、４
−［２−ヒＦロキシー３−（１，１−ジメチル−３−ヒ
ドロキシゾロビルアミノ）ゾロボキシ〕−インドリノン
、４−〔２−ヒＰロキシー３−（１，３−ジメチル−３
−ヒドロキシプロピルアミノ）ゾロポキシ〕−インＶリ
ノン、４−（２−ヒドロキシ−３−（２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシゾロビルアミノ）ｆロボ”キシ〕−イ
ンドｖ／′ン、４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチ
ル−３−ヒドロキシゾロピルアミノ）ゾロポキシ］−３
−メチルインドリノン、４−（２−ヒドロキシ−５−（
１，１−ジメチル−３−ヒドロキシゾロビルアミノ）プ
ロポキシ〕−３−メチルインドリノン、５−〔２−ヒＰ
ロ印シー３−（１，１−ジメチル−３−ヒドロキシゾロ
ビルアミノ）ゾロポキシ〕−３−メチルインＦリノン、
４−〔２−ヒＦロキシー３−（１，３−ジメチル−３−
ヒドロキシゾロビルアミノ）ゾロＩキシ〕−３−メチル
インドリノン、４−（２−ヒドロキシ−３−（２，２−
ジメチル−６−ヒドロキシゾロぎルアミノ）プロポΦシ
〕−３−メチルインドリノン、４−〔２−ヒｐ　ｏヤシ
−３−（１−メチル−６−ヒドロキシゾロビルアミノ）
プロポキシ）−３，３−ジメチル−インドリノン、４−
〔２−ヒＦロキシー３−（１，１−ジメチル−６−ヒＦ
ロキシゾロｔルアミノ）テロポキシ］−３，３−ジメチ
ル−インドリノン、４−〔２−ヒドロキシ−３−（１，
５−ジメチル−６−ヒドロキシプロピルアミノ）プロホ
キシ）−３，３−ジメチル−インドリノン、５−〔２−
ヒドロキシ−３−（１，３−ジメチル−６−ヒＹロキシ
プロｔル了ミノ）ゾロポキシ〕−３，３−ジメチル−イ
ンドリノン、４−〔２−ヒｒロキシー３−（２，２−ジ
メチル−６−とドロキシゾロピルアミノ）プロポキシ〕
−３，３−ジメチル−インドリノン、４−Ｃ２−ヒＦロ
キシー３−（１−メチル−３−ヒドロキシゾロビルアミ
ノ）プロポキシ）−３−［１？うψ−ルー５−イル）メ
チレン−インドリノン、４−〔２−ヒドロキシ−３−（
１，１−ジメチル−３−ヒドロキシゾロピルアミノ〕プ
ロポキシ］−３−（ピラゾール−５−イル）メチレン−
インドリノン、４−〔２−ヒｒロキシー３−（ｉ、３−
ジメチル−３−ヒドロキシゾロビルアミノ）プロポキシ
］−３−（ビラクール−５−イル）メチレン−インドリ
ノン、４−（２−ヒドロキシ−３−［２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシプロピルアミノ）プロポキシ］−３−
（ピラゾール−５−イル）メチレンーインドリノン、５
−〔２−ヒＦロキシーり一（２，２−ジメチル−６−ヒ
トロキシプロビルアミノ）ゾロポキシ］−３−（ピラゾ
ール−５−イル）メチレン−インドリノン。
実施例 例　　１ ４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−６−ニドラ
ドプロビルアミン）−ｆロボキシ〕−インドリノン安息
香酸塩 ４−（２，３−エボキシーゾロボキシ）−インドリノン
（西ドイツ特許第Ｐ３３１０８９１゜９号明細書参照）
をメタノール１００ｍ１Ｊ中に懸濁させ、１−メチル−
６−二トラトプロビルアミン１４．６ｇを加える。室温
で３時間指押し、真空中で濃縮し、残分を酢酸エステル
中に入れ、水で数回抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥の後
に吸引除去し、濾液に計算量の安息香醒を加え、真空中
で濃縮し、シリカゲルを通し、塩化メチレン／メタノー
ル（９５１５）を用いて精製する。溶離液を真空中で濃
縮し、少量の酢酸エステル中に入れ、吸引濾過する。融
漬１３３〜１３４°Ｃの安息香Ｗｋｔｊａとしての表題
化合物３．９９　（即ち理論量の４２チ）が残る。
例１と同様な方法で次のものが得られる：（５Ｄ） 前記例（１０，、１ｄ、　１８）の製造のために必要な
中間体は欧州特許Ｂ’Ｐ　−Ｂ１−００１４９２８号及
び西Ｖイツ特許第Ｐ３３１０８９１．９号明細書に記載
の方法で製造される。
例１ｆ％　１ｇｓ　１ｈ、１ｉの化合物を製造するため
の中間体は次のようにして製造される：５−ヒドロキシ
ー３−イソプロｔリデンーインＰリノン ５−ヒドロキシインドリノン２０ｇ、アセトン８ＯＮ及
びエタノール８Ｑｔｎｌからなる混合物に、アンそニア
ガスを飽和させ、還流下に３時間加熱する。濃縮後に吸
引濾過する。融点２３５℃の表題化合物２７．７　ｇ（
即ち理論量の９４チ）が得られる。
同様にして、融点１７５〜１７８°Ｃ（エーテルから）
の５−ヒＦロキシー３−（α−メチル−ベンジリデン）
インドリノン（ＯＲ８７７）が６０チの収率で得られる
。
５−ヒドロキシ−６−イソゾロビルーインドリノン ５−ヒドロキシ−３−イソゾロぎりデンーインドリノン
２３ｇをエタノール１００ｍ及びテトラヒドロフラン１
５０ｍ！Ｊ中に溶かし、１０ｔｓパラジウム炭１ｇ上、
室温で、かつ水嵩１パールで水素添加する。触媒の吸引
濾過の後に、真空中で留去し、エーテルと擦し吸引濾過
する。
融点１７５℃の表題化合物１９ｇ（即ち理論量の８１％
）が残留する。
同様にして、融点２１５〜２１６°Ｃ（エーテルから）
の５−ヒドロキシ−３−（α−メチル−ベンジル）イン
ドリノンが得られる。収率７３係。
５−（２，５−エボキシーデロボキシ）−３−イソプロ
ピル−インドリノン ５−ヒドロキシ−３−イソゾロぎルーインドリノン１８
ｇをエタノール１５０−中に溶かし、エピクロルヒドリ
ン２２１を加え、水５ｔｒｒｌ中の水酸化カリウム５．
３ｇを加え、室温で２日間攪拌する。水２００ＩＩＩｌ
の添加の後に、酢酸エステルで抽出し、抽出物をシリカ
ゾルカラム上で、塩化メチレン／メタノール（９５：５
）を用いて精製する。融点１２２〜１２５°Ｃ（エーテ
ルから）の表題化合物１１ｇ（即ち理論量の５０係）が
得られる。
同様にして、次のものが得られる： ５−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−イソプロ
ピリデンーインドリノン、融点１６７°Ｃ１収率　理論
量の４５俤。
５−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（α−メ
チル−ペンシル）インドリノン、粘稠性油状物、収率理
論量の５０俤。
５−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−４−（α−メ
チル−ベンジリデン）インドリノン融点１５６〜１５５
℃（エーテルから）、収率理論量の６４係。
例　　２ ４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−ニドラ
ドプロピルアミノ）プロポキシ〕−６−（ピラゾール−
５−イル）メチレン−インドリノン　安息香酸塩 ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−３−（ヒラゾ
ール−５−イル）メチレン−インドリノン（西ドイツ特
許第Ｐ３３１０８９１．９号明細書参照）３．７ｇ、を
メタノール１００Ｗ１を及び１−メチル−６−ニドラド
プロピルアミノ１０ｇと共に室温で３時間梢、拌する。
溶剤の除去の後に、酢酸エステル中に溶かし、水で数回
振出する。ｎａ２ｓｏ、上で乾燥の後に、吸引し、濾液
に計算量の安息香酸を加える。吸引の後に融膚１４８〜
１５０℃の表題化合物２．５．９（即ち理論量の３５チ
）が残る。
例２と同様な方法で、次のものが得られる：臼） 例　　ろ ４−〔２−ヒドロキシ−６−（１−メチルー３−ニドラ
ドゾロピルアミノ）ｆロポキシ〕２−（２，２−工水キ
ジ−プロポキシ）−６−二トロフエニル酢酸エチルエス
テルＮｌｉ％許１−　Ｂ１−００１４９２８号明細書参
照）２８．２．ｆを酢酸エステル１４ｏｘｚｓ　エタノ
ール１４０酊及び水３Ｑｍ／からなる混合物中に溶かし
、ラネーニッケル６ｍｌを加え、１バールの水素圧で水
素添加する。触媒の我引の後に、濃縮し、残分をエタノ
ール２００鱈中に溶かし、１ラ ーメチルー３−二トにへトプロビルアミン２０ｇを加え
、室温で１日間攪拌する。酢酸３９ｍ１の添加の後ＩＣ
１室温で１日間攪拌する。溶液を濃縮し、水７５０ｍ１
及び酢酸エステル／エーテル（１：１）７５０１１Ｍ！
中に溶かす。水相を１ｉａＨＯＯ３で中和し、塩基を酢
酸エステルで抽出する。乾燥及び蒸発濃縮の後に、塩基
１１ｇが残る。イソゾロパノール中で、計算量の７マル
酸を用いて塩、を製造する。吸引の後に、融点１２３〜
１２５℃の表題化合物１０Ｉ！（即ち理論量の２０％）
が残留する。
同様にして、接触水素添加及び引続くアミンとの反応及
び閉環により次の化合物が得られる：例　　４ ４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−ニドラ
ドゾロビルアミノ）プロポ印シ〕−３−（ビロール−２
−イル）メチレンーイントリノンー半フマル酸塩 ４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−二トラ
ドプロピルアミノ）プロポキシ〕−インドリノン（例１
）５．５＃をエタノール１００１中、ビロール−２−ア
ルデヒＦ３．４Ｉｉ及びトリエチルアミン５ＩＩｌと共
に室温で２日間攪拌する。真空中で溶剤の除去の後に、
残分を酢酸エステル及び稀乳酸中に溶かす。水相を炭酸
カリウムでアルカリ性に調節し、酢酸エステルで抽出す
る。塩化メチレン：メタノール（９７：３）を用いるシ
リカゲルカラム上で精製の後に、エタノール中で半フマ
ル酸塩が製造される。吸引の後に、融点１６１〜１６３
℃の表題化合物１．６ｇ（即ち理論量の２０チ）が残る
。
同様な方法で次のものが得られる： （δ） 例　　５ ４−〔２−ヒＰロキシー３−（１−’メチルー３−二ト
ラドプロピルアミノ）−２０ボキシ〕−インドリノンー
フマル酸塩 ４−〔２−ヒドロキシ−’３−　（１−メチル−３−ヒ
ドロキシゾロビルアミノ）−ゾロポキシ〕−インドリノ
ン２．９４９に、アセトニトリル１００ＷＬｌ中、３０
℃で、攪拌下にアセトニトリル２０１中の無水酢酸１−
１６１１’、発煙硝酸０．５２Ｎよりなる混合物を加え
る。−３０℃で３時間攪拌の後に１反地温合物を氷水３
００ｇ中に攪拌導入し、１Ｍ苛性ソーダで−８に調節し
、５℃で酢酸エステルと共に２時間攪拌する。
次いで、ＰＨ１０に調節し、３０分後に、有機相を分離
する。乾燥及び計算量のフマル酸の添加の後に、表題化
合物０．９Ｉが得られる。融点１２２〜１２４℃、収率
：理論量の２０％前記のヒＦロキシ化合物は、２−（２
，３−エホキシープロポキシ）−６−ニトロフェニル酢
酸エチルエステルと１−メチル−３−ヒドロキシゾロビ
ルアミノから得られる。
融点：１１２〜１１５°Ｃ（酢酸エステルから）収率：
理論量の５０１゜

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿２＿〜＿１＿０−ニトラトアルキル
    基を表わし、Ｘは水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基
    を表わし、Ｙは水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基を表
    わすか又はＸ及びこれらに結合している炭素原子と一緒
    になつてＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル環を形成する
    か又は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、
    こ こでＲ＿２は水素であるか又はＸと一緒になつた結合を
    表わし、Ｒ＿３は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿〜＿
    ６−アルキル基を表わし、Ｒ＿４は直鎖又は分枝鎖のＣ
    ＿１＿〜＿６−アルキル基、シクロアルキル基、置換又
    は非置換のアリール又はヘタリール基を表わすか又はＲ
    ＿３とＲ＿４はＣ−原子と一緒になつて、基＞Ｎ−Ｒ＿
    ５で中断されていてよいＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキ
    ル環を形成し、ここでＲ＿５は水素又はＣ＿１〜＿６−
    アルキル基を表わす〕のオキシインドール誘導体又はそ
    の薬物学的に無害な塩。 ２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿２＿〜＿１＿０−ニトラトアルキル
    基を表わし、Ｘは水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基
    を表わし、Ｙは水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基を表
    わすか又はＸ及びこれらに結合している炭素原子と一緒
    になつてＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル環を形成する
    か又は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、
    こ こでＲ＿２は水素であるか又はＸと一緒になつた結合を
    表わし、Ｒ＿３は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿〜＿
    ６−アルキル基を表わし、Ｒ＿４は直鎖又は分枝鎖のＣ
    ＿１＿〜＿６−アルキル基、シクロアルキル基、置換又
    は非置換のアリール又はヘタリール基を表わすか又はＲ
    ＿３とＲ＿４はＣ−原子と一緒になつて、基＞Ｎ−Ｒ＿
    ５で中断されていてよいＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキ
    ル環を形成し、ここでＲ＿５は水素又はＣ＿１＿〜＿６
    −アルキル基を表わす〕のオキシインドール誘導体又は
    その薬物学的に無害な塩を製造するため、一般式II：▲
    数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｘ及びＹは前記と同じものを表わす〕の化合物を
    一般式III： Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿１（III） 〔式中Ｒ＿１は前記と同じものを表わす〕の化合物と反
    応させ、所望により得られた化合物を認容性の塩に変じ
    ることを特徴とするオキシインドール誘導体の製法。 ３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿２＿〜＿１＿０−ニトラトアルキル
    基を表わし、Ｘは水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基
    を表わし、Ｙは水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基を表
    わすか又はＸ及びこれらに結合している炭素原子と一緒
    になつてＣ＿２＿〜＿７−シクロアルキル環を形成する
    か又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ここでＲ
    ＿２は水素であるか又はＸと一緒になつた結合を表わし
    、Ｒ＿３は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿〜＿６−ア
    ルキル基を表わし、Ｒ＿４は直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿
    〜＿６−アルキル基、シクロアルキル基、置換又は非置
    換のアリール又はヘタリール基を表わすか又はＲ＿３と
    Ｒ＿４はＣ−原子と一緒になつて、基＞Ｎ−Ｒ＿５で中
    断されていてよいＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル環を
    形成し、ここでＲ＿５は水素又はＣ＿１＿〜＿６−アル
    キル基を表わす〕のオキシインドール誘導体又はその薬
    物学的に無害な塩を製造するために、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｘ及びＹは水素を表わす〕の化合物を一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿３及びＲ＿４は前記のものを表わす〕の化合
    物と縮合させ、かつ引続き一般式III： Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿１（III） 〔式中Ｒ＿１は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
    せ、所望により、得られた化合物を認容性の塩に変じる
    ことを特徴とするオキシインドール誘導体の製法。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿２＿〜＿１＿０−ニトラトアルキル
    基を表わし、Ｘは水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基
    を表わし、Ｙは水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基を表
    わすか又はＸ及びこれらに結合している炭素原子と一緒
    になつてＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル環を形成する
    か又は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、
    こ こでＲ＿２は水素であるか又はＸと一緒になつた結合を
    表わし、Ｒ＿３は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿〜＿
    ６−アルキル基を表わし、Ｒ＿４は直鎖又は分枝鎖のＣ
    ＿１＿〜＿６−アルキル基、シクロアルキル基、置換又
    は非置換のアリール又はヘタリール基を表わすか又はＲ
    ＿３とＲ＿４はＣ−原子と一緒になつて、基＞Ｎ−Ｒ＿
    ５で中断されていてよいＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキ
    ル環を形成し、ここでＲ＿５は水素又はＣ＿１＿〜＿６
    −アルキル基を表わす〕のオキシインドール誘導体又は
    その薬物学的に無害な塩を製造するため、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＿６は離脱可能な基を表わす〕の化合物を還元
    し、一般式III： Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿１（III） 〔式中Ｒ＿１は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
    せ、この際得らわる一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿３は前記のものを表わす〕の化合
    物を閉環させ、所望の場合には、得られた化合物を認容
    性の塩に変えることを特徴とする、オキシインドール誘
    導体の製法。 ５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿２＿〜＿１＿０−ニトラトアルキル
    基を表わし、Ｘは水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基
    を表わし、Ｙは水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基を表
    わすか又はＸ及びこれらに結合している炭素原子と一緒
    になつてＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル環を形成する
    か又は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、 ここでＲ＿２は水素であるか又はＸと一緒になつた結合
    を表わし、Ｒ＿３は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿〜
    ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿４は直鎖又は分枝鎖の
    Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、シクロアルキル基、置換
    又は非置換のアリール又はヘタリール基を表わすか又は
    Ｒ＿３とＲ＿４はＣ−原子と一緒になつて、基＞Ｎ−Ｒ
    ＿５で中断されていてよいＣ＿３＿〜＿７−シクロアル
    キル環を形成し、ここでＲ＿５は水素又はＣ＿１＿〜＿
    ６−アルキル基を表わす〕のオキシインドール誘導体又
    はその薬物学的に無害な塩を製造するため、一般式VII
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｒ＿１は前記のものを表わす〕の化合物を一般式
    IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿３及びＲ＿４は前記のものを表わす〕の化合
    物と反応させ、所望の場合には得らわた化合物を認容性
    の塩に変じることを特徴とする、オキシインドール誘導
    体の製法。 ６、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿２＿〜＿１＿０−ニトラトアルキル
    基を表わし、Ｘは水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基
    を表わし、Ｙは水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基を表
    わすか又はＸ及びこれらに結合している炭素原子と一緒
    になつてＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル環を形成する
    か又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ここでＲ
    ＿２は水素であるか又はＸと一緒になつた結合を表わし
    、Ｒ＿３は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿〜＿６−ア
    ルキル基を表わし、Ｒ＿４は直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿
    〜＿−＿６−アルキル基、シクロアルキル基、置換又は
    非置換のアリール又はヘタリール基を表わすか又はＲ＿
    ３とＲ＿４はＣ−原子と一緒になつて、基＞Ｎ−Ｒ＿５
    で中断されていてよいＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル
    環を形成し、ここでＲ＿５は水素又はＣ＿１＿〜＿６−
    アルキル基を表わす〕のオキシインドール誘導体又はそ
    の薬物学的に無害な塩を製造するため、一般式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｘ及びＹは前記のものを表わし、Ｒ＿７はＣ＿２
    ＿〜＿１＿０−ヒドロキシアルキル基を表わす〕の化合
    物を硝酸又はその反応性誘導体と反応させ、所望により
    、得らわた化合物を認容性の塩に変じることを特徴とす
    るオキシインドール誘導体の製造。 ７、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿２＿〜＿１＿０−ニトラトアルキル
    基を表わし、Ｘは水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基
    を表わし、Ｙは水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基を表
    わすか又はＸ及びこれらに結合している炭素原子と一緒
    になつてＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル環を形成する
    か又は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、 ここでＲ＿２は水素であるか又はＸと一緒になつた結合
    を表わし、Ｒ＿３は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿〜
    ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿４は直鎖又は分枝鎖の
    Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、シクロアルキル基、置換
    又は非置換のアリール又はヘタリール基を表わすか又は
    Ｒ＿３とＲ＿４はＣ−原子と一緒になつて、基＞Ｎ−Ｒ
    ＿５で中断されていてよいＣ＿３＿〜＿７−シクロアル
    キル環を形成し、ここでＲ＿５は水素又はＣ＿１＿〜＿
    ６−アルキル基を表わす〕のオキシインドール誘導体又
    はその薬物学的に無害な塩並びに慣用の担体及び助剤を
    含有することを特徴とする、心臓及び循環器系疾病の治
    療及び予防剤。 ８、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＿１はＣ＿２＿〜＿１＿０−ニトラトアルキル
    基を表わし、Ｒ＿６はアミノ基、ヒドロキシル基、イミ
    ダゾリル−又はＣ＿１＿〜＿６−アルコキシ基を表わす
    〕の化合物。 ９、一般式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒ＿７はＣ＿２＿〜＿１＿０−ヒドロキシアルキ
    ル基を表わし、Ｘは水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル
    基を表わし、Ｙは水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基又
    は、Ｘ及びこれらに結合しているＣ−原子と一緒になつ
    てＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル環を形成するが又は
    基：▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ここ でＲ＿２は水素又はＸと一緒になつて結合を表わし、Ｒ
    ＿３は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿〜＿６−アルキ
    ル基を表わし、Ｒ＿４は直鎖又は分枝鎖のＣ＿１＿〜＿
    ６−アルキル基、シクロアルキル基、置換又は非置換の
    アリール又はヘタリール基を表わすか又はＲ＿３とＲ＿
    ４はＣ−原子と一緒になつて、基＞Ｎ−Ｒ＿５で中断さ
    れていてよいＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル環を形成
    し、ここで、Ｒ＿５は水素又はＣ＿１＿〜＿６−アルキ
    ル基を表わす〕の化合物。
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