ES2250432T3 - Espirobenzoazepinas no peptidicas sustituidas, antagonistas de la vasopresina. - Google Patents

Espirobenzoazepinas no peptidicas sustituidas, antagonistas de la vasopresina.

Info

Publication number
ES2250432T3
ES2250432T3 ES01950821T ES01950821T ES2250432T3 ES 2250432 T3 ES2250432 T3 ES 2250432T3 ES 01950821 T ES01950821 T ES 01950821T ES 01950821 T ES01950821 T ES 01950821T ES 2250432 T3 ES2250432 T3 ES 2250432T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
alkyl
phenyl
amino
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01950821T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert H. Chen
Min A. Xiang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2250432T3 publication Critical patent/ES2250432T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), donde R1 es de uno a tres miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, amino, amino sustituido, hidroxi, alquiloxi, fenilo, fenilo sustituido, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, aril-sulfóxidoaalquilsulfona y arilsulfona; donde R¿ es fenilo, fenilo sustituido o -pGE qW; donde (a) B es NH; (b) G es fenilo o fenilo sustituido; (c) E es O, S, NH, (CH2iN(R¿)CO o (CH2iCONR¿ donde R¿ es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; (d) W es de uno a tres miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo susti45 tuido, amino, amino sustituido, alquiltiofenilo, alquilsulfoxidofenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; (e) p es independientemente 0 o 1; (f) q es independientemente 0 o 1; (g) m es independientemente 1, 2, o 3; y (h) i es independientemente 0, 1, 2, o 3; R4 es de uno a dos miembros y es H; R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, -(H2)kNZ1Z2 y -ON1Z2 donde k es un entero de 1 a 4, y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, aminocarbonilo, y aminocarbonilo sustituido, o N, Z1 y Z2 forman juntos heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido.

Description

Espirobenzoazepinas no peptídicas sustituidas, antagonistas de la vasopresina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a antagonistas de receptores de vasopresina sustituidos no peptídicos novedosos. Más concretamente, los compuestos de la presente invención interrumpen la unión de la hormona peptídica vasopresina a sus receptores y por lo tanto son útiles para tratar las afecciones que implican aumento de resistencia vascular e insuficiencia cardiaca.
Antecedentes de la invención
La vasopresina es una hormona no peptídica que es secretada principalmente desde la glándula pituitaria posterior. La hormona ejerce sus acciones a través de los subtipos de receptores vascular V-1 y renal V-2. Entre las funciones de la vasopresina se incluyen la contracción del útero, la vejiga, y la musculatura lisa; la estimulación de la de la descomposición del glucógeno en el hígado; la inducción de la agregación de plaquetas; la liberación de corticotropina desde la pituitaria anterior y la estimulación de la reabsorción del agua renal. Como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), la vasopresina puede afectar al comportamiento agresivo, el comportamiento sexual, la respuesta al estrés, el comportamiento social y la memoria. El receptor V-1a media los efectos del sistema nervioso central, la contracción de la musculatura lisa y los efectos glucogenolíticos hepáticos de la vasopresina, mientras el receptor V-1b media los efectos de la pituitaria anterior de la vasopresina. El receptor V-2, encontrado presumiblemente sólo en el riñón, realiza las acciones antidiuréticas de la vasopresina por medio de la estimulación de la adenilato ciclasa.
Los niveles elevados de vasopresina en plasma parecen jugar un papel en la patogénesis de la insuficiencia cardiaca congestiva (P.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). En cuanto al progreso hacia el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, los antagonistas del receptor de vasopresina V-2 no peptídicos han inducido la acuaresis de baja osmolalidad y una disminución de la resistencia periférica en perros conscientes con insuficiencia cardiaca congestiva (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En ciertos estados patológicos, los niveles de vasopresina en plasma pueden ser inapropiadamente elevados para una osmolalidad dada, produciendo de ese modo una retención de agua renal y una hiponatremia. La hiponatremia, asociada con las condiciones edematosas (cirrosis, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal), puede estar acompañada del síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH). El tratamiento de ratas que presentan SIADH con antagonista de vasopresina V-2 ha corregido su hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Debido en parte a las acciones contráctiles de la vasopresina en su receptor V-1 en la vasculatura, los antagonistas de vasopresina V-1 han reducido también la presión sanguínea como tratamiento potencial para la hipertensión. Así, los antagonistas de los receptores de vasopresina son útiles como agentes terapéuticos en las condiciones de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva/insuficiencia cardiaca, el vasoespasmo coronario, la isquemia cardiaca, la cirrosis hepática, el vasoespasmo renal, la insuficiencia renal, el edema cerebral y la isquemia, la apoplejía, la trombosis y la retención de agua.
En EP 0 636 608 se hace referencia a derivados de 1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2-indolona que tienen afinidad por los receptores de vasopresina y/o por la oxitocina.
En WO99/37637 se describen derivados de benzamida que son antagonistas de vasopresina.
En WO91/05549 se describen compuestos benzoheterocíclicos que son antagonistas de vasopresina.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula I:
1
donde
R^{1} es de uno a tres miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, amino, amino sustituido, hidroxi, alquiloxi, fenilo, fenilo sustituido, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, aril-sulfóxido, alquilsulfona, y arilsulfona;
-R^{2}-R^{3} 
\hskip1cm
es 
\hskip1,5cm
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{  \hskip-0,7cm  --- N ---
CH _{2}  ---}}
--- R' 
\hskip1,5cm
o 
\hskip2cm
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{
 \hskip-1,8cm  --- CH _{2}  --- N ---}}
--- R'
donde
R' es fenilo, fenilo sustituido o -B_{p}-G-E_{q}-W;
donde
(a)
B es NH;
(b)
G es fenilo o fenilo sustituido;
(c)
E es O, S, NH, (CH_{2})_{i}N(R'')CO o (CH_{2})_{i}CONR'' donde R'' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
(d)
W es de uno a tres miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alquiltiofenilo, alquilsulfoxidofenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
(e)
p es independientemente 0 o 1;
(f)
q es independientemente 0 o 1;
(g)
m es independientemente 1, 2, o 3; y
(h)
i es independientemente 0, 1, 2, o 3;
R^{4} es de uno a dos miembros y es H;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, -(CH_{2})_{k}NZ^{1}Z^{2} y -CONZ^{1}Z^{2}
donde k es n entero de 1 a 4, y Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, aminocarbonilo, y aminocarbonilo sustituido, o N, Z^{1} y Z^{2} forman juntos heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
a representa un enlace sencillo o doble siempre que cuando R^{1} sea yodo, bromo, alquiltio, ariltio, alquilsulfona, o arilsulfona, a sea un doble enlace;
A es fenilo o fenilo sustituido;
X es CH, CH_{2}, CHOH, o C=O; y
N es 1 o 2;
o un isómero óptico, enantiómero, diatereoisómero o racemato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de vasopresina que son útiles, en general, en estados de enfermedad de alteraciones del oído interno, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis, retención de agua, agresión, trastornos obsesivo-compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico, y lesiones del sistema nervioso central.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos antes. Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica elaborada mezclando cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere a un método de tratamiento de una condición asociada con la actividad del receptor de vasopresina en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos antes.
La invención también se refiere a un método para inhibir el comienzo de una afección asociada con la actividad del receptor de vasopresina en el sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente eficaz de la composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula I.
La invención se refiere adicionalmente a un método de tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg/día.
La invención se refiere adicionalmente a un método para inhibir el comienzo de la insuficiencia cardiaca congestiva, donde la cantidad profilácticamente eficaz del compuesto es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg/día.
La invención se refiere además a un método de tratamiento de una afección seleccionada entre la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia cardiaca, el vasoespasmo coronario, la isquemia cardiaca, la cirrosis hepática, el vasoespasmo renal, la insuficiencia renal, el edema cerebral y la isquemia, la apoplejía, la trombosis o la retención de agua en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas antes. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto administrado para tratar cualquiera de estas afecciones es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg/día.
