ES2300376T3 - Nuevas benzimidazol-2-onas sustituidas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina y como moduladores del neuropeptido y. - Google Patents

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Joseph W. Gunnet, Jr.
Keith T. Demarest
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) (Ver fórmula) donde A es arilo o heteroarilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S; X es S; Y es S u O; R1 es 1-3 grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno; nitro, metilendioxi, nitrilo, -OR a , -NHR a , -NR a R b , -S(O)pR a -N(R a )C(O)R b , -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , -SO2NR a R b , -N(R a )SO2R b , N(R a )C(O) NR a , y NHCOOR a , donde R a y R b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, benzhidrilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -C(O)OR c , y -C(O)NR c R d , donde R c y R d se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heretoarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido, o NR c R d se pueden tomar juntos para formar un grupo seleccionado entre heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con arilo o heteroarilo, fenilo, sustituido fenilo, o R4 y R5 no existen cuando n es 0; p es de 0 a 2; n es 0 o 1; y m es 0 o 1, o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde...

Description

Nuevas benzimidazol-2-onas sustituidas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina y como moduladores del neuropéptido Y.
Campo de la invención
Esta invención se refiere benzimidazol-2-onas sustituidas novedosas. Más concretamente, los compuestos de la presente invención modulan la unión de la hormona peptídica vasopresina y el neuropéptido Y a sus respectivos receptores y por lo tanto son útiles para tratar las condiciones que implican aumento de resistencia vascular, insuficiencia cardíaca, y trastornos del metabolismo energético.
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Antecedentes de la invención
La vasopresina es una hormona nonapeptídica que es secretada principalmente desde la glándula pituitaria posterior. La hormona realiza su acción a través de los subtipos de receptores vascular V-1 y renal V-2. Las funciones de la vasopresina incluyen la contracción de la musculatura uterina, de la vejiga, y lisa; la estimulación de la rotura del glucógeno en el hígado; la inducción de la agregación plaquetaria; la liberación de corticotropina desde la pituitaria anterior y la estimulación de la reabsorción de agua en el riñón. Como neurotransmisor del sistema nervioso central (SNC), la vasopresina puede afectar al comportamiento agresivo, el comportamiento sexual, la respuesta de estrés, el comportamiento social y la memoria. El receptor V-1a media los efectos en el sistema nervioso central, la contracción de la musculatura lisa y los efectos glucogenolíticos hepáticos de la vasopresina, mientras que el receptor V-1b media los efectos en la pituitaria anterior de la vasopresina. El receptor V-2, presumiblemente encontrado sólo en el riñón, efectúa las acciones antidiuréticas de la vasopresina a través de la estimulación de la adenilato
ciclasa.
Los elevados niveles de vasopresina en plasma parecen jugar un papel en la patogénesis del paro cardíaco congestivo (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). A medida que se progresa hacia el tratamiento del paro cardíaco congestivo, los antagonistas de receptor V-2 de vasopresina no peptídicos han inducido una acuaresis de baja osmolalidad y una disminución de la resistencia periférica en perros conscientes con insuficiencia cardíaca congestiva (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En ciertos estados patológicos, los niveles de vasopresina en plasma se pueden elevar inapropiadamente para una osmolalidad dada, produciendo por lo tanto la retención de agua renal e hiponatremia. La hiponatremia, asociada con condiciones edematosas (cirrosis, paro cardíaco congestivo, insuficiencia renal), puede estar acompañada del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). El tratamiento de ratas expuestas a SIADH con un antagonista de V-2 de vasopresina ha corregido su hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Debido en parte a las acciones contráctiles de la vasopresina en su receptor V-1 en la vasculatura, los antagonistas V-1 de vasopresina han reducido también la presión sanguínea como tratamiento potencial para la hipertensión. De este modo, los antagonistas de los receptores de vasopresina son útiles como agentes terapéuticos en las condiciones de hipertensión, paro cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema cerebral e isquemia, ictus, trombosis, y retención de agua.
Se ha informado sobre varios antagonistas de arginina-vasopresina (AVP) no peptídicos. Uno de los antagonistas selectivos de V1a es conocido como OPC 21268 (véase J.Donald Albright y P.S. Chan, Current Pharm. Design, 1997, 3, 615-632),
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que se ha establecido que sólo es activo en ratas, sin actividad cuando se sometió a ensayo en cuanto a la unión al receptor V1a humano.
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En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.849.780 y Núm. 5.585.394, ambas de Malta et. al., se muestran compuestos de las siguientes estructuras, respectivamente:
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Está establecido que Sr-121463A es un potente antagonista selectivo del receptor V2 oralmente activo.
El neuropéptido Y (NPY) es un polipéptido amidado, de 36 restos ampliamente presente en los sistemas nerviosos tanto central como periférico. También está presente en el sistema cardiovascular, las plaquetas, el endotelio, la médula adrenal, el páncreas, el riñón y otros órganos. El NPY se une a varios receptores acoplados a la proteína G tales como Y1, Y2, e Y3. El receptor Y1 es estimulado por NPY o PYY (Péptido YY) y se cree que es el receptor vascular principal. El receptor Y2 es estimulado por los fragmentos C-terminales de NPY o PYY y es expresado abundantemente centralmente y periféricamente. Presente en la médula adrenal, el corazón, y el tronco encefálico, Y3 es sensible exclusivamente a NPY. También se sabe que existen otros subtipos de esta familia de receptores. El NPY tiene numerosos efectos biológicos. La administración intranasal de NPY reduce la resistencia de las vías respiratorias nasales y la permeabilidad vascular. El NPY también juega un importante papel en la modulación del sistema cardiovascular, el comportamiento, la ansiedad y la secreción de ciertas hormonas; contribuye al control central y periférico de la presión sanguínea, la regulación del comportamiento alimentario, la obesidad, la diabetes y los trastornos psiquiátricos.
Se ha informado de que los agonistas de Y1 causan un incremento de la presión sanguínea así como del comportamiento alimentario. Los agonistas/antagonistas de Y2, por otra parte, pueden modular la liberación de neurotransmisores.
Compendio de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos representados por la Fórmula I como se expone en la reivindicación 1, o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de vasopresina que son útiles en estados de enfermedad de trastornos del oído interno, agresión, trastornos obsesivo-convulsivos, hipertensión, hiperglucemia, dismenorrea, insuficiencia paro cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema cerebral e isquemia, ictus, trombosis, retención de agua, síndrome nefrótico, lesiones del sistema nervioso central, diabetes, ansiedad, depresión, estrés, y/o enfermedad de Cushing.
Los compuestos de la presente invención son también moduladores del neuropéptido Y que son útiles en estados de enfermedad de hipertensión, paro cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca, obesidad, diabetes, anorexia, hiperglucemia, ansiedad, depresión, asma, pérdida de memoria, disfunción sexual, y trastornos del sueño y otros ritmos circadianos.
Una realización de la invención es el uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de una condición asociada con la actividad del receptor de vasopresina o con la actividad del receptor del neuropéptido Y en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos.
Una realización de la invención es el uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de una condición asociada con la actividad del receptor del neuropéptido Y en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos.
Otra realización de la invención es el uso del compuesto de formula I en la fabricación de un medicamento para el método de inhibición del comienzo de una condición asociada con la actividad del receptor de vasopresina o con la actividad del receptor del neuropéptido Y en el sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente eficaz de una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula I.
Ilustrando adicionalmente un uso de la invención está el método de tratamiento de la obesidad, la diabetes, la ansiedad, la depresión, el asma, o la hipertensión, donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg/día.
Ilustrando todavía más un uso de la invención está el método de inhibición del comienzo de la obesidad, la diabetes, la ansiedad, depresión, el asma, o la hipertensión, donde la cantidad profilácticamente eficaz del compuesto es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg/día.
Una ilustración adicional del uso de la invención es un método de tratamiento de una condición seleccionada entre la agresión, los trastornos obsesivo-convulsivos, la hipertensión, la dismenorrea, el paro cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca, el vasoespasmo coronario, la isquemia cardíaca, la cirrosis hepática, el vasoespasmo renal, la insuficiencia renal, el edema, la isquemia, el ictus, la trombosis, la retención de agua, el síndrome nefrótico, las lesiones del sistema nervioso central, la obesidad, la anorexia, la hiperglucemia, la diabetes, la ansiedad, la depresión, el asma, la pérdida de memoria, la disfunción sexual, los trastornos del sueño y otros ritmos circadianos, y la enfermedad de Cushing. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto administrado para tratar cualquiera de estas condiciones es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg/día.
También está incluido en la invención el uso de cualquiera de los compuestos descritos antes para la preparación de un medicamento para tratar una condición seleccionada entre la agresión, los trastornos obsesivo-compulsivos, la hipertensión, la dismenorrea, el paro cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca, el vasoespasmo coronario, la isquemia cardíaca, la cirrosis hepática, el vasoespasmo renal, la insuficiencia renal, el edema, la isquemia, el ictus, la trombosis, la retención de agua, el síndrome nefrótico, las lesiones del sistema nervioso central, la obesidad, la anorexia, la hiperglucemia, la diabetes, la ansiedad, la depresión, el asma, la pérdida de memoria, la disfunción sexual, los trastornos del sueño y otros ritmos circadianos, y la enfermedad de Cushing.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de benzimidazol-2-ona sustituidos no peptídicos que son útiles como antagonistas de vasopresina y/o moduladores de la actividad del Neuropéptido Y. Concretamente, estos compuestos inhiben la unión de la vasopresina a los receptores V-1a, V-1b, y/o V-2 así como la unión del Neuropéptido Y a los diversos receptores del Neuropéptido Y. Los compuestos de esta invención también inhiben la movilización de calcio intracelular inducida por vasopresina en células HEK-293 transfectadas que expresan los receptores V-1a o V-1b humanos y/o inhiben la acumulación de AMPc inducida por vasopresina en células HEK-293 transfectadas que expresan los receptores V-2 humanos.
Más concretamente, la presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula I como se expone en la reivindicación 1, o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de benzimidazol-2-ona sustituidos de la presente invención son antagonistas del receptor de vasopresina. En una realización preferida, los compuestos son, oralmente activos. Como se demostró mediante los resultados de los estudios farmacológicos descritos más adelante, los compuestos muestran la capacidad de bloquear la unión de la vasopresina a V-1a, V-1b, y/o V-2 recombinantes, y por consiguiente son útiles como agentes terapéuticos en o agentes profilácticos contra condiciones tales como los trastornos del oído interno, la agresión, los trastornos obsesivo-compulsivos, la hipertensión, la hiperglucemia, la dismenorrea, el paro cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca, el vasoespasmo coronario, la isquemia cardíaca, la cirrosis hepática, el vasoespasmo renal, la insuficiencia renal, el edema, la isquemia, el ictus, la trombosis, la retención de agua, el síndrome nefrótico, el estrés, y las lesiones del sistema nervioso central.
Los compuestos de benzimidazol-2-ona sustituidos de la presente invención son también moduladores del receptor del Neuropéptido Y. En una realización preferida, los compuestos son activos oralmente. Los compuestos muestran la capacidad de modular la unión del Neuropéptido Y a los receptores del Neuropéptido Y, y por consiguiente son útiles como agentes terapéuticos en o agentes profilácticos contra condiciones tales como la obesidad, la anorexia, la diabetes, la hiperglucemia, la ansiedad, la depresión, el asma, la pérdida de memoria, la disfunción sexual, y los trastornos del sueño y otros ritmos circadianos.
En concreto, los compuestos de Fórmula I, donde A es fenilo o fenilo sustituido son realizaciones de la presente invención. Los compuestos de Fórmula I donde X es S son realizaciones adicionales de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula I, donde R_{2} es alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo, arilo, -NHC(NH)NR^{c}R^{d}, -NR^{c}R^{d}, -C(O)OR^{c}, -OR^{c}, -NHC(O)R^{c}, y -C(O)NR^{c}OR^{d}, donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, sustituido arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido, o NR^{c}R^{d} se pueden tomar juntos para formar un grupo seleccionados entre heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido, son también realizaciones de la presente invención. Más concretamente X es S y R_{3} es arilo o arilo sustituido.
Los compuestos de Fórmula I, donde A es arilo, X es S, R_{2} es alquilo sustituido, m es 0, n es 1, R_{3} y R_{4} son ambos arilo, y R_{5} es H, son realizaciones concretas de la presente invención.
Más específicamente, los siguientes compuestos son realizaciones concretas de la presente invención:
4-[3-[3-(ciclohexilmetilamino)propil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
4-[3-[3-(3,5-dimetil-1-piperidinil)propil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
4-[2,3-dihidro-2-oxo-3-[3-(1-piperidinil)propil]-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
4-[3-[3-(dimetilamino)propil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
4-[2,3-dihidro-2-oxo-3-[3-(1-pirrolidinil)propil]-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
4-[3-(2-aminoetil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
4-[3-[3-[(aminoiminometil)amino]propil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
4-[3-(4-aminobutil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
4-[3-(4-aminobutil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-[(9-clorofenil)fenilmetil]-1-piperidinocarbotioamida;
4-[3-(3-aminopropil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
4-[3-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida;
éster metílico de N-[[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonotioil]-fenilalanina; y
4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il)-N-(1,2-difeniletil)-1-piperidinocarbotioamida.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar a partir de sustancias de partida fácilmente asequibles de acuerdo con diferentes rutas sintéticas conocidas.
La presente invención también está dirigida a un intermedio de Fórmula 5,
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donde P es hidrógeno o un grupo protector tal como bencilo (Bn) o BOC (t-butiloxicarbonilo), i es un número entero de 1 a 8, y A y R_{1} se describen como antes.
Los compuestos de la presente invención pueden también estar presentes en forma de una o varias sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, la sal o las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "una o varias sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. No obstante, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, benecenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las sales alcalinas/catiónicas representativas incluyen, pero no están limitadas a, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, o cinc.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro estereogénico, estos pueden existir por consiguiente en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros estereogénicos, estos pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y las mezclas de los mismos están abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como formas polimorfas y se pretende que como tales estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (i.e., hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén abarcados dentro del alcance de esta
invención.
El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimen-
to.
Según se utiliza en la presente memoria, "tratar" un trastorno significa eliminar o mejorar de otro modo la causa y/o los efectos del mismo. "Inhibir" o "inhibición" del comienzo de un trastorno significa prevenir, retrasar o reducir la probabilidad de tal comienzo.
Se conocen métodos en la técnica para determinar las dosis terapéuticamente y profilácticamente eficazes para la presente composición farmacéutica. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema de tejidos, animal o ser humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro facultativo, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado. El término "cantidad profilacticamente eficaz" hace referencia a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que inhibe en un sujeto el comienzo del trastorno que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro facultativo, el retraso de cuyo trastorno está mediado por la reducción del aumento de la resistencia vascular.
A no ser que se observe de otro modo, bajo la nomenclatura normalizada utilizada a lo largo de esta descripción se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje.
A no ser que se observe de otro modo, "alquilo" según se utiliza en la presente memoria, utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, así como grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 8 carbonos anulares y preferiblemente de 5 a 7 carbonos anulares, o cualquier número dentro de estos intervalos. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propil, isopropil, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada previamente descritos. Un alquilo según se utiliza en la presente memoria puede estar sustituido con uno o más grupos independientes incluyendo, por ejemplo, cicloalquilo, amino, amino sustituido, halógeno, hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y/o arilo no sustituido o sustituido tal como fenilo o bencilo, -C(O)OR^{e}, OR^{e},-OC(O)R^{e}, -C(O)NR^{e}R^{f}, -N(R^{e})C(O)R^{f}, -N(R^{e})C(O)NR^{f}, o -NHC(NH)NR^{e}R^{f} donde R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y/o arilo no sustituido o sustituido.
"Heterociclilo" o "heterociclo" es un sistema anular sencillo o fusionado de 3 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo heterociclilo puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que produce la creación de una estructura estable. Los ejemplos de los grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a morfolina, tiomorfolina, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina. El "heterociclilo" o "heterociclo" puede estar sustituido con uno o más grupos independientes incluyendo halógeno, oxo, OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, carboxilo, alquilcarboxilo, y alcoxi.
El término "Ar" o "arilo" según se utiliza en la presente memoria, utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, hace referencia a un grupo aromático tal como fenilo, naftilo, y fluorenilo. Cuando el grupo Ar o arilo está sustituido, éste puede tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido (p. ej., trifluorometilo), alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido (p. ej., trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, amino; amino sustituido (p. ej., alquil(C_{1}-C_{4})amino o dialquil(C_{1}-C_{4})amino donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), nitro, carboxilo, y fenilo no sustituido, mono-, di- o tri-sustituido donde los sustituyentes sobre el fenilo se seleccionan independientemente entre arilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, alquilamino, dialquilamino y heteroarilo. "Ph" o "PH" denota fenilo. "Bn" denota bencilo.
El término "heteroarilo" según se utiliza en la presente memoria representa un sistema anular aromático monocíclico o bicíclico de cinco o seis miembros estable que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, que produzca la creación de una estructura estable. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo o quinolinilo. Los grupos heteroarilo incluyen piridinilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, y
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Cuando el grupo heteroarilo está sustituido, el grupo heteroarilo puede tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, e hidroxi.
El término "acilo" según se utiliza en la presente memoria, utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (cadena lineal o ramificada) derivado de un ácido orgánico mediante la eliminación del grupo hidroxilo.
El término "Ac" según se utiliza en la presente memoria, utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa acetilo.
El término "halógeno" incluirá yodo, bromo, cloro y flúor.
Siempre que el término "alquilo", "acilo", o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparezcan en un nombre de un sustituyente (p. ej., aralquilo, dialquilamino), se debe interpretar que incluye las limitaciones proporcionadas antes para "alquilo", "acilo", y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (p. ej., C_{1}-C_{6}) harán referencia independientemente al número de átomos de carbono en un radical alquilo o cicloalquilo o a la porción alquílica de un sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su raíz prefijo.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución sobre los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como los métodos mostrados en la presente memoria.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La presente invención proporciona por consiguiente un método para tratar los trastornos de la resistencia vascular en un sujeto que lo necesite que comprende administrar cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria en una cantidad eficaz para tratar los trastornos de la resistencia vascular. Los compuestos se pueden administrar a un paciente mediante cualquiera ruta de administración convencional, incluyendo, pero no limitada a, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de Fórmula I o sus sales de la invención como ingrediente activo, con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas para la formación de compuestos farmacéuticos convencionales, cuyo portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, p. ej., oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para las preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas oblongas, cápsulas de gel y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más favorable, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos de azúcar o ser recubiertos con un recubrimiento entérico mediante técnicas normalizadas. Para la administración parenteral, el portador comprenderá usualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para fines tales como coadyuvar a la solubilidad o para la conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes suspensores y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación, p. ej., comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad de ingrediente activo necesaria para liberar una dosis efectiva como se ha descrito antes. Las composiciones farmacéuticas en la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación unitaria, p. ej., comprimido, capsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 1 mg a 30 mg/kg y se pueden administrar a una dosificación de aproximadamente 1 a 30 mg/kg/día (preferida de 3 a 15 mg/kg/día). Las dosificaciones, no obstante, pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la gravedad de la condición que esté siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. Se puede emplear la administración diaria o la dosificación post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizaciones en aerosol o líquidas medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, p. ej. ingredientes convencionales para la formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo está dispersado uniformemente por toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o las píldoras de la composición novedosa pueden estar recubiertas o compuestas de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interno y de dosificación externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el primer componente pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos con sustancias tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para la administración oralmente o mediante inyectable incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden ser resueltos, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas normalizadas, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales. Los compuestos también pueden ser resueltos mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y separación del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC estereogénica.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden separar en una fase posterior utilizando métodos conocidos en la técnica.
Esta invención se entenderá mejor mediante la referencia a los esquemas y ejemplos que siguen, pero los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que éstos sólo ilustran la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después de eso.
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Esquema I
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De acuerdo con Esquema I, donde P es hidrógeno o un grupo protector tal como bencilo (Bn) o BOC (t-butiloxicarbonilo), X' es S, R_{2a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo, halógeno, hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y arilo no sustituido o sustituido, -C(O)OR^{e}, OR^{e}, -OC(O)R^{e}, -C(O)NR^{e}R^{f}, R_{2b} se selecciona entre alquilo sustituido con uno o más-N(R^{e})C(O)NR^{f},-NR^{e}C(O)R^{f}, -NHC(NH)NR^{e}R^{f} o, i es un número entero de 1 a 8, y A, m, n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R^{c}, y R^{d} se han descrito antes, las benzimidazol-2-onas 2, se pueden preparar a partir de las diaminas 1 (que, cuando A es arilo, se pueden elaborar mediante métodos conocidos: p. ej., J. Med. Chem. 30, 814-819 (1987)), utilizando condiciones y procedimientos conocidos. Cuando A es heteroarilo, el compuesto 1 se puede preparar mediante aminación reductiva de las 2-nitro-heteroarilaminas que son conocidas o se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos (p. ej., Heterocycles 38, 529-540 (1994), Arch. Pharm. 314, 564-567 (1981), JACS, 78, 242 (1956)) con BOC o 4-piperidona protegida con bencilo asequibles comercialmente seguido de reducción del grupo nitro en las condiciones de reacción de hidrogenación catalizada con paladio. El intermedio 2 se puede calentar después con un haluro de alquilo, bencilo, o dialquilaminoalquilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) o acetona para producir los compuestos correspondientes de 3a. También se puede tratar 2 con un haluro de ftalimidoalquilo o un haluro de cloroalquilo protegido para producir los compuestos correspondientes de 4 y 5a. El cloruro del compuesto 4 se puede desplazar adicionalmente con aminas o aminas cíclicas mono- o di-sustituidas para producir los compuestos correspondientes de 6a.
Los intermedios 3a, 5a, o 6a se pueden tratar con ácido trifluoroacético para eliminar el grupo protector P (P puede ser bencilo o BOC) o con cloroformiato de \alpha-cloroetilo o en condiciones de hidrogenación para eliminar un grupo protector bencilo. Esto forma los intermedios 3b, 5b, o 6b, respectivamente. El nitrógeno de la piperidina se puede sustituir después mediante tratamiento con isocianatos sustituidos o isotiocianatos sustituidos en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o cloruro de metileno para producir los productos Ia, Ib_{1}, y Ic, respectivamente, donde Y es O. Los compuestos Ia, Ib_{1} y Ic donde Y es O se pueden convertir después en Ia, Ib_{1} y Ic donde Y es S mediante tratamiento con P_{2}S_{5} con una base tal como hidróxido de potasio en un disolvente apropiado tal como tolueno o benceno. En los casos en los que los isocianatos o isotiocianatos no están disponibles comercialmente, estos se pueden preparar tratando las aminas apropiadas con reactivos tales como fosgeno, tiofosgeno o tionocarbonato de di-2-piridilo. El Compuesto Ib_{1} se puede tratar adicionalmente con hidrazina en disolventes tales como etanol (EtOH), metanol (MeOH), o THF para producir la amina libre Ib_{2}. La amina Ib_{2} se puede acilar después mediante la adición de haluros de acilo o anhídridos para producir los compuestos Id. El Compuesto 3b, 5b o 6b se puede disolver en un disolvente apropiado tal como DMF o THF después calentar en presencia de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tioseudourea para proporcionar un guanidinilo intermedio sustituido 7. Este intermedio 7, disuelto en un disolvente tal como DMF o THF, se puede tratar con haluros de alquilo o arilo en condiciones alcalinas (por ejemplo en NaH o KH) después tratar con ácido trifluoroacético para eliminar los grupos BOC para producir los compuestos Ie donde cualquiera de m o n es 1, o R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, benzhidrilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -C(O)OR^{c}, y -C(O)NR^{c}R^{d}.
El método para tratar las condiciones asociadas con el receptor de vasopresina o con la actividad del receptor del neuropéptido Y descrito en la presente invención se puede llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 100 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente de 100 a 500 mg, del compuesto, y puede estar constituida en cualquiera forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes suspensores, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes, y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, cápsulas oblongas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y liberación sostenida), gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en esta técnica. Para administrarlos en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas pueden tener agentes suspensores o dispersantes adecuadamente aromatizados tales como gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados cuando se desea la administración intravenosa.
El compuesto de la presente invención también se puede administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser liberados mediante el uso de anticuerpos monoclonales en forma de portadores individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar a polímeros solubles en forma de portadores de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamido-fenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con restos palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles entrecruzados o anfipáticos.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos de resistencia vascular.
La dosificación diaria de los productos puede variar a lo largo de un amplio intervalo de 100 a 3000 mg por humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones son proporcionadas preferiblemente en forma de comprimidos que contienen el ingrediente activo en la cantidad suficiente para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a tratar. La cantidad eficaz del fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día, muy preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 2 veces por día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invención pero no la limiten. Las determinaciones del punto de fusión se realizaron en un aparato para puntos de fusión capilar Thomas-Hoover y no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN^{1}) se registraron en un espectrómetro Bruker AC300 (300 MHz). Los desplazamientos químicos son referidos en partes por millón (d) campo bajo con respecto al tetrametilsilano como patrón. Los espectros de masas (m/z) se obtuvieron en un LC/MSD HP 1100.
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Ejemplo 1
1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 1)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina (1,0 g, 4,61 mM) e isotiocianato de benzhidrilo (1,0 g, 4,4 mM) en acetonitrilo (20 ml) se agitaron a la temperatura ambiente durante 48 horas. Los precipitados de color blanco se recogieron y se secaron para dar el producto (1,78 g, 87%). m/z (MH^{+}) 443.
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Ejemplo 2
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2-(4-clorofenil)etilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 2)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-(4-clorofenil)etilo para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (0,28 g, 86%). p.f. 234-236ºC.
Análisis: Calculado para C_{21}H_{23}ClN_{4}OS; C, 60,79; H, 5,59; N, 13,50. Encontrado; C, 60,83; H, 5,63; N, 13,33. m/z (MH^{+}) 415.
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Ejemplo 3
1-[(N1-Piperidinocarbotioilfenilamino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 3)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de fenilo para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. p.f. 250-252ºC. m/z (MH^{+}) 353.
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Ejemplo 4
1-[N1-Piperidinocarbotioil-(2-metoxifenil)amino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 4)
La 4-(2-ceto-l-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-metoxifenilo para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. p.f. 196-199ºC. m/z (MH^{+}) 383.
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Ejemplo 5
1-[(N1-piperidinocarbotioil-(4-metoxifenil)amino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 5)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo con isotiocianato de 4-metoxifenilo para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. p.f. 238-243ºC. m/z (MH^{+}) 383.
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Ejemplo 6
1-[(N1-piperidinocarbotioil-(3,4,5-trimetoxifenil)amino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 6)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 3,4,5-trimetoxi fenilo para dar el producto en forma de un sólido de color blanco m/z (MH^{+}) 443.
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Ejemplo 8
1-[(N1-Piperidinocarbotioilbenzoilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 8)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de benzoilo para dar el producto m/z (MH^{+}) 381.
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Ejemplo 9
1-[N(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 9)
Se añadió lentamente dicarbonato de di-t-butilo (30 g, 0,14 M) a una solución fría (0ºC) de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina (30 g, 0,14 M) asequible comercialmente en tetrahidrofurano seco (250 ml). La mezcla se templó lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 4 horas. Se añadió lentamente agua (250 ml) y se continuó agitando durante la noche. El THF se eliminó a presión reducida y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos en acetato de etilo (EtOAc) se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto sólido de color blanco (42,2 g, 96%).
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Ejemplo 10
3-Metil-1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 10)
Se añadió hidruro de sodio (0,06 g, 1,48 mM, dispersión al 60% en aceite mineral) a una mezcla del compuesto 9 según se preparó en el Ejemplo 9 (0,41 g, 1,3 mM) en THF seco (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente (RT) durante una hora y se añadió yoduro de metilo (0,08 ml, 1,3 mM). La mezcla se agitó a reflujo durante una hora, se enfrió a RT durante la noche y se sofocó con agua (20 ml). El THF se eliminó a presión reducida y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron a vacío y el semisólido residual se diluyó con cloruro de metileno (80 ml). La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido trifluoroacético en exceso (3 ml). La mezcla se agitó a RT durante 2 horas y media y se añadió lentamente una solución saturada de NaHCO_{3} (80 ml). Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó de nuevo con NaHCO_{3} saturado (1 x 80 ml) después se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el producto sólido (0,122 g, 0,52 mM) se diluyó con acetonitrilo. Después se añadió isotiocianato de benzhidrilo y la mezcla se agitó a RT durante la noche. Los precipitados de color blanco se recogieron y se secaron para dar el producto. m/z (MH^{+}) 457.
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Ejemplo 11
1-[(N1-Piperidinocarbotioilbencilamino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 11)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de bencilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 367.
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Ejemplo 12
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-2-clorobencilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 12)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-clorobencilo para dar el producto. p.f. 181-184ºC m/z (MH^{+}) 401.
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Ejemplo 13
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-2,2-difeniletilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 13)
El tionocarbonato de di(2-piridilo) (0,14 g, 0,61 mM) se añadió a una solución fría (0ºC) de 2,2-difeniletilamina (0,12 g, 0,61 mM) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se templó lentamente hasta la temperatura ambiente, se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y se añadió 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina (0,140 g 0,64 mM). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con hexano (5 ml), se agitó durante una hora adicional y se filtró para producir un producto sólido. p.f. 230-233ºC. m/z (MH^{+}) 457.
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Ejemplo 14
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-2-metoxibencilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 14)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-metoxibencilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 397.
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Ejemplo 15
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(1-naftalenometil)amino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 15)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato 1-naftalenometilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 417.
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Ejemplo 16
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(3,4-metilendioxibencil)-amino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 16)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 3,4-metilendioxibencilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 411.
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Ejemplo 17
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-2,4-diclorobencilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 17)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2,4-diclorobencilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 436.
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Ejemplo 18
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-2,3-dimetoxibencilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 18)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2,3-dimetoxibencilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 427.
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Ejemplo 19
1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-3-(2-N-morfolinoetil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 19)
El Compuesto 9, preparado en el Ejemplo 9, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo el yoduro de metilo por hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (convertido en la base libre lavando una mezcla de la sal hidrocloruro en EtOAc con NaHCO_{3} saturado después secando sobre MgSO_{4}) para dar el producto. m/z (MH^{+}) 556.
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Ejemplo 20
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-3,4,5-trimetoxibencilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 20)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 3,4,5-trimetoxibencilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 457.
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Ejemplo 21
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(4-etilbencilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 21)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo 2,2-difeniletilamina por 4-etilbencilamina para dar el producto. m/z (MH^{+}) 409
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Ejemplo 22
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-2-fenetilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 22)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-fenetilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 381
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Ejemplo 23
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2-(3-clorofenil)etilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 23)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-(3-clorofenil)etilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 415.
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Ejemplo 24
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(4-dimetilaminobencilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 24)
La 4-(2-Ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo la 2,2-difeniletilamina por 4-dimetilaminobencilamina para dar el producto. m/z (MH^{+}) 410.
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Ejemplo 25 1-[(N1-Piperidinocarbotioiltrifenilmetilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 25)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de tritilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 519.
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Ejemplo 26
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2-N-morfolinoetilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 26)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-morfolinoetilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 390.
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Ejemplo 27
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(4-fluoro-\alpha-metilbencilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 27)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 4-fluoro-\alpha-metilbencilo para dar el producto, m/z (MH^{+}) 399.
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Ejemplo 28
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(4-clorobencilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 28)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 4-clorobencilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 401.
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Ejemplo 29
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(3-piridilmetilamino)-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 29)
Una mezcla de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina (0,067 g, 0,308 mM), hidrobromuro de isotiocianato de 3-picolilo (0,071 g, 0,308 mM) y trietilamina (0,04 ml, 0,308) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a RT durante la noche. Los precipitados sólidos de color blanco resultantes se recogieron y se secaron para dar el producto. m/z (MH^{+}) 368.
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Ejemplo 30
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-1-metil-2-(4-clorofenil)amino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 30)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo 2,2-difeniletilamina por hidrocloruro de 4-cloroanfetamina para dar el producto. m/z (MH^{+}) 429.
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Ejemplo 31
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-2-(4-nitrofenetil)amino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 31)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo 2,2-difeniletilamina por hidrocloruro de 4-nitrofenetilamina para dar el producto. m/z (MH^{+}) 426.
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Ejemplo 32
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-1,2-difeniletilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 32)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo 2,2-difeniletilamina por 1,2-difenetilamina para dar el producto. m/z (MH^{+}) 457.
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Ejemplo 33
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-9-aminofluoren-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 33)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo 2,2-difeniletilamina por hidrocloruro de 9-aminofluoreno para dar el producto. m/z (MH^{+}) 441.
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Ejemplo 34
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-4-clorodifenilmetilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 34)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo 2,2-difeniletilamina por hidrocloruro de 4-clorobenzhidrilamina para dar el producto. m/z (MH^{+}) 478.
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Ejemplo 35
1-(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino-4-il)-3-(2-dietilaminoetil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 35)
El Compuesto 9 según se preparó en el Ejemplo 9 se trató como se ha descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo yoduro de metilo por cloruro de N,N-dietilaminoetilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 317.
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Ejemplo 36
1-(N1-Piperidinocarbotioil-(4-fluoro-\Box-metilbencilamino)-4-il)-3-(2-dietilaminoetil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 36)
El Compuesto 9 según se preparó en el Ejemplo 9 se trató como se ha descrito en el Ejemplo 35 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 4-fluoro-\alpha-metilbencilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 498.
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Ejemplo 37
1-(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino-4-il)-3-bencil-1,3-dihidrobenzimidazol-benzimidazol-2-ona (Compuesto 37)
El Compuesto 9 según se preparó en el Ejemplo 9 se trató como se ha descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo el yoduro de metilo por bromuro de bencilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 533.
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Ejemplo 38
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-2-fenpropilamino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 38)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-fenpropilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 395.
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Ejemplo 39
1-(N1-Piperidinocarbotioil-2-(4-clorofenil)etilamino-4-il)-3-bencil-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 39)
El Compuesto 9 según se preparó en el Ejemplo 9 se trató como se ha descrito en el Ejemplo 37 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-(4-clorofenil)etilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 506.
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Ejemplo 40
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2-fenil-1-L-carboximetil)amino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 40)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por de L-2-isotiocianato-3-fenilpropionato de metilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 439.
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Ejemplo 41
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2-fenil-1-L-carboxi)amino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 41)
Una solución de NaOH 6,6 N (0,1 ml) se añadió a una mezcla del Compuesto 40 (0,1 g, 0,228 mM), preparada en el Ejemplo 40, en metanol (20 ml). La mezcla de reacción se dejó agitando durante cinco horas después se aciduló pH de 2 con ácido clorhídrico concentrado. El metanol se eliminó a presión reducida y el semisólido residual se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se agitó y los precipitados sólidos de color blanco se recogieron mediante filtración y se secaron para dar el producto (0,6 g, 6,2%). m/z (MH^{+}) 425.
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Ejemplo 42
1-(N1-Piperidinocarbotioil-(2-fenil-1-L-carboximetil)amino-4-il)-3-(2-dietilaminoetil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 42)
El Compuesto 9 según se preparó en el Ejemplo 9, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 35 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo con L-2-isotiocianato-3-fenil-propionato de metilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 538.
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Ejemplo 43
1-(N1-Piperidinocarbotioil-(2-fenil-1-L-carboxi)amino-4-il)-3-(2-dietilaminoetil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 43)
Una solución del Compuesto 42, preparado en el Ejemplo 42, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 41 para dar el producto. m/z (MH^{+}) 524.
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Ejemplo 44
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2-fenil-1-L-acetamidoetil-carbamoil)amino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 44)
Una mezcla del Compuesto 41 (0,1 g, 0,24 mM) según se preparó en el Ejemplo 41, N-acetiletilendiamina (0,02 ml, 0,24 mM), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,11 g, 0,58) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,016 g, 0,12 mM) en DMF (20 ml) se agitó a RT durante la noche y se diluyó con una solución acuosa al 10% de NaHCO_{3} (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta sequedad. El residuo sólido se diluyó con EtOAc y se dejó estar a RT durante la noche. Los precipitados sólidos se recogieron y se secaron para dar el producto (0,066 g, 55%). m/z (MH^{+}) 509.
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Ejemplo 45
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-1-N-metilpiperazinocarbonil-2-fenetilamino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 45)
El Compuesto 41 según se preparó en el ejemplo 41, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 44 sustituyendo N-acetiletilendiamina por N-metilpiperazina para dar el producto. m/z (MH^{+}) 507.
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Ejemplo 46
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-fenetilamino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 46)
El Compuesto 41 según se preparó en el ejemplo 41, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 44 sustituyendo N-acetiletilendiamina por N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 567.
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Ejemplo 47
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(1-carbamoil-2-fenilamino-4-il]-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 47)
Se añadió hidrogenocarbonato de amonio (0,061 g, 0,77 mM) a una mezcla del Compuesto 41 (0,30 g, 0,70 mM), preparado en el Ejemplo 41, anhidrido BOC (0,17 g, 0,80 mM), y piridina (0,1 ml) en dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agitó a RT durante la noche y se añadió H_{2}O (30 ml). La mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con HCl 1 N (1 x 60 ml) después se secaron sobre MgSO_{4}. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el aceite bruto se purificó mediante cromatografía (EM Gel de sílice 60, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto. m/z (MH^{+}) 424.
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Ejemplo 50
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-D-triptofanocarboximetilamino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 50)
Se añadió tiofosgeno (0,04 ml, 0,51 mM) a una mezcla fría (0ºC) de hidrocloruro de éster metílico de D-triptófano (0,10 g, 0,39 mM) y piridina (0,1 ml, 1,2 mM) en cloruro de metileno (20 ml). Después de agitar a 0ºC durante dos horas adicionales, se añadió la 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina (0,085 g, 0,39 mM) y la mezcla se dejó agitando a RT durante la noche. La mezcla se lavó después con H_{2}O (1 x 20 ml) y la capa de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4}. Todos los disolventes se evaporaron a vacío y el aceite residual se cromatografió (EM gel de sílice 60; EtOAc) para dar el producto. m/z (MH^{+}) 478.
\newpage
Ejemplo 51
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-D-bencilcarboximetilamino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 51)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 50 sustituyendo el hidrocloruro de éster metílico de D-triptófano por hidrocloruro de éster metílico de D-fenilalanina para dar el producto. m/z (MH^{+}) 439.
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Ejemplo 52
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2-fenil-1-L-carboximetil)amino-4-il]-3-(3-N-carbobenciloxiamino)-propil-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 52)
A una mezcla fría (0ºC) de hidrobromuro de bromopropilamina (3 g, 13,7 mM) y trietilamina (5 ml, 35,9 mM) y cloruro de metileno (100 ml) se le añadió lentamente cloroformiato de bencilo (2,3 ml, 13,7 mM). La mezcla resultante se templó lentamente hasta RT, se agitó a RT durante 1 hora y se le añadió H_{2}O (100 ml). Las capas se separaron y la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío para producir un aceite. El aceite (300 mg, 1,1 mM) se diluyó con acetona (50 ml), y se añadieron el Compuesto 9 (0,35 g, 1,1 mM) preparado en el Ejemplo 9, y K_{2}CO_{3} (0,3 g, 2,2 mM). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche, se enfrió a RT, se evaporó a vacío, y se le añadió H_{2}O (50 ml). La acetona se eliminó a presión reducida y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío para producir el intermedio protegido con Cbz (0,45 g, 81%). El grupo BOC se eliminó mediante tratamiento de una solución fría (0ºC) del intermedio protegido con Cbz (0,45 g, 0,89 mM) en cloruro de metileno (20 ml) con se añadió ácido trifluoroacético en exceso (2 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se evaporó hasta sequedad. La trituración con éter dietílico produjo el intermedio deseado en forma de una sal de TFA. Este intermedio se sustituyó por 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina y se trató como se ha descrito en el Ejemplo 40 para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 630.
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Ejemplo 53
1-(Piperidin-4-il)-3-(3-ftalimidopropil)benzimidazol-2-ona (Compuesto 53)
Una mezcla del Compuesto 9 (42,2 g, 0,13 M), preparado en el Ejemplo 9, y N-(3-bromopropil)ftalimida (35 g, 0,13 M) se disolvió en DMF (300 ml). Se añadió carbonato de cesio (100 g, 0,3 M) de una vez y la mezcla heterogénea resultante se calentó en un baño de aceite a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el DMF se eliminó a presión reducida. El residuo se vertió en agua con hielo (800 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Los precipitados de color blanco se recogieron y se secaron para producir el producto deseado (60 g, 92%). El grupo BOC se eliminó mediante tratamiento de una solución del compuesto en cloruro de metileno (500 ml) con ácido trifluoroacético añadido en exceso (46 ml, 0,6 M). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Los sólidos de color blanco resultantes se lavaron con éter dietílico y se secaron para producir la sal de TFA deseada. p.f. 173-175ºC. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) \delta 8,79 (m, 1H); 8,54 (m, 1H); 7,82 (s, 4H); 7,35 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,07-6,90 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 3,90 (t, J=7 Hz, 2H): 3,63 (t, J=7 Hz, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,15 (m, 2H): 2,60 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 1,90 (m, 2H). MS: m/z (MH^{+}) 405.
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Ejemplo 54
1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-N-ftalimidopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 54)
A una mezcla agitada del Compuesto 53 (46 g, 0,087 M), preparado en el Ejemplo 53, y trietilamina (20 ml, 0,177 M) en cloruro de metileno (500 ml) se le añadió lentamente isotiocianato de benzhidrilo (20 g, 0,087 M). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se añadió H_{2}O (100 ml). El CH_{2}Cl_{2} se eliminó a presión reducida y se añadieron 400 ml adicionales de H_{2}O. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar un producto semisólido. La recristalización en EtOH dieron el producto en forma de un sólido de color blanco (40 g, 71%). m/z (MH^{+}) 630.
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Ejemplo 55
Monohidrocloruro de 1-[(N1-Piperidinocarbotioil-difenilmetilamino)-4-il]-3-(3-aminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 57)
A una suspensión del Compuesto 54 (22 g, 0,035 M), preparado en el Ejemplo 54, en EtOH (250 ml) se le añadió hidrazina anhidra (2 ml, 0,07 M). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se evaporó hasta sequedad. El residuo sólido se diluyó con cloruro de metileno y se filtró para eliminar la ftalhidazida subproducto. El sobrenadante se evaporó a vacío y se sometió a cromatografía en columna instantánea (EM gel de sílice 60; MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (12,2 g, 70%). m/z (MH^{+}) 500. La sal HCl se preparó mediante la adición de HCl 1M en una solución de Et_{2}O a una mezcla de la base libre en metanol. Los precipitados sólidos de color blanco resultantes se recogieron y se secaron para dar el producto (11 g, 85%). p.f. 189-190ºC. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) \delta 8,46 (d, J = 8,55 Hz, 1H); 7096 (s,2H); 7,32 (m, 10H); 7,18-7,02 (m, 4H); 4,92 (d, J = 12,9 Hz, 2H); 4,56 (m, 1H); 3,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,16 (t, J = 12,7 Hz, 2H); 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,29 (m, 2H), 1,93 (m, 2H); 1. 77 (m, 2H). Análisis: Calculado para C_{29}H_{33}N_{5}OS HCl 3/4H_{2}O; C, 63,41; H, 6,51; N, 12,75. Encontrado; C 63,42; H, 6,32; N,12,61.
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Ejemplo 56
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(1-L-carboximetil-2-fenilamino)-4-il]-3-(3-ftalimidopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 56)
El Compuesto 53 según se preparó en el Ejemplo 53 se trató como se ha descrito en el Ejemplo 54 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por L-2-isotiocianato-3-fenilpropionato de metilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 626.
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Ejemplo 57
Hidrocloruro de 1-[(N1-piperidinocarbotioil-(1-L-carboximetil-2-fenilamino)-4-il]-3-(3-aminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 57)
El Compuesto 56, según se preparó en el Ejemplo 56, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 55 para dar el producto. m/z (MH^{+}) 533.
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Ejemplo 58
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(1-L-carboximetil-2-fenilamino)-4-il]-3-(3-guanidinopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 58)
El Compuesto 57 (0,167 g, 0,33 mM), según se preparó en el Ejemplo 57, nitrato de 3,5-dimetipirazol-1-carboxamidina (0,067 g, 0,33 mM) y trietilamina (0,09 ml, 0,66 mM) se combinaron en DMF (10 ml) y se agitaron en un baño de aceite a 45ºC durante 16 hr. El DMF se eliminó a presión reducida y el producto bruto se trituró con Et_{2}O. La purificación del semisólido resultante mediante cromatografía en columna (EM Gel de sílice 60; MeOH al 20% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto (0,040 g, 22%). m/z (MH^{+}) 542.
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Ejemplo 59
1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-guanidinopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 59)
El Compuesto 55, según se preparó en el Ejemplo 55, se sustituyó por el compuesto 57 y se trató como se ha descrito en el Ejemplo 58 para dar el producto. m/z (MH^{+}) 575.
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Ejemplo 60
1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-3-(2-carboetoxietil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 60)
Una mezcla del Compuesto 9 (1,1 g, 3,5 mM), según se preparó en el Ejemplo 9, 3-bromopropionato de etilo (0,5 ml, 3,8 mM) y 2 equivalentes de carbonato de cesio en acetona se agitó a reflujo durante 48 horas. Una vez que se enfrió a RT, se añadió H_{2}O y la acetona se eliminó a presión reducida. La mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío. El semisólido resultante se diluyó con cloruro de metileno (30 ml), se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se trató con ácido trifluoroacético añadido en exceso (3,0 ml). Después de agitar durante 6 horas, se añadió NaHCO_{3} saturado (60 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron a vacío para producir un semisólido. Este semisólido (0,8 g, 2,5 mM) se disolvió en acetonitrilo (30 ml) y se trató con isotiocianato de benzhidrilo (0,6 g, 2,7 mM). La mezcla resultante se agitó a RT durante la noche, se evaporó a vacío y se cromatografió (EM gel de sílice 60; EtOAc al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto. m/z (MH^{+}) 543.
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Ejemplo 61
1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-3-(2-carboxietil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 61)
A una suspensión del Compuesto 60 (0,110 g, 0,20 mM), según se preparó en el Ejemplo 60, en MeOH (10 ml) se le añadieron (0,15 ml) de una solución de NaOH al 50%/H_{2}O. La suspensión se agitó a RT hasta que se disolvieron todos los sólidos (16 hrs). El MeOH se eliminó a presión reducida y se añadió una solución de HCl 1 N (20 ml). Los precipitados de color blanco se recogieron mediante filtración, se enjuagaron varias veces con agua, después se secaron para dar el producto (0-081 g, 79%). m/z (MH^{+}) 543.
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Ejemplo 63
Hidrocloruro de 1-[(N1-piperidinocarbotioil-difenilmetilamino)-4-il]-3-(2-aminoetil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 63)
El Compuesto 9 (1,2 g, 3,77 mM), según se preparó en el Ejemplo 9, y N-(2-bromoetil) ftalimida (0,9 g, 3,77 mM) se disolvieron en DMF (20 ml). Se añadió carbonato de cesio (2,5 g, 7,5 mM M) de una vez y la mezcla heterogénea resultante se calentó en un baño de aceite a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a RT, y se añadió H_{2}O helada (60 ml). La mezcla acuosa se extrajo con dos porciones de 80 ml de EtOAc. Los extractos en EtOAc combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para producir un intermedio sólido. El grupo BOC se eliminó mediante tratamiento de una mezcla del intermedio sólido en cloruro de metileno (30 ml) con ácido trifluoroacético añadido en exceso (2 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se evaporó hasta sequedad, se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (1 x 80 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 80 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío para dar el producto (1,1 g, 75%). Sin purificación adicional, este producto (0,40 g, 1,0 mM) se combinó con isotiocianato de benzhidrilo (0,23 g, 1,0 mM) en acetonitrilo (30 ml). La mezcla se agitó a RT durante la noche, se evaporó a vacío y se cromatografió (EM gel de sílice 60, EtOAc al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para producir un producto semisólido. La recristalización en MeOH dio un producto sólido de color blanco. Estos sólidos (0,2 g) se disolvieron en EtOH (15 ml) y se trataron con 2 equivalentes de hidrazina anhidra. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se evaporó hasta sequedad. El residuo sólido se diluyó con cloruro de metileno y se filtró para eliminar la ftalhidazida subproducto. El sobrenadante se evaporó a vacío y se sometió a cromatografía instantánea (EM gel de sílice 60; MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto. La sal HCl se preparó mediante la adición de una solución de HCl 1M en Et_{2}O a una mezcla de la base libre en metanol. Los precipitados sólidos de color blanco resultantes se recogieron y se secaron para dar el producto. m/z (MH^{+}) 523.
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Ejemplo 64
1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-3-(4-aminobutil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 64)
El Compuesto 9, según se preparó en el Ejemplo 9, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 63 sustituyendo N-(2-bromoetil)ftalimida por N-(4-bromobutil)ftalimida para dar el producto. m/z (MH^{+}) 551.
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Ejemplo 65
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-4-clorodifenilmetilamino)-4-il]-3-(4-aminobutil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 65)
El di(2-piridil)tionocarbonato (0,46 g, 1,96 mM) se añadió a una solución fría (0ºC) de hidrocloruro de 4-clorobenzhidrilamina (0,5 g, 1,96 mM) y trietilamina (0,2 ml, 1,96 mM) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla se templó lentamente hasta la temperatura ambiente, después se agitó a la temperatura ambiente durante la noche para formar 4-cloroisotiocianato de benzhidrilo. El Compuesto 9, preparado en el Ejemplo 9, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 64 sustituyendo el isotiocianato benzhidrilo por el 4-cloroisotiocianato de benzhidrilo preparado antes para dar el producto. m/z (MH^{+}) 585.
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Ejemplo 66
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-1,1-di(p-anisil)metilamino)-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 66)
La 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo la 2,2-difeniletilamina por 1,1-di(p-anisil)metilamina para dar el producto. m/z (MH^{+}) 503.
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Ejemplo 67
5,6-Dicloro-1-[(N1-piperidinocarbotioilbenzhidrilamino)-4-il]-3-(3-aminopropil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 67)
Una mezcla de 1,2-dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno (5,5 g, 26,2 mM), 4-amino-1-bencilpiperidina (4,98 g, 26,2 mM) y K_{2}CO_{3} (7,23 g, 5,24 mM) en DMF (40 ml) se agitó en un baño de aceite a 80ºC durante 6 horas, se enfrió a RT durante la noche y se añadió H_{2}O (180 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos en EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron a vacío para producir un aceite de color oscuro. El aceite se disolvió en EtOAc y se añadió Pd/C al 10% (5% en moles). La mezcla resultante se hidrogenó en un aparato Parr a 3,51 kg/cm^{2} de presión de H_{2} a lo largo de un período de 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y los productos filtrados se evaporaron a vacío para producir una diamina producto bruta. Se añadió trifosgeno (4,2 g, 14 mM) a una mezcla de la diamina (5 g, 14 mM) y se disolvió trietilamina (2 ml, 14 mM) en cloruro de metileno. La mezcla se agitó a RT durante 16 horas y los precipitados sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron para producir la benzimidazolona sustituida con dicloro producto. Esta benzimidazolona sustituida con dicloro (5,5 g, 15,7 mM), N-(3-Bromopropil)ftalimida (3,9 g, 15,7 mM) y carbonato de cesio (9,85 g, 30 mM) en DMF (50 ml) se agitaron en un baño de aceite a 80-85ºC durante 48 horas, se enfriaron a RT y se evaporaron a vacío para eliminar el DMF. El residuo se diluyó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron a vacío para producir una mezcla bruta que contenía el producto. La recristalización en Et_{2}O dio un producto sólido de color blanquecino. m/z (MH^{+}) 562.
Los sólidos de color blanquecino (0,32 g, 0,57 mM) se disolvieron en cloruro de metileno (20 ml), se enfriaron en un baño de hielo a 0ºC, y se les añadió lentamente cloroformiato de 1-cloroetilo (0,08 ml, 0,74 mM). La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora, se evaporó a vacío y se añadió metanol (30 ml). Después de 2 horas de reflujo, la mezcla se enfrió, se evaporó a vacío, se diluyó con cloruro de metileno y se agitó a RT durante 1 hora. Los precipitados sólidos se recogieron y se secaron para proporcionar el intermedio desbencilado en forma de la sal HCl m/z (MH^{+}) 472. Después se añadió el isotiocianato de benzhidrilo (0,60 g, 0,26 mM) a una mezcla del intermedio desbencilado (0,134 g, 0,26 mM) y trietilamina (0,04 ml, 0,26 mM) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla resultante se agitó a RT durante la noche, se diluyó con agua (15 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (20 ml). Los extractos en cloruro de metileno combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron a vacío, se disolvieron en EtOH (15 ml) después se trataron con 2 equivalentes de hidrazina anhidra. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se evaporó hasta sequedad. El residuo sólido se diluyó con cloruro de metileno y se filtró para eliminar la ftalhidazida subproducto. El sobrenadante se evaporó a vacío y se sometió a cromatografía instantánea (EM gel de sílice 60; MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto. m/z (MH^{+}) 568.
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Ejemplo 68
Hidrocloruro de 1-[(N1-piperidinocarbotioil-1,1-di(p-anisil)metilamino)-4-il]-3-(3-aminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 68)
Se añadió tionocarbonato de di(2-piridilo) (0,286 g, 1,2 mM) a una solución fría (0ºC) de 1,1-di(p-anisil)metilamina (0,3 g, 1,2 mM) y trietilamina (0,17 ml) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla resultante se templó lentamente hasta RT a lo largo de un período de 4 horas, después se agitó a RT durante 1 hora adicional para proporcionar el isotiocianato de 1,1-di(p-anisil)metilo. El isotiocianato preparado se añadió al Compuesto 53 (0,94 g, 0,43 mM), preparado en el Ejemplo 53, disuelto en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agitó a RT durante la noche, se diluyó con agua (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron a vacío y se cromatografiaron (EM gel de sílice 60, ETOAc al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para producir la ftalimida intermedia. Este intermedio, sustituido por el Compuesto 54, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 55 para producir la sal HCl del producto. m/z (MH^{+}) 560.
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Ejemplo 69
1-[(N1-piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-3-(2-amidoetil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 69)
Se añadió hidrogenocarbonato de amonio (0,014 g, 0,178 mM) a una mezcla del Compuesto 61 (0,046 g, 0,089 mM), preparado en el Ejemplo 61, dicarbonato de di-terc-butilo (0,020 g, 0,089 mM), y piridina (0,1 ml) disueltos en dioxano (4 ml). La mezcla se agitó a RT durante la noche y se añadió agua (50 ml). La mezcla se agitó a RT durante 4 horas adicionales y los precipitados sólidos se recogieron y se secaron para dar un producto sólido de color blanco. m/z (MH^{+}) 514.
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Ejemplo 70
1-[N-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-3-(3-cloropropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 70)
Una mezcla del Compuesto 9 (1,7 g, 5,3 mM), según se preparó en el Ejemplo 9, cloruro de bromopropilo (5,3 ml, 5,3 mM) y carbonato de cesio (3,5 g, 10,6 mM) en acetona (60 ml) se agitó a reflujo durante 24 horas, después se enfrió a RT. La acetona se eliminó a presión reducida, el residuo se diluyó con agua (60 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas en acetato de etilo combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío para dar el producto (2,1 g, 100%) en forma de un aceite que se solidificó al reposar. m/z (MH^{+}) 393.
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Ejemplo 71
1-[(N1-Piperidinocarbotioilbenzhidrilamino)-4-il]-3-(3-N,N-dimetilaminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 71)
El Compuesto 70 (0,490 g, 1,25 mM), preparado en el Ejemplo 70, dimetilamina en exceso (2 ml, solución acuosa al 40%) y THF (20 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron en un baño de aceite a 68ºC durante 24 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y el THF se eliminó a presión reducida. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío para producir un semisólido. m/z (MH^{+}) 403. El grupo BOC se eliminó mediante tratamiento de una solución del semisólido en cloruro de metileno (10 ml) con ácido trifluoroacético añadido en exceso (1 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (80 ml) después se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 60 ml). El extracto en EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó a vacío y el semisólido residual (0,332 g, 0,011 mM) disolvió en cloruro de metileno (40 ml), se trató con un equivalente de isotiocianato de benzhidrilo (0,25 g, 0,011 mM). La mezcla resultante se agitó a RT durante la noche, se evaporó a vacío y se diluyó con EtOAc. Los precipitados se recogieron y se secaron para dar el producto sólido de color blanco. m/z (MH^{+}) 528.
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Ejemplo 72
1-(Piperidino-4-il)-3-(3-N-pirrolidinopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 72)
Una mezcla del Compuesto 70 (2,26 g, 5,7 mM), preparado en el Ejemplo 70, pirrolidina (1,0 ml, 10,4 mM), carbonato de potasio (1,6 g, 11,5 mM) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio en DMF (40 ml) se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante 16 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a RT, después se diluyó con agua (200 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío para dar el producto en forma de un aceite (2,4 g, 100%). Este aceite se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), se enfrió en un baño de hielo a 0ºC y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla se templó lentamente a RT y se agitó durante 6 horas. El disolvente y el TFA en exceso se eliminó a presión reducida y el producto se trituró con Et_{2}O para dar el producto sólido de color blanco en forma de la sal de ácido trifloroacético (TFA) (2,82 g, 89%). m/z (MH^{+}) 327.
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Ejemplo 73
1-[(N1-piperidinocarbotioilbenzhidrilamino)-4-il]-3-(3-N-pirrolidinopropil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 73)
El Compuesto 72, preparado en el Ejemplo 72, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (60 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío para producir la base libre del Compuesto 72. Una mezcla de esta base libre (0,132 g, 0,40 mM) e isotiocianato de benzhidrilo (0,091 g, 0,40 mM) en cloruro de metileno (20 ml) se agitó a RT durante la noche. El cloruro de metileno se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc. Los precipitados se recogieron y se secaron para dar el producto sólido de color blanco. m/z (MH^{+}) 554.
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Ejemplo 75
1-[(N1-piperidinocarbonildifenilmetilamino-4-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 75)
La 4-(2-Ceto-1-benzimidazolinil)piperidina se trató como se ha descrito en el Ejemplo 74 sustituyendo isocianato de bencilo por isocianato benzhidrilo para dar el producto sólido de color blanco, m/z (MH^{+}) 427.
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Ejemplo 76
1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-acetamidopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 76)
Se añadió una gota de ácido sulfúrico a una mezcla de la base libre del Compuesto 55 (0,286 g, 0,57 mM), según se preparó en el Ejemplo 55, disuelta en anhídrido acético (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en agua con hielo (80 ml). La mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Los extractos en EtOAc combinados se lavaron con una solución de NaOH 0,5 N (80 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío para producir un semisólido bruto. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó un producto sólido blanquecino. m/z (MH^{+}) 542.
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Ejemplo 78
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-N-(N-Metilpiperazino)propil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 78)
Una mezcla del Compuesto 70 (0,150 g, 0,38 mM), según se preparó en el Ejemplo 70, N-metilpiperazina (0,05 ml, 0,45 mM), carbonato de potasio (0,08 g, 0,57 mM) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio en DMF (10 ml) se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante 16 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a RT, después se diluyó con agua (30 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío para producir un aceite (167 mg, 95%). Este aceite se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), se enfrió en un baño de hielo a 0ºC y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se templó lentamente a RT y se agitó durante 6 horas. El disolvente y el TFA en exceso se eliminaron a presión reducida y el producto se trituró con Et_{2}O para producir el sólido de color blanco en forma de la sal de TFA. Este sólido de color blanco (0,150 g, 0,26 mM) se combinó con trietilamina (0,09 ml, 0,64 mM) e isotiocianato de benzhidrilo (0,058 g, 0,26 mM) en CH_{2}Cl_{2} y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron a vacío y se filtraron a través de una columna corta de gel de sílice (EM Gel de sílice 60; MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto en forma de un sólido. (86 mg, 57%). m/z (MH^{+}) 583.
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Ejemplo 79
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-N,N-dipropilaminopropil)-1,3-dihidrobanzimidazol-2-ona (Compuesto 79)
El Compuesto 70, preparado en el Ejemplo 70, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo la N-metilpiperazina por dipropilamina para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 584.
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Ejemplo 81
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 81)
El Compuesto 70, según se preparó en el Ejemplo 70, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo la N-metilpiperazina por piperidina para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 568.
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Ejemplo 82
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3,4-dimetipiperidin-1-il-propil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 82)
El Compuesto 70, según se preparó en el Ejemplo 70, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo la N-metilpiperazina por 3,5-metilpiperidina para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 596.
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Ejemplo 83
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-[3-(4-etilcarboxipiperidina)propil]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 83)
El Compuesto 70, según se preparó en el Ejemplo 70, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo la N-metilpiperazina por 4-etilcarboxipiperidina para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 640.
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Ejemplo 84
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-morfolinopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 84)
El Compuesto 70, según se preparó en el Ejemplo 70, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo la N-metilpiperazina por morfolina para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 570.
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Ejemplo 85
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-N,N-dietilaminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 85)
El Compuesto 70, según se preparó en el Ejemplo 70, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo la N-metilpiperazina por dietilamina para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 556
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Ejemplo 86
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2-fenil-1-L-carboximetil)amino-4-il)-4-il]-3-(3-pirrolidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 86)
Una mezcla del Compuesto 72 (0,26 g, 0,47 mM), según se preparó en el ejemplo 72, trietilamina (0,2 ml, 1,4 mM) y L-2-isotiocianato-3-fenilpropionato de metilo (0,104 g, 0,47 mM) en cloruro de metileno (30 ml) se agitó a RT durante la noche, se diluyó con agua (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 30 mL). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron a vacío después se filtraron a través de una columna corta de gel de sílice (EM Gel de sílice 60; MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 550.
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Ejemplo 87
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2-metoxifenil)amino)-4-il]-3-(3-pirrolidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 87)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 86 sustituyendo el L-2-isotiocianato-3-fenilpropionato de metilo por 2-metoxiisotiocianato de fenilo para producir un producto sólido. m/z (MH^{+}) 494.
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Ejemplo 88
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-ciclohexilmetilaminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 88)
A una mezcla de la base libre del Compuesto 55 (0,050 g, 0,1 mM), preparado en el Ejemplo 55, y ciclohexanocarboxaldehído (0,012 g, 0,1 mM) en metanol (10 ml) se le añadió ácido acético (3 gotas). La mezcla resultante se agitó a RT durante 3 horas y se añadió cianoborohidruro de sodio (0,006 g, 0,1 mM). La mezcla se agitó a RT durante dos horas, se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de NaOH 6N a un pH alcalino. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (EM gel de sílice 60; MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. m/z (MH^{+}) 596.
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Ejemplo 90
1-(N1-Piperidinocarbotioil-(2-fenilbencilamino)-4-il)-3-(2-dietilaminoetil)benzimidazol-2-ona (Compuesto 90)
El Compuesto 9, según se preparó en el Ejemplo 9 se trató como se ha descrito en el Ejemplo 35 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-fenilbencilo (preparado tratando 2-fenilbencilamina con tionocarbonato de di(2-piridilo) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar isotiocianato de 1,1-di(p-anisil)metilo en el Ejemplo 68) para dar el producto en forma de un sólido, m/z (MH^{+}) 542.
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Ejemplo 93
1-(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino-4-il)-3-(3-1N-metilpirrolidin-2-il-propil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 93)
El Compuesto 9, según se preparó en el Ejemplo 9, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo yoduro de metilo por hidrocloruro de 2-2-(cloroetil)-1-metilpirrolidina (convertido en la base libre lavando una mezcla de la sal hidrocloruro en EtOAc con una solución saturada de NaHCO_{3}, después secando sobre MgSO_{4}) para dar el producto. m/z (MH^{+}) 538.
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Ejemplo 98
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-N,N-metilciclohexilaminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 98)
El Compuesto 70, preparado en el Ejemplo 70, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo la N-metil piperazina por N-metil ciclohexilamina para producir el sólido en forma de un producto. m/z (MH^{+}) 596.
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Ejemplo 103
1-[N-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4il]-3-(3-cloropropil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 103)
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 70 sustituyendo el cloruro de 3-bromopropilo por cloruro de 4-bromobutilo. m/z (MH^{+}) 407.
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Ejemplo 104
1-[(N1-Piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-N-pirrolidinilbutil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 104)
Una mezcla del Compuesto 103 (0,280 g, 0,69 mM), según se preparó en el Ejemplo 103, pirrolidina (0,08 ml, 0,96 mM), carbonato de potasio (0,190 g, 1,4 mM) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio en DMF (10 ml) se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante 16 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a RT, después se diluyó con agua (200 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los extractos en EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío para producir un aceite. Este aceite se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), se enfrió en un baño de hielo a 0ºC y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas y media. El disolvente y el TFA en exceso se eliminó a presión reducida y el producto se trituró con Et_{2}O para producir un semisólido intermedio en forma de la sal de TFA (0,35 g, 89%). Este intermedio (0,350 g, 0,61 mM) se combinó con trietilamina (0,2 ml, 1,5 mM) e isotiocianato de benzhidrilo (0,138 g, 0,61 mM) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron a vacío y el semisólido bruto se purificó mediante cromatografía (EM Gel de sílice 60; MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (86 mg, 57%). m/z (MH^{+}) 568.
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Ejemplo 105
1-[(N1-piperidinocarbotioilbencilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 105)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de bencilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 492.
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Ejemplo 107
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-m-pirrolidinilbutil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 107)
El Compuesto 103, según se preparó en el Ejemplo 103, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 104 sustituyendo la pirrolidina por piperidina para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 582.
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Ejemplo 108
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidrobanzimidazol-2-ona (Compuesto 108)
El Compuesto 9, según se preparó en el Ejemplo 9, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 53 sustituyendo la N-(3-bromopropil)ftalimida por 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano. La sal de TEA resultante se trató adicionalmente como se ha descrito en el Ejemplo 54 para dar el producto. m/z (MH^{+}) 501.
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Ejemplo 109
1-[(N1-piperidinocarbotioil-2-metilfenilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 109)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-metilfenilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 492.
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Ejemplo 111
1-[(N1 piperidinocarbotioil-2-metoxibencilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 111)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-metoxibencilo para dar el producto en forma de un sólido, m/z (MH^{+}) 522.
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Ejemplo 112
1-[(N1-piperidinocarbotioil-1-naftalmetilamino)-4-il]-3-(3-H-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobanzimidazol-2-ona (Compuesto 112)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 1-naftalenometilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (NH^{+}) 542.
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Ejemplo 113
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(4-metilpiperidin-1-il-propil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 113)
El Compuesto 70, según se preparó en el Ejemplo 70, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo la N-metilpiperazina por 4-metilpiperidina para dar el producto en forma de un sólido, m/z (MH^{+}) 582.
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Ejemplo 115
1-[(N1-piperidinocarbotioil-2-fluorofenilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 115)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-fluorofenilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 496.
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Ejemplo 116
1-[(N1-piperidinocarbotioil-R-(-)-alfa-metilbencilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 116)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de R-(-)-alfa-metilbencilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 506.
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Ejemplo 118
1-[(N1-piperidinocarbotioil-2,2-difeniletilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 118)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2,2-difeniletilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 582.
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Ejemplo 119
1-[(N1-piperidinocarbotioil-2-metoxifenilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 119)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por 2-metoxiisotiocianato de fenilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 508.
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Ejemplo 121
1-[(N1-piperidinocarbotioiltrifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-5-trifluorometil-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 121)
El 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro se sustituyó por 1,2-dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno y se trató como se ha descrito en el Ejemplo 67, también sustituyendo la N-(3-bromopropil)ftalimida por N-(gamma-cloropropil)-piperidina\cdotHCl, para dar el producto. m/z (MH^{+}) 636.
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Ejemplo 122
1-[(N1-piperidinocarbotioilbifenilmetilamino)-4-il]-3-(4-propilpiperidin-1-il-propil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 122)
El Compuesto 70, preparado en el Ejemplo 70, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo la N-metilpiperazina por 4-N-propilpiperidina para producir el sólido en forma de un producto. m/z (MH^{+}) 610.
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Ejemplo 123
1-[(N1-Piperidinocarbotioil-(2,3-dimetoxibencil)amino)-4-il]-3-(3-pirrolidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 123)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 86 sustituyendo el L-2-isotiocianato-3-fenilpropionato de metilo por isotiocianato de 2,3-dimetoxibencilo para producir un producto sólido. m/z (MH^{+}) 500.
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Ejemplo 124
1-[(N1-piperidinocarbotioil-4-clorobencilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 124)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 4-clorobencilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 527.
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Ejemplo 125
1-[(N1-piperidinocarbotioilciclohexilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 125)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de ciclohexilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 484.
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Ejemplo 126
1-[(N1-piperidinocarbotioiltrifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 126)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de tritilo para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}).
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Ejemplo 127
1-(N-1-Piperidinocarbotioil-(2-fenilbencilamino)-4-il)-3-(3-N-pirrolidinopropil)benzimidazol-2-ona (Compuesto 127)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-fenilbencilo (preparado tratando 2-fenilbencilamina por tionocarbonato de di(2-piridilo) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar isotiocianato de 1,1-di(p-anisil)metilo en el Ejemplo 68) para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 568.
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Ejemplo 128
1-[(N1-piperidinocarbotioilpropilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 128)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de propilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 444.
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Ejemplo 129
1-[(N1-piperidinocarbotioil-1-adamantilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 129)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 1-adamantilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 536.
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Ejemplo 130
1-[(N1-piperidinocarbotioil-butilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 130)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de t-butilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 444.
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Ejemplo 131
1-[(N1-piperidinocarbotioilfluorenilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 131)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 9-fluorenilo (preparado tratando 9-aminofluoreno con tionocarbonato de di(2-piridilo) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar isotiocianato de 1,1-di(p-anisil)metilo en el Ejemplo 68) para dar el producto en forma de un sólido. m/z (MH^{+}) 566.
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Ejemplo 132
1-[(N1-piperidinocarbotioil-2-isopropilfenilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 132)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato de 2-isopropilfenilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 520.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
1-[(N1-piperidinocarbotioilfenpropilamino)-4-il]-3-(3-N-piperidinilpropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona (Compuesto 133)
El Compuesto 72, según se preparó en el Ejemplo 72, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 81 sustituyendo el isotiocianato de benzhidrilo por isotiocianato fenpropilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 520.
\newpage
\global\parskip0.830000\baselineskip
Ejemplo 134
1-[(N1-Piperidinocarbotioildifenilmetilamino)-4-il]-3-(3-ciclohexilpropil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (Compuesto 134)
El Compuesto 9, según se preparó en el Ejemplo 9, se trató como se ha descrito en el Ejemplo 10 sustituyendo yoduro de metilo por bromuro de ciclohexilpropilo para dar el producto. m/z (MH^{+}) 567.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
Análisis de unión a V1a, V1b o V2
Se realizaron estudios de unión al receptor utilizando los receptores V1a, V1b o V2 humanos recombinantes. Las membranas celulares se cosecharon de células HEK-293 transfectadas para expresar cualquiera de los receptores V1a, V1b o V2. Los compuestos se evaluaron en cuanto a su capacidad para desplazar arginina-vasopresina-H^{3} (AVP-H^{3}; actividad específica 40-87 Ci/mmol; NEN Life Sciences, Boston, MA). Los compuestos se solubilizaron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyeron hasta una concentración de trabajo en DMSO al 10% con tampón de análisis (Tris 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, BSA al 0,1%, pH 7,5). Al tampón de análisis se le añadió un suplemento con varios inhibidores de proteasa (1 mM Pefabloc, 5 \mug/ml aprotinina/leupeptina/pepstatina A, 50 \mug/ml bacitracina; Sigma Chemical, St. Louis, MO). La unión no específica se determinó utilizando arginina-vasopresina 1,25 \muM (AVP; Peninsula Labs, Belmont, CA). Los reactivos de análisis y los compuestos de ensayo se añadieron a placas de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos (145 \mul de tampón, 5 \mul de compuesto en DMSO al 10%, 25 \mul de tampón que contenía 10.000 cpm de trazador, 25 \mul de membrana celular). Después de la incubación durante 1 hora a la temperatura ambiente, el contenido de los pocillos se aspiró a través de una placa Unifilter GF/C (Packard Instrument, Downers Grove, IL) que había sido empapada previamente con polietilenimina al 0,3% para evitar la adherencia del péptido. Los pocillos se lavaron repetidamente con solución salina fría que contenía Tween 20 al 0,05%. La placa se secó después y se añadieron a cada pocillo 25 \mul de cóctel Microscint-20 (Packard Instruments). Las placas se sellaron y se contaron en un contador de centelleo TopCount (Packard Instruments) utilizando la corrección de la extinción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
Análisis de Unión al receptor del Neuropéptido Y Materiales
Membranas Celulares de células KAN-TS que tienen receptores NPY2 PYY-I^{125} (NEN, Núm. de cat. NEX240).
PYY 3-36 humanos, (Bachem, Núm. de cat. H-8585,0500).
Tampones
Tampón de homogeneización:
Tris-HCl 20 mM, pH 7,7
\quad
EDTA 5 mM
Tampón de unión:
HEPES 20 mM, pH 7,4
\quad
NaCl 120 mM
\quad
KH_{2}PO_{4} 0,22 mM
\quad
CaCl_{2} 1,3 mM
\quad
MgSO_{4} 0,8 mM
Diluyente del Compuesto:
DMSO al 30% en HEPES 50 mM
Tampón de lavado:
PBS (GIBCO, Núm. de cat. 14040-133)
Compuestos:
400 \muM en DMSO al 30%/50 mM
\quad
HEPES, pH 7,4
Método
\bullet
\vtcortauna Cargar los soportes para RIA de 96 pocillos con viales para RIA (Sarstedt, Núm. de cat. 73,1055)
\bullet
\vtcortauna Preparar las membranas - - - utilizar placas confluentes de 2 x 15 cm/placas de análisis de 96 pocillos
\quad
Añadir 14 ml de tampón de Homogenización/sedimento celular
\quad
Homogeneizar a alta velocidad durante 15 segundos
\quad
Transferir a un tubo cónico de 15 ml y centrifugar durante 5' a 4ºC en la graduación 3 en una centrífuga RT6000
\quad
Transferir el sobrenadante a un tubo Corex de 30 ml
\quad
Equilibrar y centrifugar durante 25' a 15.000 rpm a 4ºC
\quad
Resuspender el sedimento en 10 ml de Tampón de unión
\quad
Homogeneizar a alta velocidad durante 15 segundos.
\quad
Llevar el volumen hasta 50 ml en Tampón de unión (25 ml/2 x placas de 96 pocillos)
\quad
Mantener en hielo hasta su uso o liofilizar en alícuotas (2 placas/tubo) a -70ºC
\bullet
\vtcortauna Preparar PYY-I^{125} (para 2 x placas de compuesto de 96 pocillos)
\quad
Diluir PYY-I^{125} de 50 \muCi en 1 ml H_{2}O
\quad
Añadir 0,4 ml de BSA al 10% a 20 ml de Tampón de unión
\quad
Añadir 150 \mul de PYY-I^{125}, mezclar bien
\bullet
\vtcortauna Preparar los Controles:
\quad
NSB (concentración final de PYY 1 \muM): 40 \mul de PYY
\quad
(provisión de partida 100 \muM) + 60 \mul de DMSO al 30% en HEPES = PYY 40 pM - - - añadir 5 \mul/pocillo
\quad
Unión Total: Añadir 5 \mul/pocillo del Diluyente del Compuesto
\bullet
\vtcortauna Comenzar la reacción:
\quad
Añadir 5 \mul de compuesto (conc. final @ 10 \muM)
\quad
Añadir 95 \mul de PYY-I^{125}
\quad
Añadir 100 \mul de membrana
\quad
Incubar a R.T. durante 1 hr.
\bullet
\vtcortauna Detener la reacción:
\quad
Centrifugar las placas durante 10' a la graduación 9 en una centrífuga RT6000
\quad
Aspirar el sobrenadante de los tubos, añadir 300 \mul de PBS y aspirar de nuevo.
\quad
Después de lavar y aspirar las placas, colocar los tubos individuales en tubos portadores de polipropileno. Contar en un contador gamma.
La Tabla I de más abajo muestra los datos de unión al receptor del receptor de vasopresina y del neuropéptido Y de algunos compuestos de la presente invención.
TABLA I
6 
\global\parskip1.000000\baselineskip
TABLA I (continuación)
7
TABLA I (continuación)
8
TABLA I (continuación)
9
TABLA I (continuación)
10
TABLA I (continuación)
11
TABLA I (continuación)
12
TABLA I (continuación)
13
TABLA I (continuación)
14
TABLA I (continuación)
15
TABLA I (continuación)
16
TABLA I (continuación)
17
TABLA I (continuación)
18
TABLA I (continuación)
19
TABLA I (continuación)
20
TABLA I (continuación)
21
TABLA I (continuación)
22
TABLA I (continuación)
23
TABLA I (continuación)
24
TABLA I (continuación)
25
TABLA I (continuación)
26
TABLA I (continuación)
27
TABLA I (continuación)
28
TABLA I (continuación)
29
TABLA I (continuación)
30
TABLA I (continuación)
31
TABLA I (continuación)
32
TABLA I (continuación)
33
TABLA I (continuación)
34
TABLA I (continuación)
35 
\newpage
Ejemplo 138
Análisis Funcional de V1a, V1b o V2
Se hicieron crecer células HEK-293 en medio DMEM con un suplemento de FBS al 10% y glutamina (Gibco BRL, Grand Island, NY). Una vez transfectadas las células se hicieron pasar bisemanalmente por tripsinización y se sembraron en placas de 96 pocillos 33.000 células por pocillo. Las células HEK-293 se transfectaron con ADN de V1a, V1b o V2 humano utilizando reactivo DMRIE-C de Life Technologies, Inc., Grand Island, NY. Las células se sometieron a ensayo en cuanto a su sensibilidad a la vasopresina a las 48 horas de la transfección. Se generaron líneas estables seleccionando las células que crecían en medios de cultivo que contenían geneticina (500 \mug/ml, Life Technologies).
Se midió la acumulación de AMPc en HEK-293 transfectadas que expresan el receptor V2 humano. Las células se cultivaron 4-7 días en placas de 96 pocillos. El día del análisis, las células se lavaron dos veces en medio de análisis (DMEM/F12 que contenía BSA al 0,1%). Las células se trataron con el compuesto de ensayo durante 5 minutos y después se les administró AVP (1 nM) en medio de análisis que contenía isobutilmetilxantina 1 mM. Al cabo de 5 minutos, se añadió HCl 0,5 N para romper las células y solubilizar el AMPc. Se midió el contenido de AMPc de 20 \mul del producto lisado celular de cada pocillo utilizando cAMP Flashplates (NEN Life Sciences). Los datos se expresan en forma de pmoles de AMPc/pocillo. Si bien el análisis está optimizado para detectar y cuantificar la actividad antagónica, la actividad agonística también sería evidente a las concentraciones más altas de los compuestos de ensayo.
La movilización de calcio intracelular se midió en células HEK-293 transfectadas para expresar los receptores V1a, de oxitocina o V1b humanos. Las células se cultivaron en placa en placas Packard Clear-View de 96 pocillos de color negro de 4 a 7 días antes de su uso. Las células se cargaron con fluo-3 AM (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR) en tampón (Hepes 25 mM, NaCl 125 mM, 1 gm/l de glucosa, BSA al 0,1%, KCl 5 mM, CaCl_{2} 0,5 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, pH 7,45) que contenía Pluronic (Molecular Probes). Las células se incubaron con 5 \muM de fluo-3 AM durante 1 hora protegidas de la luz a la temperatura ambiente. La fluorescencia intracelular se midió utilizando FLIPR (un lector de placas fluorométrico para la formación de imágenes; Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, CA). El protocolo FLIPR requirió recoger imágenes a intervalos de un segundo añadiendo 50 \mul de compuesto de ensayo después de las 10 imágenes iniciales. Después se tomaron 70 imágenes adicionales para detectar cualquier actividad agonística de los compuestos. Después se añadieron a FLIPR 50 \mul de péptido agonista y se recogieron 40 imágenes finales para cuantificar la actividad antagónica del compuesto. Las células HEK que expresaban V1a y V1b se sensibilizaron con AVP 1 nM y 0,5 nM, respectivamente. Las células HEK que expresaban oxitocina se sensibilizaron con oxitocina 0,5 nM (Peninsula Labs).
Los datos de la acumulación de AMPc y los análisis de movilización de calcio se expresan en forma de valores de CI_{50} según se determinó a partir de las curvas dosis-respuesta.
La Tabla II de más abajo muestra la actividad funcional basada en las células de los receptores V1a, V1b de vasopresina de algunos compuestos de la presente invención.
TABLA II
36
Si bien la memoria precedente ilustra los principios de la presente invención, proporcionando los ejemplos con el fin de ilustrar, se comprenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que se recogen en el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (25)

1. Un compuesto de Fórmula (I)
37
donde
\quad
A es arilo o heteroarilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S;
\quad
X es S;
\quad
Y es S u O;
\quad
R_{1} es 1-3 grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno; nitro, metilendioxi, nitrilo, -OR^{a}, -NHR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -S(O)_{p}R^{a}-N(R^{a})C(O)R^{b}, -C(O)OR^{a}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, N(R^{a})C(O)NR^{a}, y NHCOOR^{a}, donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
\quad
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido;
\quad
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, benzhidrilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -C(O)OR^{c}, y -C(O)NR^{c}R^{d}, donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heretoarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido, o NR^{c}R^{d} se pueden tomar juntos para formar un grupo seleccionado entre heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido;
\quad
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con arilo o heteroarilo, fenilo, sustituido fenilo, o R_{4} y R_{5} no existen cuando n es 0;
\quad
p es de 0 a 2;
\quad
n es 0 o 1; y
\quad
m es 0 o 1,
\quad
o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
\quad
donde cualquier alquilo sustituido está sustituido con uno o más grupos independientes seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, amino, amino sustituido, halógeno, hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y/o arilo no sustituido o sustituido, -C(O)OR^{e}, OR^{e}, -OC(O)R^{e}, -C(O)NR^{e}R^{f},-N(R^{e})C(O)R^{f}, -N(R)^{e}C(O)NR^{f}, o -NHC(NH)NR^{e}R^{f} donde R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y/o arilo no sustituido o arilo sustituido;
\quad
cualquier arilo sustituido está sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C_{1}-C_{4} amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes, nitro, carboxilo, y fenilo no sustituido, mono-, di- o tri-sustituido donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre arilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, alquilamino, dialquilamino y heteroarilo;
\quad
cualquier heterociclilo sustituido o heterociclo sustituido está sustituido con uno o más grupos independientes seleccionados entre halógeno, oxo, OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, carboxilo, alquilcarboxilo, y alcoxi; y
\quad
cualquiera heteroarilo sustituido está sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, halógeno, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo e hidroxi.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde A es fenilo o fenilo sustituido.
3. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R_{2} es alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo, arilo, -NHC(NH)NR^{c}R^{d}, -NR^{c}R^{d},
-C(O)OR^{c}, -OR^{c}, -NHC(O)R^{c}, y -C(O)NR^{c}R^{d}, donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido, o NR^{c}R^{d} se pueden tomar juntos para formar un grupo seleccionado entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y sustituido heterociclilo.
4. El compuesto de la Reivindicación 3 donde, R_{3} es arilo o arilo sustituido.
5. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R_{2} es hidrógeno.
6. El compuesto de la Reivindicación 5, donde R_{4} y R_{5} son independientemente fenilo o fenilo sustituido.
7. El compuesto de la Reivindicación 1, que es 4-[3-[3-(ciclohexilmetilamino)propil]-2-3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
8. El compuesto de la Reivindicación 1, que es 4-[3-[3-(3,5-dimetil-1-piperidinil)propil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
9. El compuesto de la Reivindicación 1, que es 4-[2,3-dihidro-2-oxo-3-[3-(1-piperidinil)propil]-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
10. El compuesto de la Reivindicación 1, que es 4-[3-[3-(dimetilamino)propil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
11. El compuesto de la Reivindicación 1, que es 4-[2,3-dihidro-2-oxo-3-[3-(1-pirrolidinil)propil]-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
12. El compuesto de la Reivindicación 1, que es 4-[3-(2-aminoetil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
13. El compuesto de la Reivindicación 1, que es 4-[3-[3-[(aminoiminometil)amino]propil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
14. El compuesto de la Reivindicación 1, que es 4-[3-(4-aminobutil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
15. El compuesto de la Reivindicación 1, que es 4-[3-(4-aminobutil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperidinocarbotioamida.
16. El compuesto de la Reivindicación 1 que es 4-[3-(3-aminopropil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-n-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
17. El compuesto de la Reivindicación 1 que es 4-[3-[2-dietilamino)etil]-2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il]-N-(difenilmetil)-1-piperidinocarbotioamida.
18. El compuesto de reivindicación 1 que es éster metílico de N-[(4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il)-1-piperidinil]carbonotioil]-fenilalanina.
19. El compuesto de la Reivindicación 1 que es 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il)-N-(1,2-difeniletil)-1-piperidinocarbotioamida.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
21. El uso del compuesto de Fórmula I como se ha definido en la Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de un sujeto que padece una condición asociada con la actividad del receptor de vasopresina o del receptor del neuropéptido Y.
22. El uso de un compuesto de formula 1 como se ha definido en reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para inhibir en un sujeto una condición asociada con la actividad del receptor de vasopresina o del receptor del neuropéptido Y, cuya condición está mediada por la reducción del aumento de la resistencia vascular.
23. El uso de la Reivindicación 21 o 22, donde dicha condición se selecciona entre la agresión, los trastornos obsesivo-compulsivos, la hipertensión, la dismenorrea, el paro cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca, el vasoespasmo coronario, la isquemia cardíaca, la cirrosis hepática, el vasoespasmo renal, la insuficiencia renal, el edema, la isquemia, el ictus, la trombosis, la retención de agua, el síndrome nefrótico, las lesiones del sistema nervioso central, la obesidad, la anorexia, la hiperglucemia, la diabetes, la ansiedad, la depresión, el asma, la pérdida de memoria, la disfunción sexual, los trastornos del sueño y otros ritmos circadianos, y la enfermedad de Cushing.
24. El uso de la Reivindicación 23, donde dicha condición se selecciona entre la obesidad, la diabetes, la ansiedad, la depresión, el asma, y la hipertensión.
25. Un intermedio que tiene la estructura de Fórmula
38
donde P es hidrógeno o un grupo protector seleccionado entre bencilo y BOC, i es un número entero de 1 a 8, y A y R_{1} son como en la Reivindicación 1.
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