MXPA03000135A - Espirobenzoazepinas sustitudas no peptidicas como antagonistas de vasopresina. - Google Patents

Espirobenzoazepinas sustitudas no peptidicas como antagonistas de vasopresina.

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Abstract

La invencion se relaciona con benzodiazepinas sustituidas no peptidicas de formula I (ver formula) en donde A, X, n, R1, R2, R3, R4, R5, a y b son como se describen en la especificacion, las cuales son utiles como antagonistas de receptor de vasopresina para tratar condiciones relacionadas con la actividad de receptor de vasopresina tales como aquellas que involucran resistencia vascular aumentada e insuficiencia cardiaca; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I y metodos para tratar condiciones tales como hipertension, fallo cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepatica, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, apoplejia, trombosis o retencion de agua.

Description

ESPIR0BENZ0AZEP1NAS SUSTITUIDAS NO PEPTID1CAS COMO ANTAGONISTAS DE VASOPRES1NA REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad del documento de E.U.A. No. de Serie 60/216,220, presentado el 5 de Julio del 2000.
CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con antagonistas de receptor de vasopresina sustituidos no peptídicos novedosos. Más particularmente, los compuestos de la presente invención interrumpen la unión de la hormona peptídica vasopresina a sus receptores y por lo tanto son útiles para tratar condiciones que involucran resistencia vascular aumentada e insuficiencia cardíaca.
ANTECEDES DE LA INVENCION La vasopresina es una hormona nonapeptídica que es secretada principalmente en la neurohipófisis. La hormona lleva a cabo sus acciones a través de los subtipos de receptor vascular V-1 y renal V-2. Las funciones de la vasopresina incluyen contracción de los músculos uterino, de la vejiga y músculo liso; estimulación de la descomposición de glucógeno en el hígado; inducción de agregación piaquetaria; liberación de corticotropina de la adenohipófisis y estimulación de reabsorción renal de agua. Como un neurotransmisor dentro del sistema nervioso central (SNC), la vasopresina puede afectar el comportamiento agresivo, el comportamiento sexual, la respuesta al estrés, el comportamiento social y la memoria. El receptor V-1 a media los efectos en el sistema nervioso central, contracción del músculo liso y efectos glucogenolíticos hepáticos de vasopresina, mientras que el receptor V-1b media los efectos de la adenohipófisis de vasopresina. El receptor V-2. probablemente encontrado sólo en el riñon, altera las acciones antidiuréticas de la vasopresina vía estimulación de adenilato ciclasa. Las concentraciones elevadas de vasopresina en plasma parecen jugar un papel en la patogénesis del fallo cardíaco congestivo (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Conforme se avanza en el tratamiento del fallo cardíaco congestivo, los antagonistas del receptor V-2 de vasopresina no peptídicos han inducido acuaresis de baja osmolaridad y una resistencia periférica disminuida en perros concientes con fallo cardíaco congestivo (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En algunos estados patológicos, las concentraciones plasmáticas de vasopresina pueden estar elevadas inapropiadamente para una osmolaridad dada, y de esta manera resultan en retención renal de agua e hiponatremia. La hiponatremia, relacionada con condiciones edematosas (cirrosis, fallo cardíaco congestivo, fallo renal), puede ser acompañado por el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SlADH). El tratamiento de ratas que presentan SlADH con antagonista V-2 de vasopresina ha corregido la hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Debido en parte a las acciones contráctiles de la vasopresina en su receptor V-1 en la vasculatura, los antagonistas V-1 de vasopresina presentan una presión sanguínea reducida como un tratamiento potencial también para la hipertensión. De esta manera, los antagonistas de receptor de vasopresina son útiles como sustancia terapéuticas en condiciones de hipertensión, fallo cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquémica cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis y retención de agua.
RESUMEN DE LA INVENCION presente invención se relaciona con compuestos representados por la siguiente fórmula I: en donde R1 es uno a tres miembros que se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, amino sustituido, hidroxi, alquiloxi, fenilo, fenilo sustituido, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, ariisulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona; -R2-R3- es — N— C¾ — o -CH2 — N — , en donde R' se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -Bp-G-Eq-W en donde: (a) B se selecciona de (CH2)m, NH y O; (b) G se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; (c) E es O, S, NH, (CH2)¡N(R")CO o (CH2)¡CONR" en donde R" se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; (d) W es uno a tres miembros que se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alquiltiofenilo, alquiisulfoxidifenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; (e) p es independientemente 0 ó 1 ; (f) q es independientemente 0 ó 1 ; (g) m es independientemente 1, 2 ó 3; y (h) ¡ es independientemente 0, 1, 2 ó 3; R4 es uno o dos miembros que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aldehido, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, -(CH2)kNZ Z2 y -CONZ1Z2 en donde k es un número entero de 1 a 4, y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, aminocarbonilo y aminocarbonilo sustituido, o N, Z y Z2 juntos forman heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; a representa un enlace sencillo o doble con la condición de que cuando R es yodo, bromo, alquiltio, ariltio, alquilsulfona o arilsulfona, a es un enlace doble; A se selecciona de arilo, naftilo y heteroarilo; X se selecciona de CH, CH2> CHOH y C=0; y n es 1 , 2 ó 3; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptor de vasopresina los cuales son útiles, en general, en estado de enfermedad de trastornos del oído interno, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis, retención de agua, agresión, desórdenes obsesivos-compulsivos, disminorrea, síndrome nefrótico y daños al sistema nervioso central. Los compuestos ilustrativos de la invención están constituidos por una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos que se describen en lo anterior. Ilustrativo de la invención es una composición farmacéutica elaborada al mezclar cualquiera de los compuestos descritos en lo anterior y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos en lo anterior y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una modalidad de la invención es un método para tratar una condición relacionada con la actividad del receptor de vasopresina en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas que se describen en lo anterior. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir el inicio de una condición relacionada con la actividad de receptor de vasopresina en el sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente eficaz de la composición farmacéutica de un compuesto de fórmula I.
Una ejemplificación adicional de la invención es el método para tratar el fallo cardíaco congestivo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg/día. Una ejemplificación adicional de la invención es el método para inhibir el inicio de fallo cardíaco congestivo, en donde la cantidad profilácticamente eficaz del compuesto es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg/día. Una ilustración adicional de la invención es un método para tratar una condición que se selecciona de hipertensión, fallo cardíaco congestivo, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis o retención de agua en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas que se describen en lo anterior. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto administrado para tratar cualquiera de estas condiciones es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg/día. También se incluye en la invención el uso de cualquiera de los compuestos descritos en lo anterior para la preparación de un medicamento para tratar una condición que se selecciona de trastornos del oído interno, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis, retención de agua, agresión, trastornos obsesivos-compulsivos, disminorrea, síndrome nefrotico y daños al sistema nervioso central en un sujeto en necesidad del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION presente invención proporciona compuestos espirobenzoazepinas sustituidos no peptídicos los cuales son útiles como antagonistas de vasopresina. Particularmente, estos compuestos de espirobenzoazepinas sustituidos inhiben la unión de vasopresina a los receptores V-1a, V-1b y/o V-2. Los compuestos de esta invención también muestran actividad funcional por su capacidad para inhibir la movilización de calcio intracelular y acumulación de AMPc inducida por arginina vasopresina (AVP) en células HEK-293 transfectadas que expresan receptores humanos V- a y V-2. Más particularmente, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I: en donde R es uno a tres miembros que se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, amino sustituido, hidroxi, alquiloxi, fenilo, fenilo sustituido, alquiltio, ariltio, alquiisulfoxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona; -R2-R3- es — N— CH2 — -( CH2 ) N — , en donde 0=C — R ' 0=C— R ' R' se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -Bp-G-Eq-W en donde: (a) B se selecciona de (CH2)m, NH y O; (b) G se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; (c) E es O, S, NH, (CH2)¡N(R")CO o (CH2)¡CONR" en donde R" se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; (d) W es uno a tres miembros que se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alquiltiofenilo, alquiisulfoxidifenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; (e) p es independientemente 0 ó 1; (f) q es independientemente 0 ó 1 ; (g) m es independientemente 1 , 2 ó 3; y (h) i es independientemente 0, 1 , 2 ó 3; R4 es uno o dos miembros que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aldehido, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, -(CH2)kNZ1Z2 y -CONZ1Z2, en donde k es un número entero de 1 a 4, y Z y Z2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, aminocarbonilo y aminocarbonilo sustituido, o N, Z y Z2 juntos forman heterocicliclo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; a representa un enlace sencillo o doble con la condición de que cuando R1 es yodo, bromo, alquiltio, ariltio, alquilsulfona o arilsulfona, a es un enlace doble; A se selecciona de arilo, naftilo y heteroarilo; X se selecciona de CH, CH2, CHOH y C=0; y n es 1 , 2 ó 3; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de espirobenzoazepinas sustituidos no peptídicos de la presente invención son antagonistas del receptor de vasopresina. En una modalidad preferida, los compuestos son activos oralmente. Como se demuestra por los resultados de los estudios farmacológicos que se describen en lo siguiente, los compuestos muestran la capacidad de bloquear la unión de vasopresina a los receptores V-1 a, V-1b y/o V-2 recombinantes y por lo tanto son útiles como sustancias terapéuticas o como elementos profilácticos contra condiciones tales como agresión, desórdenes obsesivos-compulsivos, hipertensión, disminorrea, fallo cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema, isquemia, apoplejía, trombosis, retención de agua, síndrome nefrótico y daño al sistema nervioso central. En particular, los compuestos de fórmula I, en donde A es fenilo o fenilo sustituido son modalidades de la presente invención. Más particularmente, los compuestos de fórmula I en donde -R2- R3- es también son modalidades particulares de la presente invención. Los compuestos de fórmula I en donde a es un doble enlace también son modalidades particulares de la presente invención. Los compuestos de fórmula I en donde R' es -Bp-G-Eq-W en donde B, G, E, W, p y q son como se describe en lo anterior, son modalidades particulares de la presente invención. Los ejemplos específicos son aquellos compuestos en los que: (a) p es O y q es 1 ; (b) G es fenilo o fenilo sustituido; (c) E es NHCO; y (d) W es fenilo o fenilo sustituido. Los compuestos de la fórmula I en donde R5 es -CONZ1Z2, en donde Z1 y Z2 son como se describen en lo anterior, son modalidades particulares adicionales de esta invención. Los compuestos de fórmula I en donde R' es fenilo sustituido independientemente con uno o más grupos que se seleccionan de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, nitro, amino, opcional mente sustituido con un grupo que se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, aldehido, alquilcarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxicarbonilo y -NZ1Z2, opcionalmente sustituido con alquilo o alquilo sustituido, opcionalmente sustituido con alquilo o alquilo sustituido, -O(CO)O-alquilo, hidroxi, halo, alquiloxicarbonilo, -O-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo opcionalmente sustituido o alquilcarbonilo, y -NZ1Z2 en donde Z1 y Z2 son como se describe en lo anterior, aún son modalidades particulares de esta invención. Otras modalidades de esta invención son los compuestos de fórmula I en donde X se selecciona de CH2, CHOH y C=O. Particularmente, -R2-R3. es — CH2 0=C — R 1 ; De manera más particular, R1, R4 y R5 son hidrógeno y R' es fenilo sustituido o -Bp-G-Eq-W en donde (a) W es fenilo o fenilo sustituido; (b) E es NHCO; y (c) p es 0. Otras modalidades de esta invención son los compuestos de fórmula I en donde n es 1 o 2. En particular, a es un enlace doble. De manera más específica, los siguientes compuestos son modalidades particulares de la presente invención: Compuesto 190: 4-[3-metoxi-4-(3-hidrox¡metilpirrol-1 -il)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno; Compuestos 22 y 23: (S)-4-(2-fluorofenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2-(N,N-dimet¡laminoetilaminocarbonil))-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno y (R)-4-(2-fluorofenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2-(N,N-dimet¡laminoet¡laminocarbonil))-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno; y Compuestos 20 y 21 : (S)-4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzo¡l)-3'-(2- (N,N-dimetilaminoetilam¡nocarbonil))-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno y (R)-4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilam¡noet¡l-am¡nocarbonil))-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de materiales iniciales disponibles fácilmente de acuerdo con las diversas vías de síntesis conocidas. La presente invención también se relaciona con intermediarios de las siguientes fórmulas: en donde R1, R4, R5, A y n son como se describe en lo anterior. Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de una sal o varias sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, la sal o sales de los compuestos de la presente i o invención se refieren a "sal o sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o en sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, 15 nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicolítico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, benzensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las sales básicas/catiónicas representativas incluyen, pero no 20 se limitan a benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaina, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio o zinc. Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro estereogénico, en consecuencia pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros estereogénicos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que la totalidad de tales isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también se pretende que estén abarcados dentro del alcance de esta invención. El término "sujeto", como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente a un mamífero, y de manera más preferible a un humano quien ha sido objeto del tratamiento, observación o experimento. Como se utiliza en la presente, "tratar" un desorden significa eliminar o disminuir de alguna otra manera la causa y/o los efectos del mismo. Para "inhibir" o la "inhibición" del inicio de un desorden significa evitar, retrasar o reducir la probabilidad de tal inicio. Se conocen en la técnica métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la presente composición farmacéutica. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza en la presente, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo observado por un investigador, veterinario o médico u otro profesional de la higiene, el cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o del desorden que es tratado. El término "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que inhibe en el sujeto el inicio del trastorno que es observado por el investigador, veterinario, doctor u otro profesional de la salud, retraso del desorden el cual es mediado por la reducción de la resistencia vascular aumentada. A menos que se indique de otra manera, bajo la nomenclatura estándar o convencional utilizada a través de esta descripción se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. A menos que se indique de otra manera, los términos "alquilo" y "alcoxi", como se utilizan en la presente, ya sea que se utilicen solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas que tienen 1 a 8 átomos de carbono, así como grupos cicloalquilo que contiene 3 a 8 carbonos en el anillo y preferiblemente 5 a 7 carbonos en el anillo, o cualquier cantidad dentro de estos intervalos. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, í-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butiIo, 2-pentilo, 2-,metilbutilo, neopentilo, /7-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno que se forman a partir de los grupos alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica descritos previamente. Un alquilo, como se utiliza en la presente, puede estar sustituido, por ejemplo, con amino, amino sustituido, halógeno, hidr.oxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido y/o arilo tal como fenilo o bencilo. "Heterociclilo" o "heterociclo" es un anillo de 3 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado o un sistema de anillo fusionado que 5 consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos que se seleccionan de N, O y S. Como se utiliza en la presente, "heterociclilo" o "heterociclo" también se refiere a un sistema de anillo de 3, 4, 7 u 8 miembros insaturado único o fusionado el cual consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos que se seleccionan de N, O y S. El grupo heterociclilo l o puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a piridina, pirimidina, oxazolina, pirrol, imidazol,- morfolina, furano, indol, benzofurano, pirazol, pirrolidina, piperidina y bencimidazol. El "heterociclilo" o "heterociclo" puede estar sustituido con uno 15 o más grupos independientes que incluyen, pero que no se limitan a H, halógeno, oxo, OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, heteroarilo, aldehido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxi y -NZ1Z2 en donde Z1 y Z2 son como se describe en lo anterior. El término "Ar" o "arilo", como se utiliza en la presente, ya sea 20 que se utilice solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a grupo aromático tal como fenilo y naftilo. Cuando el Ar o grupo arilo está sustituido, puede tener uno a tres sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, aralcoxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido (por ejemplo trifluorometilo), alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono fluorado (por ejemplo trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, nitro, amino opcionalmente sustituido, carboxilo, alquilcarboxilo, aicoxicarbonilo, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, N-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]2, en donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes), -0(CO)0-alquilo, -O-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo opcionalmente sustituido o alquilcarbonilo (es decir, heteroarilo opcionalmente sustituido (es decir, opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, aldehido, alquilcarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, aicoxicarbonilo y -NZ Z2, en donde Z1 y Z2 son como se describe en lo anterior), y fenilo no sustituido, mono-, di- o tri-sustituido en donde los sustituyentes en el fenilo se seleccionan independientemente de arilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono fluorado, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, alquilamino, dialquilamino y heteroarilo. "Ph" o "PH" indica fenilo. El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, representa un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros estable que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos que se seleccionan de N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo que resulta en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, ¡midazolilo, osoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo,. benzotiadiazolilo, benzotriazolilo o quinolinilo. Los grupos heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, tiofenilo, furanilo y quinolinilo. Cuando el grupo heteroarilo está sustituido, el grupo heteroarilo puede tener uno a tres sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, halógeno, aldehido, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo e hidroxi. El término "aralcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo benciloxi). El término "acilo", como se utiliza en la presente, ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un radical orgánico que tiene 2 a 6 átomos de carbono (de cadena ramificada o lineal) derivado de un ácido orgánico por separación del grupo hidroxilo. El término "Ac", como se utiliza en la presente, ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa acetilo. El término "halógeno" incluirá yodo, bromo, cloro y flúor. Los términos "alquilcarboxi sustituido", "amino sustituido" y "aminocarbonilo sustituido" indican la sustitución de tales grupos con por lo menos un miembro que se selecciona de halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alcoxi, amino y amino sustituido. Siempre que el término "alquilo", "acilo" o "arilo" o ya sea sus raíces de prefijo que aparezcan en el nombre de un sustituyente (por ejemplo aralquilo, dialquilamino), se interpretará que incluye aquellas limitaciones proporcionadas en lo anterior para "alquilo", "acilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en una porción alquilo o cicloalquilo o la porción alquilo de un sustituyente más grande en el cual el alquilo aparece en su raíz de prefijo. Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un lugar particular en una molécula sea independiente de las definiciones en otra parte en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de esta invención se pueden seleccionar por una persona habitualmente experta en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar fácilmente por técnicas conocidas en el arte así como aquellos métodos que se establecen en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La utilidad de los compuestos para tratar desórdenes de resistencia vascular aumentada se pueden determinar de acuerdo con los procedimientos que se describen en la presente. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para tratar desórdenes de resistencia vascular en un sujeto en necesidad del mismo, el cual comprende administrar cualquiera de los compuestos como se definen en la presente en una cantidad eficaz para tratar desórdenes de resistencia vascular. El compuesto se puede administrar a un paciente por cualquier vía de administración convencional que incluye, pero que no se limita a vía intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de fórmula I o una sai del mismo de la invención como el ingrediente activo se mezcla de manera íntima con un excipiente farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de elaboración de compuestos farmacéuticos, excipiente el cual puede adquirir una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. De esta manera, para las preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo suspensiones, elíxires y soluciones, los excipientes y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvo, cápsulas, tabletas, cápsulas de gelatina y tabletas, los excipientes y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso los excipientes farmacéuticos sólidos se utilizan obviamente. Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas con azúcar o recubiertas con una capa entérica por técnicas estándar. Para las sustancias parenterales, el excipiente habitualmente comprenderá agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con el propósito de ayudar en la solubilidad o para conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se puede utilizar excipientes líquidos apropiados, agentes que mejoren la suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas en la presente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, inyecciones, cucharaditas y similares, una cantidad del ingrediente activo necesario para suministrar una dosis eficaz como se describe en lo anterior. Las composiciones farmacéuticas en la presente contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similar, de aproximadamente 1 mg a 30 mg/kg, y se pueden administrar a una dosificación de aproximadamente 1 a 30 mg/kg/día (prefiriéndose de 3 a 15 mg/kg/día). Sin embargo, las dosificaciones pueden variar en base en el requerimiento del paciente, la gravedad de la condición que es tratada y el compuesto que se utiliza. Se puede emplear el uso de la administración diaria o dosificación posterior periódica. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aspersiones en aerosol o líquido dosificadas, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o bien para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal ¡nsoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato para proporcionar una preparación de deposición para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes de tabletero convencionales tal como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas se quiere significar que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida después se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa se pueden recubrir o formar un compuesto de alguna otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, este último está en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o para ser sometido a liberación retardada. Se pueden utilizar diversos materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen muchos ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes son sabores adecuados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones con sabores, con aceites comestibles tales como semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes adecuados de dispersión o suspensión para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetücelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Cuando el procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención proporciona una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros de pueden separar por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o se pueden preparar entantiómeros individuales ya sea por síntesis enantioespecífica o por separación. Por ejemplo, los compuestos se pueden separar en sus enantiómeros constitutivos por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoisoméricos por formación de sal. Los compuestos también se pueden separar por formación de esteres o amidas diastereoméricas, seguido por separación cromatográfica y separación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden separar utilizando una columna de CLAR estereogénica. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas relacionadas. Esto se puede obtener por medio de grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en Protective Groups in Orqanic Chemistrv, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y J. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden separar en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Esta invención se comprenderá mejor con referencia a los esquemas y ejemplos que siguen, pero aquellos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que estos son sólo ilustrativos de la invención como se describe de manera más completa en las reivindicaciones que siguen posteriormente.
ESQUEMA 1 ig 1h Como se establece en el esquema 1 , en donde R1a es R diferente de Rib, R b es alquil-sulfóxido, aril-sulfóxido, alquil-sulfona o aril-sulfona, y R1, R4, A y n son como se describe en lo anterior, un aldehido 1a (se puede preparar fácilmente mediante la utilización de materiales iniciales, los cuales están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos, y siguiendo el esquema 1 en la Patente de E.U.A. No. 5,753,715 para Chen et al), se oxida con un reactivo de oxidación tal como Cr03-H2S04 en acetona o clorocromato de piridinio en dimetilformamida (DMF) o NaCI02 en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y agua a una temperatura preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente (t.a.) para proporcionar los ácidos 1 b correspondientes. La ciclización de los ácidos con un anhídrido de ácido tal como (CF3CO)20-CF3C02H a una temperatura preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente produce las cetonas 1 c. El rearreglo de Beckmann de la cetona vía la oxima 1d seguido por SOCI2 en dioxano preferiblemente a temperatura ambiente proporciona lactamas 1e y 1f. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo con NaN3 en CF3C02H para proporcionar principalmente la lactama 1 e. Las lactamas 1 e y 1f se pueden separar fácilmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice. La lactama 1e también se puede separar en enantiómeros por columna de CLAR quiral u otros métodos conocidos en la técnica. La reducción de las lactamas 1e o 1f con un agente tal como hidruro de litio y aluminio (LAH) en éter a una temperatura preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente produce aminaslg y 1 h, respectivamente. Las aminas 1g y 1h en donde R a es alquiltio o ariltio sé pueden convertir además a aminas 1 g y 1 j en donde R b es alquil-sulfóxido o aril-sulfóxido, respectivamente, con un agente oxidante tal como peryodato de sodio en un solvente tal como metanol o etanol, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 60°C. Las aminas 1j y 1 h en donde R1a es alquiltio o ariltio también se pueden convertir a aminas 1 i y 1j en donde R1b es alquil-sulfona o aril-sulfona, respectivamente, con un agente oxidante tal como H2O2.
Como se establece en el esquema 2, en donde R1, R1b, R4 y A son como se describen en lo anterior, las aminas 2e a 2h se pueden elaborar a partir de 2a y 2b, las cuales están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos, de una manera similar al esquema 1. ESQUEMA 3 Como se establece en el esquema 3, en donde R , R2, R3, R1 y A son como se describen en lo anterior, el tratamiento de aminas 1g, 1 h, 1 i o 1j con un haluro de ácido o un anhídrido de ácido tal como cloruros de ácido (3a) en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF), CH2CI2, o CHCI3 con una base orgánica tal como Et3N o una base inorgánica tal como K2CO3 a una temperatura preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente produce las amidas 3b. El mismo tratamiento de las aminas 2e, 2f, 2g o 2h produce las amidas la. Alternativamente, los compuestos la y 3b en donde -R2-R3- es — — CH2 o -CH2 N— , y R' es 4-nitrofenilo (que pueden tener, además de uno o más sustituyentes apropiados), se pueden preparar a partir de las aminas 1g, 1h, 1i, 1j, 2e, 2f, 2g o 2h y cloruro de ácido de 4-nitrobenzoilo, seguido por una reducción tal como hidrogenación con Pd 10%/C o una reducción con un agente reductor tal como SnCl2- Las aminas obtenidas se pueden tratar con un cloruro de ácido apropiado o con isocianatos para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula I.
Como se establece en el esquema 4, en donde Z3 es alquilo o alquilo sustituido, Z4 es hidroxi, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, k' es 2 a 4, y R1, R2, R3, Z-i, Z2, A y n son como se describen en lo anterior, los compuestos 3b se tratan con un exceso de ozono a una temperatura preferiblemente entre -78 y -20°C en un solvente orgánico tal como metanol (MeOH), CH2CI2, acetato de etilo (EtOAc) o CHCI3. Los ozónidos que se forman en el mismo recipiente se pueden tratar con un reactivo reductor tal como sulfuro de metilo o trifenilfosfina para proporcionar aldehidos bis. Estos intermediarios, sin purificación adicional, se ciclizan con un ácido orgánico tal como ácido toluensulfónico o ácido metilsulfónico a una temperatura preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente para proporcionar los aldehidos correspondientes Ib. La reducción de los aldehidos Ib con un . agente reductor tal como NaBH4 (en CH3OH o EtOH) o NaBH (OAc)3 a una temperatura preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente, proporciona los alcoholes correspondientes le. La oxidación de Ib con un reactivo de oxidación tal como Cr03-H2S04 o NaCI02-DMSO a una temperatura preferiblemente entre -20°C y la temperatura ambiente produce los ácidos correspondientes Id. La aminación reductiva de Ib con una amina y con un reactivo tal como NaCNBH3 en CH3OH y ácido acético a una temperatura preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente, proporciona las aminas le. El tratamiento del alcohol le con un cloruro de sulfonilo apropiado tal como cloruro de tosilo y trietilamina en un solvente orgánico tal como CH2CI2 proporciona un derivado tosilato. La reacción del derivado tosilato con un reactivo apropiado tal como dialquil o diarilcobrelitio o hidruro de cobre en THF proporcionará los compuestos correspondientes de If. De manera alternativa, la reacción del derivado tosilato con un cianuro apropiado tal como NaCN o KCN seguido por hidrólisis proporcionará el ácido correspondiente, el cual se puede reducir adicionalmente con un agente tal como el complejo de BH3-THF a una temperatura baja, preferiblemente de -78 a 0°C para producir el alcohol correspondiente Ig (al repetir las mismas etapas se alargará más la cadena alquilo). El alcohol Ig se puede convertir además a compuestos Ih. El tratamiento del alcohol Ig con un cloruro de sulfonilo apropiado tal como cloruro de tosilo y trietilamina en un solvente orgánico tal como CH2CI2 proporciona un derivado tosilato. La reacción del derivado tosilato con un reactivo apropiado tal como HNZ1Z2 (compuestos conocidos) proporcionará , los compuestos correspondientes de Ih. El acoplamiento de ácidos Id con diversas aminas produce los derivados de amida correspondientes li. Los ácidos Id también se pueden convertir a compuestos de Ij en presencia de un ácido tal como H2S04 con Z3OH, el cual está disponible comercial mente o se puede preparar fácilmente por métodos conocidos. Alternativamente, los compuestos Ib a Ij en donde -R2-R3- es 0=C — R 1 0=C — R ' y R' es 4-nitrofenilo, 4-nitrofenilo se pueden preparar a partir de las aminas 1g, 1h, 1 i, 1j, 2e, 2f, 2g o 2h y cloruro de ácido de 4-nitrobenzoilo vía ozonización y ciclización como se describe en lo anterior, seguido por reducción tal como hidrogenacion con Pd 10%/C o reducción con un reactivo reductor tal como SnC - Las aminas que se obtienen se pueden tratar con un cloruro de ácido o con isocianatos apropiados para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula I.
ESQUEMA 5 Como se establece en el esquema 5, en donde R1, R2, R3, R4, R5, A y n son como se describe en lo anterior, la hidrogenacion prolongada de las amidas Ik con H2 preferiblemente a 207-345 kPa en un solvente orgánico tal como metanol, etanol o acetato de etilo a temperatura ambiente en presencia de catalizador tal como Pd/C proporciona II.
ESQUEMA 6 Como se establece en el esquema 6, en donde R1, R2, R3, R4, R5, A y n son como se describe en lo anterior, la hidroboración de las amidas Ik con un agente tal como BH3-THF en un solvente orgánico tal como THF a una temperatura preferiblemente entre -78°C y la temperatura ambiente seguido por H2C>2-NaOH puede producir los alcoholes correspondientes Im. La oxidación de estos alcoholes con Cr03-H2S04 o con Cr03-p¡ridina a una temperatura preferiblemente entre -20°C y la temperatura ambiente proporcionará las cetonas In. El método para tratar los desórdenes de resistencia vascular que se describen en la presente invención también se pueden llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se definen en la presente y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 100 mg y 1000 mg, de manera preferible aproximadamente 00 a 500 mg del compuesto, y puede estar constituido en cualquier forma adecuada para la vía de administración que se seleccione.
Los excipientes o portadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes y que incluyen, pero que no se limitan a aglutinantes, agentes mejoradores de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (cada una incluye formulaciones de liberación inmediata, de liberación sincronizada y de liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones, estériles. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria única o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por medio de parches cutáneas transdérmicos bien conocidos por aquellos habitualmente expertos en esa técnica. Para que se administre en forma de un sistema de suministro transdérmico, la dosificación de administración, por supuesto, será continua en vez de intermitente durante el régimen de dosificación. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente activo del medicamento se puede combinar con un excipiente oral no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similar. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o lactosa , edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similar. Las formas líquidas de manera adecuada pueden ser agentes de suspensión . o dispersión con sabor tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas las cuales generalmente contienen conservadores adecuados se utilizan cuando se desea administración intravenosa. El compuesto de la presente invención también se puede administrar en forma de un sistema de suministro liposómico tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como excipientes individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como excipientes de medicamentos remitidos o dirigidos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o polietilenoxidepolilisina sustituido con un residuo palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o amfipáticos. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de desórdenes de resistencia vascular. La dosificación diaria de los productos puede variar en un intervalo amplio de 100 a 3000 mg por humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan en forma de tabletas que contiene el ingrediente activo en la cantidad suficiente para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que va a ser tratado. Una cantidad eficaz del medicamento habitualmente se suministra en un nivel de dosificación de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal al día, de manera más preferible, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 2 veces al día. Las dosificaciones óptimas que se van a administrar se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores relacionados con el paciente particular que va a ser sometido al tratamiento que incluyen la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración resultarán en la necesidad de ajuste en las dosificaciones. Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invención pero no que la limiten.
EJEMPLO 1 3-Bencil-3-carboxímetilciclohexeno Una mezcla de 55.3 g de NaH2PO4, 36.3 g de NaCI02, 200 mi de DMSO y 375 mi de agua se agrega una solución de 57 g de 3-bencil-3-formilmetilciclohexeno en 150 mi de DMSO durante un período de 3 horas. Después de la adición la mezcla se agita durante la noche y se diluye con 200 mi de éter. Esto se extrae con NaHCO3 SATURADO (3 X 100 mi). La capa acuosa combinada se enfría a 0°C y se acidifica a pH = 1 con HCI concentrado. Esto se extrae con CH2CI2) (3 X 300 mi) la capa orgánica combinada se seca con Na2SO4 y el solvente se separa al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 50 g del compuesto del título como un aceite espeso. EM (MH+ = 231).
EJEMPLO 2 3-Oxo-r5,51-espiro-r4,51-benzoundec-2'-eno A una solución de 47.5 g de CF3CO2H y 42.3 g de (CF3CO)2O en 100 mi de CH2CI2 se agrega una solución de 46.35 g de 3-bencil-3-carboximetilciclohexeno en 5 mi de CH2CI2 a 0°C bajo N2 y se agita durante 0 minutos. Se permite que la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas más. Esto se trata cuidadosamente con 40 mi de K2CO3 saturado y la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con éter (3 x 300 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo se filtra a través de una columna corta de gel de sílice y se lava con (EtOAc: hexano 1:9) para proporcionar 42.7 g del compuesto del título como un aceite amarillo espeso. EM (MH+ = 213).
EJEMPLO 3 3-Hidroxiimino-r5,51-espiro-r4,51-benzoundec-2'-eno Una mezcla de 2.3 g de 3-oxo-[5,5]-espiro-[4,5]-benzoundec-2'-eno, 1.24 g de NH2OH:HCI y 1.42 g de piridina en 25 mi de etanol se calienta a 45°C (temperatura del baño) y se agita durante 4 horas. La mayor parte del solvente se separa al vacío y el residuo se diluye con 300 mi de CH2CI2. Esto se lava con HCI 1 N frío (2 x 50 mi) y 50 mi de H20, y después se seca con Na2S04. El solvente se separa al vacío para proporcionar un sólido y este cristaliza a partir de CH2CI2/hexano para proporcionar la oxima como un polvo blanco. EM (MH+ = 228).
EJEMPLO 4 Procedimiento para preparar 4-aza-3-oxo-r6,51-espiro-r5,61-benzododec- 2'-eno y 3- aza- -oxo-f6,51-espiro-f5,61-benzododec-2'-eno A una solución de 2.1 g de 3-hidroxiimino-[5,5]-espiro-[4,5]- benzoundec-2'-eno en díoxano se agregan 2.8 g de SOCI2 lentamente a temperatura ambiente (t.a.) bajo N2 y se agita durante 16 horas. La mezcla resultante se vierte en 100 mi de agua con hielo y se agita durante 30 minutos. La fracción orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con éter (3 x 75 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre 350 g de gel de sílice. La elusión con EtOAc:hexano 1 :1 proporciona 220 mg de 4-aza-3-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno como un polvo blancuzco. EM (MH+ = 228). La elusión con EtOAc proporciona 1.2 g de 3-aza-4-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno como un polvo blanco. EM (MH+ = 228).
Procedimiento alternativo para preparar 4-aza-3-oxo-r6151-espiro-[5,6"l-benzododec-2'-eno A una mezcla de 31 g de 3-oxo-[5,5]-espiro-[4,5]-benzoundec-2'-eno y 130 mi de CH3CO2H se agregan 19 g de NaN3 a 55°C en varias porciones, y se agita durante 16 horas. Se permite que la mezcla resultante se enfríe a temperatura ambiente y la mayor parte del solvente se separa al vacío. El residuo se diluye con 300 mi de EtOAc y se vierte cuidadosamente en 300 mi de NaHC03 saturado. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con 300 mi EtOAc. La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (850 g, EtOAc: hexano 3:7) para proporcionar 23.5 g de 4-aza-3-oxo-[6,5]-esp¡ro-[5,6]-benzododec-2'-eno como un polvo blancuzco. EM (MH+ = 228).
A una suspensión de 2.03 g de LAH en 400 mi de éter se agregan 9.9 g de 4-aza-3-oxo-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno en tres porciones a temperatura ambiente bajo N2 y se agitan durante la noche. La mezcla se enfría a 0°C y se agrega con precaución K2CO3 saturado hasta que se forma un precipitado blanco. La mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con CH2CI2 (2 x 200 mi). El filtrado combinado se concentra al vacío para proporcionar 9.41 g de un aceite amarillo espeso. EM (MH+ = 214).
EJEMPLO 6 4-f4-Nítrobenzoil)-4-aza-r6,51-espiro-r5,6Vbenzododec-2'-eno (Compuesto 49) A una solución de 8.5 g de 4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno, Et3N en 350 mi de CH2CI2 se agrega una solución de 7.2 g de cloruro de 4-nitrobenzoilo en 50 mi de CH2CI2 a gotas, a temperatura ambiente bajo N2 y la mezcla resultante se agita durante 16 h. Esto se vierte en 100 mi de NaOH 1 N y la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 100 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04. El solvente se separa al vacío para proporcionar 12.5 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro. RMN (CDCI3): 1.98 (m, 2H), 2.72 (Abe, J = 12 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 5.65 (m, 2H, protones olefínicos), 6.70-7.15 (m, 4H, protones aromáticos), 7.30 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 6 Hz, 2H).
EJEMPLO 7 4-(4-Nitrobenzoil)-3'-(formil)-4-aza-f6,41-espiro-r5,61-ben2Qundec-2'-eno A una solución de 4-(4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]- benzododec-2 -eno en cloruro de metileno se trata con ozono a -78°C. Se separa el exceso de ozono con una corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se trata con sulfuro de metilo seguido por TSOH-H2O. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 48 h. La mezcla se vierte en 00 mi de NaOH 1 N frío o la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 mi). La fracción orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo oleoso se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (300 g, EtOAc/Hexano 1 :1) para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros (p.f. 90-93°C). RMN (CDCI3): 3.45 (s, 2H, protones bencílicos), 5.83 (amplio, 1 H, protones olefínicos), 7.22 (m, 5H, protones aromáticos).
EJEMPLO 8 4-f4-Nitrobenzo¡n-3'-fcarbometoxi)-4-aza-r6,41-espiro-r5,61- benzoundec-2'-eno A una solución de Cr03, H2S04 concentrado en H20 y acetona se agrega una solución de aldehido en acetona a 0°C durante un período de 1 hora. Después de la adición, la mezcla se trata con agua y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 200 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo se vuelve a disolver en metanol y se trata con un exceso de trimetilsilildiazometano. El solvente se separa al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g de EtOAc/hexano (4:6) para proporcionar el compuesto 3 como cristales incoloros, p.f. 172- 174°C; R N (CDCI3): 3.72 y 3.77 (ambos s,3H total, CH30-), 6.42 y 6.71 (ambos s, 1H total, protón olefínico).
EJEMPLO 9 4-(4-Aminobenzoil)-3'-(carbometox¡)-4-aza-r6,41-espiro-í5,61- benzoundec-2'-eno Una mezcla de 4-(4-nitrobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]- espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno, HCI concentrado, Pd 10%/C se hidrogena a 3.515 kg/cm2 durante 3 horas. La mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con 250 mi de CH2CI2. El filtrado combinado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (270 mg, 24%), p.f. 96-98°C como un polvo café claro. EM (m+1) = 379.
Procedimiento alternativo Una mezcla de 4-(4-nitrobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-expiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno y SnCI2 en etanoi se calienta a reflujo bajo nitrógeno durante 12 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se agrega NaHC03 saturado. Esto se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lavan varias porciones con CH2CI2. El filtrado combinado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título . EM (m+1) = 359.
EJEMPL0 10 4-(2-Fenilben20il-4-aminobenzoU)-3'fcarbometox¡)-4-aza-r6,41-esp¡ro-r5,61- benzoundec-2'-eno A una solución de anilina (ejemplo 9), Et3N en CH2CI2 se agrega una solución de cloruro de 2-fenilbenzoiIo en CH2CI2 a 0°C bajo nitrógeno un período de 15 minutos. Después de la adición, se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agite otra hora. La mezcla se vierte en 00 mi de NaOH 1 N frío. La capa orgánica se separa y la fracción acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 100 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo oleoso se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice. RMN (CDCI3); 3.20 (Abe, J = 8 Hz, 2H), 5.63 (s, 1 H, protón olefínico), 6.61 (s amplio, 1H, NH)., p.f. 90-92°C. EM (MH+ = 540).
Ejemplo 11 4-(2-Fennbenozil-4-aminobenzoil)-3'(carboxil)-4-aza-r6,41-espiro-r5.61- benzoundec-2'-eno (Compuesto 4) Una mezcla del éster (ejemplo 10), 150 mi de metanol y 50 mi de NaOH 1 N se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mayor parte del metanol se separa al vacío y el residuo se diluye con agua y éter. La capa acuosa se separa y la capa orgánica se extrae con 50 mi de NaOH 0.5N. La capa acuosa combinada se enfría a 0°C y se acidifica a pH = 1 con HCI concentrado. Esto se extrae con CH2CI2 (3 x 100 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2SO4 y el solvente se separa al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blancuzco. E (MH+ =.-543).
EJEMPLO 12 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminoben2Q¡l)-3'-r2-(N,N-d¡metilaminoetilcarbonim-4 aza-f6,41-espiro-r5,61-benzoundec-2'-eno (Compuesto 9) Una mezcla del ácido (ejemplo 11 ) y SOCI2 en CH2CI2 se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El exceso de SOC½ y el solvente se separan al vacío y el residuo se disuelve en tolueno y el solvente se separa al vacío. El residuo se vuelve a disolver nuevamente en CH2CI2 y se agrega a una solución de N, N-dimetilaminoetilamina y trietilamina en CH2CI2 a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agita durante 4 horas. La mezcla resultante se trata con CH2CI2 y 100 mi de NaOH 1 N. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo oleoso se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (400 g, acetato de etilo: metanol: trietilamina 100:10:1 ) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blancuzco. EM (MH+ = 613).
EJEMPLO 13 4-(2-Fenilbenozíl-4-aminobenzoin-4-aza-r6,51-espiro-r5,61- benzododec-2'-eno (Compuesto 66) Se sigue el procedimiento del ejemplo 6, pero el cloruro de 4-nitrobenzoilo se sustituye con cloruro 4-(2-fenilbenzoilamido)benzoilo y se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro. EM (MH+ = 513).
EJEMPL0 14 4-(2-fenilbenzoil- -aminobenzoil)-3'-(formil)-4-aza-r5,41-espiro-r5,61- benzoundec-^-eno Se sigue el procedimiento del ejemplo 7, pero se sustituye el 4-(4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno con 4-(4-fenilbenzoil)-4-aza-[6,5]-esp¡ro-[5,6]-benzododec-2'-eno. Se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro. EM (MH+ = 527).
EJEMPLO 15 -f2-FenilbenzoiM-aminobenzoíl)-3'-(hidroximetil)-4-aza-r6,4Vespiro-r5,61- benzoundec-2'-eno (Compuesto 1) A una solución de 4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3-(formil)-4- aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (ejemplo 14) en CH3OH se agrega NaBH4, todo de una vez, a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agita durante 1 hora. La mezcla resultante se trata con 50 mi de NaOH 1N y se agita durante 30 minutos. La mayor parte del CH3OH se separa al vacío y el residuo se diluye con H2O y CH2CI2. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 100 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+ = 529).
EJEMPLO 16 4-f2-FenilbenzoiM-aminobenzoin-3'-(metilaminometil)-4-aza-r6,41-espiro- A una solución de 4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(formil)-4- aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (31 mg, ejemplo 14), CH3NH2 (solución acuosa 40%, 0.3 mi) y 0.5 mi de ácido acético en 5 mi de CH3OH se agregan 21 mg de NaCNBH3, todo de una vez, a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agita durante 2 horas. El material volátil se separa al vacío y el residuo se trata con 30 mi de NaOH 1 N y 50 mi de CH2CI2. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 10 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y se concentra al vacío para proporcionar 30 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM (MH+ = 542). Esto se convierte en la sal clorhidrato como un polvo blanco.
EJEMPLO 17 4-(2-Fenilbenzoíl-4-aminobenzo¡l)-3'-(N-metil-N-acetílaminometH)-4-aza- r6.41-espiro-r5,61-benzoundec-2'-eno (Compuesto 5) A una solución de 10 mg de la amina (ejemplo 16) y 50 mg de trietilamina en 5 mi de CH2CI2 se agregan 35 mg de anhídrido acético a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agita durante 5 horas. La mayor parte del solvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (8 g, acetato de etilo/hexano 90:10) para proporcionar 9 mg del compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+ = 584).
EJEMPLO 18 4-f2-Fenilbenzoil-4-aminobenzo¡l)-3'-fcarboxil)- -aza-r6,41-espiro-r5,61- benzoundec-2'-eno (Compuesto 4) Utilizando 4-(4-aminobenzoil)-3'-(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-esp¡ro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (el compuesto del título del ejemplo 9) como el compuesto inicial en el procedimiento análogo al de los ejemplos 10 y 11 , se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+ = 543).
EJEMPLO 19 4-f2-Fluorobenzoil-4-aminobenzoin-4-aza-r6,51-espiro-r5,6V benzododec-2'-eno (Compuesto 101) Se sigue el procedimiento del ejemplo 6, excepto que el cloruro de 4-nitrobenzoilo se sustituye con cloruro de 4-(2-fluorobenzoiiamido)-benzoilo y se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+ = 455).
EJEMPLO 20 4-f2-Fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(carboxilo)-4-aza-r6,41-espiro-r5,61- benzoundec-2'-eno (Compuesto 20) A una solución de 4-(4-aminobenzoiI)-3'-(carbometoxi)-4-aza- [6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (ejemplo 9) se agrega Et3N en CH2CI2 y una solución de cloruro de 2-fluorobenzoilo a 0°C bajo nitrógeno durante un período de 15 min. Después de la . adición, se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agite durante otra hora. La mezcla se vierte en 100 mi de NaOH 1 N frío. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 100 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo oleoso se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 4-(2-fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3,(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno. De una manera análoga al procedimiento del ejemplo 1 1 , una mezcla de 4-(2-fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3'(carbometoxi)-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno se agita en 150 mi de metanol y 50 mi de NaOH 1 N a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 h. La mayor parte del metanol se separa al vacío y el residuo se diluye con agua y éter. La capa acuosa se separa y la capa orgánica se extrae con 50 mi de NaOH 0.5N. La capa acuosa combinada se enfría a 0°C y se acidifica a pH = 1 con HCl concentrado. Esto se extrae con CH2CI2 (3 x 100 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blancuzco. EM (MH+ = 485).
EJEMPLO 21 4-(2-Fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3'-r2,(N,N-dimetilaminoetilcarbonil)-4- aza"r6,41-espiro-r5,61-benzoundec-2'-eno (Compuesto 16) Se sigue el procedimiento del ejemplo 12, excepto que el ácido del ejemplo 11 se sustituye con 4-(2-fluorobenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(carboxilH-aza-te^j-espiro-^.ej-benzoundec^'-eno del ejemplo 20 y se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+ = 555).
EJEMPLO 22 4-Aza-2'-h¡droxi-r6,51-espiro-r5,61-benzododecano A una solución de 1.0 g de 3-oxo-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno en 100 mi de THF se agrega una solución de BH3-THF en THF (1 M, 4.3 mi) a -78°C bajo N2. Después de la adición, se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La mezcla resultante se enfría a 0°C y se agregan 10 mi de NaOH 6N seguido por 5 mi de H202 30% y se agita durante 3 horas. La mayor parte del THF se separa al vacío y el residuo se trata con solución de amortiguador (pH = 4, 150 mi). Esto se extrae con CH2CI2 (1 x 250 mi, 2 x 100 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo oleoso se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (300 g, EtOAc/hexano 3:7) para proporcionar 510 mg del compuesto del título (dos isómeros), como un aceite amarillo espeso. E (MH+ = 232).
EJEMPLO 23 4-Aza-2'-oxo-r6,51-espiro-r5,61-benzododecano A una solución de 350 mg de Cr03, 0.5 mi de H2S04 en 3 mi de H20 y 25 mi de acetona se agrega una solución de 500 mg de 4-aza-2'- hidroxi-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododeco-2'-eno a 0°C y se agita durante 1 hora. La mezcla resultante se diluye con 25 mi de agua y la mayor parte de la acetona se separa al vacío. Esto se vuelve básico con NaHC03 saturado. Esto se extrae con CH2CI2 (3 x 100 mi) y la capa orgánica combinada se seca con Na2S04. El solvente se separa al vacío para proporcionar 315 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro y espeso. EM (MH+ = 230).
EJEMPLO 24 4-(2-Fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-4-aza-2'-oxo-f6,51-espiro-r5.61- benzododecano (Compuesto 30) A una solución de 4-aza-2'-oxo-[6,53-espiro-[5,6]-benzododecano (ejemplo 23) se le agrega Et3N en CH2CI2 y una solución de cloruro de 4-(2- fenilbenzoil-4-aminobenzoilo) en 50 mi de CH2CI2, a gotas, a temperatura ambiente bajo N2 y la mezcla resultante se agita durante 16 h. Esto se vierte en 100 mi de NaOH 1 N frío y la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 100 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2SO4. El solvente se separa al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. El compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro. EM (MH+ = 529).
EJEMPLO 25 4-(4-Carbometoxíbenzoil)-4-aza-r6,51-espiro-r5,61-benzododec-2'-eno (Compuesto 54) Se sigue el procedimiento del ejemplo 6, excepto que el cloruro de 4-nitrobenzoilo es sustituido con cloruro de 4-carbometoxibenzoilo, y se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro. EM (MH+ = 376).
EJEMPLO 26 4-(4-Carboxibenzoil)-4-aza-r6,51-espiro-r5,61-ben2ododec-2'-eno (Compuesto 65) Una mezcla de 52 mg de 4-(4-carbometoxibenzoiI)-4-aza-[6,5]- espirc-[5,6]-benzododec-2'-eno, 1 mi de NaOH 1 N y 9 mi de THF se calienta a reflujo durante 16 horas. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se separa al vacío la mayor parte de THF. Se acidifica la mezcla a pH = 1 con HCI concentrado y después se extrae con CH2CI2 (3 x 10 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío para proporcionar 45 mg del compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+ = 362).
EJEMPLO 27 4-(4-An¡linocarbonilbenzoil)- -aza-r6,51-espiro-r5,61-benzododec-2'-eno (Compuesto27) Se prepara 4-(4-clorocarbonil(benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2 -eno a partir de 45 mg de 4-(4-carboxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno y 91 mg de SOCI2. El cloruro de ácido recién preparado se trata con 30 mi de CH2CI2 y 100 mg de Et3N seguido por 35 mg de anilina. La mezcla resultante se agita durante 2 horas y el solvente se separa al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g EtOAc/Hexano 1 :4-1 :3) para proporcionar 53 mg del compuesto del título como un sólido café claro. EM (MH+ = 437) EJEMPLO 28 3-Aza-r6,51-espiro-r5,61-benzododec-2'-eno Se sigue el procedimiento del ejemplo 5, excepto que el 4-aza-3-oxo[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno se sustituye con 3-aza-4-oxo[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno, y se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM (MH+ = 214).
Ejemplo 29 4-(2-Fluorobenzon-4-aminobenzoil)-3-aza-f6,51-espiro-r5,61- benzododec-2'-eno (Compuesto 128) Se sigue el procedimiento del ejemplo 19, excepto que el 4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno es sustituido con 3-aza-[6,5]-espiro-[5,6]- benzododec-2'-eno, y se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+ = 455).
EJEMPLO 30 4-(2-Metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-r6,51-espiro-r5,61-benzododec-2'-eno Se sigue el procedimiento del ejemplo 6, excepto que el cloruro de 4-nitrobenzoilo es sustituido con cloruro de 2-metoxi-4-nitrobenzoilo. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (MH+ = 393).
EJEMPLO 31 4-(4-Etoxicarboiloxi-3,5-dimetoxibenzoil)-4-aza-f6,51-esp¡ro-f5.61- Se sigue el procedimiento del ejemplo 6, excepto que el cloruro de 4-nitrobenzoilo es sustituido con cloruro de 4-etoxicarbo¡Ioxi-3,5- dimetoxibenzoilo. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (MH+ = 466).
EJEMPLO 32 4-(3-IVIetoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-r6151-espiro-r5,61- benzododec-2'-eno Se sigue el procedimiento del ejemplo 6, excepto que el cloruro de 4-nitrobenzoiIo es sustituido con cloruro de 3-metox¡-4-nitrobenzoilo. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (MH+ = 393).
Ejemplo 33 4-(4-Amino-3-metoxibenzoiI)-4-aza-[6,5]-esp¡ro-[5,6]-benzododec-2'- Una mezcla de 4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno y SnC½ en etanol se calienta a reflujo bajo N2 durante 12 h. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se agrega NaHC03 saturado. Esto se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con varias porciones de CH2CI2. El filtrado combinado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. EM (MH+ = 363).
Ejemplo 34 4-(3-Metoxi-4-(pirrol-1 -il-3-carboxaldehído)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro- [5,6]-benzododec-2"-eno (Compuesto 167) Una solución de 4-(4-amino-3-metoxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (120 mg, 0.33 mmoles) y 300 mg de 2,5-dimetoxi-3-tetra idrofurancarboxaldehído en 5 mi de ácido acético se somete a reflujo durante 2 h. La solución se enfría y el solvente se separa bajo alto vacío con tolueno como un agente azeotrópico. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM (M+)=441.
Ejemplo 35 4-[3- etoxi^-(3-hídroximetilpirrol-1-¡l)benzo¡l]-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]- benzododec-2'-eno (Compuesto 178) A una solución de 4-(3-metoxi-4-(pirrol-1-il-3-carboxaldehídoJbenzoiO^-aza-ie.Sl-esplro-fS.ej-benzododec-Z'-eno (100 mg, 0.23 mmoles) en 25 mi de metanol a temperatura ambiente se agrega NaBH . La mezcla se agita durante 3 h. El material crudo resultante se trata con 20 mi de NaOH 1N y se agita durante 15 min, después se diluye con H20 y CH2CI2. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 50 mi) La capa orgánica combinada se seca con Na2SÜ4 y el solvente se separa al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+)=443.
EJEMPLO 36 4-(3-Metoxi-4-nitrobenzoin-4-aza-3'-formil-r6,41-espiro-f5,61- benzoundec-2'-eno Una solución de 4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno en CH2CI2 a -78°C se trata con ozono. Se elimina el exceso de ozono con una corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se trata con sulfuro de metilo seguido por ácido toluensulfónico monohidratado (TsOH-H20). Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 48 h. La mezcla se vierte en 100 mi de NaOH 1 N frío y se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 mi). La fracción orgánica combinada se seca con Na2SO4 y el solvente se separa al vacío. El residuo oleoso se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. EM (MH+)=407.
EJEMPLO 37 4-(3-Metoxi-4-nitrobenzoin-4-aza-3'-carboxi-r6.41-espiro-r5,61- benzoundec-2'-eno A una solución de CrC>3, H2S04 concentrado y en H20 y acetona se agrega una solución de 4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-3,-formil-[6,4]- espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno en acetona a 0°C durante un período de 1 hora. Después de la adición, la mezcla se trata con agua y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 200 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío para proporcionar el compuesto del título. EM (M+1)= 423.
EJEMPLO 38 4-(3-Metoxi- -nitrobenzoil)-4-aza-3'-r2-(N,N-dímet¡lamino)- etilcarboxamido1-r6,41-espiro-r5,61-benzoundec-2'-eno (Compuesto 186) Se agita a temperatura ambiente 4-(3-metox¡-4-nitrobenzoil)-4-aza-3'-carboxi-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (500 mg, 1.2 mmoles) en. CH2CI2. Se agregan 417 mg de ?,?-dimetiletilendiamina y 396 mg de trietilamina, después se agregan 350 mg de 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan, en una porción, 270 mg de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla resultante se agita durante 5 h a ta. La mezcla se enfría a 0°C, se agregan 15 mi de HCI 0.5N acuoso y la mezcla se agita durante 30 min. La capa orgánica se separa y se lava con NaCI acuoso, la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 200 mi). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío. El residuo oleoso se somete a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un polvo blancuzco. E (MH+)=493.
EJEMPLO 39 4-(4-Amino-3-metoxiberizoin-4-aza-3'-r2-(N,N- dimetilamino)etilcarboxamido1-f6,41-esp¡ro-r5,61-benzoundec-2'-eno (Compuesto 187) H Una mezcla de 4-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-4-aza-3'-[2-(N,N- dimet¡lamino)et¡lcarboxamido)]-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno y SnCb en etanol se calienta a reflujo bajo N2 durante 12 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agrega NaHCÜ3 acuoso saturado. Esto se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con varias porciones de CH2CI2. El filtrado combinado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. EM (MH+)=463.
EJEMPLO 40 4-r3-Metoxi-4-fpirrol-1 -il-3-carboxaidehído)benzoin-3'-r2-(N,N- dimetilamino)etilcarboxamido1-4-aza-f6,41-espiro-r5,61-benzoundec-2'-eno (Compuesto 189) Una solución de 4-(4-amino-3-metoxibenzoil)-4-aza-3'-[2-(N,N- dimetilamino)etilcarboxamido]-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (120 mg, 0.331 mmoles) y 300 mg de 2,5-dimetoxil-3-tetrah¡drofurancarboxaldehído en 5 mi de ácido acético se somete a reflujo durante 2 h. La solución se enfría y el solvente se separa bajo alto vacío con tolueno como un agente azeotrópico. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. E ( +)=541.
EJEMPLO 41 4-r3-Metox¡-4-(3-hidroxlmetilpirrol-1-ll)benzo¡n-3'-r2-fN,N-dimetilamino)etilcarboxamido1-4-aza-r6,41-espiro-f5,61-benzoundec-2'-eno (Compuesto 190) Se suspende 4-[3-metoxi-4-(pirrol-1 -il-3-carboxaldehído)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetiIamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno (75 mg, 0.139 mmoles) en 25 ml de metanol y se agregan 10 mg de NaBhU a temperatura ambiente. La mezcla se agita bajo N2 durante 4 h. La mezcla se trata con 20 ml de NaOH 1N y se agita durante 15 min y después se diluye con H20 y CH2CI2. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 y el solvente se separa al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+)=543.
Ejemplo 42 Separación de los enantiómeros de 4-[3-metoxi-4-(3-hidroximetilpirrol-1-il)benzoil]-3'-[2-N,N-d¡met¡lamino)etilcarboxam¡do]-4-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno.
(Compuesto 197) (Compuesto 198) Se separa 4-[3-metoxi-4-(3-hidroximetilpirrol-1 -il)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno racémico por CLAR quiral. Cada enantiómero proporciona el mismo E (MH+)=543.
EJEMPLO 43 4-(4-Hidroxibenzoil)-4-aza-r6,51-espiro-r5,61-benzododec-2'-eno Se sigue el procedimiento del ejemplo 6 pero el cloruro de 4- nitrobenzoilo se sustituye con cloruro de 4-acetoxibenzoilo. Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. EM (MH+)=334.
EJEMPLO 44 4-(4-(Piperídin-4-¡loxnbenzoil)-4-aza-r6,51-espiro-r5,61-benzododec-2'-eno A una solución de 4-h¡droxi-1-piperidincarboxilato de terbutilo (310 mg, 1.5 mmoles) y 4-(4-hidroxibenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]- benzododec-2'-eno (410 mg, 0.12 mmoles) en 100 mi de THF, se agrega azodicarboxilato de dietilo (322 mg, 1.9 mmoles) y se continúa agitando durante 30 min. Se agregan 483 mg de trifenilfosfina y se continúa la agitación durante 6 h. El producto crudo se trata con 100 mi de agua y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se seca con a2S04 y el solvente se separa al vacío. La muestra concentrada se trata con CF3COOH/CH2CI2 (1:10) y se agita durante 4 h. El solvente se separa al vacío. Se diluye la mezcla con CH2CI2 y se lava con NaHC03, se seca la capa orgánica con Na2S04 y se concentra al vacío. Se purifica la muestra por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título EM (M+1)=417.
EJEMPLO 45 4-f4-(N-acetilpiper¡din-4-iloxi')benzoil)-4-aza-r6,51-espiro-r5,61- benzododec-2'-eno (Compuesto 224) A una solución de 40 mg de 4-(4-(piperidin-4-iloxi)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno y 20 mg de trietilamina en 10 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente bajo N2 se agregan 35 mg de anhídrido acético. La mezcla se agita durante 5 h. La mayor parte del solvente se separa al vacío y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+)=459.
EJEMPLO 46 4-(3-????G?· -( ?G3???-1 -??)5?????)- -3?3-G6,5?-?5 ?G?-G5,6?^????<??(???-2'- eno (Compuesto 156) Se disuelve 4-(3,4-difluorobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6J-benzododec-2'-eno (200 mg, 0.57 mmoles) en 85 mi de THF. Se agregan hidruro de sodio (58 mg de 60% en aceite, 0.85 mmoles) y pirazol (91.8 mg, 1.1 mmoles) y la mezcla se calienta a 50°C durante 16 h. La solución se enfría y se trata con 10 mi de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con agua 3 veces. La capa orgánica se seca con Na2S04 y se concentra al vacío para proporcionar un sólido café obscuro. La cromatografía sobre gel de sílice proporciona el compuesto del título. E (MH+)=402.
EJEMPLO 47 4-(3-Fluoro-4-(piperidin-4-iloxnbenzoil)-4-aza-r6.51-espiro-r5,61- benzododec-2'-eno Se disuelve 4-(3,4-difluorobenzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-[5,6]-benzododec-2'-eno (200 mg, 0.57 mmoles) en 85 mi de THF. Se agrega hidruro de sodio (58 mg de 60% en aceite, 0.85 mmoles) seguido por 4-hidroxi-1-piperidinicarboxilato de terbutilo, y la mezcla se agita a 80°C durante 16 h. La solución se enfría y se trata con 10 mi de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con agua (2 X), la capa orgánica se seca con Na2S04 y se concentra al vacío para proporcionar un sólido amarillo. La muestra se trata con CF3COOH/CH2CI2 (1 : 0) y se agita durante 4 h. El solvente se separa al vacío. La mezcla se diluye con CH2CI2 y se lava con NaHC03, la capa orgánica se seca con Na2S04 y se concentra al vacío. La muestra se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. EM (MH+)=435.
Ejemplo 48 4-(3-Fluoro-4-ÍN-acetilpiper¡din-4-iloxi)benzoil-4-aza-r6.51-espiro-r5.6V benzododec-2'-eno (Compuesto 168) Se sigue el procedimiento del ejemplo 45 excepto que se utiliza como material inicial 4-(3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)benzoil)-4-aza-[6,5]-espiro-' [5,6]-benzododec-2'-eno. Se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. EM (MH+)=477.
EJEMPLO 49 (A) Ensayo de unión In Vitro El amortiguador de ensayo es Tris-CI 50 mM, MgC½ 5mM, BSA 0.1% (pH 7.5) que contiene 5 g/ml de aprotinina, leupeptina, pepstatina, 50 g/ml de bacitracina y Pefabloc 1 mM. La vasopresina H3 es 3H-arginina-8-vasopresina (68.5 Ci/mmol, concentración final en el ensayo de 0.65-0.75 nM).
Dentro de pozos de placas de polipropileno de 96 pozos de fondo redondo se agrega amortiguador, compuesto de prueba, membrana (que contiene receptor V2 humano) y vasopresina H3. Se permite que las placas de reacción se inventen a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtran las muestras a través de placas Unifilter GF/C (que previamente se han enjuagado en polietilenimina 0.3). Se lavan las placas 5 veces son solución salina fisiológica fría que contiene Tween 20 0.05%. Después de secar, la parte inferior de las placas de filtro se sellan y se agregan a cada filtro 0.025 mi de Microscint-20. Se sella la parte superior de la placa y se realiza el conteo de placa. Se determina la unión no específica por la adición de arginina -8-vasopresina 1.25 en estos pozos. Se calcula como sigue el % de inhibición: respuesta pico después del medicamento % de inhibición = 100 - 100 x respuesta pico antes del medicamento (B) Actividad Funcional del Receptor de Vasopresina V1a El receptor V1a es un receptor acoplado a proteína G, el cual, cuando se activa, induce un incremento en la movilización de calcio intracelular. Para evaluar compuestos para determinar su actividad de receptor V1a funcional, se transfectan células HEK-293 con el receptor V1a humano (células V1a-HEK). Se hacen crecer células HEK-293 en DMEM (Medio de Eagle modificado por Dulbecco), suplementado con FBS 10% y glutamina. Las células HEK se hacen pasar cada dos semanas por tripsinización y se siembran en placas de 96 pozos a 33,000 células por pozo.
Se transfectan a las células HEK-293 con ADN de receptor V1a humano utilizando el reactivo DMRIE-C de Life Technologies. Se generan líneas estables al seleccionar células que crecen en medio de cultivo que contiene geneticina. Después de crecer en placas de 96 pozos negras Packard Clear View durante 4-6 días, se cargan las células V1a-HEK con el colorante de fluorescencia sensible a calcio, FLUO-3 AM. Se cuantifican los cambios en la fluorescencia celular utilizando el equipo FLIPR (Fluorometric Imaging Píate Reader; Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los compuestos de prueba se agregan primero a las células y los cambios resultantes en fluorescencia medidos para detectar actividad agonista del receptor. Cinco minutos después se expone a las células con vasopresina a los compuestos de prueba para determinar su actividad antagonista. Los antagonistas de receptor inhiben la capacidad de vasopresina para estimular aumentos en la fluorescencia intracelular. Se calculan las Cl50. Las tablas I a VI a continuación establecen los datos de unión de receptor de vasopresina y la actividad funcional del receptor de vasopresina V1a de algunos compuestos de la presente invención.
CUADRO 1 Unión de receptor Actividad (Clso Cdmp. en µ ) ó % R5 R6 R6 R8 funcional inhibido @ No. V1a (CI50 concentración, en µ,? en µ ) V1a V1b V2 1 -CH2OH H Ph H <0.01 0.009 0.018 2 -CHO H Ph H 0.016 0.029 3 -CH2NHCH3 H Ph H <0.01 0.009 0.018 4 -C02H H Ph H 0.02 0.037 0.014 5 -CH2NCH3Ac H Ph H <0.01 0.020 0.022 6 -CONH(CH2)2OH H Ph H 0.005 0.006 0.011 7 -C02H H F H 43%(®0.1 15%(3>0.1 8 -CONH(CH2)2OH H F H 0.099 0.004 41%(®0.1 9 -CONH(CH2)2NH(CH3)2 H Ph H 0.004 0.005 12%<5>10 0.011 10 -CONHCH2CO2H H Ph H 0.024 0.018 11 -CONH(CH2)2OH Cl CH3 F 0.028 0.010 12 -CONHCH2CO2CH3 H Ph H 0.013 0.018 13 -CONH(CH2)2N(CH3)2 H CH3 F 0.07 0.005 0.018 14 -CONH(CH2)3N(CH3)2 H CH3 F 0.059 0.005 0.023 15 -CH2NHCH2C02CH3 H CH3 F 0.135 0.007 0.100 16 -CONH(CH2)2N(CHa 2 H F H 0.126 0.008 8%@10 - 17%(5)0.1 / \ 17 -CO H(CH2)2— 0 H F H 0.227 0.014 18%@0.1 18 H F H 0.95 0.007 23%(®0.1 19 H F H 0.155 0.008 22%(®0.1 20 -CONH(CH?)2N(CH3)2 H Ph H 0.002 0.003 13%@10 0.016 21 -CO H(CH2)2N(CH3)2 H Ph H 0.008 0.181 7%@10 0.440 22 -CONH(CH2)2N(CH3)2 H F H 0.003 17%@10 15%@0.1 231 -0???(0??>?(0?3)2 H F H 15%@0.1 13.73 1%@0.1 1 Enantiómero (Determinación de estereoquímica absoluta pendiente) Cuadro 2 Cuadro 3 1Enantiómero (Determinación de estereoquímica absoluta pendiente) Unión de receptor (Cl50 en µ ) ó % Comp. Pv)2 inhibido @ No. concentración, en µ? V1a V2 128 H 4-NHCO(2-F)Ph 0.042 33%(5>0.1 129 H 4-NHCO(2-Ph)Ph 30%(®0.1 9%@0.1 130 H 4-NHCO(2-CH3)Ph 0.047 15(3)0.1 131 H 4-NHCO(2-CH3-5-F)Ph 0.10 3%(@0.1 132 5-OCH3 4-NHCO(2-F)Ph 0.10 1 %(d)0.1 CUADRO V 139 532 0¾@0.1 17%@0.1 140 645 41%@0.1 65%@0.1 141 700 44%@0.1 0.056 0^ 145 688 66%@0.1 0.066 146 768 48%@0.1 39%@.0.1 147 543 N \ Cuadro VI EJEMPLO 50 Actividad Funcional de Receptor de Vasopresína V2 El receptor V2 también es un receptor acoplado a proteína G el cual, cuando se activa, induce un aumento en el recambio de AMPc. Se determina el antagonismo contra el receptor V2 al medir la acumulación de AMPc en células HEK-293 transfectadas que expresan el receptor V2 humano (células V2-HEK). Se prueban los compuestos para determinar su capacidad para bloquear los efectos estimuladores de vasopresina en la acumulación de AMPc. Se mide el contenido celular de AMPc por radioinmunoensayo utilizando placas instantáneas NEN.
EJEMPLO 51 Inversión de Hipertensión inducida por Vasopresina en Ratas Se puede determinar la actividad antihipertensiva de un compuesto utilizando un modelo anestesiado de hipertensión inducida por vasopresina. A ratas normotensas Long Evans macho de entre 350 y 450 g de peso corporal se les anestesia con pentobarbital (35 mg/kg, i.p.) y se mantienen durante el procedimiento con una infusión de i.p. de 10 mg/kg/h. Se puede administrar por infusión arginina vasopresina (AVP) a 30 ng/kg/min, i.v. para inducir un estado hipertenso estable (un incremento de aproximadamente 50 mmHg en la presión sanguínea arterial media). Los compuestos de interés se pueden administrar de una manera en una dosis ascendente y se puede registrar la disminución máxima en la presión sanguínea arterial media. Se puede establecer una DE50 a partir de la porción lineal de la relación entre dosis y respuesta, para cada animal. Aunque la especificación anterior describe los principios de la presente invención, con ejemplos que se proporcionan con el fin de ilustrar, se comprenderá que la práctica de la invención abarca la totalidad de las variaciones, adaptaciones y modificaciones habituales que se encuentren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I), I en donde R1 es uno a tres miembros que se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, amino sustituido, hidroxi, aiquiioxi, fenilo, fenilo sustituido, alquiltio, ariltio, alquil-sulfóxido, aril-sulfóxido, alquil-sulfona y aril-sulfona; -R2-R3- es — — CH2 — o — Cj¾ — N — , en donde 0=C— R · 0=C — R ' R1 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -Bp-G-Eq-W en donde: (a) B se selecciona de (CH2)m> NH y O; (b) G se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; (c) E es O, S, NH, (CH2)¡N(R")CO o (CH2)iCONR" en donde R" se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; (d) W es uno a tres miembros que se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, alquiltiofenilo, alquilsulfoxidifenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; (e) p es independientemente 0 ó 1; (f) q es independientemente 0 ó 1; (g) m es independientemente 1, 2 ó 3; y (h) i es independientemente 0, 1 , 2 ó 3; R4 5 es uno o dos miembros que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aldehido, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, -(CH2)kNZ Z2 y -CONZ1Z2 en donde k es un número entero de 1 a 4, y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente *- 10 de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, aminocarbonilo y aminocarbonilo sustituido, o N, Z y Z2 juntos forman heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; a representa una unión sencilla o doble con la condición de que cuando R1 es yodo, bromo, alquiltio, ariltio, alquil-sulfona o aril-sulfona, a es un enlace 15 doble; A se selecciona de arilo, naftilo y heteroarilo; X se selecciona de CH, CH2, CHOH y C=0; y n es 1 , 2 ó 3; o un isómero óptico, enantiómero, diastereoisómero, racemato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 20 caracterizado además porque A es fenilo o fenilo sustituido. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque -R2-R3- es — — CH2 — 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque a es un enlace doble. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R' es -Bp-G-Eq-W o fenilo independientemente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, nitro, amino, opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, aldehido, alquilcarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxicarbonilo y -NZ1Z2, . opcionalmente sustituido con alquilo o alquilo sustituido, opcionalmente sustituido con alquilo o alquilo sustituido, -0(CO)0-alquilo, hidroxi, halo, alquiloxicarbonilo, -O-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo opcionalmente sustituido o alquilcarbonilo, y -NZ1Z2, en donde Z1 y Z2 son de conformidad con la reivindicación 1. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque (a) p es 0 y q es 1 ; (b) G es fenilo o fenilo sustituido; (c) E es NHCO; y (d) W es fenilo o fenilo sustituido. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R5 es -CONZ1Z2, en donde Z1 y Z2 son de conformidad con la reivindicación 1. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es -CONZ1Z2, en donde Z y Z2 son de conformidad con la reivindicación 1. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X se selecciona de CH2, CHOH y C=O. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque -R2-R3- es N CIÍ2 0=C — R ' . 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque: R1 es H; R4 es H; R5 es H; R' es fenilo sustituido o -Bp-G-Eq-W en donde (a) W es fenilo o fenilo sustituido; (b) E es NHCO; y (c) p es 0. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque n es 1 ó 2. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque n es 1 y a es un enlace doble. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es (S)-4-(2-fiuorofenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2-(N,N-dimetilaminoetilaminocarbonil))-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2 -eno. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es (R)-4-(2-fluorofenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2-(N-N-dimetilaminoetilaminocarbonil))-4-aza-[6,4]-esp¡ro-[5,6]-benzoundec-2"-eno. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es (S)-4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-(2- (N-N-dimetilaminoetilaminocarbonil))-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (R)-4-(2-fenilbenzoil-4-am¡nobenzoil)-3'-(2-(N-N-dimetilam¡noetilaminocar onil))-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]- enzoundec-2,-eno. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es 4-[3-metoxi-4-(3-hidroximetilpirrol-1-il)benzoil]-3'-[2-(N,N-dimetilamino)etilcarboxamido]-4-aza-[6,4]-espiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno. 19. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 20. - El uso del compuesto de fórmula 1 como se define en la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto que padece de una condición asociada con actividad de receptor de vasopresina. 21. - El uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, para preparar un medicamento para inhibir en un sujeto el inicio de una condición asociada con la actividad de receptor de vasopresina. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 20 o 21, en donde dicha condición se selecciona de desórdenes en el oído interno, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, fallo renal, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis, retención de agua, agresión, desórdenes obsesivos-compulsivos, disminorrea, síndrome nefrótico y daños ai sistema nervioso central. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la condición es fallo cardíaco congestivo o insuficiencia cardíaca. 24. - Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 25. - Un intermediario de una fórmula que se selecciona de: en donde R\ R4, R5, A y n son como se reclaman en la reivindicación 1.
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