También se incluye en la invención el uso de cualquiera de los compuestos descritos antes para la preparación de un medicamento para tratar una afección seleccionada entre los trastornos del oído, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia cardiaca, el vasoespasmo coronario, la isquemia cardiaca, la cirrosis hepática, el vasoespasmo renal, la insuficiencia renal, el edema cerebral y la isquemia, la apoplejía, la trombosis, la retención de agua, la agresión, los trastornos obsesivo-compulsivos, la dismenorrea, el síndrome nefrótico, y las lesiones del sistema nervioso central en un sujeto que lo necesite.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de espirobenzoazepina sustituidos no peptídicos que son útiles como antagonistas de vasopresina. Concretamente, estos compuestos de espirobenzoazepina sustituidos inhiben la unión de la vasopresina a los receptores V-1a, V-1b, y/o V-2. Los compuestos de esta invención también muestran su capacidad para inhibir la movilización del calcio intracelular y la acumulación de AMPc inducida por la arginin-vasopresina (AVP) en células HEK-293 transfectadas que expresan los receptores V-1a y V-2 humanos. Más concretamente, la presente invención está dirigida a
Compuestos representados por la siguiente fórmula I:
2
donde
R^{1} es de uno a tres miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, amino, amino sustituido, hidroxi, alquiloxi, fenilo, fenilo sustituido, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, aril-sulfóxido, alquilsulfona, y arilsulfona;
-R^{2}-R^{3} 
\hskip1cm
es 
\hskip1,5cm
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{  \hskip-0,7cm  --- N ---
CH _{2}  ---}}
--- R' 
\hskip1,5cm
o 
\hskip2cm
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{
 \hskip-1,8cm  --- CH _{2}  --- N ---}}
--- R'
donde
R' es fenilo, fenilo sustituido o -B_{p}-G-E_{q}-W;
donde
(a)
B es NH;
(b)
G es fenilo o fenilo sustituido;
(c)
E es O, S, NH, (CH_{2})_{i}N(R'')CO o (CH_{2})_{i}CONR'' donde R'' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
(d)
W es de uno a tres miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alquiltiofenilo, alquilsulfoxidofenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
(e)
p es independientemente 0 o 1;
(f)
q es independientemente 0 o 1;
(g)
m es independientemente 1, 2, o 3; y
(h)
i es independientemente 0, 1, 2, o 3;
R^{4} es H;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, -(CH_{2})_{k}NZ^{1}Z^{2} y -CONZ^{1}Z^{2}
donde k es n entero de 1 a 4, y Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, aminocarbonilo, y aminocarbonilo sustituido, o N, Z^{1} y Z^{2} forman juntos heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
a representa un enlace sencillo o doble siempre que cuando R^{1} sea yodo, bromo, alquiltio, ariltio, alquilsulfona, o arilsulfona, a sea un doble enlace;
A es fenilo o fenilo sustituido;
X es CH cuando a es un doble enlace, CH_{2}, CHOH, o C=O cuando a es un enlace sencillo; y
n es 1 o 2;
o un isómero óptico, enantiómero, diatereoisómero o racemato de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
donde:
- alquilo es una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 carbonos en el anillo;
- alquilo sustituido es alquilo sustituido con amino, amino sustituido, halógeno, hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y/o arilo;
- heterociclilo es un sistema anular individual o fusionado saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S o un sistema anular individual o fusionado insaturado de 3, 4, 7, u 8 miembros que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
- heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con uno o más grupos independientes H, halógeno, oxo, OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, heteroarilo, aldehído, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxi, o -NZ^{1}Z^{2};
- arilo es fenilo o naftilo;
- arilo sustituido es arilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, aralcoxi, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, nitro, amino opcionalmente sustituido, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -O(CO)O-alquilo, -O-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo sustituido o alquilcarbonilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, y fenilo no sustituido, mono-, di- o tri-sustituido donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre arilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, alquilamino, dialquilamino y heteroarilo;
- heteroarilo es un sistema anular aromático monocíclico de cinco o seis miembros estable que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
- heteroarilo sustituido es heteroarilo sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, halógeno, aldehído, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, e hidroxi,
- excepto que cuando el arilo está sustituido con 3 puede estar sustituido con alcoxicarbonilo o -NZ^{1}Z^{2};
- amino sustituido es amino sustituido con al menos un miembro seleccionado entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alcoxi, y amino;
- aminocarbonilo sustituido es aminocarbonilo sustituido con al menos un miembro seleccionado entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alcoxi, y amino;
- aralcoxi indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo;
- siempre que el término alquilo o arilo o cualquiera de sus prefijos aparezca en el nombre de un sustituyente esto deberá ser interpretado como inclusivo de las limitaciones dadas antes para alquilo y arilo.
Los compuestos de espirobenzoazepina sustituidos no peptídicos de la presente invención son antagonistas de los receptores de vasopresina. En una realización preferida, los compuestos son oralmente activos. Como se demuestra por los resultados de los estudios farmacológicos descritos más adelante, los compuestos muestran la capacidad de bloquear la unión de vasopresina a V-1a, V-1b, y/o V-2 recombinante, y por lo tanto son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos contra las afecciones tales como agresión, trastornos obsesivo-compulsivos, hipertensión, dismenorrea, insuficiencia cardiaca congestiva/insuficiencia cardiaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema, isquemia, apoplejía, trombosis, retención de agua, síndrome nefrótico, y lesiones del sistema nervioso central.
Más concretamente, los compuestos de Fórmula I en los que -R^{2}-R^{3}- es
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{  \hskip-0,7cm  --- N ---
CH _{2}  ---}}
--- R'
también son realizaciones concretas de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula I en los que a es un doble enlace también son realizaciones concretas de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula I en los que R' es -B_{p}-G-E_{q}-W donde B, G, E, W, p, y q se describen como antes, son realizaciones concretas de la presente invención. Los ejemplos específicos son aquellos compuestos en los que
(a)
p es 0 y q es 1;
(b)
G es fenilo o fenilo sustituido;
(c)
E es NHCO; y
(d)
W es fenilo o fenilo sustituido.
Los compuestos de Fórmula I donde R^{5} es -CONZ^{1}Z^{2}, donde Z^{1} y Z^{2} se describen como antes, son adicionalmente realizaciones concretas de esta invención.
Los compuestos de Fórmula I donde R' es fenilo sustituido independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, nitro, amino, 4 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, aldehído, alquilcarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxicarbonilo, y -NZ^{1}Z^{2}, 5 opcionalmente sustituido con alquilo o alquilo sustituido, 6 opcionalmente sustituido con alquilo o alquilo sustituido, -O(CO)O-alquilo, hidroxi, halo, alquiloxicarbonilo, -O-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo o alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, y -NZ^{1}Z^{2}, donde Z^{1} y Z^{2} se describen como antes, son realizaciones concretas de esta invención.
Los compuestos de Fórmula I donde X se selecciona entre CH_{2}, CHOH, y C=O son otras realizaciones de esta invención. Concretamente, -R^{2}-R^{3}- es
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{ \hskip-0,6cm  --- N ---
CH _{2}  ---}}
--- R'
Más concretamente, R^{1}, R^{4}, y R^{5} son hidrógeno, y R' es fenilo sustituido o -B_{p}-G-E_{q}-W donde
(a)
W es fenilo o fenilo sustituido;
(b)
E es NHCO; y
(c)
p es 0.
En particular, a es un doble enlace.
Más específicamente, los siguientes compuestos son realizaciones concretas de la presente invención:
Compuesto 190: 4-[3-Metoxi-4-(3-hidroximetilpirrol-1-il)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etil-carboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno;
Compuestos 22 y 23: (S)-4-(2-fluorofenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilaminoetil-aminocarbonil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno y (R)-4-(2-fluorofenilbenzoil-4-amino-benzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilaminoetilaminocarbonil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno; y
Compuestos 20 y 21: (S)-4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilaminoetil-aminocarbonil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno y (R)-4-(2-fenilbenzoil-4-amino-benzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilaminoetilaminocarbonil))-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados partir de sustancias de partida asequibles comercialmente según las diversas rutas sintéticas conocidas. La presente invención también está dirigida a los intermedios de las siguientes fórmulas,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7
8
donde R^{1}, R^{4}, R^{5}, A, y n se describen como antes.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de una sal o sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, la sal o las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "la sal o las sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de los compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos orgánicos e inorgánicos representativos se incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenopsulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Entre las sales alcalinas/catiónicas representativas se incluyen, pero no están limitadas a, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, o cinc.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro estereogénico, estos por consiguiente pueden existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros estereogénicos, pueden existir adicionalmente en forma de diastereoisómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y las mezclas de los mismos están abarcados en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfas y como tales se pretende que estén incluidas en la presente. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén abarcados en el alcance de esta invención.
El término "sujeto" según se utiliza aquí, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
Según se utiliza aquí, "tratar" un trastorno representa eliminar o aliviar de otro modo la causa y/o los efectos del mismo. "Inhibir" o "la inhibición" del comienzo de un trastorno significa prevenir, retrasar o reducir la probabilidad de semejante comienzo.
Se conocen métodos en la técnica para determinar las dosis terapéuticamente y profilácticamente eficaces para la presente composición farmacéutica. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza aquí, representa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscado por el investigador, el veterinario, el doctor en medicina u otro clínico, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado. El término "cantidad profilácticamente eficaz" hace referencia a aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que inhibe en un sujeto el comienzo del trastorno que esté siendo buscado por el investigador, el veterinario, el doctor en medicina u otro clínico, el retraso de cuyo trastorno está mediado por la reducción del incremento de la resistencia vascular.
A menos que se indique de otro modo, bajo la nomenclatura normalizada utilizada en toda esta descripción la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje.
A menos que se indique de otro modo, en "alquilo" y "alcoxi" según se utilizan aquí, se utilicen solos o como parte de un grupo sustituyente, se incluyen cadenas lineales o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, así como grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 8 carbonos en el anillo y preferiblemente de 5 a 7 carbonos en el anillo, o cualquier número dentro de estos intervalos. Entre los radicales alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres con oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos previamente. Un alquilo según se utiliza aquí puede estar sustituido con amino, amino sustituido, halógeno, hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y/o arilo tal como fenilo o bencilo.
"Heterociclilo" es un sistema anular individual o fusionado saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Según se utiliza aquí, "heterociclilo" también hace referencia a un sistema anular individual o fusionado insaturado de 3, 4, 7, u 8 miembros que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo heterociclilo puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado la reacción de una estructura estable. Entre los ejemplos de los grupos heterociclilo se incluyen piridina, pirimidina, oxazolina, pirrol, imidazol, morfolina, furano, indol, benzofurano, pirazol, pirrolidina, piperidina, y benzimidazol. El "heterociclilo" puede estar sustituido con uno o más grupos independientes incluyendo H, halógeno, oxo, OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, heteroarilo, aldehído, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxi, y -NZ^{1}Z^{2} donde Z^{1} y Z^{2} se describen como antes.
El término "arilo" según se utiliza aquí, se utilice solo o como parte de un grupo sustituyente, hace referencia a un grupo aromático tal como fenilo y naftilo. Cuando el grupo arilo está sustituido, éste puede tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, aralcoxi, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido (v.g., trifluorometilo), alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado (v.g., trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, nitro, amino opcionalmente sustituido, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})amino (es decir, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}), dialquil(C_{1}-C_{4})amino (es decir, -N-[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2} donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), -O(CO)O-alquilo, -O-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo o alquilcarbonilo opcionalmente sustituido (es decir, 9 ), heteroarilo opcionalmente sustituido (es decir, 10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, aldehído, alquilcarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxicarbonilo, y -NZ^{1}Z^{2} donde Z^{1} y Z^{2} se describen como antes), y fenilo no sustituido, mono, di o tri-sustituido donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre arilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, alquilamino, dialquilamino y heteroarilo.
El término "heteroarilo" según se utiliza aquí representa un sistema anular aromático monocíclico de cinco o seis miembros estable que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado la creación de una estructura estable. Entre los ejemplos de los grupos heteroarilo se incluyen piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo o quinolinilo. Entre los grupos heteroarilo preferidos se incluyen piridinilo, tiofenilo, furanilo y quinolinilo. Cuando el grupo heteroarilo está sustituido, el grupo heteroarilo puede tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, halógeno, aldehído, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, e hidroxi.
El término "aralcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (v.g., benciloxi).
En el término "halógeno" se incluirá yodo, bromo, cloro y flúor.
Los términos "amino sustituido", y "aminocarbonilo sustituido" indican una sustitución de dichos grupos con al menos un miembro seleccionado entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alcoxi, y amino.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus prefijos aparezca en el nombre de un sustituyente (v.g., aralquilo, dialquilamino), se deberá interpretar que incluye aquellas limitaciones dadas antes para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (v.g., C_{1}-C_{6}) harán referencia independientemente al número de átomos de carbono en el radical alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un sustituyente más grande en el cual alquilo aparece como su sufijo.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier sitio de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden ser fácilmente sintetizados mediante mecanismos conocidos en la técnica así como aquellos métodos expuestos aquí.
Según se utiliza aquí, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La utilidad de los compuestos para tratar los trastornos del incremento de la resistencia vascular puede ser determinada según los procedimientos descritos aquí. Por lo tanto la presente invención hace referencia a un método de tratamiento de los trastornos de la resistencia vascular en un sujeto que lo necesite que comprende administrar cualquiera de los compuestos definidos aquí en una cantidad eficaz para tratar los trastornos de la resistencia vascular. El compuesto puede ser administrado a un paciente mediante cualquier ruta de administración convencional, incluyendo, pero no limitadas a, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de Fórmula I o una sal del mismo de la invención como ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico según los mecanismos para la formación de compuestos, cuyo portador puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, v.g., oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para las preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, entre los portadores y aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina blandas y tabletas, entre los portadores adecuados y aditivos se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas de azúcar o de una cubierta entérica mediante mecanismos normalizados. Para las parenterales, el portador comprenderá normalmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con el fin de colaborar en la solubilidad o en la conservación. Asimismo se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. Las presentes composiciones farmacéuticas contendrán, por unidad de dosificación, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyectable, cucharada y similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se ha descrito antes. Las presentes composiciones farmacéuticas contendrán, por unidad de dosificación, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyectable, supositorio, cucharada y similar, de aproximadamente 1 mg a 30 mg/kg y pueden ser administradas a una dosificación de aproximadamente 1 a 30 mg/kg/día (preferido de 3 a 15 mg/kg/día). No obstante, las dosificaciones pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la gravedad de la condición que esté siendo tratada y del compuesto que esté siendo empleado. Se puede aplicar el uso de la administración diaria o de la dosificación post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizaciones en aerosol o líquidas medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede ser presentada en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, v.g., ingredientes para la formación de tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.g. agua, para formar una composición de preformulación sólida conteniendo una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a esas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas de dosificación igualmente eficaces tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida es subdividida después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes conteniendo de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras de la composición novedosa pueden estar recubiertas o formadas de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirva para resistir a la disgregación en el estómago y permita que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para tales capas o cubiertas entéricas incluyendo numerosos ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Entre las formas líquidas a las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para la administración oral o mediante inyección se incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan origen a mezclas de ereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante mecanismos convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden ser preparados o bien mediante síntesis enantioespecífica o bien mediante resolución. Los compuestos pueden ser resueltos, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante mecanismos normalizados, tales como la formación de pares diastereoisoméricos mediante formación de sales. Los compuestos también pueden ser resueltos mediante la formación de ésteres o amidas diastereoisoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del coadyuvante quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna de HPLC estereogénica.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. F.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una fase conveniente utilizando los métodos conocidos en la técnica.
Esta invención se comprenderá mejor mediante la referencia a los esquemas y ejemplos siguientes.
Esquema 1
11
Como se expone en el Esquema 1, donde R^{1a} es R^{1} distinto de R^{1b}, R^{1b} es alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, o arilsulfona, y R^{1}, R^{4}, A, y n se describen como antes, un aldehído 1a (puede ser fácilmente preparado utilizando 12 como sustancia de partida, que o bien es asequible comercialmente o bien puede ser fácilmente preparado mediante métodos conocidos, y siguiendo el esquema I de la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.735.715 de Chen y col.) es oxidado con un reactivo de oxidación tal como CrO_{3}-H_{2}SO_{4} en acetona o clorocromato de piridinio en dimetilformamida (DMF) o NaClO_{2} en dimetilsulfóxido (DMSO) y agua a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente (rt) para dar los correspondientes ácidos 1b. La ciclación de los ácidos con un anhídrido de ácido tal como (CF_{3}CO)_{2}O-CF_{3}CO_{2}H a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente produce las cetonas 1c. La transposición de Beckmann de la cetona vía la oxima 1d seguido de SOCl_{2} en dioxano preferiblemente a la temperatura ambiente da las lactamas 1e y 1f. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo con NaN_{3} en CF_{3}CO_{2}H para dar principalmente la lactama 1e. Las lactamas 1e y 1f se pueden separar fácilmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. La lactama 1e también puede ser separada en enantiómeros mediante una columna de HPLC quiral u otros métodos conocidos en la técnica. La reducción de las lactamas 1e o 1f con un agente tal como hidruro de litio y aluminio (LAH) en éter a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente produce las aminas 1g y 1h, respectivamente. Las aminas 1g y 1h donde R^{1a} es alquiltio o ariltio pueden ser convertidas adicionalmente en las aminas 1i y 1j donde R^{1b} es alquilsulfóxido o arilsulfóxido, respectivamente, con un agente oxidante tal como peryodato de sodio en un disolvente tal como metanol o etanol preferiblemente entre la temperatura ambiente y 60ºC. Las aminas 1g y 1h donde R^{1a} es alquiltio o ariltio también pueden ser convertidas en las aminas 1i y 1j donde R^{1b} es alquilsulfona o arilsulfona, respectivamente, con un agente oxidante tal como H_{2}O_{2}.
Esquema 2
13
Como se muestra en el Esquema 2, donde R^{1a}, R^{1b}, R^{4}, y A se describen como antes, las aminas 2e a 2h pueden ser elaboradas a partir de 2a y 2b, que o bien son asequibles comercialmente o bien se pueden preparar fácilmente mediante métodos conocidos, de una manera similar al esquema 1.
Esquema 3
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 3, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R', A, y n se describen como antes, el tratamiento de las aminas 1g, 1h, 1i, o 1j con un haluro de ácido o anhídrido de ácido tal como cloruros de ácido (3a) en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF), CH_{2}Cl_{2}, o CHCl_{3} con una base orgánica tal como Et_{3}N o una base inorgánica tal como K_{2}CO_{3} a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente produce las amidas 3b. El mismo tratamiento de las aminas 2e, 2f, 2g, o 2h produce las amidas Ia.
Alternativamente, los compuestos Ia y 3b donde -R^{2}-R^{3}- es
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{  \hskip-0,7cm  --- N ---
CH _{2}  ---}}
--- R' 
\hskip2cm
o 
\hskip2cm
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{
 \hskip-1,8cm  --- CH _{2}  --- N --- ,}}
--- R'
y R' es 4-nitrofenilo (puede tener, además, uno o más sustituyentes apropiados) pueden ser preparados a partir de las aminas 1g, 1h, 1i, 1j, 2e, 2f, 2g, o 2h y cloruro de ácido 4-nitrobenzoico, seguido de una reducción tal como hidrogenación con Pd/C al 10% o una reducción con un agente reductor tal como SnCl_{2}. Las aminas obtenidas pueden ser tratadas con un cloruro de ácido apropiado o isocianatos para dar los correspondientes compuestos de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 4
15
Como se muestra en el Esquema 4, donde Z_{3} es alquilo o alquilo sustituido, Z_{4} es hidroxialquilo C_{2}-C_{8}, k' es 2-4, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z_{1}, Z_{2}, A, y n se describen como antes, los compuestos 3b se tratan con un exceso de ozono a una temperatura preferiblemente entre -78 y -20ºC en un disolvente orgánico tal como metanol (MeOH), CH_{2}Cl_{2}, acetato de etilo (EtOAc) o CHCl_{3}. Los ozónidos formados en el mismo recipiente pueden ser tratados con un reactivo reductor tal como sulfuro de metilo o trifenilfosfina para dar bis-aldehídos. Estos intermedios, sin purificación adicional, son ciclados con un ácido orgánico tal como ácido toluenosulfónico o ácido metilsulfónico a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente para dar los aldehídos Ib correspondientes. La reducción de los aldehídos Ib con un agente reductor tal como NaBH_{4} (en CH_{3}OH o EtOH) o NaBH(OAc)_{3} a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente da los correspondientes alcoholes Ic. La oxidación de Ib con un reactivo de oxidación tal como CrO_{3}-H_{2}SO_{4} o NaClO_{2}-DMSO a una temperatura preferiblemente entre -20ºC y la temperatura ambiente produce los correspondientes ácidos Id. La aminación reductiva de Ib con una amina con un reactivo tal como NaCNBH_{3} en CH_{3}OH y ácido acético a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y la temperatura ambiente da las aminas Ie. El tratamiento del alcohol Ic con un cloruro de sulfonilo apropiado tal como cloruro de tosilo y trietilamina en un disolvente orgánico tal como CH_{2}Cl_{2} da un derivado tosilato. Haciendo reaccionar el derivado tosilato con un reactivo apropiado tal como dialquil- o diaril-cobre litio o hidruro de litio en THF se producirán los compuestos correspondientes If. Alternativamente, haciendo reaccionar el derivado tosilato con un cianuro apropiado tal como NaCN o KCN seguido de hidrólisis se producirá el correspondiente ácido, que puede ser reducido adicionalmente con un agente tal como complejo BH_{3}-THF a una baja temperatura preferiblemente de -78ºC a 0ºC para producir el correspondiente alcohol Ig (Repitiendo las mismas etapas se prolongará adicionalmente la cadena alquílica). El alcohol Ig puede ser convertido adicionalmente en los compuestos Ih. El tratamiento del alcohol Ig con un cloruro de sulfonilo apropiado tal como cloruro de tosilo y trietilamina en un disolvente orgánico tal como CH_{2}Cl_{2} da un derivado tosilato. Haciendo reaccionar el derivado tosilato con un reactivo apropiado tal como HNZ^{1}Z^{2} (compuestos conocidos) se producirán los correspondientes compuestos 1h. El acoplamiento de los ácidos Id con diversas aminas produce los correspondientes derivados amina Ii. Los ácidos Id también pueden ser convertidos en Ij en presencia de un ácido tal como H_{2}SO_{4} con Z_{3}OH, que o bien es asequible comercialmente o bien puede ser fácilmente preparado mediante métodos conocidos.
Alternativamente, los compuestos Ib a Ij donde -R^{2}-R^{3}- es
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{  \hskip-0,7cm  --- N ---
CH _{2}  ---}}
--- R' 
\hskip2cm
o 
\hskip2cm
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{
 \hskip-1,8cm  --- CH _{2}  --- N --- ,}}
--- R'
y R' es 4-nitrofenilo pueden ser preparados a partir de las aminas 1g, 1h, 1i, 1j, 2e, 2f, 2g, o 2h y cloruro de ácido 4-nitrobenzoico vía ozonización y ciclación como se ha descrito antes seguido de reducción tal como hidrogenación con Pd/C al 10% o reducción con un reactivo reductor tal como SnCl_{2}. Las aminas obtenidas pueden ser tratadas con un cloruro de ácido apropiado o isocianatos para dar los correspondientes compuestos de Fórmula I.
Esquema 5
16
Como se expone en el Esquema 5, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A y n se describen como antes, la hidrogenación prolongada de las amidas Ik con H_{2} preferiblemente a 2,19-3,51 kg.cm^{2} en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol o acetato de etilo a la temperatura ambiente en presencia de un catalizador tal como Pd/C da Il.
Esquema 6
17
Como se expone en el Esquema 6, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A y n se describen como antes, la hidroboración de las amidas Ik con un agente tal como BH_{3}-THF en un disolvente orgánico tal como THF a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y la temperatura ambiente seguido de H_{2}O_{2}-NaOH puede producir los correspondientes alcoholes Im. La oxidación de estos alcoholes con CrO_{3}-H_{2}SO_{4} o CrO_{3}-piridina a una temperatura preferiblemente entre -20ºC y la temperatura ambiente dará las cetonas In.
El método de tratamiento de los trastornos de la resistencia vascular referido en la presente invención también se puede llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos definidos aquí y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 100 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente 100 a 500 mg, del compuesto, y puede estar constituida de cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Entre los portadores se incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes suspensores, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes, y recubrimientos. Entre las composiciones adecuadas para la administración oral se incluyen formas sólidas, tales como píldoras, tabletas, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación con el tiempo y liberación sostenida), gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Entre las formas útiles para la administración parenteral se incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administrada en forma de sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de una tableta o cápsula, el fármaco activo componente puede ser combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los disgregantes se incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas pueden estar en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.
El compuesto de la presente invención también puede ser administrado en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser liberados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden ser acoplados con polímeros solubles como portadores de fármacos direccionables. Entre tales polímeros se pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietil-aspartamidofenol, o polietileneoxidopolilisina sustituida con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada del fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butiérico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos de la resistencia vascular.
La dosis diaria de los productos se puede variar a lo largo de un amplio intervalo de 100 a 3000 mg por humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de tabletas que contienen el ingrediente activo en la cantidad suficiente para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a tratar. La cantidad eficaz del fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 1 aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día, muy preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 2 veces por día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y lo avanzado del estado de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el momento de la administración, crearán la necesidad de ajustar las dosis.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invención.
Ejemplo 1 3-Bencil-3-carboximetilciclohexano 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de NaH_{2}PO_{4} (55,3 g), NaClO_{2} (36,3 g), DMSO (200 ml) y agua (375 ml) se añadió una solución de 3-bencil-3-formilmetilciclohexeno (57 g) en DMSO (150 ml) durante un período de 3 horas. Tras la adición, la mezcla se agitó durante la noche y se diluyó con éter (200 ml). Esto se extrajo con NaHCO_{3} saturado (3 x 100 ml). La capa acuosa combinada se enfrió a 0ºC y se aciduló a pH = 1 con HCl concentrado. Esta se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un aceite espeso (50 g). MS (MH^{+} = 231).
Ejemplo 2 3-Oxo-[5,5]-espiro-[4,5]-benzoundec-2'-eno
19
A una solución de CF_{3}CO_{2}H (47,5 g) y (CF_{3}CO)_{2}O (42,3 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió una solución de 3-bencil-3-carboximetilciclohexeno (46,35 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC en N_{2} y se agitó durante 10 minutos. Se dejó que la mezcla resultante se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas más. Esto se trató cuidadosamente con K_{2}CO_{3} saturado (40 ml) y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice y se lavó con (EtOAc:hexano 1:9) para dar el compuesto del título en forma de un aceite espeso de color amarillo (42,7 g). MS (MH^{+} = 213).
Ejemplo 3 3-Hidroxiimino-[5,5]-espiro-[4,5]-benzoundec-2'-eno
20
Una mezcla de 3-oxo-[5,5]-espiro-[4,5]-benzoundec-2'-eno (2,3 g), NH_{2}OH:HCl (1,24 g) y piridina (1,42 g) en etanol (25 ml) se calentó a 45ºC (temperatura del baño) y se agitó durante 4 horas. La mayor parte del disolvente se separó a vacío y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (300 ml). Esto se lavó con HCl 1N frío (2 x 50 ml) y H_{2}O (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido y éste se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar la oxima en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+} = 228).
Ejemplo 4 Procedimiento para preparar 4-aza-3-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno y 3-aza-4-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno
21
A una solución de 3-hidroxiimino-[5,5]-espiro-[4,5]-benzoundec-2'-eno (2,1 g) en dioxano se añadieron SOCl_{2} (2,8 g) lentamente a la temperatura ambiente (ta) en N_{2} y se agitó durante 16 horas.
La mezcla resultante se vertió en agua con hielo (100 ml) y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 75 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (350 g). La elución con EtOAc-hexano 1:1 dio 4-aza-3-oxo-[6,5]espiro-[5,6]benzododec-2'-eno (220 mg) en forma de un polvo blanquecino. MS (MH^{+} = 228). La elución con EtOAc dio 3-aza-4-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (1,2 g) en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+} = 228).
Procedimiento alternativo para preparar 4-aza-3-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno
A una mezcla de 3-oxo-[5,5]-espiro-[4,5]-benzoundec-2'-eno (31 g) y CF_{3}CO_{2}H (130 ml) se añadió NaN_{3} (19 g) a 55ºC en numerosas porciones y se agitó durante 16 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y la mayor parte del disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (300 ml) y se vertió cuidadosamente en NaHCO_{3} saturado (300 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (850 g, EtOAc:hexano 3:7) para dar 4-aza-3-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (23,5 g) en forma de un polvo blanquecino. MS (MH^{+} = 228).
Ejemplo 5 4-Aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de LAH (2,03 g) en éter (400 ml) se añadió 4-aza-3-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]benzododec-2'-eno (9,9 g) en tres porciones a la temperatura ambiente en N_{2} y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a 0ºC y el K_{2}CO_{3} saturado se añadió cuidadosamente hasta que se formó un precipitado de color blanco. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). El producto filtrado combinado se concentró a vacío para dar un aceite espeso de color amarillo (9,41 g). MS (MH^{+} = 214).
Ejemplo 6 4-(4-Nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 49) 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (8,5 g), Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) se añadió una solución de cloruro de 4-nitrobenzoilo (7,2 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) gota a gota a la temperatura ambiente en N_{2} y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Esto se vertió en NaOH 1N frío (100 ml) y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (12,5 g). RMN (CDCl_{3}): 1,98 (m, 2H), 2,72 (abq, J = 12 Hz, 2H), 3,23 (m, 2H), 5,65 (m, 2H, protones olefínicos), 6,70-7,15 (m, 4H, protones aromáticos), 7,30 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 6 Hz, 2H).
Ejemplo 7 4-(4-Nitrobenzoil)-3'-(formil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4-(4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno en cloruro de metileno se trató con ozono a -78ºC. El exceso de ozono se eliminó con una corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se trató con sulfuro de metilo seguido de TsOH-H_{2}O. Se dejó que la mezcla se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se vertió en NaOH 1 N (100 ml) y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (300 g, EtOAc/Hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros (pf 90-93ºC. RMN (CDCl_{3}): 3,45 (s, 2H, protones bencílicos), 5,83 (s ancho, 1H, protón olefínico), 7,22 (m, 5H, protones aromáticos).
Ejemplo 8 4-(4-Nitrobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CrO_{3}, H_{2}SO_{4} conc. En H_{2}O y acetona se añadió una solución de aldehído en acetona a 0ºC durante un período de 1 hora. Tras la adición, la mezcla se trató con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{3} (2 x 1200 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se re-disolvió en metanol y se trató con un exceso de trimetilsilildiazometano. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 g, EtOAc/hexano (4:6) para dar 3 en forma de cristales incoloros, pf. 172-174ºC; RMN (CDCl_{3}): 3,72 y 3,77 (ambos s, total 3H, CH_{3}O-), 6,42 y 6,71 (ambos s, total 1H, protón olefínico).
Ejemplo 9 4-(4-Aminobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4-(4-nitrobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno, HCl concentrado, Pd/C al 10% se hidrogenó a 50 psi durante 3 horas. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (250 ml). El producto filtrado combinado se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (270 mg, 24%), pf 96-98ºC en forma de un polvo de color pardo claro. MS/m+1) = 379.
Procedimiento alternativo
Se calentó a reflujo en nitrógeno durante 12 horas una mezcla de 4-(4-nitrobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno y SnCl_{2} en etanol. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y se añadió NaHCO_{3} saturado. Este se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó en varias porciones con CH_{2}Cl_{2}. El producto filtrado combinado se concentró a vacío para dar el compuesto del título. MS (m+1) = 359.
Ejemplo 10 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de anilina (Ejemplo 9), Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} se añadió una solución de cloruro de 2-fenilbenzoilo en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC enfriando en nitrógeno durante un período de 15 minutos. Tras la adición, se dejó que la mezcla se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. La mezcla se vertió en NaOH 1N frío (100 ml). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. RMN (CDCl_{3}): 3,20 (cAb, J = 8 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H, protón olefínico), 6,61 (s ancho, 1H, NH). Pf 90-92ºC. MS (MH^{+} = 540).
Ejemplo 11 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(carboxil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 4)
28
Una mezcla del éster (Ejemplo 10), metanol (150 ml) y NaOH 1N (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno durante 16 horas. La mayor parte del metanol se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con agua y éter. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se extrajo con NaOH 0,5N (50 ml). La capa acuosa combinada se enfrió a 0ºC y se aciduló a pH = 1 con HCl concentrado. Esto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. MS (MH^{+} = 543).
Ejemplo 12S 4-(2-Fenilbenzoil)-4-aminobenzoil)-3'-[2-(N,N-dimetilaminoetilcarbonil)]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 9)
29
Una mezcla del ácido (Ejemplo 11) y SOCl_{2} en CH_{2}Cl_{2} se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. El SOCl_{2} en exceso y el disolvente se eliminaron a vacío y el residuo se disolvió en tolueno y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se re-disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} y se añadió a una solución de N,N-dimetilaminoetilamina y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} a la temperatura ambiente en nitrógeno y se agitó durante cuatro horas. La mezcla resultante se trató con CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (400 g, acetato de etilo:metanol:trietilamina 100:10:1) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino. MS (MH^{+} = 613).
Ejemplo 13 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 66) 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6, pero se sustituyó el cloruro de 4-nitrobenzoilo por cloruro de 4-(2-fenilbenzoilamido)benzoilo se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. MS (MH^{+} = 513).
Ejemplo 14 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(formil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 7, pero se sustituyó el 4-(4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno por 4-(4-fenilbenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. MS (MH^{+} = 527).
Ejemplo 15 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(hidroximetil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 1) 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3-(formil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Ejemplo 14) en CH_{3}OH se añadió NaBH_{4} de una vez a la temperatura ambiente en nitrógeno y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se trató con NaOH 1N (50 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mayor parte del CH_{3}OH se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+} = 529).
Ejemplo 16 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(metilaminometil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 3) 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(formil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (31 mg, Ejemplo 14), CH_{3}NH_{2} (solución acuosa al 40%, 0,3 ml) y ácido acético (0,5 ml) en CH_{3}OH (5 ml) se añadió NaCNBH_{3} (21 mg) de una vez a la temperatura ambiente en nitrógeno y se agitó durante 2 horas. La materia volátil se eliminó a vacío y el residuo se trató con NaOH 1N (30 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (30 mg). MS (MH^{+} = 542). Este se convirtió en una sal hidrocloruro en forma de un polvo de color blanco.
Ejemplo 17 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(N-metil-N-acetilaminometil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 5) 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la amina (ejemplo 16) (20 mg) y trietilamina (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió anhídrido acético (35 mg) a la temperatura ambiente en nitrógeno y se agitó durante 5 horas. La mayoría del disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (8 g, acetato de etilo/hexano 90:10) para dar el compuesto del título (9 mg) en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+} = 584).
Ejemplo 18 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(carboxil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 4) 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando 4-(4-aminobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (compuesto del título del ejemplo 9) como compuesto de partida en un procedimiento análogo al de los Ejemplos 10 y 11 se produce el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+} = 543).
Ejemplo 19 4-(2-Fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 101)
36
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6 excepto que se sustituyó el cloruro de 4-nitrobenzoilo por cloruro de 4-(2-fluorobenzoilamido)benzoilo, y se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+} = 455).
Ejemplo 20 4-(2-Fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(carboxil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 20)
A una solución de 4-(4-aminobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Ejemplo 9) se añadió Et_{2}N en CH_{2}Cl_{2} y una solución de cloruro de 2-fluorobenzoilo a 0ºC en nitrógeno durante un período de 15 minutos. Tras la adición, se dejó que la mezcla se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. La mezcla se vertió en NaOH 1N frío (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(2-fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno.
De una manera análoga al procedimiento del Ejemplo 11, se agitó una mezcla de 4-(2-fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno en metanol (150 ml) y NaOH 1N (50 ml) a la temperatura ambiente en nitrógeno durante 16 horas. La mayor parte del metanol se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con agua y éter. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se extrajo con NaOH 0,5N (50 ml). La capa acuosa combinada se enfrió a 0ºC y se aciduló a pH = 1 con HCl concentrado. Esto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+} = 485).
Ejemplo 21 4-(2-Fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3'-[2-(N,N-dimetilaminoetilcarbonil)]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 16)
37
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 12 excepto que se sustituyó el ácido del Ejemplo 11 por el 4-(2-fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(carboxil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno del Ejemplo 20, y el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+} = 555).
Ejemplo 22 4-Aza-2'-hidroxi-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododecano 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3-oxo-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (1,0 g) en THF (100 ml) se añadió una solución de BH_{3}-THF en THF (1M, 4,3 ml) a -78ºC en N_{2}. Tras la adición, se dejó que la mezcla se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se añadió NaOH 6N (10 ml) seguido de H_{2}O_{2} al 30% (5 ml) y se agitó durante 3 horas. La mayor parte del THF se eliminó a vacío y el residuo se trató con solución tampón (pH = 4, 150 ml). Esto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 250 ml, 2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (300 g, EtOAc/hexano 3:7) para dar el compuesto del título (dos isómeros) en forma de un aceite espeso de color amarillo (510 mg). MS (MH^{+} = 232).
Ejemplo 23 4-Aza-2'-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododecano 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CrO_{3} (350 mg), H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 ml) en H_{2}O (3 ml) y acetona (25 ml) se añadió una solución de 4-aza-2'-2'-hidroxi-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (500 mg) a 0ºC y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (25 ml) y la mayor parte de la acetona se eliminó a vacío. Esto se alcalinizó con NaHCO_{3} saturado. Esto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml) y la capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite espeso de color amarillo pálido (315 mg). MS (MH^{+} = 230).
Ejemplo 24 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-4-aza-2'-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododecano (Compuesto 30)
A una solución de 4-aza-2'-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododecano (Ejemplo 23) se añadió Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} y una solución de cloruro de 4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoilo) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) gota a gota a la temperatura ambiente en N_{2} y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Esto se vertió en NaOH 1N frío (100 ml) y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. MS (MH^{+} = 529).
Ejemplo 25 4-(4-Carbometoxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 54)
40
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6 excepto que se sustituyó el cloruro de 4-nitrobenzoilo por cloruro de 4-carbometoxibenzoilo, y el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro. MS (MH^{+} = 376).
Ejemplo 26 4-(4-Carboxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 65)
41
Una mezcla de 4-(4-carbometoxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (52 mg), NaOH 1N (1 ml), THF (9 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y la mayor parte del THF se eliminó a vacío. La mezcla se aciduló a pH = 1 con HCl concentrado y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (45 mg). MS (MH^{+} = 362).
Ejemplo 27 4-(4-Anilinocarbonilbenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 27) 
\vskip1.000000\baselineskip
42
Se preparó 4-(4-clorocarbonil(benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno a partir de 4-(4-carboxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (45 mg) y SOCl_{2} (91 mg). El cloruro de ácido recién preparado se trató con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y Et_{3}N (100 mg) seguido de anilina (35 mg). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 g, EtOAc/Hexano 1:4 - 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (53 mg). MS (MH^{+} = 437).
Ejemplo 28 3-Aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 5 excepto que se sustituyó el 4-aza-3-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno por 3-aza-4-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno, y se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS (MH^{+} = 214).
Ejemplo 29 4-(2-Fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 128) 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 19 excepto que se sustituyó el 4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno por 3-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno, y se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+} = 455).
Ejemplo 30 4-(2-Metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6, pero se sustituyó el cloruro de 4-nitrobenzoilo por cloruro de 2-metoxi-4-nitrobenzoilo. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS (MH^{+}) = 393.
Ejemplo 31 4-(4-Etoxicarboiloxi)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 206)
46
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6 pero se sustituyó el cloruro de 4-nitrobenzoilo por cloruro de 4-etoxicarboiloxi-3,5-dimetoxibenzoilo. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS (MH^{+}) = 466.
Ejemplo 32 4-(3-Metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno
47
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6 pero se sustituyó el cloruro de 4-nitrobenzoilo por cloruro de 3-metoxi-4-nitrobenzoilo. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS (MH^{+}) = 393.
Ejemplo 33 4-(4-Amino-3-metoxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno y SnCl_{2} en etanol se calentó a reflujo en N_{2} durante 12 horas. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se añadió NaHCO_{3} saturado. Esto se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con varias porciones de CH_{2}Cl_{2}. El producto filtrado combinado se concentró a vacío para dar el compuesto del título. MS (MH^{+}) = 363.
Ejemplo 34 4-(3-Metoxi-4-(pirrol-1-il-3-carboxaldehído)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 167)
49
Una solución de 4-(4-amino-3-metoxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (120 mg, 0,33 mmoles) y 2,5-dimetoxi-3-tetrahidrofurancarboxaldehído (300 mg) en ácido acético (5 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a alto vacío con tolueno como agente azeotrópico. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para rendir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (MH^{+}) = 441.
Ejemplo 35 4-[3-Metoxi-4-(3-hidroximetilpirrol-1-il)benzoil]-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 178)
50
A una solución de 4-(3-metoxi-4-(pirrol-1-il)-3-carboxaldehído)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (100 mg, 0,23 mmoles) en metanol (25 ml) a la temperatura ambiente, se añadió NaBH_{4}. La mezcla se agitó durante 3 horas. El producto bruto resultante se trató con NaOH 1N (20 ml) y se agitó durante 15 minutos, después se diluyó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+}) = 443.
Ejemplo 36 4-(3-Metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-3'-formil-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
51
Una solución de 4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se trató con ozono. El exceso de ozono se eliminó con una corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se trató con sulfuro de metilo seguido de monohidrato de ácido toluenosulfónico (TsOH-H_{2}O). Se dejó que la mezcla se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se vertió en NaOH 1N (100 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para rendir el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo. MS (MH^{+}) = 407.
Ejemplo 37 4-(3-Metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-3'-carboxi-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
52
A una solución de CrO_{3}, H_{2}SO_{4} concentrado en H_{2}O y acetona se añadió una solución de 4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-3'-formil-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno en acetona a 0ºC durante un período de 1 hora. Tras la adición, la mezcla se trató con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para rendir el compuesto del título. MS (MH^{+}) = 423.
Ejemplo 38 4-(3-Metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 186)
53
Se agitó 4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-3'-carboxi-[6,4]-espiro-[5,6]benzoundec-2'-eno (500 mg, 1,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a la temperatura ambiente. Se añadieron N,N-dimetiletilendiamina (417 mg) y trietilamina (396 mg), después se añadió 1-hidroxibenzotriazol (350 mg). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (270 mg) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió HCl acuoso 0,5 N (15 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl acuoso, la capa orgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para rendir el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino. MS (MH^{+}) = 493.
Ejemplo 39 4-(4-Amino-3-metoxibenzoil)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 187) 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo en N_{2} una mezcla de 4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido)]-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno y SnCl_{2} en etanol durante 12 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado. Esto se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con varias porciones de CH_{2}Cl_{2}. El producto filtrado combinado se concentró a vacío para rendir el compuesto del título. MS (MH^{+}) = 463.
Ejemplo 40 4-[3-Metoxi-4-(pirrol-1-il-3-carboxaldehído)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 189) 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo una solución de 4-(4-amino-3-metoxibenzoil)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimetilamino)-etilcarboxamido]-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (120 mg, 0,331 mmoles) y 2,5-dimetoxil-3-tetrahidrofurancarboxaldehído (300 mg) en ácido acético (5 ml) durante 2 horas. La solución se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío con tolueno como agente azeotrópico. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para rendir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (MH^{+}) = 541.
Ejemplo 41 4-[3-Metoxi-4-(3-hidroximetilpirrol-1-il)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (Compuesto 190) 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió en 25 ml de metanol 4-[3-metoxi-4-(pirrol-1-il-3-carboxaldehído)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (75 mg, 0,139 mmoles) y se añadieron 10 mg de NaBH_{4} a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó en N_{2} durante 4 horas. La mezcla se trató con 20 ml de NaOH 1N y se agitó durante 15 minutos después se diluyó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+}) = 543.
Ejemplo 42 Separación de los enantiómeros de 4-[3-metoxi-4-(3-hidroximetilpirrol-1-il)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]benzoundec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Se separó el 4-[3-metoxi-4-(3-hidroximetilpirrol-1-il)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]benzoundec-2'-eno racémico mediante HPLC quiral. Cada enantiómero dio el mismo MS (MH^{+}) = 543.
Ejemplo 43 4-(4-Hidroxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
58
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 6 pero se sustituyó el cloruro de 4-nitrobenzoilo por cloruro de 4-acetoxibenzoilo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. MS (MH^{+}) = 334.
Ejemplo 44 4-(4-(Piperidin-4-iloxi)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
59
A una solución de 4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato de t-butilo (310 mg, 1,5 mmoles) y 4-(4-hidroxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (410 mg, 0,12 mmoles) en THF (100 ml), se añadió azodicarboxilato de dietilo (322 mg, 1,9 mmoles) y se continuó agitando durante 30 minutos. Se añadió trifenilfosfina (483 mg) y se continuó agitando durante 6 horas. El producto bruto se trató con agua (100 ml) y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. La muestra concentrada se trató con CF_{3}COOH/CH_{2}Cl_{2} (1:10) y se agitó durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3}, la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. La muestra se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (MH^{+}) = 417.
Ejemplo 45 4-(4-(N-Acetilpiperidin-4-iloxi)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 224) 
\vskip1.000000\baselineskip
60
A una solución de 4-(4-piperidin-4-iloxi)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (40 mg) y trietilamina (20 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), a la temperatura ambiente en N_{2} se añadió anhídrido acético (35 mg). La mezcla se agitó durante 5 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para rendir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. MS (MH^{+}) = 459.
Ejemplo 46 4-(3-Fluoro-4-(pirazol-1-il)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 156)
61
Se disolvió 4-(3,4-difluorobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (200 mg, 0,57 mmoles) en THF (85 ml). Se añadieron hidruro de sodio (58 mg, 60% en aceite, 0,85 mmoles) y pirazol (91,8 mg, 1,1 mmoles) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 16 horas. La solución se enfrió y se trató con 10 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido de color pardo claro. La cromatografía en gel de sílice rindió el compuesto del título. MH (MH^{+}) = 402.
Ejemplo 47 4-(3-Fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno
62
Se disolvió 4-(3,4-difluorobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (200 mg, 0,57 mmoles) en THF (85 ml). Se añadió hidruro de sodio (58 mg, 60% en aceite, 0,85 mmoles) seguido de 4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato de t-butilo, y la mezcla se agitó a 80ºC durante 16 horas. La solución se enfrió y se trató con 10 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2X), la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido de color amarillo. La muestra se trató con CF_{3}COOH/CH_{2}Cl_{2} (1:10) y se agitó durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3}, la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. La muestra se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. MH (MH^{+}) = 435.
Ejemplo 48 4-(3-Fluoro-4-(N-acetilpiperidin-4-iloxi)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (Compuesto 168)
63
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 45 excepto que se utilizó la sustancia de partida 4-(3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
Ejemplo 49 (A) Análisis de Unión In Vitro
El tampón de análisis es Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, BSA al 0,1% (pH 7,5) conteniendo 5 \mug/ml de aprotinina, leupeptina, pepstatina, 50 \mug/ml de bacitracina, y Pefabloc 1 mM. La vasopresina H3 es arginin-8-vasopresina-H^{3} (68,5 \muCi/mmol, la concentración final en el análisis es de 0,65-0,75 nM). A pocillos de placas de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos se añaden tampón, compuesto de ensayo, membrana (conteniendo receptor V2 humano), y vasopresina H3. Las placas de reacción se dejan reposar a la temperatura ambiente durante una hora. Las muestras se filtran a través de placas Unifilter GF/C (previamente empapadas en polietilenimina 0,3). Las placas se lavan 5 veces con solución salina fisiológica fría conteniendo el 0,05% de Tween 20. Después de secar, el fondo de las placas de filtro se sella y se añaden 0,25 ml de Microscint-20 a cada filtro. La parte superior de la placa se sella, y la placa se somete a recuento. La unión no específica se determina mediante la adición de arginina-8-vasopresina 1,25 \muM a esos pocillos. El % de inhibición se calcula como sigue:
% \text{Inhibición} = 100-100 \ X \ \frac{\text{Repuesta pico después fármaco}}{\text{Respuesta pico antes fármaco}}
(B) Actividad Funcional del Receptor de Vasopresina VIa
El receptor VIa es un receptor acoplado a la proteína G, que tras la activación desencadena un incremento de la movilización de calcio intracelular. Para evaluar los compuestos por la actividad del receptor VIa funcional, se transfectaron células HEK-293 con el receptor VIa humano (células HEK-VIa). Las células HEK-293 se hicieron crecer en DMEM (Medio de Eagle Modificado de Dulbecco) suplementado con FBS al 10% y glutamina. Las células HEK se hicieron pasar dos veces por semana por tripsinación y se sembraron en placas de 96 pocillos a 33.000 células por pocillo. Las células HEK-293 se transfectaron con ADN del receptor VIa humano utilizando el reactivo DMRIE-C de Life Technologies. Las líneas estables fueron generadas seleccionando las células desarrolladas en medios de cultivo que contenían geneticina. Tras el desarrollo en placas de 96 pocillosde color negro Packard Clear-View durante 4-6 días, las células HEK-VIa fueron cargadas con el colorante de fluorescencia sensible al calcio, FLUO-3 AM. Los cambios en la fluorescencia celular fueron cuantificados utilizando FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader; Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los compuestos de ensayo fueron añadidos primero a las células y los cambios en la fluorescencia medidos para detectar la actividad agonística del receptor. Cinco minutos más tarde las células fueron sensibilizadas con vasopresina para someter a ensayo la actividad antagónica de los compuestos. Los antagonistas del receptor inhiben la capacidad de la vasopresina para estimular incrementos en la fluorescencia intracelular. Se calcularon las CI_{50}.
Las Tablas I a VI de más abajo representan los datos de unión al receptor de vasopresina y la actividad funcional del receptor de vasopresina VIa de algunos compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
64
65
66
67
68
69
70
71
72
TABLA IV 
\vskip1.000000\baselineskip
73
TABLA V
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
TABLA VI
93
Ejemplo 50 Actividad Funcional del Receptor de Vasopresina V2
El receptor V2 es también un receptor acoplado a la proteína G que cuando es activado induce un incremento en el recambio de AMPc. El antagonismo contra el receptor V2 es determinado midiendo la acumulación de AMPc en células HEK-293 transfectadas que expresan el receptor V2 humano (células HEK-V2). Se somete a ensayo la capacidad de los compuestos para bloquear los efectos estimuladores de la vasopresina sobre la acumulación de AMPc. Se mide el contenido celular de AMPc mediante radioinmunoanálisis utilizando placas instantáneas NEN.
Ejemplo 51 Reversión de la Hipertensión Inducida por Vasopresina en Ratas
La actividad anti-hipertensora de un compuesto puede ser evaluada utilizando un modelo anestesiado de hipertensión inducida por vasopresina. Ratas normotensivas Long Evans macho de entre 350 y 450 g de peso corporal pueden ser anestesiadas con pentobarbital (35 mg/kg, ip) y mantenidas a lo largo del procedimiento con una infusión ip de 10 mg/kg/hora. La argininvasopresina (AVP) puede ser infundida a 30 ng/kg/min, iv, para inducir un estado hipertensivo estable (un incremento de aprox. 50 mmHg de la presión sanguínea arterial media). Los compuestos de interés pueden ser administrados a modo de dosificación ascendente y se puede registrar el descenso máximo de la presión sanguínea arterial media. La DE_{50} puede ser determinada a partir de la porción lineal de la relación dosis-respuesta para cada animal.
La memoria precedente ilustra los principios de la presente invención, proporcionando los ejemplos con fines ilustrativos.

Claims (15)

1. Un compuesto de Fórmula (I),
94
donde
R^{1} es de uno a tres miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, amino, amino sustituido, hidroxi, alquiloxi, fenilo, fenilo sustituido, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, aril-sulfóxido, alquilsulfona, y arilsulfona;
-R^{2}-R^{3} 
\hskip1cm
es 
\hskip1,5cm
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{  \hskip-0,7cm  --- N ---
CH _{2}  ---}}
--- R' 
\hskip2cm
o 
\hskip2cm
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{
 \hskip-1,8cm  --- CH _{2}  --- N ---}}
--- R'
donde
R' es fenilo, fenilo sustituido o -B_{p}-G-E_{q}-W;
donde
(a)
B es NH;
(b)
G es fenilo o fenilo sustituido;
(c)
E es O, S, NH, (CH_{2})_{i}N(R'')CO o (CH_{2})_{i}CONR'' donde R'' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
(d)
W es de uno a tres miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alquiltiofenilo, alquilsulfoxidofenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
(e)
p es independientemente 0 o 1;
(f)
q es independientemente 0 o 1;
(g)
m es independientemente 1, 2, o 3; y
(h)
i es independientemente 0, 1, 2, o 3;
R^{4} es de uno a dos miembros y es H;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, -(CH_{2})_{k}NZ^{1}Z^{2} y -CONZ^{1}Z^{2}
donde k es un entero de 1 a 4, y Z^{1} y Z^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, aminocarbonilo, y aminocarbonilo sustituido, o N, Z^{1} y Z^{2} forman juntos heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
a representa un enlace sencillo o doble siempre que cuando R^{1} sea yodo, bromo, alquiltio, ariltio, alquilsulfona, o arilsulfona, a sea un doble enlace;
A es fenilo o fenilo sustituido;
X es CH, CH_{2}, CHOH, o C=O; y
N es 1 o 2;
o un isómero óptico, enantiómero, diatereoisómero o racemato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde:
- alquilo es una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 carbonos en el anillo;
- alquilo sustituido es alquilo sustituido con amino, amino sustituido, halógeno, hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y/o arilo;
- heterociclilo es un sistema anular individual o fusionado saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S o un sistema anular individual o fusionado insaturado de 3, 4, 7, u 8 miembros que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
- heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con uno o más grupos independientes H, halógeno, oxo, OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, heteroarilo, aldehído, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxi, o -NZ^{1}Z^{2};
- arilo es fenilo o naftilo;
- arilo sustituido es arilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, aralcoxi, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, nitro, amino opcionalmente sustituido, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, -O(CO)O-alquilo, -O-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo sustituido o alquilcarbonilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, y fenilo no sustituido, mono-, di- o tri-sustituido donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre arilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, alquilamino, dialquilamino y heteroarilo;
- heteroarilo es un sistema anular aromático monocíclico de cinco o seis miembros estable que consta de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
- heteroarilo sustituido es heteroarilo sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, halógeno, aldehído, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, e hidroxi,
- excepto que cuando el arilo está sustituido con 95 puede estar sustituido con alcoxicarbonilo o -NZ^{1}Z^{2};
- amino sustituido es amino sustituido con al menos un miembro seleccionado entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alcoxi, y amino;
- aminocarbonilo sustituido es aminocarbonilo sustituido con al menos un miembro seleccionado entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alcoxi, y amino;
- aralcoxi indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo;
- siempre que el término alquilo o arilo o cualquiera de sus prefijos aparezca en el nombre de un sustituyente esto deberá ser interpretado como inclusivo de las limitaciones dadas antes para alquilo y arilo.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{2}-R^{3}- es
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{  \hskip-0,7cm  --- N ---
CH _{2}  ---}}
--- R'.
3. El compuesto de la Reivindicación 1, donde a es un doble enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la Reivindicación 3, donde R' es B_{p}-G-E_{q}-W o fenilo sustituido independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, nitro, amino, 96 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, aldehído, alquilcarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxicarbonilo, y -NZ^{1}Z^{2}, 97 opcionalmente sustituido con alquilo o alquilo sustituido, 98 opcionalmente sustituido con alquilo o alquilo sustituido, -O(CO)O-alquilo, hidroxi, halo, alquiloxicarbonilo, -O-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo o alquilcarbonilo, y -NZ^{1}Z^{2}, donde Z^{1} y Z^{2} se describen como en la Reivindicación 1.
5. El compuesto de la Reivindicación 4, donde
(a)
p es 0 y q es 1;
(b)
G es fenilo o fenilo sustituido;
(c)
E es NHCO; y
(d)
W es fenilo o fenilo sustituido.
6. El compuesto de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 5, donde R^{5} es -CONZ^{1}Z^{2} donde Z^{1} y Z^{2} se reivindican como en la Reivindicación 1.
7. El compuesto de la Reivindicación 1, donde X es CH_{2}, CHOH o C=O.
8. El compuesto de la Reivindicación 7, donde R^{2}-R^{3}-
O = 
\uelm{C}{\uelm{\para}{  \hskip-0,7cm  --- N ---
CH _{2}  ---}}
--- R'.
9. El compuesto de la Reivindicación 8, donde
R^{1} es H;
R^{4} es H;
R^{5} es H;
R' es fenilo sustituido o B_{p}-G-E_{q}-W
donde
(a)
W es fenilo o fenilo sustituido;
(b)
E es NHCO; y
(c)
p es 0.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde n es 1 y a es un doble enlace.
11. El compuesto de la Reivindicación 1, que es:
(S)-4-(2-fluorofenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilaminoetilaminocarbonil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno; o
(R)-4-(2-fluorofenilbenzoil-4-amino-benzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilaminoetilaminocarbonil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno o
(S)-4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilaminoetilaminocarbonil)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno o
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-4-(2-fenilbenzoil-4-amino-benzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilaminoetilaminocarbonil))-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno o
4-[3-metoxi-4-(3-hidroximetilpirrol-1-il)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o la composición de la reivindicación 12 para su uso en:
el tratamiento de un sujeto que padece una afección asociada con la actividad del receptor de vasopresina, o
la inhibición en un sujeto del comienzo de una afección asociada con la actividad del receptor de vasopresina,
tal como un trastorno del oído interno, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia cardiaca, el vasoespasmo coronario, la isquemia cardiaca, la cirrosis hepática, el vasoespasmo renal, la insuficiencia renal, el edema cerebral, la isquemia, la apoplejía, la trombosis, la retención de agua, la agresión, los trastornos obsesivo-compulsivos, la dismenorrea, el síndrome nefrótico, o las lesiones del sistema nervioso central, preferiblemente la insuficiencia cardiaca congestiva o la insuficiencia cardiaca.
14. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Uno cualquiera de los intermedios mostrados más abajo donde R^{1}, R^{4}, R^{5}, y n son como se reivindica en la Reivindicación 1.
ES01950821T 2000-07-05 2001-07-02 Espirobenzoazepinas no peptidicas sustituidas, antagonistas de la vasopresina. Expired - Lifetime ES2250432T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21622000P 2000-07-05 2000-07-05
US216220P 2000-07-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2250432T3 true ES2250432T3 (es) 2006-04-16

Family

ID=22806231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01950821T Expired - Lifetime ES2250432T3 (es) 2000-07-05 2001-07-02 Espirobenzoazepinas no peptidicas sustituidas, antagonistas de la vasopresina.

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7001898B2 (es)
EP (1) EP1307430B1 (es)
JP (1) JP4916639B2 (es)
CN (1) CN1449386B (es)
AT (1) ATE305454T1 (es)
AU (2) AU2001271780B2 (es)
BR (1) BR0112372A (es)
CA (1) CA2413945C (es)
DE (1) DE60113696T2 (es)
DK (1) DK1307430T3 (es)
ES (1) ES2250432T3 (es)
HU (1) HUP0301590A3 (es)
IL (2) IL153710A0 (es)
MX (1) MXPA03000135A (es)
MY (1) MY135101A (es)
NO (1) NO324499B1 (es)
NZ (1) NZ523450A (es)
TW (1) TWI316057B (es)
WO (1) WO2002002531A1 (es)
ZA (1) ZA200300972B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1307430T3 (da) * 2000-07-05 2006-01-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Ikke-peptidsubstituerede spirobenzoazepiner som vasopressin-antagonister
EP1364968A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Diagnostics and therapeutics for diseases associated with arginine vasopressin receptor 1 (AVPR1)
CA2529649C (en) 2003-06-17 2012-01-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted spirobenzazepines
CA2529513A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of nonpeptide substituted spirobenzoazepine derivatives
EP1984342A2 (en) * 2006-01-20 2008-10-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel solid forms of (4r)-1-[4-(2-chloro-5-fluorobenzoyl)amino-3-methoxybenzoyl]-1,2,3,5-tetrahydro-spiro[4h-1-benzazepine-4,1'-[2]cyclopentene]-3'-carboxylic acid
EP2076517A1 (en) * 2006-09-22 2009-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Spiro benzazepines as vasopressin antagonists
CN101541806A (zh) * 2006-09-22 2009-09-23 詹森药业有限公司 用作血管升压素拮抗剂的螺环苯并氮杂
AR066834A1 (es) * 2007-06-06 2009-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Espirobenzoazepanos como antagonistas de vasopresina, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y usos para el tratamiento de afecciones cardiacas, renales y del sistema nervioso central.
BRPI0920330A2 (pt) * 2008-10-10 2016-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv terapia de combinação que compreende bloqueadores do receptor da angiotensina e antagonistas do receptor da vasopressina
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
EP4253367A1 (en) * 2020-11-26 2023-10-04 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel benzazepine spiro derivative
CN112939864B (zh) * 2021-01-29 2022-05-06 中国医科大学 螺[苯并[c]氮杂-1,1’-环己基]-3-酮类化合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617302A (en) * 1984-10-15 1986-10-14 Eli Lilly And Company Inotropic agents
ZA882080B (en) * 1987-03-27 1989-04-26 Schering Corp Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
KR0167349B1 (ko) 1989-10-20 1999-02-18 오스카 아끼히꼬 벤조헤테로 고리 화합물
US5985869A (en) * 1989-10-20 1999-11-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
TW198715B (es) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5663431A (en) 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5849780A (en) 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5686624A (en) 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
CA2143117A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-14 Ben E. Evans Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5512563A (en) * 1993-07-29 1996-04-30 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5753648A (en) * 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5753715A (en) * 1995-06-02 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-disubstituted cyclohexenyl and cyclohexyl antimicrobial agents
AUPP150098A0 (en) * 1998-01-27 1998-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
DK1307430T3 (da) * 2000-07-05 2006-01-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Ikke-peptidsubstituerede spirobenzoazepiner som vasopressin-antagonister

Also Published As

Publication number Publication date
CN1449386B (zh) 2012-07-04
JP4916639B2 (ja) 2012-04-18
TWI316057B (en) 2009-10-21
ATE305454T1 (de) 2005-10-15
EP1307430B1 (en) 2005-09-28
WO2002002531A1 (en) 2002-01-10
JP2004502677A (ja) 2004-01-29
IL153710A (en) 2010-12-30
IL153710A0 (en) 2003-07-06
US7238687B2 (en) 2007-07-03
US20060111567A1 (en) 2006-05-25
DE60113696T2 (de) 2006-07-13
NO324499B1 (no) 2007-10-29
BR0112372A (pt) 2003-07-22
AU2001271780B2 (en) 2006-09-14
US20030045517A1 (en) 2003-03-06
US7691844B2 (en) 2010-04-06
CA2413945A1 (en) 2002-01-10
NO20030028D0 (no) 2003-01-03
MY135101A (en) 2008-02-29
NZ523450A (en) 2004-11-26
EP1307430A1 (en) 2003-05-07
DK1307430T3 (da) 2006-01-30
HUP0301590A2 (hu) 2003-09-29
CA2413945C (en) 2011-05-17
MXPA03000135A (es) 2005-02-17
US7365062B2 (en) 2008-04-29
AU7178001A (en) 2002-01-14
US20070117790A1 (en) 2007-05-24
CN1449386A (zh) 2003-10-15
NO20030028L (no) 2003-03-03
HUP0301590A3 (en) 2005-01-28
US7001898B2 (en) 2006-02-21
ZA200300972B (en) 2004-05-04
DE60113696D1 (de) 2006-02-09
US20070135409A1 (en) 2007-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7691844B2 (en) Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin antagonists
EP1296982B1 (en) 1-(heteroaryl-phenyl)-condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
ES2391374T3 (es) Alquilciclohexiléteres de dihidrotetraazabenzoazulenos
US7825111B2 (en) Substituted spiroheterocycles
JP2010527954A (ja) スピロインドリノン誘導体
JP2015519351A (ja) 置換ピロリジン−２−カルボキサミド
ES2374582T3 (es) Espirobenzazepinas usadas como antagonistas de vasopresina.
US5053511A (en) 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2h-indol-2-ones
MXPA03009331A (es) Diazepinas triciclicas como antagonistas de los receptores de oxitocina tocoliticos.
US11008301B2 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
ES2351148T3 (es) Nuevos derivados de bencimidazol imidazo-piridina y su utilización como medicamento.
AU2001271780A1 (en) Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin antagonists
ES2300376T3 (es) Nuevas benzimidazol-2-onas sustituidas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina y como moduladores del neuropeptido y.
CA2387886A1 (en) Bicyclic vasopressin agonists
US20080306044A1 (en) Spirobenzoazepanes as vasopressin antagonists
ES2233402T3 (es) Indoloazepinas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina.
US5621116A (en) 1-amino-3,3-bis(thienylalkyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones