MX2007014441A - Derivado de pirrolidina o una sal del mismo. - Google Patents

Abstract

[Problema] Para proporcionar un compuesto que puede utilizarse en el tratamiento de enfermedades en los cuales se relaciona el receptor sensibilizador del calcio (CaSR), particularmente hiperparatiroidismo. [Medios para la Resolucion] Se encontro que derivados de pirrolidina novedosos que se caracterizan por la posesion del grupo aminometilo sustituido con un grupo arilalquilo o similares, o sales de los mismos, tienen excelente actividad reguladora agonista de CaSR y tambien tienen excelente selectividad con la actividad inhibidora de CYP2D6 que tiene una posibilidad de causar interaccion de farmaco. Basado en lo anterior, estos derivados de pirrolidina novedosos son utiles como agentes terapeuticos para tratar enfermedades en los cuales se relaciona el CaSR (hiperparatiroidismo, osteodistrofia renal, hipercalcemia y similar).

Description

IDERJVADO DE PIRROLIDINA O UNA SAL DEL MISMO Campo de Ba invención Esta invención se refiere a medicinas, particularmente un agen te terapéutico para enfermedades en las cuales está relacionado el receptor que sensibiliza el calcio (CaSR), tal ¡ como hiperparatiroidismo. Antei cedentes de la I invención l La concentración de Ca .2 + extracelular toma un papel muy i impo|rtante en diversas funciones del cuerpo viviente incluyendo el mantenimiento de vida. De esta forma, la concentración de Ca 2 + en suero está estrictamente controlada dentro de un rango muy ¡estrecho por muchos mecanismos reguladores. La hormona paratiroidea (PTH) es una hormona de polipjéptido producida en y secretada a partir de las glándulas paratiroides y principalmente regula la concentración de Ca2+ en ¡ suero. Esta PTH aumenta la concentración de Ca2+ en suero al acelerar la resorción ósea y al acelerar la reabsorción de calcio I } en ejl padecimiento renal. El aumento de la concentración de ,. i Ca i en suero inhibe la secreción de PTH, pero al contrario, la dismiinución de la concentración de Ca2+ acelera la secreción de PTH,¡ de manera que se considera que la concentración de Ca 2 + en Siuero es controlada, en un sentido, por un mecanismo de realimentación negativa. Incluida en el hiperparatiroidismo en el cual ocurre continuamente la secreción excesiva de PTH son el hiperparatiroidismo primario considerado que es debido a la aden'oma, hiperplasia, cáncer que surge en la glándula I paratiroides misma y el hiperparatiroidismo secundario causado por la enfermedad renal crónica y similar. Se ha reportado que muchos pacientes con enfermedad renal crónica fueron padeciendo simultáneamente de hiper|paratiroidismo secundario. Ésta es una de las enfermedades causativas de la osteodistrofia renal incluyendo calcificación ectópica, y se considera que es una causa de la reducción de QOL de pacientes con enfermedad renal crónica i debido a la fractura ósea, dolor óseo y similares y de la muerte de pacientes con enfermedad renal crónica causada por una enfermedad cardiovascular considerada que es debido a la calcif Iicación en el sistema cardiovascular. De esta forma, el hipefaratiroidismo secundario es un problema grande en el camp'o clínico también. En el hiperparatiroidismo secundario causado por la enfermedad renal crónica, la secreción excesiva de PTH se presenta a partir de la reducción de la concentración de Ca2+ en i suero causada por la disminución de excreción de fósforo en el riñon y la reducción de vitamina D activa. Se considera que esta ¡secreción excesiva de PTH es continuada y exacerbada debido a la reducción adicional de la función renal, hiperplasia paratiroidea, resistencia del órgano blanco de PTH y similares.

En el presente, la terapia de reemplazo de vitamina D se llevaí a cabo principalmente como una terapia interna para el hiperparatiroidismo secundario. Sin embargo, ya que las preparaciones de vitamina D aumenta la concentración de Ca2 + en suero, tienen un límite de administración, de manera que no es el estado de ser capaz de llevar a cabo tratamiento suficiente. Basado en lo anterior, se concierne que ha sido dirigido hacia el desarrollo de un agente de tratamiento de hiper¡paratiroidismo secundario que tiene alta eficacia y no aumenta la concentración de Ca2+ en suero. ¡El receptor sensor o detector del calcio (CaSR) ha sido clonado inicialmente como un receptor acoplado o copulado con la prbteína G (GPCR) que puede sentir el Ca2+ extracelular en la paratiroides bovina (Referencia Sin Patente 1). El CaSR tiene una función para cambiar la concentración de Ca2+ intracelular al sentir la concentración de Ca2+ extracelular, y por lo cual regul¡a la producción de moléculas relacionadas con la regulación del metabolismo de Ca2 + , tipificada por PTH. De hecho para soportar esto, muchos reportes han sido publicados estableciendo que la mutación de activación o mutación de inactivación de CaSR humano es una causa de hipercalcemia o hipocalcemia de familia. Además, la reducción de sensibilidad de lá glándula paratiroides para Ca2+ ha sido observada en ambos hiperparatiroidismos primario y secundario. Se considera que un agente regulador agonístico de CaSR reduce la PTH sin aumentar la concentración de Ca2+ en suero, aumentando la sensibilidad de Ca2+ a través de su acción I directa en el CaSR de la glándula paratiroides. Recientemente, se ha reportado que un agente regulador agonístico de CaSR, cinacalcet, tiene una actividad para inhibir la secreción de PTH aumentando la sensibilidad de Ca2+ de CaSR a través de su acción directa en el CaSR de la glándula paratiroides (Referencias Sin Patente 2 y 3). El cinacalcet es esperado como un Huevo agente de tratamiento de hiperparatiroidismo que puede ser utilizado conjuntamente con una preparación de vitamina D como un medio terapéutico ya conocido, un aglutinante de fosfato que contiene Ca2+ que ha sido utilizado para el propósito de tratar la hiperfosfatemia y similares. Sin embargo, se ha reportado que el cinacalcet tiene una actividad fuerte para inhibir CYP2D6 que es uno de los subtipos de citocroma p450 (CYP). Este CYP2D6 también tiene un papel importante en el metabolismo de varios fármacos utilizados en el campo clínico. Ya que el cinacalcet inhibe CYP2D6, existe un I riesgo de causar interacción de fármaco-fármaco (DDI) cambiiando los farmacocinéticos de un fármaco por el retraso del metabolismo de un fármaco metabolizado por CYP2D6 (Referencia Sin Patente 4). Basado en lo anterior, se concierne que ha sido dirigido hacia el desarrollo de un agente regulador de CáSR fuerte libre de actividad inhibidora de CYP2D6. ,Se considera que mRNA de CaSR es expresado en varios tejidos incluyendo el riñon y la glándula paratiroides, además de lá glándula paratiroides que es un tejido que secreta la PTH principal y toma varios papeles fisiológicos. 1 Se espera que un agente que regula el CaSR de manera antagonista o agonista (regulador de CaSR) podría llegar a ser I un agente terapéutico de varias enfermedades incluyendo enfermedades óseas y enfermedades de los órganos digestivos supepor e inferior (Referencias Sin Patente 5 y 6), diabetes i mellitus (Referencias Sin Patente 7 y 8), hipo-/hiper-función de la pituitaria (Referencia Sin Patente 9) y similares, además del hiperparatiroidismo mencionado anteriormente. Con respecto al regulador del CaSR, existen dos reportes de lajs Referencias de Patente 1 y 2. En la Referencia de Patente 1, se describen compuestos representados por la siguiente fórmula (A) y fórmula (B) que comprenden un amplio intervalo de compuestos. Sin embargo, como Ar, R y R3, no se describe sobre la pirrolidina que es una i característica de la invención.

(A) (B) (En ¡la fórmula, Ar, R y R3 representan los siguientes significados.

Ar: una sustancia hidrofóbica. R: hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, indenilo, indanilo o 2-, 3- o 4-pi perid ilo. R3: un arilo o cicloalquilo monocíclico o bicíclico que tiene 5 ó 6 átomos que constituyen el anillo, que pueden sustituirse. Véase las referencias de otros signos.) Un compuesto representado por la siguiente fórmula (C) se ¡ descpbe en la Referencia de Patente 2 publicada después de la fecha de prioridad de la solicitud actual. Sin embargo, en el compuesto representado por la fórmula (C), el grupo amino está directamente unido a un anillo que contiene nitrógeno.

(Véase la referencia de los signos.) Además, la Referencia de Patente 3 describe que compuestos representados por la siguiente fórmula (D) incluyendo derivados de pirrolidina son efectivos para la migraña, como un agonista del receptor como dHT Sin embargo, no existen descripciones en su eficacia para la activjidad reguladora de CaSR e hiperparatiroidismo.

(D) (La /i en la fórmula representa una parte residual del anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina. Véase la referencia para otros signos.) ¡Referencia Sin Patente 1: Brown et al., Nature, (Inglaterra), 1993, vol. 366, p. 575 - 580 Referencia Sin Patente 2: Cohén et al., Current Opinión in Pharmacology, (Holanda), 2002, vol. 2, p/ 734 - 739 Referencia Sin Patente 3: Joy eí al., The Annals of Pharmacotherapy, (USE), 2004, vol. 38, p. 1871 - 1880 Referencia Sin Patente 4: SensiparTM (HCl de cinacalcet) Tabletas), [en línea], 2004, FDA [fecha recuperada [Marzo 28, 2005], internet, ( URL: http://www.fda .qov./cfr/f oi/la bel/2004/21688-Sen sipa r-Ibl.pclf). Referencia Sin Patente 5: Jeannine ef al., The Journal of Clinical Investigation, (USA), 1997, vol. 99, p. 2328 - 2333 Referencia Sin Patente 6: Cheng et al., The American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, (USA), 2002, vol. 383, p. G240 - G250 ¡Referencia Sin Patente 7: Bruce er al., The Journal of Biológica! Chemistry, (USA), 1999, vol. 274, p. 20561 - 20568 Referencia Sin Patente 8: Straub et al., The Journal of Bioló ica! Chemistry, (USA), 2000, vol. 275, p. 18777 - 18784 'Referencia Sin Patente 9: Emanuel eí al., Molecular Endocrinology, (USA), 1996, vol. 10, p. 555 - 565 Referencia de Patente 1: Publicación Internacional No. 94/18959 i Referencia de Patente 2: Publicación Internacional No. 20051/115975 ¡ Referencia de Patente 3: Publicación Internacional No. 96/04274 Descripción Detallada de la Invención Problemas que la Invención es para Resolver Ya que los reguladores del CaSR ya existentes no son satisfactorios en términos de que si la eficacia o seguridad, de I mayor importancia han sido dirigidos hacia la condición de un regulador del CaSR que tiene eficacia o seguridad superior. Medios para Resolver Da Invención Bajo tal situación, se han conducido estudios intensos con el propósito de desarrollar un regulador del CaSR que tenga eficacia y seguridad superior. Como resultado, se encontró que deriv'ados de pirrolidina novedosos que tienen grupos específicos como el grupo aminometilo sustituido y similar, pued n mostrar actividad reguladora agonística del CaSR fuerte. Además, se encontró también que estos derivados de pirrolidina novedosos tienen alta selectividad con la actividad inhibidora de CYP2D6 que tiene una posibilidad de causar interacción del fármaco, realizando de esta forma la invención.

Es decir, la invención se refiere a un derivado de pirrolidina representado por una fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo [los signos de la fórmula tienen los siguientes significados; A y B: cada uno independientemente es -C(R7)(R7a)- o -C(O)-, R7 y R7a: cada uno independientemente es -H, alquilo inferior, ariloio -C(O)OR°, R°: es -H o alquilo inferior, X: es un enlace sencillo, *-C(O)-, *-OC(O)-, *-N(R8)C(O)- o *- S(O)n-, en donde * representa la unión a R1, R8: es -H, alquilo inferior o alquileno inferior-arilo, n: es 0, 1 ó 2, R1: es -H, o alquilo de C?.?2, alquenilo inferior, arilo, un grupo hetero-anillo o cicloalquilo, que pueden respectivamente ser sustituidos, R2 y R3: cada uno independientemente es -H, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OC(O)-R°, cicloalquilo, alquileno inferior-cicloalquilo, arilo, alquileno inferior-arilo, un grupo hetero-anillo o alquileno inferior-grupo hetero-anillo, en donde el arilo y grupo hetero-anillo en R2 y R3 pueden ser sustituidos respectivamente, o R2 y R3 en combinación pueden formar un anillo cicloalquilo o hetero-anillo, que pueden ser sustituidos respectivamente, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R4: es arilo o un grupo hetero-anillo, que pueden ser respectivamente sustituidos, R5: és alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior, y R6: es -H, alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior, con ,la condición de que cuando R4 es fenilo insustituido, al menos uno de R2 y R3 no es -H, lo mismo se aplicará de aquí en adelante]. i i Además, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el derivado de pi rro¡l idina mencionado anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, particularmente una composición farmacéutica que es un regulador receptor sensibilizador del calcio, un agente de tratamiento de hiperparatiroidismo, un agen|te de tratamiento de la osteodistrofia renal o un agente de tratamiento de la hipercalcemia. Es decir, (1) una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. (2) la composición farmacéutica descrita en (1), que es un regulador receptor sensibilizador del calcio, (3) la composición farmacéutica descrita en (1), que es un agente de tratamiento del hiperparatiroidismo, (4) la composición farmacéutica descrita en (1), que es un agehte de tratamiento de la osteodistrofia renal, (5) la composición farmacéutica descrita en (1), que es un agente de tratamiento de la hipercalcemia, i (6) uso del compuesto descrito en la fórmula (I) o una sal I farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un regulador receptor sensibilizador del calcio, un agente de tratamiento del hiperparatiroidismo, un agente de tratamiento de la osteodistrofia renal o un agente de tratamiento de la hipercalcemia, y (7) un método para tratar un agente de tratamiento del hipeiiparatiroidismo, un agente de tratamiento de la oste?distrofia renal o un agente de tratamiento de la hiper(calcemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto descrito en la fórmula (I) o una sal del mismo a un paciente. Efectos de la Invención La actividad agonista del CaSR excelente del compuesto i (I) o la invención se confirma por las siguientes pruebas. Pruefa 1. Prueba de la actividad agonista del receptor sensibilizador del calcio (CaSR) humano 1) ¡Preparación de vector de expresión del CaSR humano ¡Un fragmento de DNA (ADN) que codifica para el CaSR humano se clonó en el método estándar. De manera ilustrativa, i utilizando 203 a 2387 de NM_000388 como un fragmento D4 de DNA, y 2210 a 3633 como un fragmento B2 de DNA, fueron amplificados utilizando un cDNA de riñon humano (mfd, por Invítrogen) como el modelo y utilizando una polimerasa de DNA (un nombre de marca registrado: Pyrobest, mfd. por Takara Bio), y respectivamente se clonó en un vector pCR2.1 utilizando un vector pCR2.1-Topo (mfd. por Invitrogen). Después, fragmentos de DNA preparados clasificando pCR2.1-D4 con Spel¡ y Xbal fueron insertados en los mismos sitios del vector pcDNA3.1/Zeo( + ). Sucesivamente, los fragmentos preparados clasificando pCR2.1-B2 con Sacl y Xbal fueron insertados en los 'sitios Sacl y Xbal de pcDNA3.1 /Zeo( + )-D4(Spel-Xbal) preparados previamente, obteniendo así un vector de expresión del baSR pcDNA3.1/Zeo( + )-hCaSR en el cual el marco de lectura abierta (ORF) fue contenido en el vector pcDNA3.1/Zeo( + ). 2) Preparación de la célula de expresión de CaSR humano El vector de expresión de CaSR humano se transfirió dentro de la célula HEK 293 utilizando un reactivo de transifección (marca registrada: FuGene 6, mfd. por Roche Diaghostics). Después de la transferencia del gen, éste se cultivó en un medio DMEM (mfd. por Invitrogen) que contiene 40 µg/mi de Zeocina (marca registrada)(mfd. por Invitrogen) y 10% de suero bovino fetal a 37°C durante 2 semanas en presencia de 5% de CO2, obteniendo así clones resistentes a Zeocina. Se obtuyo un clon HEK 293 que expresa establemente el CaSR humano a partir de estos clones por selección utilizando la sensibilidad del Ca + extracelular como el índice. 3) Prueba de la actividad agonista del CaSR humano I El CaSR humano que expresa establemente la célula HEK 293 se inoculó dentro de una placa de 96 pozos de fondo negro claró recubierto con poli-D-lisina (mfd. por BD Bioscience).

Solución salina equilibrada de Hanks' (HBSS) (Ca2+ (-), mfd. por Invitrogen) que contiene 20 mM de HEPES amortiguador de ¡ (ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil]-etansulfónico) (pH 7.4), 2.5 mM de probenecid (mfd. por Sigma) y 0.1% de albúmina de suero bovino se preparó como un amortiguador de lavado. Después de la inoculación y subsecuente cultivo durante la noche, se descargó el medio, el amortiguador de lavado se complementó con CaCI2 1 mM y 10 µM de Fluo-3 AM (nombre comercial, mfd por DOJINDO) se agregó al mismo en 100 µl por porciones de pozo, y luego se llevó a cabo la incubación a 37°C durante 1 hora en presencia de 5% de CO2. Esto se lavó dos veces con 200 µl del amortiguador de lavado, se reemplazó por 100 µl del amortiguador de lavado complementado con 0.5 mM de CaCI2 y se dejó reposar todavía 10 minutos, y luego la sensibilidad para cada compuesto que se evaluó se detectó I utilizando un lector de placa para uso de análisis de imagen de fluorometría (marca registrada: FLIPR, mfd. por Molecular Devices). En esta unión, el compuesto que es evaluado se utilizó al diluir opcionalmente con el amortiguador de lavado complementado con 0.5 mM de Ca2 + . La resistencia de la actividad agonista de CaSR humana de cada compuesto que es evaluado se calculó al definir el I grupjo solvente como 0% y el Ca2+ de 2 mM en el grupo de concentración final como 100%, y la concentración del compuesto que mostró actividad al 50% (EC50) se calculó a partir de una curva de actividad-concentración por el método de menos cuadrados. Como resultado, se reveló que los compuestos de la ¡nvención tienen fuerte actividad agonista de CaSR humano. Las i resistencias de actividad de compuestos típicos de la invención se muestran en la Tabla 1. [Tabla 1] Prueba 2. Medición de la concentración de calcio en plasma de i la rata y concentración de la PTH en plasma Los compuestos de la invención se administraron a ratas, y se examinaron sus influencias bajo la concentración de calcio en plasma y concentración de la PTH en plasma. La prueba se i llevó a cabo por administración oral simple de los compuestos 5 ó 6 de ratas macho normales. Como un grupo vehículo, se administró una solución de MC preparada al agregar 0.5% de solución de metilcelulosa (MC) o etanol a una concentración final del 5% en una dosis de ml/kg. Como el control comparativo, se disolvió cinacalcet en la solución de MC y se administró en una dosis de 3 mg/kg.

Cada uno de los compuestos de la invención se disolvió o suspendió de la solución de MC, o se disolvió en etanol y luego se diluyó con la solución de MC como demandas de ocasión, y se administró a una dosis de 1, 3 ó 10 mg/kg. Se recolectaron muestras de sangre a partir del plexo venoso orbital bajo anestesia con éter antes de la administración y 2 horas, 4 horas u 8 horas en algunos casos, después de la administración, y se midió la concentración de calcio en plasma utilizando la Prueba de Calcio E Wako (mfd. por Wako Puré Chemical Industries), y la concentración de PTH en plasma utilizando un Equipo de ELISA de PTH de Rata Intacta (Rat Intact PTH ELISA Kit) (mfd. por Immutopics) o un Equipo ELISA de PTH de Rata Bioactiva Intacta (Rat Bioactive IntaCt PTH ELISA Kit) (mfd. por Immutopics). Como resultado, éste fue capaz de confirmar que los compuestos de la invención tienen la acción para reducir los niveles de calcio en plasma y PTH en plasma por la prueba in vivo) Los resultados de compuestos típicos de la invención se muestran en la Tabla 2. [Tabla 2] * Ejemplo 133 solo administración oral de 1 mg/kg, otros compuestos son de administración oral de 3 mg/kg.

Prueba 3. Prueba de inhibición de CYP2D6 humano Se llevó a cabo la evaluación de la actividad inhibidora para CYP2D6 al medirse de acuerdo, bastamente, con una referencia ("Metabolismo y Disposición del Fármaco" (Drug Metabolism and Disposition), 2001, vol. 29, p. 1196 - 1200). Las concentraciones finales de los reactivos en la solución de reacción de la enzima fueron respectivamente ser a CYP2D6 = 7.51 pmol/ml (mfd. por BD Gentest, Cat. No.: 456217), sistema de regeneración reducida tipo fosfato de nicotinamida-adenina-dinucleótido (NADPH) (0.0081 mM de fosfato de nicotinamida-adenina-dinucleótido (NADP + ), 0.41 mM de glucosa-6-fosfato, 0.41 mM de MgCI2, 0.41 mM/ml de deshidrogenasa de glucosa-e-fosfato), y un substrato de fluorescencia AMMC = 1.5 µM, 100 mM ¡de amortiguador de fosfato de potasio (pH 7.4). Cada compuesto se hizo en una solución de acetonitrilo al 50% y se i agregó a la solución de reacción de la enzima (concentración I final de acetonitrilo del 2.5%). La reacción de la enzima de llevó a cabo a 37°C durante 30 minutos, la reacción se interrumpió utilizando un líquido de interrupción (0.1 m de tris(hidroximetil)aminometano (Tris-base):acetonitrilo = 20:80), y luego se midió la intensidad de fluorescencia. La concentración que mostró 50% de inhibición (IC50) se calculó a partir de la intensidad de fluorescencia obtenida así, al definir la actividad de la enzima en el tiempo de la adición sin compuesto como 100%. Como resultado, se reveló que los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de CYP2D6 huma débil. Las resistencias inhibidoras de CYP2D6 de compuestos típicos de la¡invención se muestran en la Tabla 3. [Tabla 3] Mejor Modo para Llevar a Cabo Da Invención Lo siguiente describe la invención en detalle. : En esta descripción, el "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo alifática saturada lineal o ramificada. El "alquilo inferior" significa un alquilo de C?.6. Por ejemplo, pueden citarse metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, i hexilo, isopropilo, ter-butilo y similares. Son preferidos metilo, etilo,; propilo e isopropilo. El "alquenilo inferior" significa un alquenilo de C2.ß. Su doblé enlace puede estar en una posición opcional, y puede tener dos o más dobles enlaces. Por ejemplo, pueden citarse vinilq, 1-propenilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, isoprppenilo y similares. Son preferidos vinilo y alilo. El "alquileno inferior" significa un grupo divalente que resulta de la eliminación de un átomo de hidrógeno opcional a partir de "alquilo inferior" mencionado anteriormente. Por ejemplo, pueden citarse metileno, etileno, propileno, butileno, metilmetileno, dimetilmetileno y similares. Son preferidos metileno, etileno y propileno. 'El "alquenileno inferior" significa un grupo divalente que resulta de la eliminación de un átomo de hidrógeno opcional a partir de "alquenilo inferior" mencionado anteriormente. Por ejemplo, pueden citarse vinileno, propenileno, butenileno y similares. Son preferidos vinileno y propenileno. El "halógeno" significa F, Cl, Br e I.

El "halógeno-alquilo inferior" significa un alquilo inferior sustituido con uno o más de halógeno. Por ejemplo, pueden citarse fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo y trifluoroetilo. Son preferidos difluorometilo, trifluorometilo y difluoroetilo. ¡El "cicloalquilo" es un cicloalquilo de C3.12 que puede formar un anillo de puente o un anillo espiro y puede tener uno o dos dobles enlaces. Por ejemplo, pueden citarse ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, norbornilo, ciciohexenilo, norbornenilo y similares. Son preferidos ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y adamantilo. ¡El "arilo" significa un arilo de C6-?4 monocíclico a tricíclico.

Además, un anillo cicloalquilo de C5-8 puede ser condensado de anillo con fenilo. Por ejemplo, pueden citarse fenilo, naftilo, inda?ilo, tetrahidronaftilo, azulenilo y similares. Son preferidos fen i I o y naftilo. ?l "heteroanillo" significa un heteroanillo monocíclico de 4 a 8 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado, un heteroanillo bicíclico de 8 a 14 miembros o un heteroanillo tricíclico de 11 a 20 miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N. También, una parte de los anillos de los ! heteroanillos bicíclicos y tricíclicos mencionados anteriormente puede ser un anillo cicloalquilo de C5-8. Además, puede formar un óxido o dióxido en el cual el átomo del anillo S o N se oxida, y puede formar un anillo de puente o anillo espiro.

Ejemplos ilustrativos del heteroanillo monocíclico incluyen I piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiázolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, dihid'ropiridilo, dihidropirrolilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo, dihidroimidazolilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazo,l id i nilo , homopiperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, cromanilo, dioxolanilo, diazepinilo, homomorfolinilo y similares. Ejemplos ilustrativos del heteroanillo bicíclico incluyen benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzpimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, dihidrobenzodioxinilo y similares. Ejemplos ilustrativos del heteroanillo tricíclico incluyen I carbazolilo, acridinilo y similares. Como el heteroanillo en ! puente, puede ejemplificarse 1 -azabiciclo[2.2.2]octilo, 2,5-diaza'biciclo[2.2.1 ]heptilo y similares. Son preferidos pirrolilo, furllo1, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, diazppinilo, 1 -azabiciclo[2.2.2]octilo, indolilo, benzotienilo y quinblinilo. El término "puede ser sustituido" significa "no sustituido" o "sustituido con 1 a 5 grupos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes". Como el grupo sustituyente aceptable por el término "puede ser sustituido" de acuerdo con esta descripción, puede ser cualquier grupo que sea en general utilizado en el campo técnico como un grupo sustituyente del grupo respectivo. Además, cuando dos o más grupos están presentes como el caso del R° de -C(O)N(R°)2, grupos respectivos pueden ser igualps o diferentes entre sí. ¡De preferencia, el grupo sustituyente de "arilo" y "hete'roarilo" que pueden ser respectivamente sustituidos de acuerdo con R1 es un grupo seleccionado del grupo P siguiente. Grupo P: halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -C(OH)(halógeno-alquilo inferior)2, alquileno i inferior-C(O)OR°, alquenileno inferior-C(O)OR°, alquileno i inferior-C(O)N(R°)2, -O-alquileno inferior-C(O)OR°, -O-alquileno inferi¡or-C(O)N(R°)2, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -N(R°)2, -NR° C(O)R0, -C(O)-R°, -C(O)OR°, -C(O)N(R°)2, -C(O)NR°-alquiíeno inferior-C(O)OR°, -C(O)NR°-alquileno inferior- C(O)N(R°)2, -C(O)NR°-S(O)2-alquilo inferior, arilo, alquileno inferilor-arilo, -O-arilo, -S(O)2NH2, -S(O)n-arilo y un grupo heteroanillo. Sin embargo, el arilo y el grupo heteroanillo en el grupo P pueden ser respectivamente sustituidos con un grupo seleccionado del grupo Pa siguiente. Grupo Pa: halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, oxo, C(O)OR°, y -C(O)N(R°)2. i Como el grupo sustituyente preferido del "cicloalquilo" que pued!e ser sustituido en el caso de R1 es un grupo seleccionado i del grupo Q siguiente. Grupjo Q: alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, oxo, ' -C(O)OR°, -C(O)N(R°)2, -N(R°)2, -NR°-C(O)R°, -NR°-alquileno inferior-C(O)OR°, -NR°-alquileno inferior-C(O)N(R°)2, arilo, y un grupo heteroanillo. Sin embargo, el arilo y grupo heteroanillo en el grupo Q pueden ser sustituidos respectivamente con un grupo seleccionado del grupo Pa mencionado anteriormente. Co o el grupo sustituyente preferido del "alquilo de C-|.12" y "alquenilo inferior", que pueden ser sustituidos en el caso de R1 es un grupo seleccionado del grupo G o grupo Ga siguientes. Grupo G: halógeno, oxo, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -N(R°)2, -NR°-C(O)R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -C(O)N R8-alquileno ¡nfer¡:or-C(O)OR°, -C(O)NR°-alquileno inferior-C(O)N(R°)2, cicloálquilo, arilo y un grupo heteroanillo. Sin embargo, el cicloálquilo en el grupo G puede ser sustituido con un grupo seleccionado del grupo Q, y el arilo y el grupo heteroanillo pueden ser sustituidos con un grupo seleccionado del grupo P.

Grupo Ga: -O-arilo, -S(O)n-arilo, -C(O)-arilo, -NR°-C(O)-arilo, - C(O)NR°-arilo, -C(O)NR°-(alquileno inferior que puede ser sustituido con -C(O)OR°)-arilo y -C(O)NR°-grupo heteroanillo. Sin embargo, el arilo y grupo heteroanillo en el grupo Ga pueden ser sustituidos respectivamente con un grupo seleccionado del grupo Pa mencionado anteriormente. El grupo sustituyente del "arilo" y "grupo heteroanillo", que pueden sustituirse respectivamente, en el R2 y R3 es de preferencia un grupo seleccionado del grupo Pa mencionado anteriormente. El grupo sustituyente del "anillo cicloalquilo" y "grupo heteroanillo" que son formados por R2 y R3 en combinación junto con el átomo de carbono al cual están unidos, es de preferencia un grupo seleccionado del grupo Pa mencionado anteriormente. El grupo sustituyente del "arilo" y "grupo heteroanillo", que pueden sustituirse respectivamente, en el R4 es de preferencia halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, oxo, -C(O)OR°, -C(O)N(R°)2 o -O-arilo. ¡Una modalidad preferida de la invención se describe en lo siguiente. Como R1 preferido es un alquilo inferior, un cicloalquilo, un ar¡ilo o un grupo heteroanillo, que es sustituido con -CO2H y puede ser sustituido además, o un alquileno inferior-(arilo o grupo heteroanillo, que es sustituido con -CO2H y puede ser sustituido además). Más preferido es alquileno inferior-CO2H, cicloalquilo sustituido con -CO2H, fenilo es sustituido con -CO2H> y puede ser sustituido con un grupo seleccionado de la clase que consiste de halógeno, halógeno-alquilo inferior y -O-alquílo inferior, se prefiere además fenilo que es sustituido con -CO2H y puede ser sustituido además con un grupo seleccionado de la clase que consiste de halógeno, halógenoalquilo inferior y -O-alquilo inferior. Como X preferido es un enlace simple, -C(O)-, *-NHC(O)-o *-ÚC(O)-, más preferido es -OC(O)-. Como A y B preferidos son cada uno independientemente -CH -?? -C(O)-, de más preferencia -CH2-. Como R2 preferido es -H, un alquilo inferior o un arilo que puedp ser sustituido, de más preferencia un halógeno, un alquiilo inferior o fenilo que puede ser sustituido con un halógeno-alquilo inferior, de preferencia además fenilo insustituido. Como R3 preferido es -H o un alquilo inferior, de más preferencia -H. ¡Como R4 preferido es un arilo que puede ser sustituido, de más preferencia un arílo que puede ser sustituido con un -O-alquilo inferior, de preferencia adicional naftilo o fenilo sustituido con -O-alquilo inferior, todavía de preferencia adicional 1-naftilo o 3-metoxifenilo. Como R5 preferido es un alquilo inferior, de más preferencia metilo. Como R6 preferido es -H. :Un compuesto que consiste de una combinación de los grupos preferidos mencionados anteriormente es muy deseable. I Además, otra modalidad preferida del compuesto de la invención representado por la fórmula general (I) se muestra a continuación. i (1) Un compuesto descrito en (I), en donde R6 es -H. (2) ' Un compuesto descrito en (1), en donde A y B son -CH2-. (3) Un compuesto descrito en (2), en donde R es -H. (4) , Un compuesto descrito en (3), en donde R3 es -H. (5) ¡Un compuesto descrito en (4), en donde R4 es un arilo que puede ser sustituido con un -O-alquilo inferior. I (6) Un compuesto descrito en (5), en donde R2 es fenilo que pued¡e ser sustituido con un grupo seleccionado de la clase que consiste de halógeno, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior. (7) Un compuesto descrito en (6), en donde R1-X- es HO2C-alquileno inferior-OC(O)-; HO2C-alquileno inferior-C(O)-; (cicloalquilo sustituido con -CO2H)-OC(O)-; (cicloalquilo i sustituido con -CO2H)-C(O)-; fenilo que es sustituido con - CO2H y puede ser sustituido además con un grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo inferior y -O-alquilo inferior; (fenilo que es sustituido con -CO2H y puede ser sustituido i además con un grupo que consiste de halógeno, halógenoalquilo inferior y -O-alquilo inferior)-OC(O)-; o (fenilo que es sustituido con -CO2H y puede ser sustituido además con un grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo inferior y -O- alquilo inferior)-NHC(O)-. (8) Un compuesto descrito en la fórmula (I), que se selecciona del grupo que consiste de ' ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- i fenilpirrolidin-1-il]carbonil}-oxi)benzoico, ' ácido 3-(5-{[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-carbonil}-2-furil)tiofen-2-carboxílico, i ácido 6-{(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-pirrolidin-1-il]-6-oxohexanoico, ácido 4-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l]benzo¡co, ácido 3,3-dimetil-5-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-nafti )etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-5-oxopentanoico, ¡ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}-mino)benzoico, ,ácido 2,2-dimetil-5-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil')etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-5-oxopentanoico, ácido 4-[({(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-pirrolidin-1-il}carbonil)oxi]benzoico, ,ácido 4-({[(3S,4S)-3-(3-fluorofenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftil|)etil]amino}metil)pirrol¡din-1-il]carbonil}ox¡)benzoico, 'ácido 4-({[(3S,4S)-3-(3-metilfenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico, 'ácido 4-({[(3S,4S)-3-(2,3-difluorofenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico, ácido 3,5-difluoro-4-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]benzoico, ¡ácido 3-metoxi-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil?)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)benzoico, ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-benzotien-3-il)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico, 'ácido 5-[(3S,4S)-3-(3-fluorofenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftil?)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-2,2-dimetil-5-oxopentanoico, ácido 3-metoxi-4-({[(3S,4S)-3-(3-metilfenil)-4-({[(1R)-1-(1. naftil)etil]amino}metil)-pirrolidin-1-il]carbonil}amino)benzoico, ácido 3,5-difluoro-4-[(3S,4S)-3-(3-metilfenil)-4-({[(1R)-1-(1 -na¡ftil)etil]amino}metil)-pirrolidin-1 -iljbenzoico, ( 1R)-1-(1 -naftil )-N-({(3S, 4S)-4-fenil-1 -[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]pirrolidin-3-il}metil)etanamina, ácido 2,2-dimetil-5-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-5-o?ohexanoico, lácido 3-metil-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)benzoico, ácido 3-cloro-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1 naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)benzoico, ¡ácido 3-fluoro-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1 naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)benzoico, ácido 5-[(3S ,4S)-3-(2, 3-dif luorof en i I )-4-({[(1R)-1 -fina ftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-2,2-d¡met i I-5-oxopentanoico, y ácido 4-[(3S,4S)-3-(2,3-difluorofenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-3,5-difluorobenzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 1 Los compuestos de la invención existen en formas de ¡sómjero o tautómero geométricas en algunos casos dependiendo de la clase de grupos sustituyentes, y contrapartes I separadas de estos isómeros o mezclas de los mismos son incluidas en la invención. También, ya que los compuestos de la invención tienen carbonos asimétricos, pueden estar presentes isómeros ópticos (R) y (S) basados en estos. La invención incluye mezclas y contrapartes separadas de todo de estos isómeros ópticos. Además, profármacos farmacológicamente aceptables son también incluidos en la invención. El profármaco farmacológicamente aceptable es un compuesto de la invención que íiene un grupo que puede convertirse en NH2, OH, CO2H o slmil'ares mediante solvólisis o bajo una condición fisiológica. Ejemplos del grupo capaz de formar un profármaco incluye aquejlos que son descritos en "Progress in Medicine", Life Science Medica, 1985, vol. 5, p. 2157 - 2161 y "lyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines) (vol. 7) Bunshi Sekkei (Molecular Design)", Hirokawa Shoten, 1990, p. 163 - 198. Los compuestos de la invención algunas veces forman salesj de adición de ácido o sales con bases dependientes de la i clase¡ de grupos sustituyentes. Tales sales son sales farmacológicamente aceptables, y sus ejemplos ilustrativos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido1 sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares) y con ácidois orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácidoj propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succípico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares), sales con bases inorgánicas (por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares) y bases I orgánicas (por ejemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, i lisina', ornitina y similares), sales de amonio y similares. ¡Además, la invención también incluye varios hidratos y solvatos de los compuestos (I) y sales de los mismos y sus sustancias polimórficas. (Métodos de producción) ¡Los compuestos (I) de la invención y sales i farmacológicamente aceptables de los mismos pueden producirse al aplicar varios métodos sintéticos conocidos que hacen uso de sus núcleos básicos o sus características basadas en la clase de grupos sustituyentes. En ese caso, dependiendo de la clase de grupo funcional, es algunas veces efectivo en vistaj de las técnicas de producción para proteger el grupo funci'onal con un grupo protector apropiado o reemplazarlo por i un grupo que puede ser fácilmente convertido al grupo funcional, durante las etapas de materiales de partida a interrnediarios. Ejemplos de tal grupo funcional incluyen los grupos amino, hidroxilo, carboxilo y similares, y como sus grupos protectores, éstos descritos por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, (USA), 3ra edición, John Wiley & Sons, 1999, pueden ser ejemplificados, los cuales pueden seleccionarse y utilizarse opci?nalmente en respuesta a las condiciones de reacción. Mediante tal método, el compuesto deseado puede obtenerse al introducir el grupo protector para llevar a cabo la reacción, y luego eliminar el grupo protector o convertirlo a un grupo deseado como demandas de ocasión. Además, los profármacos de los compuestos (I) de la invención pueden producirse al introducir un grupo especificado durante las etapas desde los materiales de partida hasta los intermediarios, similar a los grupos protectores mencionados anteriormente, o al llevar a cabo ila reacción utilizando los compuestos (I) obtenidos de la invención. La reacción puede llevarse a cabo al emplear la esterificación, amidación, formación de carbamato, deshüdratación generales y métodos similares convencionalmente conocidos por aquellos expertos en la técnica. (Método de producción 1) ( I ) Primera etapa: ! Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (lll) al reducir un compuesto (II). Como la reacción de reducción de esta , etapa, puede emplearse una reacción de reducción generalmente utilizada por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, esta puede llevarse a cabo bajo enfriamiento a bajo reflujo térmico en un solvente inerte a la reacción, tal como hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y sirtjiilares), éteres (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dioxano y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares), N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA¡), N-metilpirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetpnitrilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y similares), agua y similares, utilizando una cantidad equimolar a exceso de un agente de reducción tal como hidruro de litio y alumjinio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio o similares. Segunda etapa: ¡Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (IV) al oxidar el compuesto (lll). Como la reacción de oxidación de esta ¡ etapa, puede emplearse una reacción de oxidación generalmente utilizada por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden emplearse los métodos descritos en "Jikken i Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course) (4ta edición)", vol. 23 (1992) (Maruzen), editado por The Chemical Society of Japap, y similares. De preferencia, esta puede llevarse a cabo por la oxidación de Swern que es un método en el cual los tratamientos con cantidades equimolares a exceso de DMSO y cloruro de oxalilo y subsecuente trietilamina son llevados a cabo1 bajo enfriamiento en un solvente de reacción inerte tal como los éteres mencionados anteriormente, hidrocarburos halogenados y similares. Tercera etapa: ¡Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (I) de la invención al llevar a cabo la alquilación reductiva de un compuesto (V) con el compuesto (IV). Como la reacción de alquilación reductiva de esta etapa, puede emplearse una reacción de alquilación reductiva generalmente utilizada por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden citarse los métodos descritos en "Jikken Kagaku Koza (Experimental i Chemistry Course) (4ta edición)", vol. 20 (1992) (Maruzen), editado por The Chemical Society of Japan, y similares. Es deseable llevar a cabo la reacción bajo enfriamiento, temperatura ambiente o reflujo térmico sin solvente o en un solvente de reacción inerte tal como los hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, esteres (por ejemplo, acetato de etilo y similares), éteres, alcoholes, ácido acético y similares mencionados anteriormente, utilizando un agente de reducción tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o una resina de poliestireno que lleva un agente de reducción, tal como triacetoxiborohidruro de MP (mfd. por Argo?aut Technologies, USA), o similares. Dependiendo del compjuesto, es algunas veces ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido como un ácido mineral (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o similares) o un ácido orgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido1 acético o similares), o cloruro de titanio(IV), ortotitanato de tetraisopropilo o similares de ácido de Lewis. Además, la alquilación reductiva también puede llevarse a cabo de la temperatura ambiente a la de reflujo térmico bajo presión ordinaria o presurización en una atmósfera de hidrógeno, en un solveinte de reacción inerte como los hidrocarburos aromáticos, esteres, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF, DMA, NMP, acetonitrilo, ácido acético y similares mencionados anteriormente, por ejemplo utilizando paladio/carbono, níquel de Raney, platino o similares como el catalizador. Dependiendo i del compuesto, es algunas veces ventajoso en hacer avanzar la reacción suavemente para llevar a cabo la reacción en i presencia de un ácido (de preferencia, ácido clorhídrico, ácido acético o similares). En algunos casos, es deseable utilizar una resina de poliestireno que lleva isocianato, como PS-isocianato (mfd.¡ por Argonaut Technologies, USA) o similares, para eliminar el exceso de amina después de la terminación de la reacción. Además, dependiendo del compuesto, puede llevarse a cabo una reacción de reducción después del aislamiento de la iminá como el intermediario de reacción. (Método de producción 2) Primera etapa: ¡Esta etapa es un método para obtener un compuesto (Vil) por µna reacción de amidación de un compuesto (VI) con el compuesto (V). La reacción de amidación de esta etapa puede llevarse a cabo permitiendo al compuesto (VI) de ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo hacerse reaccionar con el compuesto (V) de amina. Ejemplos del derivado reactivo incluyen un haluro de ácido (cloruro de ácido, bromuro de ácido o similares), un anhídrido de ácido (anhídrido de ácido mezclado obtenido por la reacción con clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de bencilo, clorocarbonato de fenilo, ácido p-toluensulfónico, ácido isovalérico o similares, o un anhídrido de ácido simétrico), un éster activo (un éster que puede prepararse utilizando fenol que puede sustituirse con un grupo de electrones atractivos (por ejemplo, un grupo nitro, un átomo de flúor' o similares), 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HONSu) o similares), un derivado reactivo que puede prepararse utilizando carbonildiimidazol (CDI), un éster de alquilo inferior, una azida de ácido y similares. Estos derivados reactivos pueden producirse por métodos estándar. La reacción puede llevarse a cabo utilizando una cantidad equihnolar del compuesto (VI) de ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo y el compuesto (V) de amina, o uno de los mismos en exceso, bajo enfriamiento a calentamiento en un solvente inerte tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, DMF, DMA, NMP, acetato de etilo, acetonitrilo o similares. Dependiendo de la clase de derivados reactivos, es algunas veces ventajoso en avanzar la reacción suavemente para llevar a cabo la reacción en presjencia de una base (de preferencia, trietilamina, diisópropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina o similares). La piridina puede también servir como el solvente. Cuando se utiliza un ácido carboxílico libre, es deseable utilizar un agente de condensación (N,N'-diciciohexilcarbodiimida (DCC), 1-[3-(dimetilamino)propil]-etilcarbodiimida (WSC), 1 , 1 '-carbonilbisimidazol (CDI), carbonato de N.N'-disuccinimidilo, reactivo de Bop (mfd. por Aldrich, USA), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benziotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU), azida de ácido difenilfosfórico (DPPA), oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, trifenilfosfina/N-bromosuccinimida o similares, o una resina de poliestireno que lleva un agente de condensación tal como PS-carbodiimida (mfd. por Argonaut Technologies, USA) o resiria de PL-DCC (mfd. por Polymer Laboratories, UK). Dependiendo de la clase de reacción, es algunas veces ventajoso para la aceleración de la reacción utilizar además un agenite aditivo (por ejemplo, HONSu, HOBt o similares). También, en algunos casos, es deseable utilizar una resina de polie¡stireno que lleva isocianato, tal como PS-isocianato (mfd. por Árgonaut Technologies, USA) o similares, para eliminar el exceso de aminas después de la terminación de la reacción. Además, es deseable en algunos casos utilizar una resina de poliejstireno que lleva sal de amonio cuaternario, tal como MP-carbonato (mfd. por Argonaut Technologies, USA) o similares, para eliminar el exceso de ácido carboxílico, el agente aditivo mencionado anteriormente y similares después de la terminación de la reacción. Segunda etapa: ¡Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (I) de la inyención al reducir el compuesto (Vil). Como la reacción de reducción de esta etapa, puede emplearse una reacción de reducción generalmente utilizada por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden emplearse los métodos descritos en "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course) (4ta edición)", vol. 20, p. 282 (1992) (Maruzen), editado por The Chemical Society of Japan, y similares. Es deseable llevar a I cabo, la reacción de enfriamiento a reflujo térmico en un solvente inerte a la reacción, tal como los éteres, hidrocarburos i aromáticos o similares mencionados anteriormente, utilizando una cantidad equimolar a exceso de un complejo de sulfóxido de dimetilo-borano o hidruro de litio y aluminio como el agente de reducción. i (Método de producción 3) ' (En la fórmula, Lv representa un grupo saliente, y Rp1 un grupo protector, lo mismo se aplicará de aquí en adelante.) Primera etapa: ' Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (Vlll) al convertir el compuesto (lll) con un grupo saliente. El grupo í saliente representado por Lv puede ser cualquier grupo saliente que ¡se utiliza generalmente en la reacción de sustitución nucleofílica, y puede utilizarse adecuadamente halógeno (por i ejemplo, cloro, bromo o similares); sulfonilo?i (por ejemplo, metalnsulfonilo?i, p-toluensulfonilo?i, trifluorometansulfonilo?i o similares); sulfonilo (por ejemplo, alquilsulfonilo inferior, i ariisulfonilo o similares); y similares. ¡Por ejemplo, como la reacción de halogenación, puede emplearse una reacción de halogenación generalmente utilizada por aquellos e?pertos en la técnica. Por ejemplo, pueden empiparse los métodos descritos en "Jikken Kagaku Koza (E?périmental Chemistry Course) (4ta edición)", vol. 19 (1992) (Mar?zen), editado por The Chemical Society of Japan, y similares. Por ejemplo, puede utilizarse N-bromosuccinimida i como el agente de halogenación en presencia de 2,2'-azobisisobutironitrilo o peróxido de benzoilo. La reacción puede llevarse a cabo de enfriamiento a reflujo térmico en un solvente i de reacción inerte tal como los hidrocarburos, esteres, éteres, hidrojcarburos halogenados, alcoholes, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetpnitrilo, piridina, agua similares mencionados anteriormente. Por ejemplo, como la esterificación de ácido sulfónico, pueden emplearse las condiciones de esterificación de ácido sulfónico descritas en los "Protective Groups in Organic Synthesis" mencionados anteriormente. Además, esta puede obtenerse llevando a cabo la reacción bajo condiciones estándar para formar un éster de ácido trifluorometan-sulfónico (por ejemplo, a una temperatura de enfriamiento a la temperatura ambiente, de preferencia de apro?imadamente 0°C, con anhídrido de ácido trifluorometan-sulfónico en un solvente de halogenación en presencia de una base tal como 2,6-lutidína, N,N-(diisopropil)etilamina (DIEA) o similares). Segunda etapa: Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (X) al alquilar el compuesto (lll) con un compuesto (IX) de amina protegido con Rp1. El grupo protector representado por Rp1 pued¡e ser cualquier grupo protector que se utiliza generalmente en la reacción de sustitución nucleofílica, y puede utilizarse adecuadamente carbonilo (por ejemplo, trifluoroacetilo o I similares); oxicarbonilo (por ejemplo, t-butoxicarboxilo, bencilcarboxilo o similares); sulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo, p-toluensulfonilo, trifluorometansulfonilo, p-nitrofenilsulfonilo, 2,4-dinitrosulfonilo o similares) y similares. El compuesto (IX) de amina protegida puede producirse por los méto¡dos utilizados generalmente por aquellos expertos en la técnica para un grupo amino protector. Por ejemplo, este puede producirse por el método de carboxamidación, carbamación o sulfo?amidación descrito en los "Protective Groups in Organic Synthesis" mencionados anteriormente. Además, el compuesto (IX) én el cual Rp1 es trifluorometansulfonilo puede producirse bajo la condición de sulfonamidación de trifluorometano utilizada generalmente por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, esta puede producirse a una temperatura de enfriamiento a temperatura ambiente, de preferencia de aproximadamente 0°C, utilizando anhídrido de ácido trifluorometan-sulfónico en un solvente de halogenación en presencia de una base tal como 2,6-lutidina, N,N- (diisopropil)etilamina (DIEA) o similares. i Como la reacción de alquilación de esta etapa, puede emplearse la alquilación generalmente utilizada por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, esta puede llevarse a cabo de la temperatura ambiente a la de reflujo térmico sin solvente o en un solvente de reacción inerte tal como los hidrocarburos aromáticos, esteres, éteres, hidrocarburos halogenados, cetonas, (por ejemplo, acetona, metiletilcetona y similares), DMF', DMA, NMP, DMSO, acetonitrilo o similares, o en un solvente tal como alcoholes o similares. Dependiendo del compuesto, es algunas veces ventajoso para avanzar suavemente la reacción para llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica (se utiliza adecuadamente trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o similares) o una base de sal metálica (se utiliza adecuadamente carbonato de potasio, i carbonato de cesio, hidró?ido de sodio, hidró?ido de potasio, hidróxido de sodio, ter-butóxido de potasio o similares). Además, puede llevarse a cabo la alquilación que utiliza un compuesto (IX) en el cual Rp1 es sulfonilo de acuerdo, por ejemplo, con el método de Fukuyama et al. ("Chemical Communications", 2004, p. 353 - 359) o similares. Dependiendo del compuesto, puede obtenerse directamente el compuesto (I) de la invención al utilizar un compuesto de amina no protegida en lugar del compuesto (IX). Tercer etapa: Esta es una etapa para obtener el compuesto (I) de la invención al desproteger el compuesto (X). La desprotección de esta etapa puede llevarse a cabo al emplear una condición de desprotección que se utiliza generalmente por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden emplearse las condiciones para la descarboxamidación, descarbamación o desulfonamidación descritas en los "Protective Groups in Organic Synthesis" mencionados anteriormente. Además, cuando Rp1 es un grupo p- i i nitrofenilsulfonilo o un grupo 2,4-dinitrosulfonilo, puede llevarse la desprotección de acuerdo, por ejemplo, con el método de Fukuyama et al. ("Chemical Communications", 2004, p. 353 - 359) p similares. (Método de producción 4) Primera etapa: ¡Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (XI) al llevar a cabo la azídación del compuesto (Vlll). Puede utilizarse I una reacción de azidación utilizada generalmente por aquellos experftos en la técnica en la reacción de azidación. Por ejemplo, pueden emplearse los métodos descritos en "Jikken Kagaku I Koza¡ (Experimental Chemistry Course) (4ta edición)", vol. 20.

I p.416 (1992) (Maruzen), editado por The Chemical Society of Japaiji, y similares. Segunda etapa: ¡Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (Xll) al reducir el compuesto (XI). Una reacción de reducción utilizada generalmente por aquellos expertos en la técnica puede utilizarse en la reacción de reducción. Por ejemplo, pueden citare una reducción catalítica que utiliza catalizador de paladio (por ejemplo, catalizador de Lindlar o similares), Ni de Raney o similares, una reducción por hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o similares), una reducción por trifenilfosfina o similares, y similares. Esta pueden llevarse a cabo desde el enfriamiento a reflujo térmico utilizando cantidades equimolares a e?ceso de estos reactivos de reducción en un solvente de reacción inerte como los hidrocarburos aromáticos, esteres, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrilo, alcoholes, agua'y similares mencionados anteriormente. - Trerce 'ra etapa: j ¡Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (I-a) de la invención al llevar a cabo la alquilación reductiva del compuesto (Xll) con el compuesto (XIII). La reacción de alquilación reductiva de esta etapa puede llevarse a cabo de la misma manera que la tercera etapa mencionada anteriormente del r?étodo de producción 1. (Método de producción 5) (En ija fórmula, Rp2 significa un grupo protector. Lo mismo se i aplicará de aquí en adelante).

Primejra etapa: Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (XV) al convertir el grupo alcohol del compuesto (lll) por la reacción de Mitsunobu. El grupo protector representado por Rp2 puede ser cualquier grupo protector que se utiliza generalmente en la introducción de un compuesto amina en su derivado reactivo por la reacción de Mitsunobu, y puede utilizarse adecuadamente un sulfonilo tal como metansulfonilo, p-toluensulfonilo, trifluorometansulfonilo, p-nitrofenilsulfonilo, 2,4-dinitrosulfonilo i o simjilares. La protección del compuesto amina puede llevarse a cabo de la misma manera que la segunda etapa mencionada anteriormente del método de producción 3. Como la reacción de Mitsunobu, puede emplearse una reacción de reducción utilizada generalmente por aquellos e?pertos en la técnica. Por ejemplo, puede emplearse el método descrito en un papel contribuido "New Mitsunobu reagent" reportado por Tsunoda et al. en la "Kenkyu Happyo (liberación de búsqueda)" (publicada en Julio del 2004) (http:'//www.tokvokasei.co.¡p/kikou/bun/123dr.pdf). insertado en I una ' página local de Tokyo Kasei Kogyo (http://www.tokvokasei.co.¡p/inde?-j.html). Además, esta puede llevarse a cabo de acuerdo con el método de Fukuyama et al.

("Chemical Communications", 2004, p. 353 - 359) o similares. La reacción puede llevarse a cabo de enfriamiento a reflujo térmico utilizando el compuesto (lll) de alcohol y un derivado reactivo (XIV) del compuesto amina en cantidades equimolares, | o und de ellos en una cantidad en exceso, sin solvente o en un i solvejnte de reacción inerte tal como los hidrocarburos i halog'enados, hidrocarburos aromáticos, esteres, éteres y similares mencionados anteriormente. i I Segunda etapa: i ¡Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (I) de la inviención al desproteger el compuesto (XV). I ¡La desprotección del compuesto amina puede llevarse a cabo i de la misma manera que la tercera etapa mencionada ¡ anteriormente del método de producción 3. (Método de producción 6) (En lá fórmula, Rp3 significa un grupo protector. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante). JEI grupo protector representado por Rp3 puede ser cualquier grupo protector del grupo amino utilizado generalmente por aquellos expertos en la técnica, y pueden i utilizarse adecuadamente carbonilo (por ejemplo, trifluoroacetilo o similares); oxicarbonilo (por ejemplo, t- bu ti Ica rboxi lo , bencilcarboxilo o similares); sulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo, p-toluensulfonilo, trifluorometansulfonilo, p-nitro fenilsulfonilo, 2, 4-dinitrosul fonilo o similares) y similares. La protección del compuesto amina puede llevarse a cabo de la misma manera que la segunda etapa mencionada anteriormente del método de producción 3. 5-a: Un caso en el cual X es un enlace simple o sencillo Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (XVIII) al alquilar un compuesto (XVI) y un compuesto (XVII). La i reacción de alquilación de esta etapa puede llevarse a cabo de I la misma manera que la tercera etapa mencionada anteriormente del método de producción 1 y la segunda etapa mencionada anteriormente del método de producción 3. 5-b: Ún caso en el cual X es -C( = O)- o -S(O)2- Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (XVIII) al acilar o sulfonilar el compuesto (XVI) y el compuesto (XVII). Pueden emplearse las condiciones de acilación y sulfonilación descritas en los "Protective Groups in Organic Synthesis" mencionados anteriormente. 5-c: Un caso en el cual X es un enlace carbamato Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (XVIII) al permitir el compuesto de amina (XVI) hacerse reaccionar con el agente de carbamación (XVII), efectuando así la carbajmaclón. Por ejemplo, puede emplearse el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course) (4ta edición)", vol. 20, p. 355 - 365 (1992) (Maruzen), editado por The Chemical Society of Japan, o similares o la condición de carbámación descrita en los "Protective Groups in Organic Synt jesis" mencionados anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo del enfriamiento al reflujo térmico utilizando el compuesto (XVI) de amina y el agente de carbamación (XVII) en cantidades equimolares, o uno de ellos en una cantidad en exceso, en un solvente de reacción inerte tal como los hidrocarburos aromáticos, esteres, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes, cetonas, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrilo, piridina, agua y similares mencionados anteriormente. Ejemplos del agente de carbamación (XVII) incluyen un haluro de ácido (cloroformato o similares), un anhídrido de ácido (un anhídrido de ácido mezclado obtenido por l^ reacción con clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de bencilo, clorocarbonato de fenilo, ácido p-toluensulfónico, ácido isoválérico o similares, o un anhídrido de ácido asimétrico), un éster activo (un éster que puede prepararse utilizando fenol que puede ser sustituido con un grupo de electrones atractivo (por ejemplo, un grupo nitro, un átomo de flúor o similares), CDI, HONSu o similares) y similares. Pueden producirse derivados reactivos de los mismos en el método estándar. Dependiendo i del compuesto, es algunas veces ventajoso para avanzar suavemente la reacción para llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica (se utiliza adecuadamente trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o similares) o una base de sal metáljica (se utiliza adecuadamente carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidró?ido de potasio, i hidróxido de sodio, ter-butóxido de potasio o similares). La preparación del agente de carbamación utilizando p-nitrofenol o CDI y la carbamación puede llevarse a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el método de Vatele ef al. ("Tetrahedron", 2004, vol. 60, p. 4251 - 4260) o similares. También, la preparación del agente de carbamación utilizando HONSu por ejemplo y la carbamación puede llevarse a cabo de acuerdo con el método de Ghosh eí al. ("Tetrahedron Letters", 1992, vol. 33, p. 2781 -2784) o similares. 5-d: Ün caso en el cual X es un enlace de urea Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (XVIII) al permitir el compuesto de amina (XVI) hacerse reaccionar con el agente de ureación (XVII), efectuando así la ureación. Por ejemplo, puede emplearse el método descrito en "Jikken Kagaku Koza¡ (Experimental Chemistry Course) (4ta edición)", vol. 20, p. 355 - 365 (1992) (Maruzen), editado por The Chemical Society of Japan, o similares. La reacción puede llevarse a cabo del enfriamiento al reflujo térmico utilizando el compuesto (XVI) de am¡n,a y el agente de ureación (XVII) en cantidades equimolares, o uno de ellos en una cantidad en exceso, en un solvente de reacción inerte tal como los hidrocarburos aromáticos, esteres, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes, cetonas, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrilo, piridina, agua y similares mencionados anteriormente. i Dependiendo del compuesto, es algunas veces ventajoso para avanzar suavemente la reacción para llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica (se utiliza adecuadamente I trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4- (N,Nrdimetilamino)piridina o similares) o una base de sal metállica (se utiliza adecuadamente carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidró?ido de sodio, ter-butó?ido de potasio o similares). , Ejemplos del agente de ureación incluyen un haluro de ácido (por ejemplo, cloroformato o similares), un anhídrido de i ácido (por ejemplo, un anhídrido de ácido mezclado obtenido por la reacción con clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de bencilo, clorocarbonato de fenilo, ácido p-toluensulfónico, ácido isova'lérico o similares, o un anhídrido de ácido asimétrico), un éster activo (un éster que puede prepararse utilizando fenol que puede ser sustituido con un grupo atractivo de electrones (por ejemplo, un grupo nitro, un átomo de flúor o similares), CDI, HONSu o similares), una azida de ácido y similares. Estos l agentes de ureación pueden producirse en el método estándar.

Por ejemplo, la preparación del agente de ureación utilizando p-nitrofenol y la ureación se lleva a cabo de acuerdo con el método de Tor eí al. ("Tetrahedron Letters", 2001, vol. 42, p., 1445 - 1447) o similares. Por ejemplo, la preparación del agente de ureación utilizando CDI y la ureación puede llevarse a cabo de acuerdo con el método de Batey eí al. ("Tetrahedron Letters", 1998, vol. 39, p¡. 6267 - 6270), el método de Koga eí al. ("Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 1998, vol. 8, p. 1471 - 1476) y similares. Por ejemplo, la preparación del agente de ureación I utilizando HONSu y la ureación puede llevarse a cabo de acuerdo con el método de Ogura eí al. ("Tetrahedron Letters", 1983, vol. 24, p. 4569 - 4572) o similares. Por ejemplo, la preparación del agente de ureación utilizando azida de ácido y la ureación puede llevarse a cabo de acuerdo con el método de Carceller eí al. ("Journal of Medicinal Chemistry", 1996, vol. 39, p. 487 - 493), el método de Ryng eí al. ("Pharmazie" , 1999, vol. 54, p. 359 - 361) y similares. ¡Dependiendo de la clase de compuesto, el compuesto (I) de lá invención puede producirse directamente al llevar a cabo métodos similares de 5-a a 5-d utilizando un compuesto no protegido en lugar del compuesto (XVI). Segunda etapa: 1 Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (I) de la invención al desproteger el compuesto (XVIII). La desp'rotección del compuesto de amina puede llevarse a cabo de la misma manera que la de la tercer etapa mencionada anteriormente del método de producción 3. Método de producción 6 Otros métodos de producción i Compuestos de la invención que tienen varios grupos funcionales tales como los grupos carbo?ilo, amido, hidro?ilo, alquilamino y similares pueden producirse al utilizar compuestos correspondientes de la invención que tienen los ! grupos éster, carbo?ilo, amino y similares como los materiales de partida y empleando un método obvio para aquellos expertos en la técnica, un método convencionalmente conocido o un métojdo modificado de los mismos. 6-a: Hidrólisis Un compuesto que tiene el grupo carbo?ilo o hidroxilo puede producirse al hidrolizar un compuesto que tiene un grupo carbó?i esterificado. Por ejemplo, este puede llevarse a cabo de acuerdo con la reacción de desprotección descrita en los "Protective Groups in Organic Synthesis" mencionados anteriormente. 6-b: Amidación ¡Puede llevarse a cabo la amidación de la misma manera que én la primera etapa mencionada anteriormente del método de prjoducción 2. 6-c: Alquilación 'Puede llevarse a cabo la alquilación de la misma manera como ;, por ejemplo, en la tercera etapa del método de producción 1 mencionado anteriormente o la segunda etapa del método de producción 3 mencionado anteriormente. También, cuando una amina secundaria a partir de una amina primera, puede emplearse un método en el cual se convierte una vez a un compuesto de trifluoroacetilamino, y luego se somete a alquilación e hidrólisis subsecuente ("Tetrahedron Letters", 1978, p. 4987, o similares). 6-d: Oxidación 1 ,Un compuesto que tiene aldehido puede producirse al oxidar un grupo hidroximetilo. Como la reacción de oxidación, puedf emplearse una reacción de o?idación del grupo hidroximetilo al grupo aldehido utilizado porque aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el mismo método de la segunda etapa del método de producción 1 mencionado anteriormente, puede emplearse el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course) (5ta edición)", vol. 17 (2004) (Maruzen), editado por The Chemical Society of Japa?, o similares. 6-e: Oxidación 2 Un compuesto que tiene un grupo carbo?ilo puede producirse al o?idar un grupo hidro?imetilo o grupo aldehido. Como: la reacción de o?idación, puede emplearse una reacción de oxidación del grupo hidro?imetilo o grupo aldehido al grupo carbo?ilo utilizado generalmente porque aquellos e?pertos en la técnica. Por ejemplo, el método descrito en "Jikken Kagaku Koza |(E?perimental Chemistry Course) (5ta edición)", vol. 16, p. 1 - 10 (2005) (Maruzen), editado por The Chemical Society of Japah, o similares. 6-f: O?idación 3 Un compuesto de ó?ido y/o compuesto de dió?ido puede producirse al oxidar el átomo de nitrógeno o átomo de azufre de una amina terciaria, piridina o similares de heteroarilo que tienen un átomo de nitrógeno o un compuesto sulfuro, utilizando varios agentes de oxidación. La reacción puede llevarse a cabo i bajo enfriamiento o de la temperatura ambiente a calentamiento en u¡n solvente tal como hidrocarburos halogenados, ácido acético, agua o similares, por ejemplo, utilizando cantidades equimolares a exceso de ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, peróxido de hidrógeno o similares como el agente oxidante. 6-g: Reducción 1 Como la reducción de amida, ácido carbo?ílico, éster, aldehido y cetona, puede emplearse una reacción de reducción utilizada generalmente por aquellos e?pertos en la técnica. Por ejemplo, puede emplearse el mismo método de la segunda etapa del método de producción 2 mencionado anteriormente, o el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (E?perimental Cherríistry Course) (3ra edición)", vol. 15 (1977) (Maruzen), i editajdo por The Chemical Society of Japan, o "House Saishin Yuki i Gosei Hanno (the Newest House Organic Synthesis Reacíions) (2da edición)" traducida por Toshio Goto (1974) (Hirokawa Shoten), o similares. 6-h: Reducción 2 Un compuesto que tiene un grupo amino puede producirse al reducir un compuesto que tiene un grupo nitro. Con respecto a la reacción de reducción del grupo nitro, puede utilizarse una reacción de reducción del grupo nitro generalmente utilizado por aquellos e?pertos en la técnica. Por ejemplo, esto puede llevarse a cabo desde la temperatura ambiente hasta calentamiento en una atmósfera de hidrógeno bajo presión ordinaria o presurización, utilizando paladio-carbono, níquel Raney, platino o similares como el catalizador, en un solvente de reacción inerte tal como los hidrocarburos, esteres, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF, DMA, NMP, ácido acético o similares mencionados anteriormente. Dependiendo del compuesto, es algunas veces ventajoso en avanzar suavemente la reacción para llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido (de preferencia, ácido clorhídrico, ácido acético o simiüares). 6-g: Formación de tetrazol Una reacción utilizada generalmente por aquellos e?pertos en la técnica puede utilizarse como la formación de tetrazol. Por ejemplo, puede emplearse el método descrito en "Shinpen Hetero Kan Kagobutsu (New Edition Heterocyclic Compounds) Oyoljien (Application course)" editado por Masako Nakagawa eí al. (2004) p. 98 - 100 (Kodansha) o similares. 6-h: Formación de 1 ,2,4-o?adiazol Una reacción utilizada generalmente por aquellos e?pertos en la técnica puede utilizarse como la formación de 1,2,4-o?adjazol. Por ejemplo el método descrito en "Shinpen Hetero i Kan Kagobutsu (New Edition Heterocyclic Compounds) Oyohen (Application course)" editado por Masako Nakagawa eí al. (2004) p. 95 - 97 (Kodansha) o similares. Además, este también pued llevarse a cabo de acuerdo con el método de Coote eí al.

("Tetrahedron Letters", 1995, vol. 36, p. 4471 - 4474) o similares. i Los materiales de partida a ser utilizados en la producción del compuesto (I) de la invención pueden producirse, por ejemplo, al utilizar los siguientes métodos, métodos convencionalmente conocidos o métodos modificados de los mismos. (Síntesis de materias de partida 1) Este método de producción es un método de producción para obtener un compuesto (XXI) de material de partida al llevar a cabo la condensación cíclica de un compuesto (XIX) y i un compuesto (XX). Por ejemplo, este puede llevarse a cabo de acuerdo con el método de Paytash eí al. ("Journal of the American Chemical Sociéty", 1950, vol. 72, p. 1415 - 1416), el método de Evans et al. ("Journal of the American Chemical Society", 1950, vol. 72, p. 2727 - 2728) o similares. (Síntesis de material! de partida 2) (En la fórmula, Me, Ph, TMS e Y muestran los siguientes significados. Me: metilo, Ph: fenilo, TMS: trimetil sililo , e Y: un grupo' alquilo?i o un grupo auxiliar quiral. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante.) ¡Este método de producción es un método para obtener de l , preferencia un compuesto de 3,4-pirrolidina (XXIV) en el cual R ¡ y -C(:=O)Y están en la relación trans, al permitir que el iluro de azometina de un compuesto amina (XXIII) reaccione con un compuesto de carbonílo a, ß-insaturado (XXII). Por ejemplo, este puede llevarse a cabo de acuerdo con el método de Achiwa eí al. ("Chemical & Pharmaceutical Bulletin", 1985, vol. 33, no. 7, p. 2762 - 2766). Por ejemplo, 3,4-cis-pirrolidina es de preferencia formada cuando se lleva a cabo este procedimiento utilizando éster de ácido cis-cinámico como el material de partida.

La reacción puede llevarse a cabo de la temperatura ambiente hasta calentamiento, de preferencia de -20°C a 60°C, utilizando el compuesto (XXII) y el compuesto (XXIII) en cantidades equimolares, o uno de ellos en una cantidad en exceso, sin solvente o en un solvente de reacción inerte tal como¡ hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF, DMA, NMP, acetato de etilo, acetonitrilo o similares. La temperatura de reacción puede ser establecida opcionalmente en respuesta a los compuestos. La reacción para generar iluro de azometina puede llevarse a cabo tratando N-bencil-N-meto?imetilamina comercialmente disponible en presencia de una cantidad estequiométrica de ácido trifluproacético (TFA). Además, distinto a TFA, este puede llevarse a cabo en coe?istencia de fluoruro de litio y fluoruro de cesio de acuerdo con el método de Padwa eí al. ("Journal of Organic Chemistry" , 1987, vol. 52, p. 235 - 244). En esta unión, cuando un grupo au?iliar quiral se utiliza como Y, puede obtenerse el compuesto (XXIV) de pirrolidina ópticamente puro. Por ejemplo, este puede llevarse a cabo de acuerdo con el método de Zhenkun eí al. (Especificación de Patente de los Estados Unidos 005618949). Como el grupo auxiliar quiral de Y en este caso, por ejemplo pueden ser citados (S)-4-bencil-2-o?azolidinona, (S)-( + )-4-fenil-2-o?azólidinona, ( + )-10,2-canforsultam, (-)-mentol y similares.

(Síntesis de material de partida 3) (En la fórmula, TBS representa ter-butildimetilsililo.) La reacción de reducción de la primera etapa puede llevarse a cabo de la misma manera que la primera etapa del método de producción 1 mencionado anteriormente. La reacción de si'lilación de la segunda etapa, la reacción de-bencilo de la tercera etapa y la reacción de-sililación de la quinta etapa pueden llevarse a cabo de acuerdo con la reacción de sililación, reacoión de-bencilo y reacción de-sililación respectivas descritas en los "Protective Groups in Organic Synthesis" mencionados anteriormente. La reacción de amidación de la cuarta etapa puede llevarse a cabo de la misma manera que la primera etapa del método de producción 2 mencionado anteriormente. ¡Los compuestos producidos de esta manera pueden aislarse y purificarse como sus formas libres o, después de llevar a cabo un tratamiento de formación de sal en el método I estándar, como sus sales o varios tipos de solvatos (por ejemplo, hidratos y similares). El aislamiento y purificación se lleva'n a cabo al emplear operaciones químicas generales tales como e?tracción, concentración, evaporación, cristalización, filtra'ción, recristalización, varios tipos de cromatografía y similares. iVarios tipos de isómeros pueden aislarse en el método estándar haciendo uso de las diferencias en propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, una mezcla racémica puede separarse dentro de isómeros ópticamente puros, por ejemplo mediante una resolución racémica general tal domo un método en el cual se convierten en sales de diastereómero con un ácido activo ópticamente general tal como ácido tartárico o similares y luego se someten a resolución óptica, o mediante varios tipos de cromatografía o similares. i También, una mezcla de diastereómero puede separarse por ejemplo mediante cristalización fraccional o varios tipos de cromatografía o similares. Además, un compuesto ópticamente activo puede también producirse utilizando un material de partida ópticamente activo apropiado. 'Una preparación farmacéutica que contiene uno o dos o más de los compuestos de la invención o sales del mismo se prepara utilizando un portador, un agente de relleno y otros agentes aditivos generalmente utilizados en la preparación de I medicinas.

Su administración puede estar en la forma de ya sea la administración oral mediante tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos, soluciones o similares o la administración parenteral mediante inyecciones para inyección intravenosa, I inyección intramuscular o similares, supositorios, preparaciones ! percutáneas, preparaciones transnasales, inhalaciones o similares. La dosis está opcionalmente decidida en respuesta al caso, individual tomando los síntomas, edad y se?o del sujeto y similares en consideración, pero es generalmente de aproximadamente 0.001 mg/kg a apro?imadamente 100 mg/kg por día por adulto en el caso de administración oral, y esta se administra en una porción o dividiéndola en 2 a 4 porciones. También, en el caso de la administración intravenosa, esta se administra generalmente dentro del intervalo desde 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg por día por adulto, una vez al día o dos o más veces al día. También, en el caso de la administración transhasal, esta se administra generalmente dentro del intercalo desde 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg por adulto, una vez al día o,dos o más veces al día. Además, en el caso de inhalación, esta se administra generalmente dentro del intervalo desde 0.0001 mg/kg por adulto, una vez al día o dos o más veces al día. Con respecto a la composición sólida de la invención para la administración oral, se utilizan tabletas, polvos, granulos y similares. En tal composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al menos un agente de relleno inactivo como lactosa, manitol, glucosa, hidro?ipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, silicato de alumjnio y magnesio o similares. En el método estándar, la composición puede contener agentes aditivos inactivos tales I como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio o i similares), desintegradores (por ejemplo, carbo?imetilalmidón sódico o similares), y agentes solubilizantes. Como demandas de ocasión, pueden recubrirse tabletas o pildoras con un recubrimiento de azúcar o un agente de recubrimiento gástrico o entérico. La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires I farmacéuticamente aceptables y similares, y contienen un solve'nte inerte generalmente utilizado tal como agua purificado I o et nol. Además del solvente inerte, esta composición puede contpner agentes auxiliares como un agente solubilizante, un agente humectante, un agente de suspensión y similares, edulcorantes, correctivos, aromáticos y antisépticos. ¡ Inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Como el solvente acuoso, por ejemplo, se incluyen agua ¡ destilada para inyección y solución salina fisiológica.

Como¡ el solvente no acuoso, por ejemplo, existen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva y similares), alcoholes (por ejemplo, etanol y i similares), polysorbate 80 (farmacopea) y similares. Tal composición puede además contener agentes de tonicidad, I antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes y agentes solubilizantes. Estos son esterilizados, por ejemplo, por I filtración a través del filtro que retiene las bacterias, mezcla de bactericidas o irradiación. Además, estas pueden también i utilizase al producir composiciones sólidas estériles y al i disolverlas o suspenderlas en agua estéril o un solvente estéril para ¡la. inyección antes de su uso. 'Con respecto a agentes transmucosales tales como inhalaciones y un agente transnasal y similares, son utilizados aquellos en un estado sólido, líquido o semi-sólido, y pueden i producirse de acuerdo con métodos convencionalmente conocidos. Por ejemplo, pueden agregarse opcionalmente al mismo e?cipientes (por ejemplo, lactosa y similares) y también agentes que ajustan el pH, antisépticos, agentes tensioactivos, lubri?antes, estabilizadores, espesantes y similares. Para su administración, puede utilizarse un dispositivo apropiado para la inhalación o soplado. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de una mezcla formulada, o comojuna solución o suspensión al combinarlos con un portador i farmacéuticamente aceptable, utilizando un dispositivo o i rociador convencionalmente conocido (por ejemplo, un dispositivo para inhalación de administración medida o simulares). El inhalador en polvo seco o similares puede ser para'uso de administración simple o múltiple, y puede utilizarse una cápsula que contiene polvo o polvo seco. Alternativamente, este|puede estar en una forma como una aspersión del aerosol a alta presión o similares que utiliza un propulsor apropiado tal como un gas adecuado (por ejemplo, clorofluoroalcano, I hidrpfluoroalcano o dió?ido de carbono o similares). Ejemplos Lo siguiente describe ilustrativamente la invención basado en los ejemplos, pero el alcance de la invención no está restringida así. También, se muestran métodos de producción de compuestos de material de partida en los Ejemplos de Referencia. ,Las siguientes abreviaturas son utilizadas en los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y tablas que se muestran más adelante. EX: representa número de Ejemplo, y RE?: número de Ejemplo de Referencia, No: número de compuesto, Estructura: fórmula estructural, DATA: datos fisicoquí icos (El: EI-MS (Pos) ([M] + ); EP: ¡ESI-MS (Pos) ([M + H]+ a menos que se observe lo contrario); EN: ESI-MS (Neg) ([M-H]"); FP: FAB-MS (Pos) ([M + H] + ); FN: FAB-MS (Neg) ([M-H]'); AP: APCI-MS (Pos) ([M + H] + ); AN: APCI-MS (Neg) ([M-H]-); NMR 1: d (ppm) de pico característico en DMSO-d6 por 1H-NMR; NMR 2: d (ppm) de pico característico en CDCI3 por 1H-NMR; NMR 3: d (ppm) de pico característico en CD3OD por 1H-NMR; Sal: sal (sin descripción: forma libre; HCl: clorhidrato; o?alato: o?alato; fumarato: i fumarato; el numeral muestra la relación del componente ácido, por ejemplo, 2HCI significa dicloruro)), Me: metilo, Et: etilo, nPr: 'propilo normal, ¡Pr: isopropilo, cPr: ciclopropilo, tBu: ter- I butilo, nBu: butilo normal, ¡Bu: isobutilo, cBu: ciclobutilo, cPen: ciclopentilo, cHe?: ciclohe?ilo, Ph: fenilo, Bn: bencilo, Ac: acetilo, TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio, Boc: ter-butoxicarbonilo, TBS: ter-butildimetilsililo y TBDPS: ter-butildifenilsililo, respectivamente. Además, el numeral antes del grupo sustituyente muestra la posición de sustitución, y dos o más numerales indican dos o más sustituciones. Por ejemplo, 3,4-diCI representa 3,4-dicloro. Syn: método de producción (el i nume¡ral muestra que se produjo utilizando un material de partida correspondiente, similar al caso de un compuesto de Ejemplo que tiene su número como el número de Ejemplo. Un caso ¡en el cual dos o más numerales son mostrados indican que se produjo llevando a cabo métodos de producción correspondientes para iniciar desde el primer número). RSyn: método de producción (el numeral muestra que se produjo utilizando un material de partida correspondiente, similar al caso 'de un compuesto de Ejemplo de Referencia que tiene su número como el número de Ejemplo de Referencia. Un caso en el cual dos o más numerales se muestran indica que se produjo llevando a cabo métodos de producción correspondientes para iniciar desde el primer número). I Ejemjplo de Referencia 1 ¡De acuerdo con el método de "Helvética Chimica Acta", 2002', vol. 85, no. 11, p. 3616 - 3623, se agregó trietilamina i bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de cloruro de ácido trans-cinámico, (S)-4-bencil-2-oxazolidinona, cloruro de litio y diclorometano, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de esto, se obtuvo (4S)-4-bencil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1 ,3-o?azolidin-2-ona purificándolo en el método estándar. FP: 308. Ejemplo de Referencia 2 ¡De acuerdo con la técnica de Ling eí al. ("Tetrahedron" , 2001¡ vol. 57, p. 6579 - 6588) y el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502, se agregaron 20 ml de solución de diclorometano de 7.3 ml de anhídrido de ácido trifluoroacético bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de (3R,4:S)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-fenilpirrolidina sintetizada a partir de (4S)-4-bencil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1 ,3-o;xazol¡d¡n-2-ona, 21.6 ml de trietilamina y 70 ml de diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas;. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo se mezcló con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (clorpformo) hasta obtener 11.9 g de (3R,4S)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-fenil-1-(trifluoroacetil)pirrolidina como una sustancias amorfa amarilla. FP: 388. Ejemplo de Referencia 3 Se disolvió una porción de 11.9 g de (3R,4S)-3-({[ter-butil (¡dimetil)silil]o?i}metil)-4-fenil-1-(trifluoroacetil)pirrolidina en 30 ml de THF, y se agregó al mismo una solución de THF de TBAF (1.0 M, 37 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo se mezcló con agua, se e?trajo con dietiléter y se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) hasta obtener 6.28 g de [(3R.4S)-4 - f e n i I - 1 -(trifluoroacetil)pirrolidin-3-il]metanol como una sustamcia amorfa amarilla. FP: 274. Ejemplo de Referencia 4 ?(1) Una porción de 7.18 de DMSO se disolvió en 30 ml de diclor|?metano, y se agregó al mismo una solución de dicloriometano de 10 ml de cloruro de o?alilo de 4.0 ml mientras que se mantenía la temperatura interna a -60°C o menos. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó al mismo 40 ml de solución de diclorometano de 6.28 g de [(3R,4S)-4-fenil- i 1 -(trifluoroacetil)pirrolidin-3-il]metanol mientras que se mantenía la temperatura interna a -60°C y se agitó durante 15 minutos. Se agregó una porción de 19.3 ml de trietilamina a la solución de reacción mientras que se mantenía la temperatura interna a -50°C o menos, y luego la temperatura interna se dejó calentar a -25°C durante 30 minutos o más, y esta se agitó además a -25°C durante 20 minutos. Bajo enfriamiento de hielo, la solución de reacción se agregó a una solución acuosa de cloru,ro de amonio saturado para templar la reacción, y se e?trajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó con agua y I salmuera saturada en ese orden y se secó con sulfato de sodio anhidro. Al concentrar bajo una presión reducida, se obtuvo (3R,4S)-4-fenil-1-(trifluoroacetil)pirrolidin-3-carbaldehído como un producto crudo. (2) Se agregó una porción de 7.31 g de i triaceto?iborohidruro de sodio a temperatura ambiente a una i i mezcla del producto crudo obtenido en (1), 5.00 g de (R)-( + )-1- (l-naftil)etilamina), 4.0 ml de ácido acético y 100 ml de 1,2-dicloroetano, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 ¡ horas. Se agregó además una porción de 3.65 g de triacetoxiborohidruro de sodio a la solución de reacción y se agitó'a 50°C durante 2 horas. Se agregó además una porción de 1.00 ¡ g de triaceto?iborohidruro de sodio a la solución de reac?ión, y esta se agitó además a 50°C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado hasta que se volvió neutra, y la solución de lavado combinado se extrajo además con cloroformo. La capa orgánica combinada se lajvó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. Al purificar el residuo obtenido así por una I cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol-amoníaco acuoso), se obtuvo (1 R)-1 -(1 -naftil)-N-{[(3S,4S)-4-fenil-1-(trifluoroacetil)pirrolidin-3-il]metil}etanamina como un I producto crudo. (3) Se agregó una porción de 7.53 g de dicarbonato de di-ter-butilo a temperatura ambiente a una mezcla del producto crudo obtenido en (2) con 3.20 ml de trietilamina y 100 ml de THF,! y se agitó a 50°C durante 13 horas. Al enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (he?ano-acetato de etilo) hasta obtener 9.28 g de [(1 R)-1-(1- l]{[(3R,4S)-4-fen i 1-1 -(trif luoroacetil )pi rrol idi n-3-i I] meti I}- to de ter-butilo como una sustancias amorfa incolora.

Ejemplo de Referencia 5 ¡Se disolvió una porción de 9.27 g de [(1R)-1-(1- nafti I )etil]{[(3R,4S )-4-fen i 1-1 -(trif luoroacetil )pi rrol idi n-3-il]metil}carbamato de ter-butilo en 105 ml de THF-metanol (2:1), I se mezcló con 35 ml de una solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, el resid,uo se mezcló con agua y se e?trajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó son sulfato de sodio anhidro. Esta se i concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (clorpformo-metanol-amoníaco acuoso) hasta obtener 6.97 g de [(1R)i-1-(1 -nafti l)etil]{[(3R,4S)-4-f enil pirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo como una sustancia aceitosa incolora. FP: 431, NMR 1 (80°C): 1.42 (9 H, s), 1.45 - 1.55 (1 H, m , 1.48 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 2.23 - 2.30 (1 H, m), 2.30 -2.38 ¡(1 H, m), 2.48 - 2.57 (2 H, m), 2.82 - 2.88 (1 H, m), 2.87 -2.92 ¡(1 H, m), 2.96 - 3.03 (1 H, m), 5.95 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 6.70 :- 6.76 (2 H, m), 7.04 - 7.17 (3 H, m), 7.37 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1 H, m), 7.47 - 7.54 (2 H, m), 7.81 (1 H, m), 7.88 -7.94 (1 H, m), 8.02 - 8.09 (1 H, m). Ejemplo de Referencia 6 ;De acuerdo con el método de "Organic Synthesis", 1963, vol. 4, p.731 - 7.34, John Wiley & Sons, 3-formilbenzoato de i metilo (mfd, por Fluka), ácido malónico y piridina se dejaron e?perimentar con la reacción en metanol, al calentar bajo reflujo, obteniendo así ácido (2E)-3-[3- (meto?icarbonil)fenil]acrílico. FP: 207, NMR 1: 3.88 (3 H, 3), 6.621(1 H, d, J = 16.0 Hz), 7.58 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1 H, d, J l= 16.0 Hz), 7.96 - 8.06 (2 H, m), 8.18 - 8.21 (1 H, m), I 12.52 (1 H, br.s). i Ejemplo de Referencia 7 ¡De acuerdo con el método de "Organic Synthesis", 1963, vol. 4, p. 7.31 - 7.34 John Wiley & Sons, 3-cianobenzaldehído, i ácido¡ malónico y piridina se dejaron e?perimentar con la reacción en etanol, calentando bajo reflujo, obteniendo así ácido1 (2E)-3-(3-cianofenil)acrílico. FN: 172, NMR 1: 671 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 7.58 - 7.66 (2 H, m), 7.84 - 7.90 (1 H, m), 8.03 - i 8.05 (1 H, m), 8.24 (1 H, br.s), 12.6 (1 H, br.s). Ejemplo de Referencia 8 Por el mismo método del Ejemplo de Referencia 7, se produjo ácido (2E)-3-(2-fluorofenil)acrílico a partir de 2-fluorobenzaldehído y ácido malónico. FN: 165. ¡ Ejemplo de Referencia 9 i Se agregó lentamente cloruro de o?alilo a temperatura ambiente a una mezcla de ácido (2E)-3-(3-cianofenil)acrílico, DMF y diclorometano y se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se disolvió en THF y se concentró nuevamente bajo una presión reducida. Repitiendo esta operalción, se eliminaron cloruro de hidrógeno y cloruro de I o?alilp en e?ceso y se obtuvo cloruro de ácido (2E)-3-(3- cianófenil)acrílico. El producto crudo obtenido así y (S)-4-bencil-2-o?azolidinona se sometieron a reacción de condensación de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 hasta obtener 3-{(1 E)-3-[(4S)-4-bencil-2-o?o-1 ,3-o?azólidin-3-il]-3-o?oprop-1-en-1-il}benzonitrilo. FP: 333, NMR 1: 3.Ó2 (1 H, dd, J = 7.0, 13.5 Hz), 3.10 (1 H, dd, J = 3.5, 13.5 Hz), '4.25 (1 H, dd, J = 3.0, 8.5 Hz), 4.41 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 4.75 i- 4.85 (1 H, m), 7.20 - 7.37 (5 H, m), 7.68 (1 H, t. J = 8.0 Hz), 7.85 (2 H, br.s), 7.90 - 7.95 (1 H, m); 8.01 - 8.06 (1 H, m), 8.20 ¡(1 H, br.s). Ejemplo de Referencia 10 ¡De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1, se produjo (4S)-4-fenil-3-{(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoil}-1 ,3-o?azolidin-2-ona a partir de cloruro de ácido trans-3-(trifluorometil)cinámico (mfd. por Aldrich, USA) y (S)-( + )-4-fenil-2-o?azolidinona. Ejemplo de Referencia 11 De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 9, se produjo (4S)-3-[(2E)-3-(2-fluorofenil)prop-2-enoil] -4-f enil-1, 3-o?azolidin-2-ona a partir de ácido (2E)-3-(2-fluorofenil)acrílico y (S)-( + )-4-fenil-2-oxazolidinona. Ejemplo de Referencia 12 i De acuerdo con la técnica de Ling eí al. ("Tetrahedron" , 2001, vol. 57, p. 6579 - 6588) y el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502, se llevó a cabo la reacción utilizando 3-{(1 E)-3-[(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-o?azolidin-3-il]-3-o?oprop-1-en-1-il}benzonitrilo, obteniendo así 3-((3S,4R)-1-bencil-4-{[(4S)-4-bencil-2-o?o-1 ,3-o?azolidin-3- i il]car,bonil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo (Ejemplo de Referencia 12-1) co¡mo una fracción de polaridad baja y 3-((3R,4S)-1 -bencil-4- {[(4Si)-4-bencil-2-o?o-1,3-o?azolidin-3-il]carbonil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo (Ejemplo de Referencia 12-2) como una fracción de polaridad alta. Ejemplo de Referencia 12-1: FP: 466, NMR 2: 2.66 - 2.74 (1 H, m), 2.75 - 2.84 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, J = 9.0, 13.5 Hz), 3.11 - 3.20 (1 H, m), 3.24 (1 H, dd, J = 3.0, 13.5 Hz), 3.30 - 3.39 (1 H, m), 3.66 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 3.77 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 4.01 - 4.24 (4 H, m), 4.63 - 4.73 (1 H, m), 7.16 - 7.63 (14 H, m). Ejemplo de Referencia 12-2: FP: 466, NMR 2: 2.68 - 2.82 (2 H, m), 2.76 (1 H, dd, J = 9.0, 13.0 Hz), 3.09 - 3.17 (1 H, m), 3.21 (1 H,:dd, J = 3.0, 13.0 Hz), 3.25 - 3.34 (1 H, m), 3.66 (1 H, d, J = 13.0 Hz). Ejemplo de Referencia 13 De acuerdo con la técnica de Prashad eí al. ("Tetrahedron Letter's", 1998, vol. 39, p. 7067 - 7070), 3-((3S,4R)-1 -bencil-4-{[(4S)¡-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]metil}pirrolidin-3-il)ben¡zonitrilo se dejó reaccionar con borohidruro de sodio hasta' obtener 3-[(3S,4R)-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-iljbenzonitrilo como una sustancia amorfa incolora. FP: 293, NMR 2: 2.31 - 2.42 (1 H, m), 2.52 (1 H, dd, J = 7.0, 9.0 Hz), 2.71 |(1 H, dd, J = 4.5, 9.5 Hz), 2.89 (1 H, dd, J = 7.5, 9.0 Hz), 3.08 - 3.17 (1 H, m), 3.19 - 3.28 (1 H, m), 3.62 - 3.76 (4 H, m), 7.22 ¡- 7.62 (9 H, m). Ejemplo de Referencia 14 |Se obtuvo a partir de {(3R,4S)-1 -bencil-4-[3- (trifluorometil) fe nil]pirrolidin-3-il}metanol utilizando (4S)-4-fenil- 3-{(2E)-3-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoil}-1,3-o?azolidin-2-ona i y llevando a cabo las reacciones en orden de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12 y del Ejemplo de Referencia I 23 de acuerdo con la técnica de Ling eí al. ("Tetrahedron" , 2001, vol. 57, p. 6579 - 6588), se llevó a cabo la reacción de sililación de acuerdo con el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502, produciendo así (3R.4S)-1-be?cil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-[3-(trifluorometil)-feniljpirrolidina a partir de (4S)-4-fenil-3-{(2E)-3-[3- (trifluorometil)fenil]prop-2-enoil}-1,3-oxazolidin-2-ona. Ejemplo de Referencia 15 ¡Se obtuvo a partir de (4S)-3-{[(3R,4R)-1 -bencil-4-(2- I furil)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-fenil-1,3-o?azolidin-2-ona utilizando (4S)-3-[(2E)-3-(2-furil)prop-2-enoil]-4-fenil-1 ,3- I o?azolidin-2-ona y de acuerdo con la técnica de Ling eí al.

("Tetrahedron", 2001, vol. 57, p. 6579 - 6588), se produjo i (3R,4ÍR)-1-bencil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(2-furil)-pirrol¡idina llevando a cabo la reducción con hidruro de litio y aluminio y la reacción de sililación de acuerdo con el método de Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502. Ejemplo de Referencia 16 Se agregó a temperatura ambiente, 1.0 g de 10% de paladio/carbono, mientras que se suspendía en 10 ml de agua, a una mezcla de 9.69 g de (3R,4S)-1 -bencil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidina, 5.70¡ mg de formato de amonio y 100 ml de metanol. Ésta se agitó vigorosamente a 50°C durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente, y la materia insoluble se eliminó por filtración a través de una capa de celita. El filtrado se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice I (cloroformo-acetato de etilo) hasta obtener 7.89 g de (3R,4S)-3-({[ter-butil (di meti I )silil]oxi}meti I )-4-[3- (trifluorometil)fenil]pirrolidina como una sustancia aceitosa amatjillo pálido. Ejemplo de Referencia 17 Se agregó cloruro de 1-cloroetilo a 4 ml de una solución de 1 ,2-dicloroetano de 390 mg de (3R,4S)-1 -bencil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-(4-nitrofenil)pirrolidina bajo enfriamiento con un baño de hielo, y ésta se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Esta se enfrió I nuevamente en un baño de hielo, se mezcló con solución acuosa de carbonato de sodio saturado, se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 50 minutos. Esta se e?tra'jo dos veces con cloroformo, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró bajo una presión reducida. El residuo aceitoso se disolvió en 4 ml de metanol y se calentó bajo |ref I uj o durante 5 horas. Después de la concentración bajo una i presión reducida, se purificó el residuo por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 290 mg de (3R,4S)-3-({[ter- i butil(!dimetil)silil]o?i}metil)-4-(4-nitrofenil)pirrolidina como una sustancia aceitosa anaranjada. Ejemplo de Referencia 18 Se disolvió una porción de 309 mg de [(1R)-1-(1- i na ftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil} carbamato de ter-butilo en 7 ml de anhídrido acético y 14 ml de piridina y se agitó a teijiperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel dé sílice (cloroformo-acetato de etilo) hasta obtener 224 mg de ¡ {[(3R,4S)-1-acetil-4-fenilpirrolidin-3-il]metll}[(1R)-1-(1-naftil)etil]carbamato de ter-butilo como una sustancia amorfa incolora. FP: 473. Ejemplo de Referencia 19 Se agregaron a temperatura ambiente, 144 mg de clorhidrato de WSC, 101 mg de HOBt, 215 mg de [(1R)-1-(1- naftij)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo y 0.08 ml de trietilamina en ese orden a una mezcla de 80 mg de adipato de monometilo y 5 ml de diclorometano y se agitó dura te 3 días, y luego se templó la reacción al agregar agua, y i ésta¡se e?trajo con cloroformo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 270 mg de 6-[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)-[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- ¡ fenilpirrolidin-3-il)-6-oxohe?anoato de metilo como una sustancia amorfa incolora. FP: 573. Ejemplo de Referencia 20 i ¡ Se disolvió una porción de 270 mg de 6-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-6-o?ohe?anoato de metilo en 3 ml de met a¡ nol, se mezcló con 3 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y se¡agregó ácido clorhídrico 1 M al residuo hasta que se volvió pH 3.0. Después de la extracción con cloroformo y lavado subsecuente con salmuera saturada, se secó la capa orgánica con isulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 237 mg de ácido 6-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)-[(1 R)-1 -(1 -naftil')etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-6-o?ohe?anoico como un sólido incoloro. FP: 559. Ejemplo de Referencia 21 i ¡Se agregaron a temperatura ambiente, clorhidrato de WSC, HOBt, [(1R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo y trietilamina en ese orden a una mezcla de adipato de monometilo y diclorometano y se agitó durante 7.5 horas. Se agregó además al mismo tereftalato de monometilo y se agitó durante 16 horas, y luego se elaboró y se llevó a cabo la purificación en el método estándar hasta obtener 4-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -naftii)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-carbonil}benzoato de metilo. FP: 593. Ejemplo de Referencia 22 Se disolvió 4-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -naftil¡)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}benzoato de metilo a temperatura ambiente en cloruro de hidrógeno 4 M/solución de 1,4-dio?ano y dio?ano, y se agitó durante 2.5 hora?. Sucesivamente, la elaboración y purificación se llevaron i a cabo en lo usual hasta que se obtuvo 4-{[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1-nsjftil)et¡l]amino}met¡l)-4-fen¡lp¡rrolidin-1-il]carbonil}-benzoato de metilo. FP: 493. i Ejemplo de Referencia 23 (1) Se disolvió una porción de 5.00 g de piperidin-4- carbo?ilato de etilo en 100 ml de DMF, y se agregaron 6.52 g de carbonato de potasio y 6.74 g de bromoacetato de ter-butilo y se agitaron a 60°C durante 5 horas. Después del enfriamiento espontáneo, se diluyó la solución de reacción con dietiléter, se lavó ¡con agua y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 7.59 g de 1 -(2-ter-butil-2-o?oetil)piperidin-4-carbó?ilato de etilo como una sustancia aceitosa amarillo pálidp. (2) Se agregó a temperatura ambiente 3.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4-dio?ano a 8 ml de solución de 1,4-dio?ano que ¡contiene 543 mg de 1 -(2-ter-butil-2-o?oetil)piperidin-4-carbó?ilato de etilo, y se agitó a 60°C durante 8 horas. El sólido formado así se recolectó por filtración hasta obtener 300 mg de ácido [4-(etoxicarbonil)-piperidin-1 -iljacético como un sólido blanco. EP: 216. Ejemplo de Referencia 24 ¡Se disolvió en diclorometano 4-(2-ter-butil-2-oxoetil)benzoato de etilo obtenido al llevar a cabo la reacción de 4-hidroxibenzoato de etilo con bromoacetato de ter-butilo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 23(1), se mezcló con TFA a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Evaporando el solvente, se obtuvo ácido [4-(etoxicarbonil)feno?i]acético como un sólido blanco. EN: 223. Ejemplo de Referencia 25 ¡Llevando a cabo la reacción similar al caso del Ejemplo de Referencia 24, se produjo ácido [3-(eto?icarbonil)fenoxi]acético utilizando materiales de partida correspondientes. EN: 223. Ejemplo de Referencia 26 iSe agregaron una porción de 780 mg de anhídrido adípico y 1.06 ml de trietilamina en ese orden bajo enfriamiento con hielola una mezcla de 767 mg de (bencilamino)acetato de etilo y I I cloroformo, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se agitó además a 50°C durante 5.5 horas. La solución de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 M y se secó con sulfato de sodio anhidro. Esta se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 456 ¡ mg de ácido 6-[bencil(2-etoxi-2-o?ietil)amino]-6-o?ohé?anoico como una sustancia aceitosa incolora. FP: 322.

Ejemplo de Referencia 27 Llevando a cabo la reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 26, se produjo ácido 6-[(2-eto?i-2-o?oetil)(metil)amino]-6-o?ohe?anoico utilizando materiales de partida correspondientes. EP: 246. i Ejemplo de Referencia 28 Hidrolizando 4-{[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 - naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}benzoato de metillo de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 20, se obtuvo ácido 4-{[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}benzoico. EP: 579. Ejem'plo de Referencia 29 i Se agregó una porción de 76 mg de carbonato de potasio a i una solución de DMF de 20 ml de 214 mg de 2,5-dimetiltereftalato y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 0.068 ml de yoduro de metilo a la solución de reacción sucesivamente y se agitó durante la noche i a temperatura ambiente. Sucesivamente, se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 90 ring de ácido 4-meto?icarbonil-2,5-dimetilbenzoico como i sólido incoloro. EN: 207. i Ejemplo de Referencia 30 'Se agregaron una porción de 1.00 g de ácido 4- (dihidro?iboronil)benzoico, 0.85 ml de 2-bromobenzoato de metilo y 0.3 ml de agua a una suspensión de 30 ml de dio?ano de 220 mg de un complejo de difenilfosfinoferroceno de cloruro de paladio(ll), 508 mg de difenilfosfinoferroceno y 5.9 g de i carbpnato de cesio, y se agitó a 100°C durante 24 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración, el filtrado se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (he?áno-acetato de etilo) hasta obtener 161 mg de ácido 2'-(meto?icarbonil)bifenil-4-carbo?ílico como un sólido amarillo pálido-. EN: 255. Ejemplo de Referencia 31 Llevando a cabo la reacción de la misma manera que en el I Ejemplo de Referencia 30, se produjo ácido 3'- (eto?icarbonil)bifenil-4-carbo?ílico utilizando materiales de partida correspondientes. EN: 269. Ejemplo de Referencia 32 I (1) Se agregaron una porción de 1.2 g de 4-fluorobenzonitrilo y 1.0 g de carbonato de potasio a 25 ml de I solupión de DMF de 1.2 g de 3-hidroxibenzaldehído y se agitó durante la noche con calentamiento a 100°C. La solución de reacción se vertió en agua de hielo, y luego la elaboración y purificación se llevaron a cabo en el método estándar hasta i obtener 1.6 g de 4-(3-formilfeno?i)benzonitrilo como una sustancia aceitosa. El: 223. I ?(2) Se agregó una porción de 15 ml de ácido clorhídrico concentrado a una solución de ácido acético de 15 ml de 1.5 g del 4t(3-formilfenoxi)benzonitrilo en (1) y se calentó bajo reflujo durante la noche. La solución de reacción se vertió en agua de hielo y los cristales precipitados así se recolectaron por filtración y se lavaron con agua hasta obtener 1.5 g de ácido 4-(3-formilfeno?i)benzoico. El: 242. Ejemplo de Referencia 33 Llevando la reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 32, se produjo ácido 4-(4- i formi'lfenoxi)benzoico utilizando materiales de partida i correspondientes. AN: 241. i Ejemplo de Referencia 34 !(1) Se agregó una porción de 4.0 ml de DMSO a -78°C a una solución de 40 ml de diclorometano de 2.5 ml de cloruro de I o?alilo y se agitó durante 10 minutos, y luego se agregaron al mismo una solución de diclorometano de 2.7 g de 6-hidro?i-2,2-dimetilhexanoato de etilo sintetizado por la técnica descrita en "Tetráhedron", 2000, vol. 56, p. 9195 - 9202, y se agitó a la mism¡a temperatura durante 15 minutos. Se agregó una porción de 12 ml de trietilamina a la solución de reacción y se agitó durante 30 minutos, y la reacción se templó al agregar agua. Sucesivamente, la elaboración se llevó a cabo en el método i estándar hasta obtener 2.9 g de 2,2-dimetil-6-o?ohe?anoato de etilo como un producto crudo. EP: 187. (2) Se agregaron una porción de 30 g de fosfato diácido de i potasio, 30 ml de 2-metil-2-buteno y 13 g de clorito de sodio en ese orden a 0°C a una solución de 40 ml de 2,2-dimetilpropanol - 10 ml de agua del 2,2-dimetil-6-o?ohe?anoato de etilo i obtenido en (1) y se agitó durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción y se eliminó la materia ¡nsoluble por i filtración, y luego se evaporó el solvente orgánico bajo una presión reducida. La solución acuosa obtenida así se e?trajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Esta se concentró bajo una presión reducida hasta obtener 2.9 g de ácido 6-eto?i-5,5-dimetil-6-o?ohe?anoico como una sustancia amarilla homogénea. EN: 201. Ejemlplo de Referencia 35 Se agregó a temperatura ambiente, 34 mg de ácido p-tolueinsulfónico a una mezcla de 4.33 g de ácido 2,2,6,6-tetrarnetilpimélico (mfd. por Tokyo Kasei (TCI), Japón), 4.24 g ¡ de alicohol bencílico y 16 ml de tolueno. Al equipar con un tubo de deshidratación tipo Dean-Stark, ésta se agitó durante 60 horas mientras que se calentaba bajo reflujo, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La materia insoluble se eliminó por filtración, el filtrado se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (metanol-cloroformo) hasta obtener 2.18 g de ácido 7-(bencilo?i)-2,2,6,6-tetrametil-7-o?oheptanoico como'una sustancia aceitosa incolora. FP: 307. Ejemplo de Referencia 36 (1) Se agregó una porción de 0.16 ml de ácido sulfúrico concentrado a una solución de metanol de 59 ml de 5.9 g de ácido¡ 2,2'-(1 ,4-fenilen)diacético bajo reflujo durante 12 horas.

I La solución de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en cloroformo. Esta se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, y la capa orgánica se secó con I sulfatp de magnesio anhidro y luego se concentró bajo una presión reducida hasta obtener 6.4 g de 2,2'-(1,4-fenilen)diacetato de dimetilo. (2) Se disolvió una porción de 655 mg de hidró?ido de litio en 32 ml de agua y se agregó a 32 ml de una mezcla de 6.4 g de 2,2'-(1 ,4-fenilen)diacetato de dimetilo, 32 ml de THF y 32 ml de metanol. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se neutralizó la solución de reacción con ácido clorhídrico 1 M y se e?trajo con cloroformo. La capa orgánica se secó son sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de i columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 2.6 g de ácido [4-(2-meto?i-2-o?oetil)fenil]acético. EN: 207. Ejemplo de Referencia 37 Se produjo {[(3R,4S)-1 -acriloil-4-fenilpirrolidin-3-¡l]metil}[(1 R)-1-(1-naftil)etil]-carbamato de ter-butilo a partir de [(1R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}-carbamato de ter-butilo de la misma manera que en el Ejemplo I 3(1) que se describió anteriormente. EP: 485. Ejemplo de Referencia 38 ,Se obtuvo una porción de 239 mg de {[(3R,4S)-1-(4-cianobenzoil)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}[(1R)-1-(1-naftil)etil]carbamato de ter-butilo como una sustancia aceitosa incolora a partir de 193 mg de [(1 R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo y 69 mg de ácido' 4-cianobenzoico de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 21. EP: 560. Ejemplo de Referencia 39 i ,Se agregaron trietilamina y ácido 4-(clorosulfonil)benzoico en ese orden a una solución de diclorometano de [(1R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}-carbamato de ter- I butilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.

Sucesivamente, la elaboración y purificación se llevaron a cabo en el método estándar hasta obtener ácido 4-{[(3S,4S)-3-({(ter- i butox¡icarbonil)[(1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-3-il]sulfonil}benzoico. FP: 615. Ejemplo de Referencia 40 Se agregaron 6-o?ohe?anoato de metilo (mfd. por Sigma, USA) y una cantidad catalíticamente efectiva de ácido acético en ese orden a una solución de diclorometano de [(1R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter- i butilo y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y luego se agregó al mismo triaceto?iborohidruro de sodio a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de esto, se llevó a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 6-{[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]-amin'o}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -iljhexanoato de metilo. FP: 559.

Ejer?plo de Referencia 41 ¡ Se produjo 4-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fenilplrrolidin-1- iljciclohe?anocarbo?ilato de etilo a partir de [(1R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter- I butilp y 4-(eto?icarbonil)ciclohe?anona de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 40. AP: 585. ¡ Ejemplo de Referencia 42 Se agregaron carbonato de potasio (bromometil)benzoato de metilo en ese orden a una solución de I acetona de [(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3- ¡l]me'til}carbamato de ter-butilo y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de esto, se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 4-{[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo. FP: 579. i Ejemplo de Referencia 43 Se agregaron una porción de 650 mg de carbonato de potasio y 339 mg de 4-fluorobenzonitrilo a una mezcla de 1.0 g i de ', [(1R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenllpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo y 10 ml de DMSO y se agitó dura?te la noche a 110°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se mezcló la solución de reacción con l aceta'to de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se i purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (he?a|no-acetato de etilo) hasta obtener 723 mg de {[(3R,4S)-1-(4-cianofenil)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}[(1 R)-1-(1-naftil)etil]carbamato de ter-butilo como una sustancia amorfa ¡ incolora. EP: 532. Ejemplo de Referencia 44 (1) Se agregaron una porción de 0.06 ml de piridina y 103 mg de 4-[(clorocarbonil)o?i]benzoato de metilo (mfd. por Fluka) en ese orden a una solución de THF (5.0 ml) de 713 mg de i [(1R) l-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo y se agitó durante 1 semana.

Después de esto, se llevaron a cabo su elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener (3R,4S)-3- ({(ter|butoxicarbonil)[(1R)-1-(1 -naftil )etil]amino}metil)-4- i fe n i I p i rro I id i n - 1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo como un producto crudo. FP: 609. (2) Se disolvió el (3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -na ftil)etil]amino}metil)-4- fe nilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(meto¡xicarbonil)fenilo crudo obtenido en (1) en 2 ml de metanol y 2 ml de THF, se mezcló con 2 ml de solución acuosa de hidrójcido de sodio 1 M y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de esto, se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 215 mg de ácido 4-({[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}o?i)benzoico. FP: 595.

Ejemjplo de Referencia 45 ¡Se agregó en porciones bajo enfriamiento 1.0 g de cloroicarbonato de 4-nitrofenilo a 10 ml de una mezcla de diclorometano de 10 ml de 1.3 g de salicilato de metilo y 0.54 ml de piridina, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y í salmuera saturada en ese orden, y luego se secó la capa j orgáfica con sulfato de magnesio anhidro. Ésta se concentró i bajo ,una presión reducida, y el residuo obtenido así se mezcló con he?ano y acetato de etilo y se sometió a decantación, obteniendo así 1.9 g de 2-{[(4-nitrofeno?i)carbonil]oxi}benzoato de metilo como un sólido blanco. Ejenrflo de Referencia 46 ¡Se agregaron bajo enfriamiento con hielo 390 mg de carbqnato de N.N'-disuccinimidilo y 0.42 ml de trietilamina a una áolución de acetonitrilo de 5 ml de 136 mg de 3-hidro?i-2,2- ¡ dimet'ilpropionato de metilo, y se agitó a temperatura ambiente i dura?te 6 horas. El solvente se evaporó bajo una presión i reducida, y el residuo obtenido así se diluyó con acetato de etilo ¡y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio i saturado y salmuera saturada en ese orden. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida hasta obtener 3-({[(2,5-dio?ipirrolidin-1 -il)oxi]carbonil}o?i)-2,2-dimetilpropionato de metilo.

Ejemplo de Referencia 47 ¡ (1) Se agregó una porción de 2.0 ml de morfolina a temperatura ambiente a una solución de acetonitrilo de 5 ml de 1.99' g de 2-fluoro-4-nitrobenzonitrilo y se agitó durante la noch,e a 80°C. La solución de reacción se enfrió espontáneamente a temperatura ambiente, y se recolectó el i s ó I i d ¡o precipitado por filtración hasta obtener 1.11 g de 2- ? morfplin-4-il-4-nitrobenzonitrilo como cristales anaranjados. (2) Se agregó una porción de 6 ml de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente a una solución de etanol de 6 ml de 1.11 g de 2-morfolin-4-il-4-nitrobenzonitrilo, y se calentó bajo reflujo durante 8 horas. Después del enfriamiento espontáneo, se vertió la solución de reacción en hielo y se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se e?trajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Evaporando el solvente bajo una presión reducida, se obtuvo 1.16 g de 2-morfólin-4-il-4-nitrobenzoato de etilo como una sustancia aceitosa roja oscura. ¡(3) Una mezcla de 1.16 g de 2-morfolin-4-il-4-nitrobenzoato de etilo, 1.1 g de cloruro de amonio, 1.0 g de hierro reducido y 14 ml de solvente mezclado de etanol-agua (5:2) ¡se agitó a 80°C durante 4 horas. La solución de reacción se futró mientras que se calentaba, y los cristales blancos precipitados después del enfriamiento espontáneo se recolectaron por filtración hasta obtener 493 mg de 4-amino-2-morf?lin-4-ilbenzoato de etilo. EP: 251. Ejemplo de Referencia 48 'Se agrego una porción de 3.5 g de clorocarbonato de 4-nitrofenilo a 0°C a una suspensión de diclorometano de 30 ml de 3 ¡g de 4-amino-3-clorobenzoato de metilo y 4 ml de piridina y se ¡agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua, solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada en ese orden, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Esta se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se recristalizó a partir de he?ano-acetato de etilo hasta obtener 4.23 g de 3-cloro-4-{[(4-nitrofeno?i)carbonil]amino}benzoato de metilo como un polvo café pálido. Ejemplo de Referencia 49 Se disolvió 3-[(3S,4R)-1 -bencil-4-(hidro?imetil)pirrolidin-3-¡IJbenzonitrilo en ácido clorhídrico concentrado y se dejó experimentar la reacción durante 30 minutos por calentamiento bajo reflujo. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se disolvió en metanol, se agregó al mismo una gota de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente, y esta se calentó bajo reflujo durante 8 horas mientras que se agitaba. La reacción se templó al agregar trietilamina a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y luego se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener i 960 mg de 3-[(3S,4R)-1 -bencil-4-(hidro?imetil)pirrolidin-3-iljbe?zoato de metilo como una sustancia aceitosa incolora. FP: 326, JNMR 2: 2.30 - 2.54 (2 H, m), 2.85 - 2.97 (2 H, m), 3.21 - 3.37 ¡(2 H, m), 3.62 - 3.80 (5 H, m), 3.92 (3 H, s), 7.22 - 7.62 (7 H, m), 7.86 - 7.92 (1 H, m), 7.95 - 7.98 (1 H, m). Ejemplo de Referencia 50 La (3R,4S)-3-({[ter-Butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidina obtenida como un producto crudo de ^70 mg de (3R,4S)-1 -bencil-3-({[ter-butll(dimetil)silil]-oxi}metil)-4-[3-trifluorometilfenil]pirrolidina llevando a cabo la reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia i 16 se agregó a temperatura ambiente a una mezcla de 247 mg i de adipato de monobencilo producido por la técnica de English et al. ' ("Journal of Medicinal Chemistry", (USA), 1990, vol. 33, p. 344 - 347), 12 mg de HOBt y 5 ml de diclorometano, a la cual se agregó 300 mg de clorhidrato de WSC, y se agitó durante 14 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) hasta obtener 521 mg de 6-{(3R,4S)-3-({[ter-butil(Jdimetil)silil]oxi}metil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-il}-6-oxohexanoato de bencilo como una sustancia amorfa incolora.

Ejemplo de Referencia 51 I ¡Se disolvió 6-{(3R,4S)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)- 4-[3-(trifluorometil)fenil]-pirrolidin-1-il}-6-o?ohe?anoato de bencijlo en THF, se mezcló con una solución de THF de TBAF a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Después de esto, | se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el I método estándar hasta obtener 6-{(3R,4S)-3-(hidro?imetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-il}-6-o?ohe?anoato de bencilo. Ejemplo de Referencia 52 ¡Se disolvió una porción de 240 mg de [(3R,4S)-4-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]metanol obtenida al eliminar el bencilo de la (3R,4S)-1-bencil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]-o?i}metil)-4-(3-fluorofenil)pirrolidina de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 17 en 2.4 ml de diclorometano, se mezcló con 235 mg de adipato de monoetilo, 229 mg de WSC y 199 mg de HOBt y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de rejacción se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego se evaporó el solvente bajo una presión I reducida. Purificando el residuo por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), 320 mg de 6- [(3S,4 R)-3-(3-f luorofenil )-4-( hid roxi meti I )pi rrol idin- 1-i l]-6- i oxohexanoato de etilo se obtuvo como una sustancia aceitosa amarillo pálido. i Ejemplo de Referencia 53 Se disolvió una porción de 0.30 ml de DMSO en 5 ml de diclorometano, y se agregó a la misma 0.18 ml de cloruro de o?alilo mientras que se mantenía la temperatura interna a -60°C o menos. Después de 30 minutos de agitación, se agregó al mismo 6-{(3R,4S)-3-(hidro?imetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1 -il}-6-o?ohe?anoato de bencilo mientras que se mantenía la temperatura interna a -60°C o menos, agitando sucesivamente ésta durante 30 minutos. La solución de reacción se mezcló con 0.87 ml de trietilamina mien¡tras que se mantenía la temperatura interna a -50°C o menos, y luego se agitó a -78°C durante 4.5 horas. Después de esto,, se llevó a cabo la elaboración en el método estándar hasta obtener 6-{(3R,4S)-3-formil-4-[3- (triflúorometil)fenil]pirrolidin-1-il}-6-o?ohe?anoato de bencilo I comq un producto crudo. Se agitó una mezcla del producto crudo obtenido así, 143 mg de (R)-( + )-1 -(1 -naftil)etilamina, ácido acético y 5 ml de 1 ,2-dicloroetano durante 20 minutos, y luego se mezcló con 443 mg de triaceto?iborohidruro de sodio a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, llevando a cabo sucesivamente la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 312 mg de 6-{(3S, 4S)-3-({[(1R)-1 -(naftil )etil]amino}metil)-4-[3- (triflu'orometil)fenil]-pirrolidin-1-il}-6-o?ohe?anoato de bencilo. ¡ Ejemplo de Referencia 54 Se disolvieron una porción de 16.28 g de (3R,4S)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-fenilpirrolidina y 18 ml de piridina en 100 ml de THF, y se agregó a la misma 14.6 g de 4-[(clorbcarbonil)o?i]benzoato de metilo (mfd. por Fluka) bajo enfriamiento de hielo en una porción en una atmósfera de argón Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se agregó además a temperatura ambiente 2.5 g de 4- [(clorbcarbonil)o?i]benzoato de metilo. Después de 2 horas de agitación adicional, se concentró la solución de reacción bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con agua y éter diisopropílico, se eliminó la materia insoluble precipitada así por filtración, y luego se concentró el filtrado bajo una presión reduc ida y el residuo resultante se e?trajo con acetato de etilo, La ca pa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en ese ordeni y se secó con sulfato de sodio anhidro. Esta se concentró I bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-aceta,to de etilo) hasta obtener 23.80 g de (3R,4S)-3-({[ter- i butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4- fe nilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(metoj?icarbonil)fenilo como una sustancia aceitosa incolora. Ejemplo de Referencia 55 Utilizando (3R,4S)-1 -bencil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(2-metilfenil)-pirrolidina, se llevarjon a cabo la de-bencilación y formación de carbamato en ese o irden de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15 y del Ejemplo de Referencia 54, produciendo así (3R,4S)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4 -(2-metil fe n i I )pi rrolidi n-1 - carbio?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo. Ejei?plo de Referencia 56 , Se suspendieron una porción de 350 mg de (3R,4R)-3- ({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-(2-furil)pirrolidina y 470 mg de bicarbonato de sodio en 20 ml de un solvente mezclado de 1 tetrahidrofurano-agua (3:1), y se agregó a la misma una porción de 320 mg de 4-[(clorocarbonil)o?i]benzoato de metilo (mfd. por Fluka) a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se agregó además al mismo 80 mg de 4-[(clorocarbonil)o?i]benzoato de metilo a temperatura ambijente. Después de 2 horas de agitación adicional, se concentró la solución de reacción bajo una presión reducida. El resid¡uo se separó diluyéndolo con agua y éter dietílico, y luego se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden y se secó con sulfato de sodio anhidro. Esta se concentró bajo una presión reducida, y el re¡siduo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) hasta obtener 571 mg de (3R,4R)-3-({[ter-butll(dimetil)silil]o?i}metil)-4-(2-furil)pirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo como, una sustancia aceitosa incolora. Ejemplo de Referencia 57 Se disolvieron 3-[(3S,4R)-4-({[ter-butil(dimetil)silíl]o?i}metil)pirrolidin-3-il]piridina y N,N-diisopropiletilamina en THF, se agregó al mismo 4- [(clorocarbonil)o?i]benzoato de metilo (mfd. por Fluka) en una porción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas, y luego se concentró la solución de reacción bajo una presión reducida. Se llevó a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta producir (3R,4S)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-piridin-3-ilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo. Ejemplo de Referencia 58 Se disolvió una porción de 23.8 g de (3R,4S)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo en 80 ml de THF, y se agregó en gotas al mismo una solución de THF de TBAF (1.0 M, 76 ml). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentró la solución de reacción bajo una presión reducida. El residuo se mezcló con agua y se e?trajo con acetato de etilo, y luego se lavó el e?tracto con agua y salmuera saturada en ese orden y se secó con sulfato de sodio anhidro. Éste se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo-cloroformo) hasta obtener 16.6 g de (3R,4S)-3-hidro?imetil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo como una siustancia amorfa incolora. Ejemplo de Referencia 59 Llevando a cabo la reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 54 utilizando (3R,4S)-3-({[ter- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(4-fluorofenil)pirrolidina, se produjo (3S,4R)-3-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1- í carbp?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo. Ejemplo de Referencia 60 , Llevando a cabo la formación de carbamato y reacciones de de-sililación de la misma manera que en el Ejemplo de i Referencia 54 y del Ejemplo de Referencia 58 utilizando (3R,4S)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-(2-fluorofenil)pirrolidina, se produjo (3S,4R)-3-(2-fluorofenil)-4- i (hidrpximetil)pirrolidín-l -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo.

Ejem'plo de Referencia 61 i '(1) En una atmósfera de argón, se disolvieron 371 mg de DMSO en 5.0 ml de diclorometano, y se agregaron al mismo 301 mg de cloruro de o?alilo mientras que se mantenía al I temperatura interna a -60°C o menos. Después de la agitación a -6Q°C o menos durante 15 minutos, se agregó al mismo una i solucüón de diclorometano (10 ml) de 273 mg de (3R,4R)-3-(2-furil)|4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carbo?ilato de 4- (metó?icarbonil)-fenilo y se agitó durante 30 minutos. Se agregó una porción de 1.24 ml de N, N-diisopropiletilamina a la solución de re'acción mientras que se mantenía la temperatura interna a -60°C o menos. La temperatura se dejó calentar a temperatura i ambiente durante apro?imadamente 1 hora, y luego ésta se agitó' además a temperatura ambiente durante 1 horas. La reacción se templó vertiendo la solución de reacción dentro de una ¡solución acuosa de cloruro de amonio saturado bajo enfriamiento con hielo, y ésta se separó diluyéndola con éter dietílico. Esta se e?trajo además con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden y se secó con sulfato de sodio anhidro. Concentrando bajo una presión reducida, se obtuvo el producto crudo de (3R,4R)-3-formil-4-(2- I furil)pirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo como una sustancia aceitosa amarilla. (2) Se agregó una solución de 1 ,2-dicloroetano (10 ml) de (3R,4¡R)-3-formil-4-(2-furil)pirrolidin-1-carboxilato de 4- (meto?icarbonil)fenilo crudo en (1) a temperatura ambiente a una mezcla de 203 mg de (R)-( + )-1-(1-naftil)etilamina, 302 mg i de triaceto?iborohidruro de sodio, 23.8 mg de ácido acético y 5 ml de 1 ,2-dicloroetano, durante 10 minutos o más. Después de 14 horas de agitación a temperatura ambiente, ésta se neutralizó agregando una solución acuosa de bicarbonato de sodio¡ saturado. La solución de reacción se e?trajo con cloroformo, se secó con sulfato de sodio y se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice hasta obtener 230 ¡ mg de (3R,4S)-3-(2-furil)-4-({[(1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1 -carbo?ilato de 4- (metp?icarbonil)fenilo como una sustancia aceitosa incolora. Ejemplo de Referencia 62 ¡Se agregaron una porción de 2.0 ml de trietilamina y 1.9 g de cloruro de ortonitrobencensulfonilo a una solución mezclada de ti .0 g de (1 R)-1 -(3-meto?ifenil)etilamina y 10 ml de diclo'rometano bajo enfriamiento con hielo y se agitó durante 5 horas. Después de esto, se llevaron a cabo la elaboración y ! purificación en el método estándar hasta obtener 2.2 g de N- i [(1R)-1-(3-meto?i fe nil)etil]-2-nitrobencen-sulfo namida como cristales amarillos. EN: 335. I Ejemplo de Referencia 63 ¡(1) Se agregó una porción de 0.45 ml de solución de tolueno 2.2 M de azodicarbo?ilato de dietilo a una solución de tolueno de 3.0 ml de 261 mg de (3R,4S)-3-(hidro?imetil)-4-fenil- -pirrolidincarbo?ilato de 4-(metoxicarbonil)fenilo, 313 mg de N-{(1 R)-1 -(3-meto?ifenil)etil]-2-nitrobencen-sulfonamida y 260 mg de trifenilfosfina, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión i reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una ¡ cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 542 mg de un producto crudo de (3R,4S)-3- ({[(1R)-1-(3-meto?ifenil)etil][(2-nitrofenil)sulfonil]amino}metil)-4-fen i I p¡i rrol id i n- 1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo como una s'ustancia amorfa incolora. EP: 674. '(2) Se agregaron una porción de 57 mg de hidró?ido de litio y 67 µl de ácido tioglicólico a una solución de DMF de 10 ml del (3R,4S)-3-({[(1 R)-1-(3-metoxifenil)ßtil][(2-nitro fe nil)sulfonil]amino}metil)-4- fe nilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo obtenido en (1), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de esto, se llevaron a cabo su elaboración y purificación en el método i están'dar hasta obtener 261 mg de (3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(3-meto?ifenil)etil][(2-nitrofenil)sulfonil]amino}metil)-4- I fen i I p i rrol i d i n- 1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo como una sustancia aceitosa amarilla. EP: 489. Ejemplo de Referencia 64 ¡(1) Se agregó en gotas una porción de 0.84 ml de cloruro de métansulfonilo a una solución de 30 ml de diclorometano de 3.5 g de (3R,4S)-3-(hidroximetil)-4-fenilpirrolidin-1 -carboxilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo y 2.75 ml de trietilamina, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de esto, se llevó a cabo la elaboración en el método estándar hasta obtener 4.3 g de (3R,4S)-3-{[(metilsulfonil)o?i]metil}-4-fenilpirrolidin-1 -carbp?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo como una sustancia i amorfa incolora. EP: 434. i ¡(2) Se agregó una porción de 972 mg de azida de sodio a temperatura ambiente a una solución de DMF de 40 ml de 4.3 g de (3R,4S)-3-{[(metilsulfonil)o?i]metil}-4-fenilpirrolidin-1-carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo en (1) y se agitó a 60°C durante 7 horas. Después de esto, se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener I (3R,4¡S)-3-(azidometil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(metó?icarbonil)fenilo como una sustancia aceitosa incolora.

EP: 381. (3) Se agregó en porciones una porción de 1.5 g de borobidruro de sodio a 0°C a una solución de metanol de 50 ml de 3.7 g de (3R,4S)-3-(azidometil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo obtenido en (2) y 5.6 g de i he?ahidrato de cloruro de níquel(ll), y se agitó durante 1 hora.

La solución de reacción se sometió a filtración de celita, y el filtrado se concentró bajo una presión reducida. Después de esto, se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 2.3 g de clorhidrato de (3S.4S)- i I 3-(aminometil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4- (meto?icarbonil)fenilo como una sustancia amorfa incolora. EP: 355. i Ejemplo de Referencia 65 ¡(1) Se agregó una porción de 10 ml de cloruro de tionilo a i una suspensión de tolueno de 10 ml de 1 g de ácido 2,3-dihidro- 1 ,4-bénzodio?in-5-carbo?ílico y 0.75 ml de DMF y se agitó a 80°C¡ durante 24 horas. La solución de reacción se concentró i bajo una presión reducida, y el residuo se disolvió en 10 ml de dicloroetano y 5.0 ml de tolueno, mezclado con 673 mg de ¡ clorhidrato de N,O-dimetilhidro?ilamina y 2.5 ml de trietilamina y se agitó a 70°C durante 30 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, se acidificó agregando una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y luego se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Esta se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 1 g de N-meto?i-N-metil-2,3-d i h i d o- 1 ,4-benzodio?in-5-carbo?amida como un sólido incoloro. EP: 224. (2) En una atmósfera de argón, se agregó una solución de THF ¡de 14 ml de 1.04 M de metil-litio a 0°C a una solución de THF ¡de 10 ml de 1.6 g e N-meto?i-N-metil-2,3-dihidro-1 ,4-benzodio?in-5-carbo?amida obtenida en (1), y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con una solución I acuosa de ácido clorhídrico 1 M hasta templar la reacción, y luego se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 1.1 g de 1 -(2,3-dihidro-1 ,4- I benzpdio?in-5-il)etanona como una sustancias aceitosa incolora. EP: 179. Ejemplo de Referencia 66 ¡Se agregaron una porción de 203 mg de hidruro de sodio (60% i de dispersión de aceite) y 734 mg de 1-(2-cloro-1-metil- 1 H-indol-3-il)etanona sintetizada a partir de o?iindol de acuerdo con el método de "European Journal of Medicinal Chemistry" , 1991, vol. 26, p. 179 - 188, en ese orden a temperatura ambiente a una solución mezclada de 498 mg de fenol y 10 ml de dimetilacetamida y se agitó a 90°C durante 2 horas. Después de esto, se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 703 mg de 1 -(1 -metil-2-feno?i- 1 H-in,dol-3-il)etanona como un sólido incoloro. EP: 266. Ejemplo de Referencia 67 Se sintetizó 1 -azulen-1 -iletanona a partir de azuleno de acuerdo con el método descrito en "Justus Liebigs Annalen der Chemie", 1959, vol. 625, p. 108 - 123. EP: 171. Ejemplo de Referencia 68 De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2, I se produjo (3S,4R)-3-({[ter-butil(d imetil )silil]oxi}metil )-4-f enil-1 - I (triflúoroacetil)pirrolidina a partir de (3S,4R)-3-({[ter-butil dimetil)silil]o?i}metil)-4-fenilpirrolidina la cual ha sido sintetizada a partir de (4S)-4-bencil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona, de acuerdo con la técnica de Ling eí al. ("Tetrahedron" , 2001, vol. 57, p. 6579 - 6588) y el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502. EP: 388. Ejemplo de Referencia 69 Se disolvió una porción de 1.00 g de DMSO en 10 ml de diclo^ometano, y se agregaron al mismo 0.56 ml de cloruro de o?ali'lo mientras que se mantenía la temperatura interna a -60°C¡ o menos. Después de 30 minutos de agitación se agregó al m'ismo una solución de diclorometano (10 ml) de 581 mg de i [(3Sj4R)-4-fenil-1-(trifluoroacetil)pirrolidin-3-il]metanol que se ha obtenido de la (3S,4R)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-fe n i I- 1 -(trifluoroacetil)pirrolidina de la misma manera que en el Ejerrjiplo de Referencia 3 mientras que se mantenía la temperatura interna a -60°C o menos y se agitó durante 45 minutos. Se agregó una porción de 2.70 ml de trietilamina a la solución de reacción mientras que se mantenía la temperatura interna a -60°C o menos, la temperatura interna se dejó calentar a 0°C durante 30 minutos o más, y ésta se agitó además a 0°C durante 60 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, se mezcló la solución de reacción con agua para templar la reacción, se e?trajo con cloroformo y se secó con sulfato de sodip anhidro. Al concentrar bajo una presión reducida, se obtuyo (3S,4 R)-4-f en i 1-1 -(trif luoroacetil )pi rrol idi n-3-carbpaldehído como un producto crudo. Se agregó una porción de 1¡.35 g de triaceto?iborohidruro de sodio a temperatura ambiente a una mezcla del producto crudo obtenido así, 365 mg de (R)-( + )-1 -(1 -naftil)etilamina, una cantidad catalíticamente efectiva de ácido acético y 20 ml de 1 ,2-dicloroetano, y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de reacción se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado hasta que se volvió neutra, y la solución de lavado combinada se e?trajo con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) hasta obtener 886 mg de (1 R)-1 -(1 -naftil)-N-{[(3R,4R)-4-fenil-1-(trifluoroacetil)piridin-3-il]metil}-etanamina como una sustancia. EP: 427. Ejemplo de Referencia 70 De la misma manera que el método del Ejemplo de Referencia 54, se produjo (3S,4R)-3-({[ter- i butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4- (meto?i-carbonil)fenilo utilizando el material de partida correspondiente. EP: 470. Ejemplo de Referencia 71 i De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2, i se , produjo 3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-fenil-1 - (triflµoroacetil)pirrolidina a partir de 3-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-fenilpirrolidina que ha sido sintetizada a partir de trans-cinamato de metilo, de acuerdo con i la técnica de Ling eí al. ("Tetrahedron" , (Holland), 2001, vol. 57,p.| 6579 - 6588) y el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502. FP: 388. Ejemplo de Referencia 72 De la misma manera que en el método del Ejemplo de Referencia 69, se produjo (1 R)-1 -(1 -naftil)-N-{[4-fenil-1 -(trifluoroacetil)piridin-3-il]metil}etanamina a partir de [4-fenil- 1 -(triflüoroacetil)pirrolidin-3-il]metanol que ha sido obtenido de la 3-({[t,er-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-fenil-1- (trifluoroacetil)pirrolidina de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3. FP: 472. Ejemplo de Referencia 73 Una solución de piridina de 3-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-fenilpirrolidina que ha sido sintetizada a partir de trans-cinamato de metilo, de acuerdo con la técnica de Ling eí al. ("Tetrahedron" , 2001, vol. 57, p. 6579 - 6588¡) y el método de la Publicación de Patente Internacional i WO 2000/59502, se mezcló con anhídrido acético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la ¡ terminación de la reacción, ésta se concentró bajo una presión reducida con azeotropía de tolueno, y se agregaron THF y solución de THF 1 M de TBAF al residuo obtenido así y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de esto, se llevaron a cabo su elaboración y purificación en el método estárjdar hasta obtener (1 -acetil-4-fenilpirrolidin-3-il)metanol.

EP: 220. i Ejemplo de Referencia 74 Se obtuvo [(1R)-1-(1-naftil)etil][(4-fenilpirrolidin-3- i il)metil]carbamato de ter-butilo a partir de (1 R)-1 -(1 -naftil)-N- {[4-fe|nil-1-(trifluoroacetil)pirrolidin-3-il]metil}etanamina llevando a cabo respectivamente la protección con el grupo Boc y la hidrólisis en ese orden de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 4(3) y Ejemplo de Referencia 5. EP: 431, NMR 1: 1.30 i- 1.50 (13 H, m), 2.05 - 2.25 (1 H, m), 2.26 - 2.29 (1 H, m), 2.35 - 2.55 (1 H, m), 2.70 - 2.88 (1 H, m), 2.88 - 3.00 (1 H, m), 5.88 - 6.10 (1 H, m), 6.64 - 6.70 (1 H, m), 7.00 - 7.21 (1 H, m), 7Í30 - 7.44 (2 H, m), 7.48 - 7.60 (2 H, m), 7.82 - 7.90 (1 H, m), 7¡90 - 8.02 (1 H, m), 8.02 - 8.08 (1 H, m). Ejem lo de Referencia 75 Se obtuvo [(4-bencilpirrolidin-3-il)metil][(1R)-1-(1-naftil¡)etil]carbamato de ter-butilo de la misma manera que el método del Ejemplo de Referencia 74, utilizando material de partida correspondiente. FP: 445. Ejemplo de Referencia 76 i Se obtuvo [(1R)-1-(1-naftil)etil]{[(4-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo de la misma manera que el método del Ejemplo de Referencia 74, utilizando materiales de partida correspondientes. FP: 459. Ejemplo de Referencia 77 Se agregó solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M a temperatura ambiente a una solución de metanol de 2-oxo-4-fenilpirrolidin-3-carbo?ilato de etilo (Wako Puré Chemical Industries (Wako), Japón) y se agitó durante 13 horas. La solución de reacción se acidificó agregando ácido clorhídrico 1 M, y el sólido precipitado así se recolectó por filtración y se secó ¡ hasta obtener ácido 2-o?o-4-fenilpirrolidin-3-carboxílico. FP: 2,06. Ejemplo de Referencia 78 ¡Se agregaron HOBt y clorhidrato de WSC a una solución de DMF de 2-o?o-4-fenilpirrolidin-3-carbo?ílico. Después de 30 minutos del mismo, éste se mezcló con (1R)-( + )-(1-naftil¡)etilamina y se agitó además durante la noche. Se agregaron agua y bicarbonato de sodio en ese orden a la solución de reacción, y se recolecto el sólido precipitado por filtración y luego se secó. La materia sólida obtenida así se I purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice I (cloroformo-metanol) hasta obtener N-[(1 R)-1 -(1 -nafti I )eti l]-2-o?o-4-fenilpirrolidin-3-carbo?amida (Ejemplo de Referencia 78-1) de un eluato de polaridad baja, y su diastereómero (Ejemplo de Referencia 78-2) de una eluato de polaridad alta, respectivamente. Ejemplo de Referencia 78-1: FP: 359. Ejemplo de Referencia 78-2: FP: 359. Ejemplo de Referencia 79 !l -Bencil-4-metilpirrolidin-3-carbo?ilato de etilo sintetizado i de gcuerdo con el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/15611 se redujo con hidruro de litio y alumi ¡nio de acuerdo con el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502. Se agregó ter- i butildifenilclorosilano a una solución de THF del (1-bencil-4-m etilfc>irrolidin-3-¡l)metanol obtenido así, se agregó hidruro de sodio' al mismo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó i a terhperatura ambiente durante 2 horas. Después de esto, se llevaron a cabo la elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 1 -bencil-3-({[ter- I butil(difenil)silil]o?i}metil)-4-metilpirrolidina. AP: 444. Ejemplo de Referencia 80 Se sintetizó 1-bencil-3-({[ter-butil(difenil)silil]o?i}metil)-4-(triflU|?rometil)pirrolidina de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 79, a partir de 1 -bencil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carbo?ilato de etilo que ha sido sintetizado de acuerdo con el método de "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", vol. 8, 199d[ p. 2833 - 2838. AP: 498. Ejemplo de Referencia 81 ll-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-carbo?ilato de etilo,] el cual ha sido sintetizado de acuerdo con el método de "Bioo¡rganic & Medicinal Chemistry Letters", vol. 6, 1996, p. 295 - 300, se redujo con hidruro de litio y aluminio de acuerdo con el miétodo de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502. Protegiendo el grupo hidro?ilo del {1 -bencil-4-[3-(triflúorometil)fenil]pirrolidin-3-il}metanol obtenido así utilizando ter-butildimetilsililclorosilano y diisopropiletilamina, se obtuvo 1-ber cil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-[3-(triflUorometil)fenil]pirrolidina. FP: 450. Ejemplo de Referencia 82 Se agregó trifenilfosforanilidenacetato de metilo a una i solución de tolueno de fenilacetaldehído y se calentó bajo reflujp durante 17 horas. Después de esto, se llevaron a cabo la j elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener (2E)-4-fenilbute-2-noato de metilo. FP: 177. Ejemplo de Referencia 83 De acuerdo con la técnica de Ling eí al. ("Tetrahedron" , (Holland), 2001, vol. 57, p. 6579 - 6588) y el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502, se sintetizó 1 ,4-dibencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo utilizando (2E)-¡4-fenilbute-2-noato de metilo. FP: 310. Ejem'plo de Referencia 84 i De acuerdo con el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502, se sintetizó 1 ,3-dibencil-4-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)pirrolidina utilizando 1,4-dibencilpirrolidin-3-carbo?ilato de metilo. FP: 396. i Ejemplo de Referencia 85 iSe sintetizó (2E)-5-fenilpente-2-noato de metilo a partir de 3-fen'ilpropanal de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 82. FP: 191. Ejemplo de Referencia 86 De acuerdo con la técnica de Ling eí al. ("Tetrahedron" , 2001, vol. 57, p. 6579 - 6588) y el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502, se sintetizó 1-bencil-4- (2-fehiletil)pirrolidin-3-carbo?ilato de metilo a partir de (2E)-5-fenilp¡ente-2-noato de metilo. Ejemplo de Referencia 87 De acuerdo con el método de la Publicación de Patente de Internacional WO 2000/59502, se sintetizó 1 -bencil-3-({[ter-butil(¡dimetil)silil]oxi}metil)-4-(2-feniletil)pirrolidina utilizando 1 - i benci¡l-4-(2-feniletil)pirrolidin-3-carbo?ilato de metilo. FP: 410.

Ejemplo de Referencia 88 De acuerdo con el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502, se sintetizó 1 -bencil-4-({[ter- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3,3-dimetilpirrolidina utilizando 1 - i bencil-4,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de etilo que ha sido sintetizado de acuerdo con el método de la Publicación de Paten ¡te Internacional WO 2000/15611. AP: 458. Ejemplo de Referencia 89 ,De acuerdo con la técnica de "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters", 1991, vol. 1, no. 12, p. 757 - 760, se agregó 1 -bencil-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo (mfd. por Aldrich, USA) a una solución de THF de hidruro de litio y aluminio en un baño de hielo, y luego se agitó a 60°C durante 1.5 h¡oras. Después de esto, se llevaron a cabo su elaboración y purifi¡cación en el método estándar hasta obtener (1-bencilpirrolidin-3-il)metanol. FP: 192. Ejemplo de Referencia 90 ¡Se agregaron diisopropiletilamina y ter-butildimetil-cloroisilano en ese orden a una solución de cloroformo de (1-benc¡'lpirrolidin-3-il)metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de esto, se llevaron a cabo su elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 1-bericil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil]pirrolidina. EP: 306. Ejemplo de Referencia 91 'Se mezcló una solución de metanol de 1 -bencil-3-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}met¡l]-pirrolidina con 10% de paladio/carbón y formato de amonio y se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de la filtración de la capa de celita, el solvente del filtrado se evaporó, y el residuo obtenido así se mezcló con clorpformo, trifluoroacetalo de etilo y trietilamina y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de esto, se lleva'ron a cabo su elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-1 - (írifluoroacetil)pirrolidina. EP: 312. i Ejemplo de Referencia 92 i Se agregó TBAF a una solución de THF de 3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-1-(trifluoroacelil)pirrolidina y se agitó, durante la noche a temperatura ambieníe. Después de esto, i se llevaron a cabo su elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener [1 -(trifluoroacetil)pirrolidin-3-iljmetanol. EP: 198. Ejemplo de Referencia 93 Utilizando [1 -(trifluoroacetil)pirrolidin-3-il]metanol, se I llevaron a cabo la reacción de o?idación y reacción de i alquilación reductiva por las mismas técnicas del Ejemplo de Referencia 4(1) y Ejemplo de Referencia 4(2) para sintetizar ! (1R)-1-(1 -naftil )-N-{[1 -(trif luoroacetil )pi rrol i d i n-3-il]metil}etanamina. EP: 351. Ejemplo de Referencia 94 ¡Utilizando (1 R)-1 -(1 -naftil )-N-{[1 -(trif luoroacetil )pi rrol idi n-3-il]mletil}eíanamina, se llevaron a cabo la protección de la adición del grupo Boc y la hidrólisis mostradas en el Ejemplo de Referencia 4(3) y Ejemplo de Referencia 5 hasta obtener [(1R)- 1-(1-naftil)etil](pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de ter-butilo. EP: 355. Ejemplo de Referencia 95 i De acuerdo con el método de "Journal of the American Chemical Society", vol. 72, 1950, p. 1415, se agregó anilina a ¡ una solución acuosa de ácido itacónico y se calentó bajo reflujo durante 12 horas. Después de la terminación de la reacción, ésta | se enfrió con hielo y se mezcló con 70 ml de ácido clorhjídrico 1 M, y los cristales precipitados así se recolectaron por 'filtración hasta obtener ácido 5-o?o-1 -fenilpirrolidin-3-carbp?ílico. EP: 206. Ejemplo de Referencia 96 ¡Se mezcló una porción de 10 ml de una solución de DMF de 500 mg de ácido 5-oxo-1 -fenilpirrolidin-3-carbo?ílico con 935 mg dé clorhidrato de WSC, 396 mg de HOBt y 500 mg de (1R)-1- ¡ naftiletilamina y se agiló a íemperatura ambienle duranle 3 días.; Después de la terminación de la reacción, se agregaron al mism¡o 100 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio saturiado, y el sólido formado así se recolectó por filtración hasta¡ obtener 1.01 g de N-(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]-5-o?o-1 -fenilpirrolidin-3-carbo?amida como un sólido incoloro. EP: 359. Ejemplo de Referencia 97 ¡Se mezcló una solución de metanol de 1 -bencil-5-o?o-3-pirrol?dincarbo?ilato de metilo con una solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M y se agitó a temperalura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, ésía se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y se evaporó metanol. Los bristales formados así se recolectaron por filtración hasta oblener ácido 1 -bencil-5-o?o-3-pirrolidin-carbo?ílico. FN: 218. I Ejemplo de Referencia 98 'Se agregó 4-meto?ibencilamina a una solución acuosa de ácido itacónico y se calentó bajo reflujo durante 12 horas.

Después de la terminación de la reacción, ésta se enfrió en un bañoi de hielo y se mezcló con ácido clorhídrico 1 M, y los cristales precipitados así se recolectaron por filtración hasta obtener ácido 1 -(4-meto?ibencil)-5-o?opirrolidin-3-carbo?ílico I como crisíales incoloros. EP: 250. Ejemplo de Referencia 99 Se agregó 1 , 1 '-carbonilbisimidazol a una solución de THF ¡ de ácido 5-o?o-1 -fenilpirrolidin-3-carbo?ílico y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregaron al mismo sucesivamente borohidruro de sodio y 2.0 ml de agua y se agitó a ten peratura ambiente durante 1 hora. Después de esto, se llevaron a cabo su elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 4-(hidro?imetil)-1 -fenilpirrolidin-2-ona.

EP: 1¡92. i Ejemplo de Referencia 100 ¡Se agregó cloruro de o?alilo a una solución de diclorometano de DMSO a -78°C y se agitó durante 20 minuíos. Sucesivamente, ésta se mezcló con una solución de diclorometano de 4-(hidroximetil)-1 -fenilpirrolidin-2-ona y luego con trietilamina 15 minulos después de esto, y se agitó durante 30 minutos. Después de eslo, se llevaron a cabo la elaboración y purificación hasta obtener 5-o?o-1 -fenilpirrolidin-3-carboaldehído. EN: 188. i Ejemplo de Referencia 101 ¡Llevando a cabo la reacción de reducción de la misma mane;ra que en el Ejemplo de Referencia 99, se obtuvo 1-bencil- i 4-(h¡dro?imetil)pirrolidin-2-ona a parlir de ácido 1 -bencil-5-o?o-3-pir?}olid¡n-carbo?ílico. FP: 206. Ejemplo de Referencia 102 Se agregaron írietilamina y un complejo de trióxido de piridina-azufre a una solución de DMSO de 1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de esto, se llevaron a cabo su elaboración y purificación en el método estándar hasta obtener 1-bericll-5-oxopirrolidin-3-carboaldehído.?I: 203. Ejemplo de Referencia 103 ¡Llevando a cabo la reacción de reducción de la misma i manera que en el Ejemplo de Referencia 99, se obtuvo 1-c¡clobe?il-4-(hidro?¡meíil)p¡rrolid¡n-2-ona a partir de ácido 1-ciclohe?il-5-o?opirrolidin-carbo?ílico (mfd. por Matri?, USA). FP: 198. Ejemplo de Referencia 104 ¡Llevando a cabo la reacción de o?idación de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 100, se obtuvo 1-ciclohe?il-5-o?opirrolidin-carboaldehído a partir de 1 -ciclohe?il-4-(hidro?imelil)pirrolidin-2-ona. FN: 194. Ejemplo de Referencia 105 ¡ Utilizando la (3R,4S)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}melil)-4- (4-ni'trofenil)pirrolidina obtenida en el Ejemplo de Referencia I 17, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que en el i Ejemplo de Referencia 50 para producir 6-[(3R,4S)-3-({[ter-bulil(dimelil)silil]o?i}melil)-4-(4-nilrofenil)pirrolidin-1-il]-6-o?ohb?anoato de bencilo. Ejemplo de Referencia 106 i Utilizando la (3R,4S)-1-bencil-3-({[ter- i butil (,dimetil)silil]o?i}metil)-4-(2-metil fe n i l)-pi rrolid i na obtenida en el Ejemplo de Referencia 127 el cual se describe anterliormente, se llevaron a cabo la eliminación del grupo bencilo y la amidación de adipato de monoetilo en ese orden de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16 y Ejemplo de i Referencia 50 para producir 6-[(3R,4S)-3-({[ter-butil(¡dimelil)silil]o?i}meíil)-4-(2-metilfenil)pirrolidin-1-il]-6-o?ohe?anoato de eti lo. De la misma manera que los métodos de los Ejemplos de Referencia 1 a 106 mencionados anteriormente, se produjeron compuestos de Ejemplos de Referencia 107 a 204 uíilizando materiiales de partida correspondientes, respectivos. Datos de estrucluras y fisicoquímicos de los compueslos de los Ejemplos de Referencia son mostrados en las Tablas 4 a 21. i Ejemplo 1 (1) Se disolvió [(3R,4S)-4-fenil-1 -(írifluoroacelil)pirrolidin- 3-il]meíanol en 6 ml de dicloromeíano y 1.53 ml de trietilamina, i se agregaron al mismo 6 ml de una solución de DMSO preparada al disolver 1.71 g de un complejo de piridina-trió?ido i de azufre mientras que se mantenía la temperaíura interna a - 10°C' o menos, y ésta se agiló duranle 10 minulos. La solución de reacción se mezcló con hielo y luego se e?lrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden y se secó con sulfalo de sodio anhidro.

Este' se concentró bajo una presión reducida hasta obtener (3R,4S)-4-fenil-1-(trifluoroacelil)pirrolidin-3-carboaldehído como un producto crudo. í (2) Se agregó una porción de 1.46 g de triacéto?iborohidruro de sodio a lemperatura ambiente a una mezcla del (3R,4S)-4-fenil-1 -(trifluoroacetil)pirrolidin-3-carbóaldehído crudo obíenido así, 376 mg de (R)-( + )-1 -(1 -naftil¡)etilamina, una cantidad catalíticamente efectiva de ácido acético y 20 ml de 1 ,2-dicloroetano, y se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se agregó solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado a la solución de reacción hasta i que se hizo neutra, y luego ésta se extrajo con cloroformo. La capa' orgánica se secó con sulfalo de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) hasta obtener 718 mg de (1R)-1- ( 1-náfli I)- N-{[(3S,4S)-4-f en i 1-1 -(trif luoroacetil )pi rrol idi n-3- I il]metil}etanamina como una sustancia aceilosa incolora. (3) Se disolvió una porción de 389 mg de la (1R)-1-(1- i naf til )-N-{[(3S,4S)-4-f en i 1-1 -(trif luoroacetil )pi rrol idi n-3-il]metil}etanamina en 5 ml de acétalo de etilo y se traló con una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo . La I solución de reacción se diluyó con he?ano, y el sólido preci'pilado así se recrislalizó a partir de acétalo de etilo y I he?ano hasta obtener 268 mg de clorhidrato de (1R)-1-(1-nafti I )-N-{[(3S,4S)-4-fen i 1-1 -(trif luoroacetil )pi rrol idi n-3- i il]metil}etanamina como cristales incoloros. Ejemlplo 2 Se disolvió una porción de 224 mg de {[(3R,4S)-1 -acetil-4- i fenilpirrolidin-3-il]metil}[(1R)-1-(1-naflil)etil]carbamato de ter-butilo en 9.0 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetalo de etilo a temperalura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se recolectó el precipitado por filtración y se recristalizó i a parlir de metanol-acetato de etilo hasta obtener 85 mg de (1R)-lN-{[(3S,4S)-1-acetil-4-fenilpirrolidin-3-il]metil-1-(1- I naftil)elil}-elanamina como un sólido incoloro. Ejemplo 3 (1) Se agregó una porción de 1.0 ml de una solución de diclopomeíano que conlenía 180 mg de 6-(cloroformil)he?anoato de eltilo a lemperalura ambiente a una mezcla de 357 mg de [(1R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]melil}carbamalo de ler-butilo, 88 mg de trietilamina y 9.0 ml de diclorometano, y éste se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua, solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M, agua y salmuera saturado en ese orden. La capa orgánica se i secó| con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presiión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una crom'alografía de columna de gel de sílice (cloroformo-melanol) hasla obtener 556 mg de 7-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]-7-o?oheptanoato de etilo como una sustancia aceitosa café pálido. (2) Se llevaron a cabo la hidrólisis y eliminación de Boc del c'pmpuesto obtenido así en ese orden de la misma manera que ¡en el Ejemplo de Referencia 20 y Ejemplo 5 que se describe anteriormente, produciendo así clorhidrato de ácido 7-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)elil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-7-o?oheptanoico. Ejemplo 4 Se llevó a cabo la eliminación del grupo Boc a partir de 7-[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-7-o?oheplanoaío de etilo producido en el Ejemplo 3(1) de la misma manera que en el Ejemplo 2 para producir clorhidrato de 7-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1-náftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-7-o?oheplanoalo de etilo. I Ejemplo 5 i ¡Se disolvió una porción de 237 mg de ácido 6-[(3R,4S)-3- ({(te?*-buto?icarbonil)[(1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- i fenilpirrolidin-1 -il]-6-o?ohe?anoico en 2.0 ml de cloruro de I hidróigeno 4 M/solución de 1,4-dioxano y 2.0 ml de metanol a temperatura ambiente y se agitó durante 62 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el i residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de i columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y luego se ¡ disolvió en 2.0 ml de acetato de etilo, se mezcló con 1.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de acéfalo de etilo y se i concentró bajo una presión reducida. El residuo se disolvió en etanol y se mezcló con acetato de etilo, y el precipitado obtenido así se recolectó por filtración y se secó bajo una i presión reducida hasta obtener 40 mg de clorhidrato de ácido 6- [(3S ,4S)-3-({[(1R )-1-(1 -nafti I )etil]am i no}metil)-4-f enil pirrol idin- 1-il]-6-??ohe?anoico como un sólido incoloro. Ejemplo 6 ¡ ¡Se agregó una porción de 2.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4¡-dioxano a una solución de etano de 5.0 ml de 200 mg de clorhidrato de ácido 6-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1- i naftil elil]amino}meíil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]-6-o?ohe?anoico y se agiló a íemperatura ambiente durante 1 hora. Evaporando el solvente y cristalizando el residuo a parlir de aceíaío de eíilo-he?ano, se obluvieron 154 mg de clorhidrato de 6-[(3S,4S)-3- ({[(1 )-1-(1-naftil)etil]amino}m?til)-4-f?nilpirrolidin-1 -il]-6- i o?ohe?anoalo de etilo como un sólido incoloro. Ejemplo 7 Llevando a cabo reacciones de amidación, hidrólisis y elimiinación de Boc en ese orden de la misma manera que en el I Ejemplo de Referencia 19, Ejemplo de Referencia 20 y Ejemplo 5, ¡se produjo clorhidrato de 5-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1- i naftiÍ)etil]amíno}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-5-o?ohe?anoico a parlir de (1 R)-1 -(1 -naftil)elil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]me,til}carbamato de ter-butilo y glutaraío de monoelilo. Ejemplo 8 ¡Llevando a cabo reacciones de amidación y eliminación de Boc en ese orden de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 2, se produjo 5-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naflil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-5-o?opentanoato de etilo ja partir de (1 R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-¡l]metil}carbamato de ter-bulilo y glularaío de monoelilo. Ejemjplo 9 (1) Se agregó anhídrido succínico a una mezcla de 1.0 g de [(1R)-1-(1-naflil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo, 235 mg de trietilamina y 15 ml de THF a temperalura ambiente y se agiló durante la noche. La solución de reacción se mezcló con ácido clorhídrico 1 M hasta templar la reacción y se e?trajo con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo' una presión reducida hasta obtener 1.72 g de ácido 4-[(3R,i4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-4-oxobutanoico crudo (compuesto A) como una sustancia amorfa incolora. Una i I porción de 1.0 g del produelo crudo oblenido así se purificó por I una ¡cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformómetainol) hasta obtener 525 mg de ácido 4-[(3R,4S)-3-({(ter-but?)¡cicarbon¡l)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}met¡l)-4- i fen i I pi rrol id i n- 1 -il]-4-o?obulanoico como una susíancia amorfa incolora. (2) El ácido 4-[(3R,4S)-3-({(íer-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-íl]-4-o?obulanoico obtepido así se sometió a eliminación de Boc con cloruro de hidrógeno 4 M/acelalo de etilo hasta obtener clorhidrato de ácido 4-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-4-o?obutanoico. Ejemplo 10 Llevando a cabo la amidación y eliminación de Boc en ese orden de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 5, se obtuvo clorhidrato de N,N-dimetil-4-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}meíil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-4-oxobütanamida a partir del ácido 4-[(3S,4S)-3-({(ter- buto icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]-4-o?obutanoico en el Ejemplo 9(1) y dimelilamina. Ejemplo 11 'Una mezcla de 350 mg del ácido 4-[(3S,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]-4-o?obutanoico obtenido en el Ejemplo 9(1), 101 mg de clorhidrato de etiléster de glicina, 45 mg de HOBt, 73 mg de trletilamina y 5 ml de diclorometano se mezcló con 190 'mg de clorhidrato de WSC y se agiíó a lemperatura ambiente duranle 2 días. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetólo de etilo) hasta obtener 315 mg de ({4-[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]-4-o?obutanoil}amino)-acetato de etilo como una sustancia aceitosa incolora. i (2) Sometiendo el ({4-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]-4-oxobutanoil}amino)-acetato de etilo a hidrólisis y eliminación de Boc en ese orden de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20 y Ejemplo 5, se obtuvo clorhidraío de ({4-[(3R,4S)-3-({[(1R)-1-(1 naflil)eíil]amino}metil)-4-fenilp¡rrolid¡n-1-il]-4-oxobutanoil}amino)acetalo de etilo .

Ejemplo 12 , Se disolvió una porción de 440 mg de ({4-[(3R,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naflil)elil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-carbonilbenzoato de melilo en 10 ml de melanol, mezclado con I 2 ml' de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a lempieralura ambiente, se agitó durante 1 hora, mezclado con 3 ml de THF y se agitó además durante 3.5 horas. La solución de reacción se mezcló con agua y luego se concentró, sucesivamente agregando al mismo ácido clorhídrico 1 M hasta que se volvió a pH 2.0. El sólido precipitado así se recolectó por fiillración, se secó bajo una presión reducida, y luego se disolvió en 2 ml de 1,4-dioxano y 3 ml de THF, mezclado con 1.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de 1,4-dio?ano y luego se concentró bajo una presión reducida, se disolvió el residuo en THF y se agregó en gotas a éter dietílico, se recolecíó el precipiíado resultante por filtración, y el filtrado se secó : bajo una presión reducida hasta obtener 320 mg de clorhidrato de ácido 4-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1- I naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-carbonilbenzo¡co como,un sólido incoloro. Ejemplo 13 Llevando a cabo la formación de sal de la misma manera que én el Ejemplo 1(3), se obtuvo clorhidrato de 4-{[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-carbohilbenzoato metilo a partir de 4-{[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1- nafti¡l)elil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonilbenzoalo m e l i I o . Ejemplo 14 ¡Uíilizando ácido 2,5-cloro-4-(melo?icarbonil)benzoico obíehido llevando a cabo la misma reacción del Ejemplo de i Referencia 29 y [(1 R)-1 -(1 -n afti I )etil]{[(3SR ,4S)-4-fen i I pi rrol idi n- 3-il]metil}carbamalo de ter-butilo, se produjo clorhidrato de ácido 2,5-dicloro-4-{[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftiL)eíil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}benzoico por el mismo método del Ejemplo 7. Ejemplo 15 ,Utilizando ácido 2,5-dibromo-4-(melo?icarbonil)benzoico obtenido llevando a cabo la misma reacción del Ejemplo de Referencia 29 y [(1 R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin- i 3-¡l]m¡etil}carbamato de ter-butilo, se produjo clorhidralo de ácido' 2,5-dibromo-4-{[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)lelil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}benzoico por el¡ mismo método del Ejemplo 7. Ejemplo 16 (1) Una solución mezclada de 198 mg de [(1R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de terbutilo,' 116 mg de ácido 4-(3-formilfenil)o?ibenzoico, 0.2 ml de trietila¡mina y 5 ml de dicloromelano se mezcló con 132 mg de clorhidralo de WSC y 18 mg de HOBt y se agitó a temperalura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se mezcló con ¡solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M hasta templar la reacpión y se e?trajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro.

¡ Esla, se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (he?ano-acetato de etilo) hasta obtener 286 mg de ({(3R,4S)-1-[4-(4-formilfenoxi)benzoil]-4-fenilpirrolidin-3-il}metil )[( 1 R)-1 -(1 -naftil)etil]carbamato de ter-butilo como una sustancia aceitosa amarillo pálido. EP: 655. (2) Una solución mezclada de 4 ml de 2,2- I dimetilpropanol/1 ml de agua de 286 mg de ({(3R,4S)-1 -[4-(4- i formi'lfeno?i)benzoil]-4-fenilpirrolidin-3-il}meíil){(1 R)-1-(1- ? naflil¡)etil]-carbamato de ter-butilo se mezcló con 892 mg de i fosfato diácido de potasio, 1 ml de 2-metil-2-buteno y 394 mg i de clorito de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 3 i horas. Llevando a cabo la elaboración y purificación en el i método estándar, se obtuvo ácido 4-(4-{[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)eíil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}feno?i)benzoico como una suslancia aceitosa amarillo pálido. EP: 671. ¡(3) Llevando a cabo la reacción de eliminación de Boc de la misma manera como en el Ejemplo 5, se produjo clorhidrato de ácido 4-(4-{[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)eíil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}feno?i)benzoico a partir de ácido 4-(4-{[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1- naftil)eíil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-carb'onil}feno?i)benzoico. Ejemplo 17 i Llevando a cabo la misma reacción del Ejemplo 16, se produjo clorhidralo de ácido 3-(4-{[3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}fenoxi)- ¡ benzoico a partir del [(1 R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4- i fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamalo de ler-bulilo y el malerial de partida correspondiente. Ejemplo 18 'Una mezcla de 750 mg de {[(3R,4S)-1 -acriloil-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}[(1R)-1-(1-naftil)etil]carbamato de ter- i b uti I p y 8 ml de un solvente mezclado de etanokcloroformo (4:1) se r?ezcló con 487 mg de isonipecotato de eíilo y se agiló a 60°C duranle 6 horas, y la solución de reacción se concentró i bajo ¡una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó I por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 700 mg de 1-{[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-nafíil)elil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]-3-o?opropil}piperidin-4-carboxilato de etilo i como' una sustancia amorfa amarillo pálido. Llevando a cabo la eliminación de Boc a partir del compuesto obtenido así de la misma manera que en el Ejemplo 2, se obtuvo diclorhidrato de 1-{3-[l(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}melil)-4-fenilp'irrolidin-l -il]-3-o?opropil}piperidin-4-carbo?ilaío de elilo.

Ejemplo 19 Levando a cabo la hidrólisis y eliminación de Boc en ese orde'n de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20 y Ejemplo 5, se produjo diclorhidrato de ácido 1 -{3-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-3-oxopropil}-piperidin-4-carboxílico a partir de 1 -{3-[(3R,4S)-3- ({(ter-bulo?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)elil]amino}metil)-4- I fenilpirrolidin-1-il]-3-o?opropil}piperidin-4-carboxilato de etilo.

Ejemplo 20 '(1) Una solución de THF de 10 ml de 940 mg de [(1R)-1- (1-náftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de i ter-butilo se mezcló con 0.3 ml de trietilamina y 3.54 g de CDI y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida y se diluyó con acétalo de etilo. Esta se lavó con ácido clorhídrico 1 M y i salmuera salurada, y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. Evaporando el solvente bajo una presión reducida, se obtuvo 1.23 g de {[(3R,4S)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilcar fonil)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}[(1R)-1-(1-naftil)etil]-carbámato de ter-butilo como una sustancia amorfa amarillo pálido. EP: 525. ¡(2) Una solución de acetonitrilo de 40 ml de 1.234 g de {[(3R^4S)-1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-4-fenilpirrolidin-3-¡ I] me?i l}[( 1 R)-1 -(1 -naflil)etil]-carbamato de ter-butilo se mezcló con 0.60 ml de yoduro de metilo y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Evaporando la solución de reacción bajo una i presión reducida, se obtuvo 1.966 g de yoduro de 1- j {[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1- ¡ naftijl)etil]amino}metil)-4-fenil-pirrolidin-1-il]-carbonil}-3-metil-1 H-imidazol-3-io como un sólido amarillo pálido. EP: 539. i (3) Una solución de 6.0 ml de 250 mg de yoduro de 1- i {[(3F¡,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftij)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-carbonil}-3-melil-1 H-imidazol-3-io y 31 mg de trietilamina se mezcló con 48 mg de 4|piperidin-carbo?ilato de etilo y se agitó durante la noche a ¡ temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metahol) hasta obtener 106 mg de 1 -{[(3R,4S)-3-({(ter- I buloxicarbonil)[(1R)-1-(nafíil)eíil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin- i 1 -il]c¡arbonil}piperidin-4-carboxilalo de etilo como una sustancia amorfa. ¡(4) Una solución de etanol de 3.0 ml de 105 mg de 1-{[(3R|4S)-3-({(ter-butoxi-carbonil)[(1R)-1- (naftil)etil]am¡no}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}piperidin-4-carbo¡?ilato de etilo se mezcló a lemperaíura ambienle con 1.0 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M y se agitó i durahte la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, se acidificó agregando ácido clorhídrico 1 M y luego se e?trajo con cloroformo y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice ¡ hasta oblener 86 mg de ácido 1 -{[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin- I 1 -il]carbonil}piperidin-4-carbo?ílico como una sustancia amorfa blanca. Una solución de 1,4-dioxano de 2.0 ml de 86 mg de ácido 1 -{[(3 R,4S)-3-({(ter-bu toxica rboni I )[(1R)-1 -(naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}piperidin-4-carbóxílico se mezcló a temperalura ambiente con 1.0 ml de cloruro de hidrogeno 1 M/1 ,4-dio?ano y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró y se cristalizó con éter 1 ,4-dio?an-diisopropílico hasta 80 mg de clorhidrato de ácido 1 -{[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 - (naftíl)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}piperidin-4-carbo?ílico como un sólido blanco. Ejemplo 21 ¡(1) Una solución de DMF de 1.5 ml de 72 mg de {[(3R.4S)-1-(4-cianobenzoil)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}[(1R)-1-(1-naftil)etil]carbamato de ter-butilo se mezcló con 153 mg de azida' de sodio y 304 mg de clorhidralo de írietilamina y se agitó a 120°C durante 2 horas. Pos-tratando y purificando esto en el método estándar, se obtuvo 68 mg de [( 1 R)-1 -( 1 -naftil)eíil]({(3R,4S)-4-fenil-1-[4-(1H-tetrazol-5- il)behzoil]pirrolidin-3-il}metil)carbamato de ler-butilo como una sustancia amorfa amarilla. EN: 601 '(2) Llevando a cabo la reacción de eliminación de Boc de la misma manera que en el Ejemplo 5, se produjo clorhidrato de (1R)-1-(1-naftil)-N-({(3S,4S)-4-fenil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)behzoil]pirrolidin-3-il}metil)etanamina a partir de [(1R)-1-(1- I naftil)etil]({(3R,4S)-4-fenil-1-[4-(1H-tetrazol-5- i il)behzoil]pirrolidin-3-il}metil)carbamato de ter-bulilo. Ejemplo 22 (1) Una mezcla de 100 mg de [(1R)-1-(1-naftili)etil]({(3R,4S)-4-fenil-1-[4-(1H-t?trazol-5-il)benzoil]pirrolidin-3-il}metil)carbamato de ter-butilo, 53 mg de clorhidrato de WSC, 37 mg de HOBt y 1.5 ml de cloruro de metil no se mezcló con 51 mg de ácido 4-(aminosulfonil)benzoico y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se lavó con agua y ¡ luegd se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una columna de gel de sílice (cloroformo-melanol) hasla obtener 120 mg de ({(3R,4S)-1-[4-(aminosul fonil)benzoil] -4-f enilpirrolidin-3-il}metil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]carbamato de ter-butilo como una sustancia aceitosa I amarillo pálido. (2) Una solución de 1,4-dio?ano de 1.6 ml de 110 mg de I ({(3R,4S)-1-[4-(aminosulfonil)benzoil]-4-fenilpirrolidin-3-il}metil)[(1 R)-1 -(1 -naftil)elil]carbamalo de ler-butilo se mezcló con 1.5 ml de cloruro de hidrógeno 1 M/1 ,4-dio?ano y se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, se mezcló con agua y i se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturado. La i capa¡ orgánica e?traída con cloroformo se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró bajo una presión reducida.

Cristalizando el residuo obtenido así a partir de acetato de i etilo,, se obtuvo 65 mg de 4-{[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftil?)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}bencensulfonamida como cristales incoloros. ¡ Ejemplo 23 ¡ ¡(1) Una mezcla de 130 mg de {[(3R,4S)-1 -(4-cianobenzoil)-4-fen¡ilpirrolidin-3-il]metil}[(1R)-1-(1-naft¡l)etil]carbamato de ler-butild, 32 mg de clorhidrato de hidro?ilamina, 65 µl de trielilamina y 1.3 ml de eíanol se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo se mezcló con agua y se e?trajo con aceta¡to de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera i salurado, se secó con suifaío de sodio anhidro y luego se concenlró bajo una presión reducida hasía obtener 135 mg de i [((3Ri4S)-1-{4-[(Z)-(hidro?iamino)(imino)metil]benzoil}-4-fenilpirrolidin-3-il)metil][(1R)-1-(1-naftil)etil]carbamato de ler-butilo! como un producto crudo. '(2) Una mezcla de 63 mg del [((3R,4S)-1 -{4-[(Z)-(hidró?iamino)(imino)metil]benzoil}-4-fenilpirrolidin-3- il)metil][(1R)-1-(1-naftil)?til]carbamato de ler-bulilo, 11 µl de i piridina y DMF se enfrió con hielo, mezclado con 21 µl de clorocarbonato de 2-etilhexilo y se agitó bajo enfriamiento con hielo! durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con i aguaiy se extrajo con acétalo de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturado, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concenlró bajo presión reducida. El residuo se mezcló con 0.6 ml de xileno y se calentó bajo reflujo durante 5 horas.

I Este ¡se concenlró bajo una presión reducida, y el residuo se purifijcó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasla oblener 56 mg de [(1R)-1-(1-naftil¡)etil]({(3R,4S)-1-[4-(5-oxo-2,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bepzoil]-4-fenilpirrolidin-3-il}metil]carbamato de ter-butilo como, un amorfo amarillo pálido. (3) Una solución de 1,4-dio?ano de 1.6 ml de 50 mg de [(1R)-1-(1-naft¡l)etil]({(3R,4S)-1-[4-(5-o?o-2,5-dih¡dro-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzoil]-4-fenilpirrolidin-3-il}metil]carbamato de ter-butilo se mezcló con 0.5 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1,4- i dio?ano y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La i i solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y i I el residuo se purificó por una cromatografía de columna de gel i de sílice (cloroformo-metanol) y luego se cristalizó con acéfalo de etilo hasta obtener 20 mg de clorhidrato de 3-(4-{[(3S,4S)-3- ({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1 ,2,4-o?adiazol-5(2H)-ona como cristales incoloros. Ejemplo 24 '(1) Una solución de acetona de 5 ml de 260 mg de i {[(3R,4S)-1-(4-hidro?ibenzoil)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}[(1R)-1-(1 -nqftil)etil]carbamato de ter-butilo obtenido a partir de [(1R)- 1-(1-'naflil)elil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]meíil}carbamaío de I ler-búlilo y ácido 4-hidro?ibenzoico, por amidación de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19, se mezcló con 130 mg d¡e carbonalo de polasio, y luego se mezcló la solución de reacción con 0.1 ml de bromoacelalo de etilo y se calentó bajo I refluj¡o durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se eliminó la maleria insoluole por filtración, y el filtrado se concentró bajo una presión reducida. El residuo se i purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice i (he?ano-acetalo de etilo) hasta obtener 264 mg de (4-{[(3R,4S)- 3-({(t¡er-bulilcarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}meíil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]-carbonil}feno?i)acetato de etilo como una suslaincias amorfa incolora. FP: 637. ¡(2) Una solución mezclada de 264 mg de (4-{[(3R,4S)-3-({(ter|-butilcarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}met¡l)-4-f en i I p¡i rrol i d i n- 1 -il]-carbonil}feno?i)acetato de etilo y 3.0 ml de 1,4-dio?ano se mezcló con 1.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4'-dio?ano y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas!. La solución de reacción se concentró bajo una presión redupida, y el residuo se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 174 'mg de (4-{[3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)eíil]amino}melil)-4-fen i I pi rrol id i n- 1 -il]carbonil}feno?i)acetato de etilo como una sustancia amorfa incolora. FP: 537. ¡(3) Una mezcla de 174 mg de (4-{[3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1-naftil)elil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}feno?i)acetato de etilo y 3.0 ml de un solvente mezolado de THF-agua (2:1) se mezcló con 22 mg de hidró?ido de liitio y se agitó a temperalura ambiente. Después de la termi¡nación de la reacción, ésta se neutralizó agregando ácido clorhjídrico 1 M. Ésta se e?trajo con cloroformo, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía líquida de alta realización fraccional (acetonitrilo-agua) y luego se trató con ácido clorhídrico hasta obtener 31 mg de clorhidrato de ácido (4-{[3S,4S)-3-({[(1 R)-1 - (1 -naftil )etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 - i il]carbonil}feno?i)acético como un sólido incoloro. Ejemplo 25 Llevando a cabo las reacciones de amidación, eliminación de Boc e hidrólisis en ese orden de la misma manera que en el j Ejemplo de Referencia 19, Ejemplo 24(2) y Ejemplo 24(3), se produjo clorhidrato del ácido 4-{2-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)elil]amlno}metil)-4-fenilpirrolidin-1-¡l]-2-oxoet¡l}benzoico a paríir' de [(1 R)-1-(1-naftil)?til]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3- ¡l]me¡til}carbamato de ter-butilo y ácido [4- (melo?icarbonil)fenil]acéíico. Ejem'plo 26 (1) Una solución de DMF de 140 mg de ácido (4-{[3R,4S)-3-({(|er-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}melil)-4- i fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}benzoico se mezcló con 39 mg de CDI y se agiló duranle 1 hora. Una porción de 23 mg de melainsulfonamida y 36 µl de DBU se agregaron al mismo y se agitói durante 2 horas. La solución de reacción se mezcló con agualy se e?trajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera salurada, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasla obtener 155 mg de {[(3R,4S)-1-(4- i {[(met ilsul fonil)amino]carbonil}benzoil)-4-fenilpirrolidin-3- i i l] eti l}[( 1 R)-1 -(1 -naflil)elil]-carbamalo de ter-bulilo como una sustancia aceitosa amarillo pálido. ¡(2) Una solución de 1,4-dio?ano de 1.6 ml de 160 mg de {[(3R¡,4S)-1-(4-{[(metilsulfonil)amino]carbonil}benzoil)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}[(1R)-1-(1-naftil)etil]-carbamato de ter-buti lo se mezcló con 1.5 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1,4-dio?a'no y se agitó a temperalura ambienle durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida y se disolvió en agua. Esta se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se e?trajo con cloroformo. La capa' orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se cristalizó con acelaío de etilo hasta obtener 85 mg de N-(m?toxisulfonil)-4-{[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-nafíil)elil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}benzamida como crislales incoloros. i Ejemiplo 27 !una porción de 320 mg de ácido 4-{[(3S,4S)-3-({(ler-buío?icarbonil)[(1R)-1-(1-naflil)eíil]amino}melil)-4-fenilrjirrolidin-1 -il]sulfonil}benzoico se disolvió a temperatura ambiente en 3.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de 1,4-d'io?ano y se agiíó durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con éter dietílico y luego se concenlró bajo una presión reducida, el residuo oblenido así se disolvió en THF ¡y se mezcló con éler diisopropílico, y el sólido precipitado así se recolectó por filtración y se secó bajo una presión reducida hasta obtener 183 mg de clorhidrato de ácido 4- I {[(3Si4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -iljs'ulfoniljbenzoico como un sólido incoloro. Ejemplo 28 ¡Una porción de 262 mg de 6-[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naflil)elil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -iljhexanoato de melilo se disolvió en 3 ml de metanol y 3 ml de THF, mezclado con 2 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a temperatura ambiente y se agitó durante 7 horas. La solución de reacción se lavó con éter I dietílico, y se agregó ácido clorhídrico 1 M a la capa de agua hasta que se haga un pH 3. Después de su e?tracción con éler i dietílico, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro i y se concentró bajo una presión reducida hasía obíener ácido 6-[(SR.^SJ-S-ÍUter-butoxicarboni KIRH -fina ft i í)et¡l]amino}met¡l)-4-fenilp¡rrolidin-1-M]hexanoico como un I produelo crudo. El produelo crudo obtenido así se disolvió en 3.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de 1,4-dio?ano a temperatura ambiente, y la solución de reacción se concentró I bajo ,una presión reducida. Se agregaron THF y éter dietílico al i residuo obtenido así, y el precipitado resultanle se recolectó por filtración y se secó bajo una presión reducida hasta obtener 123 'mg de diclorhidrato de ácido 6-[(3R,4S)-3-({[(1 R)-1-(1- I naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -iljhe?anoico como un sólido blanco. Ejemplo 29 De acuerdo con la lécnica en Abstract o Papers, P 1-7 (pp. i 48 -¡49), 2004, Summer Symposium of The Japanese Society for Rrocess Chemistry (JSPC), se írató 4-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -iljciclohe?an-carbo?ilato de etilo en THF con ter-bútó?ido de poíasio y agua, y luego se llevó a cabo la eliminación del grupo Boc de la misma manera que en el i Ejemplo 5, produciendo así diclorhidrato de 4-[(3S,4S)-3- ({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1-il]cic¡lohe?an-carboxilaío. Ejemplo 30 i Una porción de 170 mg de 4-[(3R,4S)-3-({(íer-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]meíil}benzoalo de melilo se disolvió en 4 ml de metanol, se mezcló con 2 ml de solución acuosa de hidró?ido i de sodio 1 M a temperatura ambiente y se agitó durante 41 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y se agregó ácido clorhídrico 1 M al residuo hasta que su pH llegó a 3. Éste se e?trajo con cloroformo y se lavó con salmuera saturada, y luego se secó la capa orgánica con sulfato de slodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida hasta obtener ácido 4-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 - ¡ (1-náftil)elil]amino}meíil)-4-fenilpirrolidin-1-il]metil}benzoico como¡ un producto crudo. El producto crudo obtenido así se disolvió en 3.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de 1,4- i dio?ano y 30 ml de dio?ano a temperaíura ambiente y se agitó durante 1 hora. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), i y luego se disolvió en 2.0 ml de dio?ano, mezclado con 2.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de 1,4-dio?ano y se conc níró bajo una presión reducida. El residuo se disolvió en I cloroformo y se mezcló con éter diisopropílico, y el precipitado resultaníe se recolecló por filtración y se secó bajo una presión reducida hasta obtener 76 mg de diclorhidrato del ácido 4-[(3S,¡4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]me¡til}benzoico como un sólido incoloro. Ejemplo 31 !(1) Una solución de DMSO de 10 ml de [(1R)-1-(1-naftil')etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de terbutilo se mezcló con 1.3 g de carbonato de potasio y 1.0 g de i 3,4,5-trifluorobenzoato de metilo y se agiló duranle la noche a 110°C. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio anhidro. Éste i se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido i así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (he?ano-acetato de etilo) hasta obtener 2.1 g de 4-[(3R,¡4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftilj)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-3,5-difluorobenzoato de metilo como una sustancia amorfa incolora. !(2) Una porción de 60 ml de una solución mezclada de metanol-THF (1:1) de 2.09 g de 4-[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-nafíil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin- -il]-3,5-difluorobenzoato de metilo se mezcló con 7.5 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M a tempéralura ambiente y se agitó durante la noche a 80°C. La solupión de reacción se concentró bajo una presión reducida, se agregó ácido clorhídrico 1 M al residuo obtenido así, y se recolectó el sólido precipiíado por filtración hasta obtener 2.02 g ¡de ácido 4-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-3,5-diflu?robenzoico. (3) Una solución de 1,4-dio?ano de 20 ml de 2.01 g de ácido 4-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1- ¡ na ftil)el i l]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-3, 5-di fluorobenzoico se mezcló con 2.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4-dio?ano y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución i de r¡eacción se concentró bajo una presión reducida, y el resid¡uo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol). El produelo purificado se disolvió en 1 ,4-dio?ano-éler dietílico, se agregó al mism'o cloruro de hidrógeno 4M/1 ,4-dio?ano, y los cristales precipitados así se recolectaron por filtración y luego se recrislalizaron a partir de 1 ,4-dio?ano-agua, obteniendo así 484 mg de clorhidrato del ácido 3,5-difluoro-4-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1-na,ftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -iljbenzoico. Ejemplo 32 ¡(1) Una mezcla de 223 mg de [(1R)-1-(1-naftil¡)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo;, 78.6 mg de trietilamina y 4.5 ml de MeCN se mezcló, bajo enfriamiento con hielo, con 215 mg de 2-{[(4-nitrofeno?i)carbonil]o?i}benzoalo de metilo y se agitó a lemperalura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada en ese orden y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se I purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (he?ano-acetato de etilo) hasta obtener 189 mg de (3R,4S)-3- ({(tert-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- i fenilpirrolidin-1 -carbamato de 2-(meto?icarbonil)fenilo como una i suslancia amorfa blanca. i ¡(2) Una mezcla de 151 mg de (3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- i fenilpirrolidin-1 -carbamato de 2-(metoxicarbonil)fenilo y 20 ml i de up solvente mezclado de THF-metanol (1:1) se mezcló con 1.0 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con 1 ml de ácido i clorhfdrico 1 M y luego se e?trajo con cloroformo y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromálografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta! obtener 145 mg de ácido 2-({[(3R,4S)-3-({(ter- i butox'icarbonil)[(1R)-1-(1 -naftil) etiljam i no}metil)-4- I fenilbirrolidin-1 -il]carbonil}o?i)benzoico como una sustancia amorfa incolora. (3) Una solución de 1,4-dio?ano de 2.0 ml de 145 mg de ácido, 2-({[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1- nafti|)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico se mlezcló con 1.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4-dio?ano a fempjeralura ambienle y se agitó durante la noche a lemperafura ambi'enle. La solución de reacción se concenlró bajo una presión reducida, y el residuo oblenido así se purificó por una cromalografía de columna de gel de sílice (cloroformo-melanol) haslá obtener 39 mg de ácido 2-({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1-naflil)eíil]amino}meíil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}o?i)benzoico comq una suslancia amorfa incolora. Ejemplo 33 Una porción de 1.05 g de ácido 4-({[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-f e n i I p i rrol i d i n - 1 -il]carbonil}o?i)benzoico se disolvió en 10 ml de cloru¡ro de hidrógeno 4 M/solución de 1,4-dio?ano y se agiló a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró la solución de reacción bajo una presión reducida. Para eliminar el exce?o de cloruro de hidrógeno, se disolvió el residuo en cloroformo y nuevamente se concentró bajo una presión reducida. Suspendiendo el residuo obtenido así en THF-tolueno, se obtuvo 784 mg de clorhidrato de ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1-haftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}o?i)benzoico como un producto crudo. Se suspendió una porción de 235 mg del producto crudo obtenido así en THF-tolueho y se calentó bajo reflujo durante 50 minutos, y luego se recolectó el precipitado resultante por filtración hasta obtener 217 mg de clorhidrato de ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}o?i)benzoico comd un sólido blanco. I Ejemplo 34 I ¡Una solución de 2.0 ml de 1,4-dio?ano de 40 mg del (3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbamato de 2- (metó?icarbonil)fenilo obtenido en la etapa (1) del Ejemplo 32 se mezcló con 1.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4-dio?ano y se agitó durante la noche a lemperatura ambiente. La solución i de reacción se concentró bajo una presión reducida, el residuo se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (clorbformo-metanol), se agregó 1.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4-dio?ano al producto purificado obtenido así, y el i solvente se evaporó bajo una presión reducida hasta obtener 30 mg ¡ de clorhidrato de (3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftil?)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbamalo de 2- (meto?icarbonil)fenilo como una sustancia amorfa incolora. Ejemplo 35 ¡Utilizando el 4-[(3R,4S)-3-({(ter-bulo?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 - i naftil)eíil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carboxilato de 4- (metdxicarbonil)fenilo obtenido durante la síntesis en el Ejemplo de Referencia 44, y llevando a cabo la reacción de la misma manera que en el método del Ejemplo 34, se produjo I clorhidrato de (3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)eiil]amino}meíil)-4- fenilpirrolidin-1 -carbamato de 4-(meto?icarbonil)fenilo utilizando el material de partida correspondiente. Ejemplo 36 ' Llevando a cabo las reacciones de la misma manera que en el Ejemplo 32 y Ejemplo 1(3), se produjo clorhidrato de ácido 3-melto?i-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- í fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}o?i)benzoico a paríir de [(1R)-1-(1-naftiÍ)elil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]melil}carbamato de ter- i butilp y un malerial de parlida correspondiente. Ejemplo 37 .Llevando a cabo la formación de carbamato, eliminación del grupo Boc, hidrólisis y formación de sal de la misma manera i que ,en el Ejemplo 32(1), Ejemplo 34 y Ejemplo 24(3), se produjo clorhidrato de ácido 5-({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1 - i naftil|)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}o?i)isoftálico a partir de [(1R)-1-(1- i naftil!)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilb y un material de partida correspondiente. Ejemplo 38 (1) Una solución de diclorometano de 2 ml de 3-({[(2,5- i d¡o?o¡pirrolidin-1-il)o?i]carbonil}o?i)-2,2-dimetilpropionato de metilo preparado a partir de 136 mg de 3-hidro?i-2,2- ? dimetilpropionalo de metilo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 46 se agregó a 5 ml de solución de diclonometano de 235 mg de [(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]{[(3R,4S)-4- fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo y 0.21 ml de trietilamina. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentró la solución de reacción bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromiatografía de columna de gel de sílice (he?ano-acetato de etilo) hasla oblener 227 mg de (3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- i fe nilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 3-meto?i-2,2-dimetil-3-o?opropilo como¡ una sustancia amorfa incolora. ¡(2) Una solución de tolueno de 2.5 ml de 227 mg de (3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil;)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 3- i meto?i-2,2-dimeíil-3-o?opropilo se mezcló con 1.5 ml de cloruro i de hidrógeno 4 M/1 ,4-dio?ano a temperatura ambiente y se agitój duranle la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo i obtenido así se mezcló con tolueno, se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y salmuera salurada en ese orden y se secó con sulfato de sodio anhidro. Este se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (toluéno-metanol) hasía obtener (3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1-naftil)elil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilalo de 3-meto?i-2,2-dimetil-3-o?oprop¡lo como un produelo crudo. ¡(3) Una mezcla del (3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1- naftil¡)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 3-meto?i-2,2-dímetil-3-o?opropilo crudo obtenido en (2) y 3.0 ml de un solvente mezclado de metanol-THF (2:1) se mezcló con 0.5 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M a tempéralura ambiente y se agitó durante 24 horas. La solución de r acción se neutralizó agregando 0.5 ml de ácido clorhídrico i 1 M y luego se e?trajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio anhidro. Éste se concentró bajo una presión reducida, y el residuo oblenido así I se mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4-dio?ano y luego se i conceníró bajo una presión reducida. Recrislalizando el residuo a parfir de agua-THF-éter diisopropílico, se obtuvo 48 mg de clorhidrato de ácido 2,2-dimetil-3-({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftil?)elil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}o?i)propiónico como un sólido incoloro. Ejemplo 39 Llevando a cabo la formación de carbamato, hidrólisis y eliminación del grupo Boc de la misma manera que en el Ejemplo 38(1), Ejemplo 32(2) y Ejemplo 32(3), se produjo clorhidrato de ácido 4-[2-({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}o?i)etil]benzoico a partir de [(1R)-1-(1-naftil?)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamalo de ter- i buíilo y un maíerial de parlida correspondienle. Ejemplo 40 Uíilizando ({[2,5-dio?ipirrolidin-1-il]o?i}carbonil)o?i)aceíato de etilo obtenido de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 46 y [(1 R)-1 -(1 -naftil )etil]{[(3 R ,4S )-4-fen i I pirrolid i n- 3-il]metil}carbamalo de ter-butilo, y llevando a cabo la reacción de laj misma manera que el método del Ejemplo 39, se produjo ácido ({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}o?i)acético utilizando un material de parlida correspondiente. Ejemplo 41 (1) Una mezcla de 262 mg de [(1R)-1-(1-naftil!)elil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]melil}carbamato de terbutilo y 10 ml de tolueno se mezcló con 0.085 ml de trietilamina I y 120 mg de 4-isocianato-benzoato de etilo a temperalura ambiente y se agitó durante la noche a 90°C. La solución de j reacción se mezcló con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera saturada en ese orden y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una i cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta1 obtener 365 mg de 4-{[(3R,4S)-3-({(ter-butox;icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}amino)benzoato de etilo como una susta¡ncia amorfa amarillo pálido. (2) Una porción de 214 mg de 4-{[(3R,4S)-3-({(ter-buto?¡icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -naftil )etil]am i no}metil)-4- fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}amino)benzoato de etilo se disolvió en 5.¡0 ml de etanol, mezclado con 1.0 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M y se agitó duranle la noche a lempératura ambiente. La solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 M, y se recolectó el precipitado formado así por filtración. La materia sólida obtenida así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 131 mg de ácido 4-{[(3R,4S)-3-({(ter- i butoXicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-f e n i I pi rrol i d i n- 1 -il]carbonil}amino)benzoico como una sustancia amorfa incolora. (3) Un solución de 3.0 ml de 1,4-dio?ano de 130 mg de ácidp 4-{[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)-benzoico se mezcló con 0.8 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1,4-dio?ajno y se agitó durante la noche a temperalura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida y se miezcló con acetato de etilo, y el sólido formado así se recolectó por filtración hasta obtener 96 mg de clorhidrato de ácido 4-{[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)eíil]amino}melil)-4-fenilplirrolidin-1 -il]carbonil}amino)benzoico como un sólido café pálido. Ejemplo 42 ¡Una porción de 124 mg de 4-[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}amino)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo 41(1) se disolvió en 3.0 ml de acetato de etilo, y se agregó al mismo 1.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La I solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y i el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 83 mg de 4-({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}amino)benzoato de etilo como una sustancia amorfa café pálido. Ejemplo 43 (1) Una porción de 162 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio 0.1 M se agregó a una solución de metanol de 50 ml de 3.J01 g de piridin-3,5-dicarbo?ilato de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se lavó con éler dietílico, y la capa acuosa se concentró bajo una bresión reducida. El residuo se mezcló con etanol y se agiló a 50°C duranle 15 horas. La materia ¡nsoluble se eliminó ¡ por filtración, y luego se concentró el filtrado bajo una presión reducida hasta obtener 2.51 g de 5-(meto?icarbonil)nicotinato de potasio como cristales blancos. (2) Una porción de 3.29 ml de DPPA se agregó bajo enfriamiento con hielo a 24 ml de solución mezclada de THF-DMF 1(1:1) de 3.04 g de 5-(meto?icarbonil)nicotinato de potasio y 2.32 ml de trielilamina y se agiló a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato I de etilo, se lavó con agua, solución acuosa de bicarbonato de I sodiq saturado y salmuera saturada en ese orden y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Concentrando esto bajo una presión reducida, se obtuvo 5-(azidocarbonil)nicotinato de | metilo como un sólido amarillo pálido. i ¡(3) Una solución de 2 ml de tolueno de 115 mg de 5-(azidpcarbonil)nicoíinaío de melilo se agiló con calentamiento a 90°C durante 1 hora, y luego se enfrió la reacción a i temperatura ambiente. Una mezcla de 215 mg de [(1R)-1-(1-naflil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ler-butilo, 0.07 ml de trielilamina y 2.0 ml de solvenle mezclado de tolueno/DMF (1:1) se agregó en gotas al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden y luego se secó con sulfato de sodio ! / anhidro. Este se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obíener 88 mg ¡ de 5-[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -nafti¡l)etil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)nicotinato de metilo como una sustancia aceitosa café. (4) La sustancia aceitosa oblenida así se sometió a hidrólisis y eliminación del grupo Boc de la misma manera que en el Ejemplo 41(2) y Ejemplo 41(3) complemenlario para producir diclorhidrato de ácido 5-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1 -naftill)eíil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)nicotínico. Ejemplo 44 (1) Una mezcla de 144 mg de monometiléster del ácido trans-1 ,4-ciclohexan-dicarboxílico, 213 mg de DPPA y 6 ml de tolueno se mezcló con 157 mg de trielilamina a temperatura ambiente y se agitó a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió espontáneamenle a temperatura ambiente, y se agregó al mismo [(1 R)-1-(1-naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua y solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M en ese orden y se secó con i sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-melanol) hasta obtener 336 mg de trans-4-({[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1- i il]carbonil}amino)ciclohe?an-carbo?ilalo de metilo como una sustancia amorfa incolora. (2) Una solución de metanol de 8.0 de 330 mg de trans-4-({[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)- ciclohe?an-carbo?ilato de metilo se mezcló con 1.5 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo se mezcló con ácido clorhídrico 1 M, se e?trajo con cloroformo y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por upa cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 176 mg de ácido trans-4-({[(3R,4S)-3-({(ter'-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilRirrolidin-1-il]carbonil}amino)ciclohexan-carboxílico como i una síuslancia amorfa incolora. (3) Una solución de 6.0 ml de 1,4-dio?ano de 175 mg de ácido trans-4-({[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naflil)elil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)-ciclohe?an-carbo?ílico se mezcló con 1.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4-dio?ano a íemperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperalura ambiente. La solución de reacpión se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel d¡e sílice (cloroformo-metanol), y el sólido obtenido así se . I recristalizó a partir de cloroformo-éter dietílico hasta obtener 36 mg ; de ácido trans-4-({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1 -naftil)etil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)-ciclohe?an-carbo?ílico como un sólido blanco.

Ejemplo 45 (1) Una solución de 1,4-dio?ano de 250 mg de [(1 R)-1 -( 1 -naftil)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamalo de ter-butilo se mezcló, bajo enfriamienlo con hielo, con 0.13 ml de i írietilamina y 250 mg de 3-meto?¡-4-{[(4-nitrofeno?i)carbonil]amino}benzoato de melilo y se agiló durante la noche a 80°C. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 245 mg de 4-({[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)-3-metoxibenzoato de metilo como una sustancia amorfa incolora. ¡(2) Una mezcla de 243 mg de 4-({[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- i fenilpirrolidin-1 -il]carbonil}amino)-3-metoxibenzoaío de meíilo y 6.0 ml de un solvenle mezclado de THF-melanol (2:1) se mezcló con 1.0 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo se mezcló con ácido clorhídrico 1 M, se e?trajo con cloroformo y se secó con sulfato de sodio i anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 227 mg de ácido 4-({[(3R,4S)-3-({(ter-butoxicarbonil)[(1 R)-1-(1- naftil,)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)-3-meto?ibenzoico como una sustancia aceitosa café pálido. ¡(3) Una solución de 8.0 ml de 1,4-dio?ano de 226 mg de ácido 4-({[(3R,4S)-3-({(ter-buto?icarbonil)[(1R)-1-(1 naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)-3-meto?ibenzoico se mezcló con 2.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/1 ,4-dio?ano a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperaíura ambiente. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo se cristalizó con 1 ,4-dio?ano-éter i diisopropílico hasía obtener 180 mg de clorhidrato de ácido 4- ({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin- 1 -il]carbonil}amino)benzoico como un sólido beige. Ejemplo 46 (1) Una porción de 0.43 ml de DMSO se disolvió en 6 ml de diiclorometano, y se agregó al mismo 3 ml de solución de diclotpmetano de 0.26 ml de cloruro de oxalilo mientras que se mantenía la temperatura interna a -60°C o menos. Después de 30 minutos de agitación, una solución de 10 ml de diclorometano de 270 mg de [(3R,4S)-1 -bencil-4-fenilpirrolidin-3-il]r?etanol que ha sido sintetizada de acuerdo con la técnica de Ling eí al. ("Tetrahedron", 2001, vol. 57, p. 6579 - 6588) y el método de la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59502 se agregó al mismo mientras que se maníenía la íemperaíura iníerna a -60°C o menos y se agiló duranle 30 minutos. Se agregó una porción de 1.27 ml de trietilamina a la solución de reacción mientras que se mantenía la temperatura inler a a -50°C o menos, y luego se dejó calentar la temperatura interna a 0°C durante 30 minutos o más, y ésta se I agitó a 0CC durante 30 minulos. La solución de reacción se mezcló con agua hasla templar la reacción y se e?trajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Este se concentró bajo una ¡ presión reducida hasta obtener (3R,4S)-1 -bencil-4-fenilpirrolidin-3-carboaldehído como un producto crudo. (2) Una mezcla de 173 mg del producto crudo obtenido I así, ß gotas de ácido acélico y 10 ml de dicloroetano se agitó ¡ durante 30 minutos, y luego se mezcló con 642 mg de triacéto?iborohidruro de sodio a temperatura ambiente y se i agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de i reacción se mezcló con agua hasta lemplar la reacción y se e?traljo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró bajo una presión reducida. El resido obtenido así se ! purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (metanol-cloroformo) y una cromatografía de gel de sílice NH (he?ano-acetalo de efilo ) hasta obtener 221 mg de (1R)-N-{(3S, jlS)-1 -bencil-4-f enil pirrol idi n-3-i I] meti I}- 1-(1 -naf til )-etanamina. Se disolvió una porción de 221 mg del compueslo oblenido así en 5 ml de acetato de etilo, se mezcló con 1 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo y se concentró. La concentración bajo una presión reducida con azeotropía de tolueno se repitió además 3 veces. El residuo se mezcló con I cloroformo-éter diisopropílico, y se recolectó el precipitado resultante por filtración y se secó bajo una presión reducida hasta oblener 240 mg de diclorhidralo de (1 R)-N-{[(3S,4S)-1- i bencil -4 -fenilpirrolidin-3-il]melil}-1-(1-naftil)etanamina. Ejem'plo 47 ¡Una porción de 215 mg de 3-[(3S,4R)-1 -bencil-4-({(ter-butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-3-iljbenzoato de metilo, que ha sido producida o?idando 3-[(3S,J4R)-1 -bencil -4-(hidro?imetil)pirrolidin-3-il]benzoato de metilo y condensando con (R)-( + )-1-(1-naftil)etilamina de la mismja manera que en el Ejemplo de Referencia 46(1) y llevando a cabo la protección del grupo Boc de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 4(3), se disolvió en 4 ml de metanol, se mezcló con 3 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 1 M y se agitó a lemperalura ambienle duranle 18 horas. Ésta se mezcló con 3 ml de THF y se agitó además a temperatura i ambiente durante 5 días, y luego se concentró la solución de i reacción bajo una presión reducida, y el residuo se mezcló con ¡ agua y se lavó con éter dietílico, y luego se agregó al mismo I acidó clorhídrico 1 M hasta que se volvió 2 su pH. Después de la extracción con cloroformo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y luego se concentró bajo una presión reducida hasta obtener ácido 3-[(3S,4R)-1 -bencil-4-({(ter- butoxicarbonil)[(1R)-1-(1-naflil)etil]amino}metil)pirrolidin-3-iljbehzoico como un producto crudo. Se disolvió el producto crudo obtenido así en 1 ml de 1,4-dioxano, se mezcló con 1.0 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de 1,4-dio?ano y luego se concentró bajo una presión reducida, el residuo se disolvió en THF y se agregó en golas a éler dietílico, se recolectó el precipitado resultante por filtración, y se secó el producto filtrado bajo una presión reducida hasta obtener 135 mg de diclorhidrato de ácido 3-[(3S,4S)-1 -bencil-4-({[(1 R)-1 -(1 -naflil')etil]amino}metil)pirrolidin-3-il]benzoico. Ejemplo 48 ,Una porción de 310 mg de 6-(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1-naftil])etil]amino}metil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-il}-6-o?ohé?anoato de bencilo se disolvió en 2 ml de metanol y 2 ml de THF, se mezcló con 2 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio¡ 1 M a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas.

La solución de reacción se lavó con éter dietílico, se agregó i ácido clorhídrico 1 M a la capa de agua hasta que se volvió 2.0 i su pH, y luego éste se e?lrajo con cloroformo. Después del lavadlo con salmuera saturada, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. Purificando el residuo obtenido así por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), se obtuvo ácido 6-{(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1-naftil)etil]am i no}metil) -4 -[3-(tri fluoro metil )fenil]p¡rrolldin-1-il}-6- oxohe?anoico. El compuesto obtenido así se disolvió en 2 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de 1,4-dio?ano y luego se concentró bajo una presión reducida. Se agregaron THF y éter dietílico al residuo, el precipitado obtenido así se recolectó por filtración, y el produelo filtrado se secó bajo una presión reducida hasta obtener 200 mg de clorhidrato de ácido 6-{(3S¡4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)elil]am¡no}metil)-4-[3- (triflµorometil)fenil]pirrolidin-1 -il}-6-o?ohe?anoico como un i sólido incoloro. Ejemplo 49 Llevando a cabo reacciones sucesivas de la formación de carbámato, hidrólisis y eliminación del grupo Boc de la misma manera que en los métodos del Ejemplo de Referencia 44 y Ejer?plo 33, se produjo clorhidrato del ácido 4-[({(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-[3- (trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-il}carbonil)o?i]benzoico utilizando un material de partida correspondiente. Ejemplo 50 Llevando a cabo la hidrólisis de la misma manera que el método del Ejemplo 38(3), se produjo el ácido 4-[({(3S,4S)-3-(4-fluor¡ofenil)-4-({[(1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-pirrolidin-1-il]carbonil}o?i)benzoico ulilizando materiales de partida correspondientes respectivamente. Ejemplo 51 ' Llevando a cabo sucesivamente las reacciones de la misma manera que los métodos del Ejemplo de Referencia 53 y Ejemplo 38(3), se produjo ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[(1 S)-1-(1 -naftil!)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}o?i)benzoico utilizando maferiales de parlida correspondieníes respectivamente. Ejemplo 52 ¡Una solución mezclada de 2.0 ml de THF, 1.0 ml de agua y 0.5 ml de metanol de 261 mg de (3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(3-meto?i fe nil)etil]amino}melil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-(meto?icarbonil)fenilo se mezcló con 45 mg de hidró?ido de litio y se agiló a lemperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se acidificó agregando ácido clorhídrico 1 M y se pos-traló y purificó en el mélodo estándar hasta obtener 136 ml de ácido ({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(3-meto?ifenil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]car¡bonil}o?i)benzoico como una sustancia amorfa incolora. ! Ejemplo 53 (1) Una solución de 1.0 de dicloroetano de 119 mg de (3S, 4s)-3-(aminometil)-4- fe nilpirrolidin-1 -carbo?ilato 4-(meloxicarbonil)fenilo y 62 mg de 3-acetilbenzotiofeno se mezcló con 0.12 ml de teíraisopropo?i-liíanio y se agiló duranle 2 horas. La solución de reacción se diluyó con 1.0 ml de metahol, se mezcló con 38 mg de borohidruro de sodio, se agitó además durante 1 hora y luego se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 95 mg de (3S,4S)-3-({[1 -(1 -benzotien-3-il)eliÍ]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4- (metp?icarbonil)fenilo como una sustancia amorfa amarilla. EP: 515. ¡ ¡(2) Llevando a cabo sucesivamente la hidrólisis y la formación de sal de (3S,4S)-3-({[1 -(1 -benzotien-3-il)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4- (meto?icarbonil)fenilo de la misma manera que los métodos del Ejemplo 52 y Ejemplo 1(3), se produjo clorhidrato del ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[1-(1-benzotien-3-il)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}o?i)benzoico. Ejemplo 54 I '(1) Una solución de 2.0 ml de THF de 253 mg de (3S.4S)-3-(aminometil)-4-fenilpirrolidin-1 -carboxilato de 4- (meí??icarbonil)fenilo y 144 mg de 5-acelilbenzodio?ano se mezc¡ló con 0.12 ml de un complejo de éíer dietílico de triflubruro de boro a 0°C y se agiló duranle la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo ¡una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 146 mg de (3S,4S)-3-({[1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzpdioxin-5-il)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de 4-,(meto?icarbonil)fenilo como una sustancia amorfa incolora. EP: 517. ¡(2) Se produjo clorhidrato del ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[1 - (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)etil]amino}metil)-4- l]carbonil}o?i)benzoico llevando a cabo la (3S,4S)-3-({[1 -(2 , 3-dihidro- 1 ,4-benzodio?in-5- l)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilaío de 4- (meío?icarbonil)fenilo de la misma manera que el método del Ejemplo 53(2). i Ejemplo 55 Llevando a cabo sucesivamente la aminación reducida e hidrólisis de la misma manera que los métodos del Ejemplo 53(1) y Ejemplo 38(3), se produjo ácido 4-{[(3S,4S)-3-{[(1 -azulen-1-iletil)amino]melil}-4-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]oxi}benzoico uíilizando un material de partida correspondiente. Ejemplo 56 Llevando a cabo la reacción de la misma manera que el métojdo del Ejemplo 55, se produjo ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[1-(1-metil¡-2-feno?i-1H-indol-3-il)elil]amino}melil)-4-fenilplrrolidin-1-il]carbonil}o?i)benzoico ulilizando un material de partida correspondiente. I i Ejemplo 57 Una porción de 470 mg de (1 R)-1-(1-naftil)-N-{[(3R,4R)-4-fenilr1-(írifluoroaceíil)-pirrolidin-3-il]meíil}elanamina se disolvió en 8¡ml de acéfalo de elilo y se trató con cloruro de hidrógeno 4 M/solución de acetato de etilo. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, se recristalizaro los cristales preci pitados así a partir de acetato de etilo y éter dieíílico hasta obtener 258 mg de clorhidrato de (1 R)-1 -(1 -naftil )-N- {[(3 4R)-4-fenil-1-(trifluoroacetil)-pirrolidin-3-il]melil}elanamina como crislales incoloros. Ejemplo 58 Llevando a cabo sucesivamente la protección del grupo i Boc, j hidrólisis, acetilación y eliminación de Boc de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 4(3), Ejemplo de Referencia 5, Ejemplo de Referencia 18 y Ejemplo 2 respeclivamenle, se produjo clorhidralo de (1 R)-N-{[(3R,4R)-1 -aceti'l-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}-1 -(l-naflil)eíanamina a partir ¡ de ¡ (1R)-1-(1-naftil)-N-{[(3S,4R)-4-fenil-1- i (tr¡fl?i?oroacetil)pirrolidin-3-¡l]metil}etanamina. Ejem pío 59 ¡Llevando a cabo sucesivamente las reacciones de la misma manera que los métodos del Ejemplo de Referencia 58, Ejem pío de Referencia 53 y Ejemplo 38(3), se produjo ácido 4- ({[(3R,4R)-3-({[(1S)-1-(1 -naftil )etil]amino}metil)-4-fenilp¡rrolidin-1-¡l]carbonil}o?i)benzoico partir de (3S,4R)-3-({[ter-butil(dimetil)silil]o?i}metil)-4-fenilpirrolidin-1-carbo?ilaío de 4- (meto?icarbonil)fenilo ulilizando maíeriales de partida corre ¡spond ^-ient .es. i I Ejemplo 60 ¡Llevando a cabo la formación de sal de la misma manera que ,en el Ejemplo 57, se produjo clorhidralo de (1R)-1-(1-nafti I)- N-{[4-f en i 1-1 -(trif luoroacetil )pi rrol idi n-3-i I] meti I}-etanamina a parlir de (1 R)-1 -(1 -naflil)-N-{[4-fenil-1 - (triflüoroacetil)pirrolidin-3-il]metil}-etanamina. Ejemplo 61 ¡Se agregó en gotas a -78°C 1.4 ml de cloruro de o?alilo a una solución de diclorometano de 2.35 ml de DMSO y se agitó durante 20 minutos. Una solución de diclorometano de 10 ml de 1.21 g de (1 -acetil-4-fenilpirrolidin-3-il)metanol se agregó al mismo y se agitó durante 30 minutos, y se agregó al mismo 7.0 ml de trielilamina y se agiló durante 20 minutos. La solución de reacción se vertió en 100 ml de agua de hielo, se e?trajo con cloroformo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solve nte se evaporó, y el residuo obíenido así se mezcló con 22 ml de dicloroelano, 0.71 g de (1 R)-( + )-1 -naftileíilamina, 2.63 g de triaceto?iborohidruro de sodio y 0.24 ml de ácido acélico y I se agiíó a íemperalura ambienle durante 3 días. Después de la terminación de la reacción, ésta se mezcló con 50 ml de agua y 50 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y se con cloroformo. La capa orgánica se concentró, y el obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 726 ¡mg de (1 R)-N-[(1 -acelil-4-fenilpirrolidin-3-il)melil]-1 -(1 -naflil)-elanamina como una sustancia aceitosa incolora. Ésta se mezcló con 10 ml de acetato de etilo y 0.5 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo, y la solución resultante se concentró. Medíanle su crislalización (acetato de etilo-he?ano), se obluvo clorhidralo de (1 R)-N-[(1 -acetil-4-fenilpirrolidin-3-il)metil]-1-(1-naftil)-etanamina como un sólido incoloro. Ejemplo 62 a solución de 6 ml de THF de 300 mg de [(1 R)-1-(1- i naftill)etil]{[4-fenilp?rrolid?n-3-il]melil}carbamato de ter-butilo se mezcló con 0.29 ml de trielilamina y 0.13 ml de cloruro de pivaloilo y se agiló a lemperatura ambiente durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, se agregó a la misma 20 ml de agua y se evaporó THF. Éste se e?trajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de magnjesio y luego se concentró la capa orgánica. El residuo obtenido así se mezcló con 10 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo y se agitó a 50°C durante 4 horas. Después de la¡ terminación de la reacción, se evaporó el solvente, y el residuo obtenido así se purificó por cromatografía de columna de g¡el de sílice (cloroformo-metanol) y se cristalizó (éter dietílico-acetato de etilo) hasta obtener 92 mg de clorhidrato de (1R)-fsl-{[1-(2,2-dimetilpropanoil)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}-1-(1 -naftil)etanamina como cristales incoloros. Ejemplo 63 De la misma manera que en el Ejemplo 62, se produjo clorh drato de (1R)-1-(1 -na ftil)-N-{(4-fenil-1 -propioni Iplrrolidin-3-il)melil]eíanamina a parlir de [(1 R)-1 -(1 -naftil )etil]{[4- fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo y un material de partida correspondienle. Ejemplo 64 ¡Una solución de 8 ml de acelonitrilo de 192 mg de ácido 2-hidro'xi-2-metilpropanoico se mezcló con 392 mg de clorhidralo de WSC, 62 mg de HOBl y 400 mg de [(1 R)-1 -(1 -naftil )etil]{[4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo y se agitó a I 60°C? durante 12 horas. Después de la lerminación de la reacción, se agregó a la misma 30 ml de agua, y se evaporó acetdnitrilo. Éste se extrajo con etilamina, se concentró la capa orgánica, y luego se purificó el residuo obtenido así por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo). Esta se mezcló además con 2 ml de acétalo de etilo y i 0.5 ml de cloruro de hidrógeno 4M/acetato de elilo y se agitó a i 60°C durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, ésta se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato i de sjodio saturado, se e?trajo con acetato de etilo y se concentró, y luego se purificó nuevamente el residuo obtenido así por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo), se traíó con cloruro de hidrógeno 4 M/áceíaío de etilo y se cristalizó (acetato de etilo-he?ano) hasta obtener 43 mg de clorhidrato de 2-metil-1 -[3-({[(1 R)-1 -(1 -naflil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-1-o?opropan-2-ol I comoiun sólido incoloro.

Ejemplo 65 ¡Una solución de 10 ml de THF de 500 mg de [(1R)-1-(1-naflil)etil][(4-fenilpirrolidin-3-il)metil]carbamalo de ler-butilo se mezc'ló con 0.34 ml de cloroformato de etilo y se agitó a 50°C. Se agregó al mismo una porción de 0.24 ml de trietilamina y 20 ml de agua, y se evaporó el solvente. Éste se e?trajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio, y se evaporó el solvente. El residuo I obtenido así se trató con cloruro de hidrógeno 4 M/solución de acétalo de elilo y se recristalizó a partir de acetato de etilo-he?ano hasta obtener 312 mg de 3-({[(1 R)-1 -(1 -na ftil i) elil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -carbo?ilato de etilo comoi cristales incoloros. Ejemplo 66 i ¡Una mezcla de 215 mg de [(1R)-1-(1 -naftil )etil][(4-fenilpirrolidin-3-il)metil]carbamato de ter-butilo y 5 ml de dicloríometano se mezcló con 119 mg de isocianato de fenilo y se agitó a temperaíura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con acéfalo de eíilo y se lavó con agua y ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio¡ anhidro y se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-melanol) hasla obtener 270 mg de {[1 -(anilinocarbonil)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]-carbamato de ter-butilo crudo como un sólido incoloro. El compuesto obtenido así se disolvió en 5 ml de acelálo de eíilo, se mezcló con 1 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/acelalo de etilo y se agitó durante la noche a temperaíura i ambienle. Se recolecló el precipiíado resullante por filíración i hasla oblener 56 mg de clorhidrato de 3-({[(1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}meíil)-N,4-difenilpirrolidin-1-carbo?amida como i un sólido blanco. Ejemplo 67 i ¡Una solución de 8.0 ml de acetato de etilo de 318 mg de ácido 1 -acetilpiperidin-4-carbo?ílico se mezcló con 0.18 ml de ! clorofórmalo de etilo, 0.52 ml de trietilamina y 400 mg de [(1R)- i 1-(1-naftil)etil][(4-fenilpirrolidin-3-il)metil]carbamato de terbutilo en ese orden y se agitó a temperatura ambiente durante i , 30 minutos. Esta se mezcló con 10 ml de agua y se e?trajo con i acetato de etilo. El solvente se evaporó, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílic (cloroformo-metanol). Esta se trato con cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo y se concentró hasla sequedad i hasía¡ obíener 75 mg de clorhidrato de (1 R)-N-({1 -[(1 -acetiípiperidin-4-il)carbonil]-4-fenilpirrolidin-3-il}metil)-1-(1-naftil)elanamina como un sólido rosa pálido. i Ejemplo 68 ¡Una solución de 5 ml de THF de 100 mg de la N-[(1R)-1- i (1-naftil)etil]-2-o?o-4-fenilpirrolidin-3-carbo?amida obtenida a i parlir, de un eluato de polaridad alta en el Ejemplo de Referencia 78 se mezcló con 0.84 ml de un complejo de borano-THF '(solución de THF 1 M) y se calentó durante la noche bajo reflujo. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó agregando ácido clorhídrico a la solución de reacción y se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió nuevamente a temperatura ambiente, se alquiló agregando solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a la solución de reacción y se extrajo con cloroformo.

La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se i concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se i ácido fumárico en el mélodo eslándar y luego se cristaliz a i partir de etanol-acetalo de eíilo hasla oblener 58 mg de difum'arato de (1 R)-1-(1-naftil)-N-[(4-fenilpirrolidin-3-il)metil]etanamina como un sólido incoloro. ¡ Ejemplo 69 ¡De acuerdo con las técnicas de "Journal of Organic Chemistry", 2001, vol. 66, p. 1403 - 1412, una mezcla de 215 mg , de [(1 R)-1-(1-naftil)etil][(4-fenilpirrolidin-3-il)metil]- I carbamato de ter-butilo, 113 mg de clorobenceno y 3 ml de tolueno se mezcló con 231 mg de ter-butóxido de potasio y se calentó a 135°C durante 36 horas en un tubo sellado. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, y la capa orgánica i se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una ¡ cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) hasta obtener 85 mg de [(1 ,4-difenilpirrolidin-3-il)metil][(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]carbamalo de ler-bulilo como una susíancia aceilpsa incolora. El compuesío oblenido así se disolvió en 2 ml de aceíato de etilo, se mezcló con 1 ml de cloruro de hidrógeno 1 M/ácetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el sólido precipitado así se recolectó por filtración hasta obtener 30 mg de dicloruro de (1 R)-N-[(1 ,4-difen,ilpirrolidin-3-il)metil]-1 -(1 -naftil)elanamina como un sólido color púrpura. Ejemplo 70 Una solución de 10 ml de THF de 500 mg de [(1 R)-1-(1-naftilj)etil][(4-fenilpirrolidin-3-il)metil]carbamalo de ler-butilo se i mezc¡ló con 0.26 ml de cloruro de metansulfonilo y se agitó a 50°C. Se agregaron al mismo una porción de 0.24 ml de trietilamina y 20 ml de agua, y el solvente se evaporó. Éste se e?traijo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó, con sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó. El residuo obtenido así se trató con cloruro de hidrógeno 4 M/so|ución de acetato de etilo y se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano hasta obíener 294 mg de clorhidrato de ( 1R)-¡N-{[ (metilsulf onil )-4-f enil pirro I i din -3-il] metil }-1-(1 naftil)elanamina como crislales incoloros.

Ejemplo 71 De la misma manera que en el Ejemplo 61, se produjo clorhidralo de (1 R)-N-[(1 -acetil-4-fenilpirrolidin-3-il)metil]-1 -(3-meío¡?ifenil)elanamina uíilizando la (1 R)-( + )-(1-naftil)etilamina correspondiente. Ejemplo 72 Una mezcla de 10.8 mg de [(1 R)-1 -(1 -naftil )etil]{[4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamalo de ler-bulilo, 2.6 mg de ácido de trietilamina, 60 µl de 1- metil¡pirrolidin-2-ona y 0.8 ml de DMF se mezcló con 100 mg de PS-Carbodiimida (mfd. por Argonaul Technologies, USA) a lemperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Se mezcló a lemperalura ambiente la solución de reacción con 50 mg de MP-Carbpnato (mfd. por Argonaut Technologies, USA) y 50 mg de PS-lsocianato (mfd. por Argonauí Technologies) y se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo una presión reducida hasla obtener [(1 -butiril-4-fenilp¡rrolidin-3-il)metil][1-(1-naflil)elil]carbamalo de ter-butilo como un producto crudo. Una solución de 0.5 ml de metanol del producto crudo obtenido así se mezcló con 0.5 ml de cloruro de hidrójgeno 4 M/solución de acetato de etilo a temperatura ambijente y se agiló duranle 15 horas. Concentrando la solución de reacción bajo una presión reducida, se obtuvo 9.6 mg de clorhidrato de (1R)-N-{(1-butiril-4-fenilpirrolidin-3-il)met¡l]-1-(1- i naftil¡)etanamina.

Ejemplo 73 ¡ Una mezcla de 12.9 mg de [(1 R)-1 -(1 -naftil )etil]{[4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamaío de ler-bulilo, 6.3 mg de ácido i 3-melo?icarbonilbenzoico, 4.1 mg de HOBí y 1 ml de DMF se mezcló a lemperalura ambiente con 75 mg de Resina de PL- DCC'(mfd. por Polymer Laboratories, UK) y se agitó durante 15 i horas. Se mezcló a temperaíura ambieníe la solución de ¡ reacción con 50 mg de MP-Carbonato (mfd. por Argonaut Techinologies, USA) y 50 mg de PS-lsocianato (mfd. por Argonaut Technologies, USA) y se agitó durante 4 horas, y se filtró la solución de reacción. El filtrado se concenlró bajo una i presijón reducida hasla oblener 3-{[3-({(ter-butoxicarbonil)[(1 R)-(1-naiftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}benzoalo de m'etilo como un producto crudo. Una solución de 0.5 ml de i metanol del producto crudo obtenido así se mezcló con 0.5 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de acetato de etilo a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Concentrando la solución de reacción bajo una presión reducida, se obtuvo 3-{[3-({[(1 R)-(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fe n i I p i rrol i d i n- 1 -il]carbonil}-benzoaío de metilo como un prod cto crudo. Una solución de 0.5 ml de THF del producto crudo obtenido así se mezcló con 0.5 ml de meíanol y 0.5 ml de solución acuosa de hidró?ido de sodio 2 M a lemperatura ambiente y se agitó a 50°C durante 15 horas. La solución de reacción se mezcló con 1.1 ml de ácido clorhídrico 1 M y se concentró bajo una presión reducida. El residuo obtenido así se purificó por una cromatografía líquida de alta realización ¡ (metanol-0.1% de solución acuosa de ácido fórmico) hasta obtefer 5.2 mg de ácido 3-{[3-({[(1 R)-(1 -naftil)etll]amino}metil)-4-fen'ilpirrolidin-1-il]carbonil}benzoico. Ejemplo 74 i ^na mezcla de 9.9 mg de [(1 R)-1 -(1 -naftil )etil]{[4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-bulilo, 4.9 mg de 2-clorobenzaldehído, 50 µl de ácido acético y 0.5 ml de DMF se mezc'ló a temperatura ambiente con 75 mg de MP-Triacetoxiborohidruro (mfd. por Argonaut Technologies, USA) y se agitó durante 15 horas. Se mezcló a temperatura ambiente la soluqión de reacción con 50 mg de PS-lsocianato (mfd. por Argo?aut Technologies, USA) y se agitó durante 4 horas, y se filtró la solución de reacción. El filtrado se concentró bajo una presión reducida hasta obtener {[1 -(2-clorobenzoil)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}[1-(1-naftil)etil]carbamato de ter-butilo comoj un producto crudo. Una solución de 0.5 ml de metanol del producto crudo obtenido así se mezcló con 0.5 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/solución de acétalo de etilo a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía líquida de alta realización fraccíonal (metanol-0.1 % de solución acuosa de ácido fórmico) hasta obtener 3.3 mg de N-{[1 -(2-clorobenzoil)-4-fenilpirrolidin- 3-il]metil}-1-(1-naftil)etanamina. Ejemplo 75 Llevando a cabo la reacción de eliminación de bencilo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16, y luego sucesivamente llevando a cabo las reacciones de trifluoro- I acetilación, eliminación de TBDPS, o?idación, alquilación reductiva y formación de sal de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2, Ejemplo de Referencia 3 y Ejemplo 1, se i sintetizó oxalato de (1 R)-N-{[4-melil-1 -(triflúoroacetil)pirrolidin-3-il]metil}-1-(1-naftil)etanamina a partir de 1 -bencil-3-({[ter-butil(difenil)silil]o?i}metil)-4-metil'pirrolidina. Ejemplo 76 Llevando a cabo la reacción de eliminación de bencilo a í paríir de maleriales de parlida correspondientes respectivos de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16, y luego sucefivamente llevando a cabo las reacciones de trif I uoro-acetijación, eliminación de TBS, oxidación, alquilación reductiva y formación de sal de la misma manera que en el Ejemplo de Refeijencia 2, Ejemplo de Referencia 3, Ejemplo de Referencia 69 y ¡Ejemplo 57, se sintetizó clorhidrato de (1 R)-1-(1-naftil)-N- ({1-(t¡rifluoroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3- ¡l}met¡l)etanamina a partir de 1-bencil-3-({[ter-butil(difenil)silil]o?i}metil)-4-[3-(lrifluoromeíil)fenil]pirrolidina. j Ejemplo 77 iLlevando a cabo sucesivamente la protección del grupo Boc, i hidrólisis, acetilación y eliminación de Boc de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 4(3), Ejemplo de Referencia 5, Ejemplo de Referencia 18 y Ejemplo 2, se produjo clorhidrato de (1 R)-N-({1 -acetil-4-[3- I (trifluoromelil)fenil]pirrolidin-3-il}metil)-1-(1-naftil)etanamina a í partir de (1 R)-1 -(1 -naftil )-N-({ 1 -(trifluoroacetil)-4-[3- (trifluoromelil)fenil]pirrolidin-3-il}melil)etanamina. Ejemplo 78 ¡Llevando a cabo sucesivamente la amidación, hidrólisis y eliminación de Boc de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19, Ejemplo de Referencia 20 y Ejemplo 5, se produjo clorhidrato de ácido 6-[3-bencil-4-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-6-oxohexanoico a partir de adipato de monoetilo y [(4-bencilpirrolidin-3-il)metil][1-(1- de ter-butilo.

¡Utilizando la (1R)-N-{[4-metil-1-(trifluoroacetil)pirrolidin-3-i I] m eti I }- 1 -(1 -naftil)-etanamina obtenida duranle el proceso de producción del Ejemplo 75, se produjo ácido 6-[3-metil-4-({[(1 R)-1-(1-naftil)et¡l]amino}metil)pirrolidin-1-il]-6-o?ohé?anoico llevando a cabo sucesivamente la protección del grupo' Boc y la hidrólisis de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 4(3) y Ejemplo de Referencia 5, y luego llevando i a cat?o la reacción del mismo procedimiento del Ejemplo 9 e?ceplo que se cambió anhídrido succínico a anhídrido adípico. Ejemplo 80 'Uíilizando 1-bencil-4-({[ter-butil(difenil)silil]oxi}metil)-3,3- I dimetilpirrolidina, la reacción de eliminación de bencilo i mostrado en el Ejemplo de Referencia 16 se llevó a cabo y luego se llevaron a cabo reacciones sucesivamente de la misma i manera que en el Ejemplo de Referencia 2, Ejemplo de Referencia 3 y Ejemplo 1, produciendo así o?alalo de (1R)-N- {[4,4|dimetil-1 -(trifluoroacelil)pirrolidin-3-il]meíil}-1 -(1-naftill)etanamina. i Ejemplo 81 ! Una solución de 8.0 ml de THF de 124 mg de [(1R)-1-(1-naftil?)eíil](pirrolidin-3-ilmelil)carbamato de ter-buíilo se mezcló i con 45 µl de cloruro de benzoilo y se agiíó duranle la noche a i temperatura ambiente. Una porción de 20 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado se agregó al mismo, y el solvente se evaporó. Éste se e?trajo con acetato de etilo, se ¡ lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio, y se ¡evaporó el solvente. El residuo obtenido así se trató con cloruro de hidrógeno 4 M/acetalo de etilo y se recristalizó a partir' de isopropanol-éter dietílico hasta obtener 100 mg de I clorhidrato de (1 R)-N-[(1-benzoilpirrolidin-3-il)metil]-1-(1-naftil)etanamina como cristales incoloros. Ejemplo 82 Llevando a cabo sucesivamente la amidación y eliminación de Bpc de la misma manera que en el Ejemplo 64, se produjo 4-{[3-({[1-(1-naftil)elil]amino}melil)pirrolidin-1-il]carbonil}benzoato de ¡metilo a partir de [(1 R)-1-(1-naftil)etil](pirrolidin-3-¡lmet!¡l)carbamalo de ler-buíilo y un malerial de parlida correspondiente. i Ejemplo 83 Utilizando 4-{[3-({(ter-butoxicarbonil)[(1 R)-1-(1- I naflil)elil]amino}melil)pirrolidin-1-il]carbonil}benzoato de metilo obtenido duranle el proceso de producción del Ejemplo 82, se llevaron a cabo sucesivamenle la hidrólisis y eliminación de Boc de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20 y Ejemplo 5 para producir clorhidrato de ácido 4-{[3-({[(1 R)-1-(1-nafti|!)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]carbonil}benzoico. Ejemplo 84 I Una solución de 6.0 ml de THF de 300 mg de N-[(1 R)-1-(1- i naftil)etil]-5-o?o-1 -fenilpirrolidin-3-carbo?amida se mezcló con 0.34 ;ml de un complejo de sulfuro de borano-dimetilo y se agitó a 60°C durante 1 hora. Sucesivamente, ésta se mezcló con 7 ml i de ácido clorhídrico 1 M y se agitó durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, se evaporó el solvente, el residuo se mezcló con 20 ml de ácido clorhídrico 1 M y se lavó con acetato de etilo, y luego se neutralizó la capa de agua con hidró?ido de sodio 1 M y se e?trajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó en ia capa orgánica, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-melanol) hasta obtener 125 mg de fumarato I de (1R)-1-(1-naftil)-N-[(1-fenilpirrolidin-3-il)metil]elanamina como un sólido incoloro. i Ejemplo 85 I Se produjo fumarato de (1 R)-1 -(3-Meto?ifenil)-N-[(1 - i fenilpirrolidin-3-il)melil]etanamina utilizando la (1R)-1-(3- I Mel???ifenil)elanamina correspondiente en lugar de (1R)-( + )-(1- I naftil)elilamina y llevando a cabo reacciones sucesivas con i ácido 5-oxo-1 -fenilpirrolidin-3-carbo?ílico de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 96 y Ejemplo 84. ¡ Ejemplo 86 y Ejemplo 87 lUna solución de 20 ml de DMF de 1.16 g de ácido 1-benc|l-5-oxopirrolidin-3-carbo?ílico se mezcló con 2.0 g de clorhidralo de WSC y 859 mg de HOBt y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó sucesivamente al mismjo 1.1 g de (1 R)-1 -naftileíilamina y se agitó a 60°C. Después de la terminación de la reacción, ésfa se mezcló con 100 ml de agua, se e?trajo con acetato de etilo y se lavó con ácido' clorhídrico 1 M. La capa orgánica se concentró, y el residuo obtenido así se purificó por una cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y luego se recristalizó a partir de acetato de etilo-he?ano hasla oblener I 856 mg y 831 mg de (3R)-1 -bencil-N-[(1 R)-1 -(1 -nafti I )etil]-5-oxopirrolidin-3-carbo?amida (3S)-1-bencil-N-[(1R)-1-(1 naftil)elil]-5-o?opirrolidin-3-carbo?amida (estereoisómeros sin verificar). Ambos de los compuestos obtenidos así fueron sometidos respectivamente a reducción de la misma manera que en el Ejemplo 84, hecho en sal con ácido fumárico y se recri'stalizó a partir de etanol-acetato de etilo hasta obtener I fumarato de (1 R)-N-{[(3S)-1 -bencilpirrolidin-3-il]metil}-1 -(1 -naftij)etanamina y fumarato de (1 R)-N-{[(3R)-1-bencilpirrolidin- ¡ 3-il] eíil}-1-(1-naftil)etanamina. i Ejemplo 88 Una solución de 10 ml de dicloroetano de 0.53 g de 5-o?o-1 -fenilpirrolidin-3-carboaldehído se mezcló con 508 mg de (1R)-1 -(3-meto?ifenil)etanamina y 0.1 ml de ácido acélico y se agiló a lemperatura ambiente durante 1 hora. Sucesivamente, ésta se mez?ló con 1.8 g de triaceto?iborohidruro de sodio y se agitó durahle la noche a temperatura ambiente. Ésta se mezcló con 40 ml de agua y se e?trajo con cloroformo. La capa orgánica se concentró, y el residuo obtenido así se purificó por una cromalografía de columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), se trató con cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo y se concentró hasta sequedad hasta obtener 161 mg de clorhidralo de 4-({[(1R)-1-(3-meto?ifenil)etil]amino}metil)-1-fenilpirrolidin-2-ona como un sólido incoloro. Ejemplo 89 De la misma manera que en el Ejemplo 88, se obtuvo clorhidrato de 1 -bencil-4-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-2-ona a partir de 1-bencil-5- o?opirrolidin-3-carboaldehído y (1 R)-1 -naftiletilamina. Ejemplo 90 ¡ De la misma manera que en el Ejemplo 88, se obtuvo i clorhidrato de 1 -ciclohe?il-4-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-2-ona a partir de 1 -ciclohe?il-5-o?opirrolidin-3-carboaldehído y (1 R)-1 -naftiletilamina. Ejemplo 91 : Llevando a cabo la eliminación del grupo Boc a partir de ! [(1R}-1-(1-naft¡l)etil]{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 2, se produjo diclorhidrato de (1 R)-1 -(1 -nafti I )-N-{[(3R,4S)-4-fenilpirrolidin-3-il]metil}etanamina. De la misma manera como en los métodos mencionados anteriormente de los Ejemplos 1 a 91, Ejemplos de compuestos 92 a 363 se produjeron utilizando materiales de partida correspondientes respectivos. Las estrucíuras y dalos ! fisicóquímicos de los compueslos de Ejemplo se muestran en las Tablas 22 a 78. ' Además, las estructuras de otros compuestos de los compuestos de la invención se muestran en las Tablas 79 a 99. i Estas pueden sintelizarse fácilmeníe ulilizando los mélodos des rilos en los mélodos de producción mencionados anteriormente y Ejemplo, métodos que son obvios para aquellos e?pertos en la técnica, o métodos modificados de los mismos. ¡ [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13] [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] fTabla 30] [Tabla 31 [Tabla 32] [Tabla 33] m), m), 4.49 J - 8.6 m), 1.49- (0.4H, 4.01- (3H, brs), nrs), 1.81- (5H, m), brm), dd, J 4.18 m), 7.90- Sal : (7H, m), (0.6H, (ÍH, [Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36] [Tabla 37] [Tabla 38] [Tabla 39] [Tabla 40] [Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43] [Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46] [Tabla 47] t, dd, m) (2H, (0.5H, [Tabla 48] [Tabla 49] [Tabla 50] [Tabla 51] [Ta bl a 52] (3H, (1H, m), m), (2H, m), m), (ÍH, ; Sal : 3.90 (3H, s), (2H, m), Hz), 7.92-7.98 8.18- (ÍH, [Tabla 53] [Tabla 54] ¡[Tabla 55] [Tabla 56] [Tabla 57] [Tabla 58] [Tabla 60] [Tabla 62] [Tabla 63] [Tabla 64] [Tabla 65] [Tabla 66] [Tabla 67] [Tabla 68] [Tabla 69] [Tabla 70] [Tabla 71] [Tabla 72] [Tabla 73] [Tabla 74] [Tabla 76] [Tabla 77] [Tabla 78] [Tabla 79] [Tabla 80] [Tabla 81] [Tabla 82] [Tabla 83] [Tabla 84] [Tabla 85] [Tabla 86] ¡[Tabla 87] [Tabla 88] [Tabla 89] TTabla 90] i [Tabla 91] [Tabla 92] [Tabla 94] ¡[Tabla 95] ¡[Tabla 96] [Tabla 97] ¡[Tabla 98] ApOicabili ad Smdustpal Ya que los compuestos de la invención son excelentes en la actividad reguladora agonista de CaSR y también excelentes en la selectividad con la actividad inhibidora de CYP2D6 que tiene¡ una posibilidad de causar interacción del fármaco, son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades en los cuales se relaciona el CaSR (hiperparatiroidismo, osteodistrofia rena hipercalcemia y similares).

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES : i Un derivado de pirrolidina representado por una i fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo respectivamente, o R2 y R3 en combinación pueden formar un anillo cicloalquilo o hetero-anillo, que pueden ser sustituidos respectivamente, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R4: jes arilo o un grupo hetero-anillo, que pueden ser respectivamente sustituidos, R5: e!s alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior, y R6: es -H, alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior, con lia condición de que cuando R4 es fenilo insustituido, al menos uno de R2 y R3 no es -H. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1,
2. I caracterizado porque R6 es -H. I
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es metilo. ¡
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A y B son -CH2-. i
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, carac iterizado porque R , es -H. ¡ ¡
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es arilo que puede ser sustituido con - i O-alquilo inferior.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es fenilo que puede ser sustituido con un grupo seleccionado de la clase que consiste de halógeno, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, i caracterizado porque R1-X- es HO2C-alquileno inferior-OC(O)-; HO2C-alquileno inferior-C(O)-; (cicloalquilo sustituido con -CO2H)-OC(O)-; (cicloalquilo sustituido con -CO2H)-C(O)-; fenilo que es sustituido con -CO2H y puede ser sustituido además con un g'rupo seleccionado de la clase que consiste de halógeno, y -O-alquilo inferior; (fenilo que es puede ser sustituido además con un grupo seleccionado de la clase que consiste de halógeno, halógeno-alquilo inferior y -O-alquilo inferior)-OC(O)-; o (fenilo I que és sustituido con -CO2H y puede ser sustituido además con un grupo seleccionado de la clase que consiste de halógeno, halógeno-alquilo inferior y -O-alquilo inferior)-NHC(O)-. I
9. 9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable i del m Iismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 'ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- fenilpirrolidin-1-il]carbonil}-oxi)benzoico, |ácido 3-(5-{[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-carbonil}-2-furil)tiofen-2-carboxílico, ¡ácido 6-{(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4- [3-(trjfluorometil)fenil]-pirrolidin-1-il]-6-oxohexanoico, ¡ácido 4-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1 -naftil )etil]amino}metil)-4- fenilpirrolidin-1-il]benzoico, i ácido 3,3-dimetil-5-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1 naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-5-oxopentanoico, ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}-mino)benzoico, ácido 2,2-dimetil-5-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-5-oxopentanoico, ácido 4-[({(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-pirrolidin-1-il}carbonil)oxi]benzoico, | ácido 4-({[(3S,4S)-3-(3-fluorofenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftiÍ)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico, ácido 4-({[(3S,4S)-3-(3-metilfenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftii)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico, ácido 4-({[(3S, 4S)-3-(2, 3-d if luorofenil )-4-({[( R)-1 -(1 -naftij)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico, ¡ácido 3,5-difluoro-4-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftií)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]benzoico, ácido 3-metoxi-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)benzoico, ácido 4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-benzotien-3-il)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico, i ¡ácido 5-[(3S, 4S)-3-(3-f luorof enil )-4-({[(1R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-2,2-dimetil-5-oxop ntanoico, ¡ácido 3-metoxi-4-({[(3S,4S)-3-(3-metilfenil)-4-({[(1R)-1-(1 i naftil)etil]amino}metil)-pirrolidin-1-il]carbonil}amino)benzoico, ácido 3,5-difluoro-4-[(3S,4S)-3-(3-metilfenil)-4-({[(1R)-1-(1-náftil)etil]amino}metil)-pirrolidin-1-il]benzoico, (1R)-1-(1 -naftil )-N-({(3S,4S)-4-fenil- 1-[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]pirrolidin-3-il}metil)etanamina, 2,2-dimetil-5-[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-n no}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]-5-oxohexanoico, 3-metil-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftií)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1- I il]carbonil}amino)benzoico, ¡ácido 3-cloro-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1- ¡ il]carbonil}amino)benzoico, ¡ácido 3-f I uoro-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1 -fina fti|)etll]am¡no}metil)-4-fen¡lpirrol¡din-1-il]carbonil}amino)benzoico, ácido 5-[(3S, 4S)-3-(2, 3-d if luorofenil )-4-({[(1R)-1 -(1 -nafti )etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-2,2-dimetil-5-oxop ntanoico, y ¡ácido 4-[(3S, 4S)-3-(2, 3-d ifl uo rof enil )-4-({[(1R)-1 -(1- I naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-3,5-difluorobenzoico. |
10. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farm céuticamente aceptable. ¡
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un regulador del receptor sensibilizador del calcio. i
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un agente de tratamiento del hiperparatiroidismo.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un agente de tratamiento de osteodistrofia renal. i
14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un agente de tratamiento de hipercalcemia.
15. 15. Uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, para producir un regulador receptor sensibilizador del calcio, un agente de tratamiento del hiperparatiroidismo, un agente de tratamiento de osteodistrofia renal o un agente de tratamiento de la hipercalcemia. '
16. 16. Un método para tratar el hiperparatiroidismo, osteojdistrofia renal o hipercalcemia, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente.