NO324499B1 - Ikke-peptidsubstituerte spirobenzoazepiner som vasopressinantagonister - Google Patents

Ikke-peptidsubstituerte spirobenzoazepiner som vasopressinantagonister Download PDF

Info

Publication number
NO324499B1
NO324499B1 NO20030028A NO20030028A NO324499B1 NO 324499 B1 NO324499 B1 NO 324499B1 NO 20030028 A NO20030028 A NO 20030028A NO 20030028 A NO20030028 A NO 20030028A NO 324499 B1 NO324499 B1 NO 324499B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substituted
alkyl
phenyl
aryl
amino
Prior art date
Application number
NO20030028A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030028D0 (no
NO20030028L (no
Inventor
Robert H Chen
Min A Xiang
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of NO20030028D0 publication Critical patent/NO20030028D0/no
Publication of NO20030028L publication Critical patent/NO20030028L/no
Publication of NO324499B1 publication Critical patent/NO324499B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye ikke-peptidsubstituerte vasopressin reseptorantagonister. Mer spesielt bryter forbindelsene ifølge oppfinnelsen bindingen mellom peptidhormonet vasopressin og dens reseptorer, og er derfor anvendlige for behandling av tilstander som involverer vaskulær resistens og hjerteutilstrekkelighet.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter de nevnte ikke-peptidsubstituerte vasopressinreseptorantagonister, samt fremgangsmåte for fremstilling derav, og intermediater ved syntese av de ikke-peptidsubstituerte
vasopressinresoptorantagonistene.
Vasopressin er et ikke-peptidhormon som skilles ut primært fra posteriørhypofysekjertelen. Hormonet bevirker sin virkning gjennom vaskulær V-l og renal V-2-reseptor undertypene. Funksjonene til vasopressin inkluderer sammentrekning av livmoren, blæren og glatte muskler; stimulerer glykogennedbrytning i leveren; induserer blodplateagregering; frigjør kortikotropin fra anteriørhypofysen og stimulerer renal vannreabsorbsjon. Som en neurotransmitter i sentralnervesystemet (CNS), kan vasopressin bevirke agressiv oppførsel, seksuell oppførsel, stressrespons, sosial oppførsel og hukommelse. V-la-reseptoren formidler sentralnervesystemeffekter, sammentrekning av glatt muskel og hepatisk glykogenolytiske effekter av vasopressin, mens V-lb-reseptoren formidler ateriorhypofyseeffekter av vasopressin. V-2-reseptoren, som trolig kun finnes i nyren, bevirker antidiuretiske virkninger av vasopressin via stimulering av adenylatsyklase.
Hevede plasmavasopressinnivåer synes å spille en viktig rolle i patogenesen av kognistiv hjertefeil (P.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Idet behandling av kognestiv hjertefeil nærmer seg har ikke-peptid vasopressin V-2-reseptorantagonister indusert lave osmolalitetesakvarier og redusert preferal motstand hos bevisste hunder med kognestiv hjertefeil (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). I visse patologiske tilstander kan plasma vasopressinnivået være ikke-tilfredsstillende hevet for en gitt osmolalitet, som dermed resulterer i renal vannretensjon og hyponatremi. Hyponatremi, assosiert med matøse tilstander (kirrose, kongestiv hjertefeil, renalsvikt) kan ledsages av syndrom med ikke-tilfredstillende sekresjon av antidiuretisk hormon (SIADH). Behandling av SIADH-kompromitterte rotter med vasopressin V-2-antagonist har korrigert deres eksisterende hyponatremi (G. Fujisawa, Kidneylnt. 1993, 44( 1), 19). Delvis på grunn av sammentrekningsvirkningene til vasopressin ved dens V-l-reseptor i vaskulaturen har vasupressin V-l-antagonister redusert blodtrykk som en potensiell behandlnig for hypertensjon i tillegg. Således er vasopressinreseptorantagonister anvendelige som terapeutiske midler ved tilstander som hypertensjon, kongestiv hjertefeil/hjerteutilstrekkelighet, koronar vasospasme, hjerteiskemi, levercirrhose, renal vasospasme, renalsvikt, cerebral ødem og isokemi, slag, trombose og vannretensjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser representert ved følgende formel I:
hvori
R<1> er en til tre kandidater uavhengig utvalgt fra hydrogen, halogen, amino, substituert amino, hydroksy, alkyloksy, fenyl, substituert fenyl, alkyltio, aryltio, alkyl-sulfoksid, aryl-sulfoksid, alkyl-sulfon og aryl-sulfon.
-R<2>-R<3>-
eller
hvori
R' er fenyl, substituert fenyl, eller -Bp-G-Eq-W hvori
(a) BerNH; (b) G er fenyl eller substituert fenyl; (c) E er O, S, NH, (CH2) ;N (R") CO eller (CH2) jCONR" hvori R" er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl; (d) W er en til tre kandidater uavhengig utvalgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, amino, substituert amino, alkyltiofenyl, alkylsulfoksidfenyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl og substituert heteroaryl; (e) p er uavhengig 0 eller 1; (f) q er uavhengig 0 eller 1;
(g) m er uavhengig 1, 2 eller 3; og
(h) i er uavhengig 0,1, 2 eller 3;
R<4> er hydrogen;
R<5> er utvalgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aldehyd, karboksyl, alkoksykarbonyl, substituert alkoksykarbonyl, -(CH2) kNZ'Z<2> og -CONZ<]>Z<2> hvor k er et helt tall fra 1-4, og Z<1 >og Z<2> er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, heterosyklyl, substituert heterosyklyl, aminokarbonyl og substituert aminokarbonyl, eller N, Z<1> og Z<2> sammen danner heterosyklyl, substituert heterosyklyl, heteroaryl eller substituert heteroaryl;
a representerer en enkelt- eller dobbeltbinding forutsatt at når R<1> er iod, brom, alkyltio, aryltio, alkylsulfon eller arylsulfon, er a en dobbeltbinding;
A er fenyl eller substituert fenyl;
X er CH, når a er en dobbelbinding; CH2, CHOH eller C=0 når a er en enkelbinding; og n er 1 eller 2;
eller en optisk isomer, enantiomer, diasteromer, racemat derav eller farmasøytisk akseptable salter derav;
alkyl er en rett eller forgrenet kjede med 1 til 8 karbonatomer eller en sykloalkylgruppe med 3 til 8 ringkarboner;
substituert alkyl er alkyl substituert med amino, substituert amino, halogen, hydroksy, heterosyklyl, substituert heterosyklyl, alkyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, heteroaryl, substituert heteroaryl, og/eller aryl;
heterosyklyl er et 3- til 8-leddet mettet eller delvis mettet enkelt eller kondensert ringsystem som består av karbonatomer og fra en til tre heteroatomer valgt fra N, O og S eller et 3-, 4-, 7-, eller 8-leddet umettet enkelt eller kondensert ringsystem som består av karbonatomer og fra ett til tre heteroatomer valgt fra N, O og S;
substituert heterosyklyl er heterosyklyl substituert med en eller flere uavhengige grupper H, halogen, okso, OH, alkyl, substituert alkyl, amino, heteroaryl, aldehyd, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksy eller -NZ'Z<2>;
aryl er fenyl eller naftyl;
substituert aryl er aryl substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra Ci-Cs alkyl, Ci-Cg alkoksy, aralkoksy, substituert Ci-Cg alkyl, fluorinert Cj-Cg alkoksy, halogen, cyano, hydroksy, nitro, eventuelt substituert amino, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksykarbonyl, Ci-C4 alkylamino, C1-C4 dialkylamin, -O (CO)O-alkyl, -O-heterosyklyl eventuelt substituert eventuelt substituert alkyl eller alkylkarbonyl, eventuelt substituert heteroaryl, og usubstituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl der substituentene på fenylen er uavhengig valgt fra aryl, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, substituert Ci-Cs alkyl, fluorinert Ci-Cg alkoksy, halogen, cyano, hydroksy, amino, nitro, karboksyl, alkylkarboksyl, alkylamino, dialkylamino og heteroaryl;
heteroaryl er et stabilt 5- eller 6-leddet monosyklysk aromatisk ringsystem som består av karbonatomer og fra et til tre heteroatomer valgt fra N, O og S;
substituert heteroaryl er heteroaryl substituert med en til tre substituenter som uavhengig er valgt fra Ci-Cs alkyl, substituert Ci-Cg alkyl, halogen, aldehyd, alkylkarbonyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, arylamino, nitro, karboksyl, alkylkarboksyl og hydroksy,
bortsett fra at når aryl er substituert med
kan være subsituert med alkoksykarbonyl eller -NZ'Z<2>;
substituert amino er amino substituert med minst en kandidat valgt fra halogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, alkoksy og amino;
substituert aminokarbonyl er aminokarbonyl substituert med minst en kandidat valgt fra halogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, alkoksy og amino;
aralkoksy indikerer en alkoksygruppe substituert med en arylgruppe;
når betegnelsen alkyl eller aryl eller en av deres forstavelser forekommer i et navn på en substituent, skal den fortolkes som å inkludere de begrensningene som er gitt over for alkyl og aryl.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er vasopressin reseptorantagonister som er anvendelige generelt ved sykdomstilstander som indre øreforstyrrelser, hypertensjon, kongestiv hjertefeil, hjerteutilstrekkelighet, koronar vasospasme, hjerteiskemi, levercirrhose, renal vasospasme, renalsvikt, cerebral ødem og iskemi, slag, trombose, vannretensjon, aggresjon, obsessiv kompulsiv forstyrrelse, dysmenorrhea, nefrotisk syndrom og sentralnerveskader.
Illustrerende for oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en hvilken som helst forbindelse beskrevet ovenfor. Illustrerende for forbindelsen er en farmasøytisk sammensetning fremstilt ved å blande hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor, og en farmasøytisk akseptabel bærer. En illustrasjon på oppfinnelsen er fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter sammenblanding av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen vedrører en forbindelse med formel (I) eller farmasøytisk sammensetning til bruk for å behandle en tilstand assosiert med vasopressinreseptoraktivitet hos et subjekt.
Oppfinnelsen vedrører også en forbindelse med formel (I) eller farmasøytisk sammensetning til bruk for å inhibere utbrudd av en tilstand assosiert med vasopressin-reseptoraktivitet hos et subjekt.
Videre vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) eller farmasøytisk sammensetning til bruk for å behandle kongestiv hjertefeil, hvori en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen er ca 1 til ca 30 mg/kg/dag.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelse med formel (I) eller farmasøytisk sammensetning til bruk for å inhibere utbrudd av kongestiv hjertefeil, hvori den profilaktiske effektive mengden av forbindelsen er ca 1 til ca 30 mg/kg/dag.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelse med formel (I) eller farmasøytisk sammensetning til bruk for å behandle en tilstand utvalgt fra hypertensjon, kongestiv hjertefeil, hjerteutilstrekkelighet, koronar vasospasme, hjerteiskemi, levercirrhose, renal vasospasme, renalfeil, cerebral ødem og iskemi, slag, trombose eller vannretensjon hos et subjekt. Foretrukket er den terapeutiske effektive mengden og forbindelsen administrert for å behandle en hvilken som helst av disse tilstandene ca 1 til ca 30 mg/kg/dag.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ikke-peptidsubstituerte spirobenzoazopinforbindelser som er anvendelige som antagonister av vasopressin. Spesielt inhiberer disse substituerte spirobenzoazepinforbindelsene binding av vasopressin til V-la, V-lb og/eller V-2-reseptorer. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser også funksjonell aktivitet ved deres evne til å inhibere intracellulær kalsiummobilisering og cAMP-akkumulering indusert ved argininvasopressin (AVP) i transfekterte HEK-293-celler som uttrykker human V-l a og V-2-reseptorer. Mer spesielt er foreliggende oppfinnelse rettet mot forbindelser med formel I:
hvori
R<1> er en til tre kandidater uavhengig utvalgt fra hydrogen, halogen, amino, substituert amino, hydroksy, alkyloksy, fenyl, substituert fenyl, alkyltio, aryltio, alkyl-sulfoksid, aryl-sulfoksid, alkyl-sulfon og aryl-sulfon.
-R<2>-R<3>-
eller
hvori
R' er fenyl, substituert fenyl, eller -Bp-G-Eq-W hvori
(i) BerNH; (j) G er fenyl eller substituert fenyl; (k) E er O, S, NH, (CH2) jN (R") CO eller (CH2) jCONR" hvori R" er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl; (1) W er en til tre kandidater uavhengig utvalgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, amino, substituert amino, alkyltiofenyl, alkylsulfoksidfenyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl og substituert heteroaryl; (m) p er uavhengig 0 eller 1;
(n) q er uavhengig 0 eller 1;
(o) m er uavhengig 1, 2 eller 3; og
(p) i er uavhengig 0, 1, 2 eller 3;
R<4> er hydrogen;
R<5> er utvalgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aldehyd, karboksyl, alkoksykarbonyl, substituert alkoksykarbonyl, -(CH2) kNZ'Z<2> og -CONZ'Z<2> hvor k er et helt tall fra 1-4, og Z<1 >og Z<2> er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, heterosyklyl, substituert heterosyklyl, aminokarbonyl og substituert aminokarbonyl, eller N, Z 1 og Z 2 sammen danner heterosyklyl, substituert heterosyklyl, heteroaryl eller substituert heteroaryl;
a representerer en enkelt- eller dobbeltbinding forutsatt at når R<1> er iod, brom, alkyltio, aryltio, alkylsulfon eller arylsulfon, er a en dobbeltbinding;
A er fenyl eller substituert fenyl;
X er CH, når a er en dobbelbinding; CH2, CHOH eller OO når a er en enkelbinding; og n er 1 eller 2;
eller en optisk isomer, enantiomer, diasteromer, racemat derav eller farmasøytisk akseptable salter derav;
alkyl er en rett eller forgrenet kjede med 1 til 8 karbonatomer eller en sykloalkylgruppe med 3 til 8 ringkarboner;
substituert alkyl er alkyl substituert med amino, substituert amino, halogen, hydroksy, heterosyklyl, substituert heterosyklyl, alkyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, heteroaryl, substituert heteroaryl, og/eller aryl;
heterosyklyl er et 3- til 8-leddet mettet eller delvis mettet enkelt eller kondensert ringsystem som består av karbonatomer og fra en til tre heteroatomer valgt fra N, O og S eller et 3-, 4-, 7-, eller 8-leddet umettet enkelt eller kondensert ringsystem som består av karbonatomer og fra ett til tre heteroatomer valgt fra N, O og S;
substituert heterosyklyl er heterosyklyl substituert med en eller flere uavhengige grupper H, halogen, okso, OH, alkyl, substituert alkyl, amino, heteroaryl, aldehyd, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksy eller-NZ<*>Z<2>;
aryl er fenyl eller naftyl;
substituert aryl er aryl substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra Ci-Cs alkyl, Ci-Cg alkoksy, aralkoksy, substituert Ci-Cg alkyl, fluorinert Q-Cg alkoksy, halogen, cyano, hydroksy, nitro, eventuelt substituert amino, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksykarbonyl, Ci-C4 alkylamino, C1-C4 dialkylamin, -O (CO)O-alkyl, -O-heterosyklyl eventuelt substituert
eventuelt substituert alkyl eller alkylkarbonyl, eventuelt substituert heteroaryl, og usubstituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl der substituentene på fenylen er uavhengig valgt fra aryl, C1-C8 alkyl, Ci-Cg alkoksy, substituert Ci-Cg alkyl, fluorinert Ci-Cg alkoksy, halogen, cyano, hydroksy, amino, nitro, karboksyl, alkylkarboksyl, alkylamino, dialkylamino og heteroaryl;
heteroaryl er et stabilt 5- eller 6-leddet monosyklysk aromatisk ringsystem som består av karbonatomer og fra et til tre heteroatomer valgt fra N, O og S;
substituert heteroaryl er heteroaryl substituert med en til tre substituenter som uavhengig er valgt fra Ci-Cg alkyl, substituert Ci-Cg alkyl, halogen, aldehyd, alkylkarbonyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, arylamino, nitro, karboksyl, alkylkarboksyl og hydroksy,
bortsett fra at når aryl er substituert med
kan være subsituert med alkoksykarbonyl eller-NZ<]>Z<2>;
substituert amino er amino substituert med minst en kandidat valgt fra halogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, alkoksy og amino;
substituert aminokarbonyl er aminokarbonyl substituert med minst en kandidat valgt fra halogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, alkoksy og amino;
aralkoksy indikerer en alkoksygruppe substituert med en arylgruppe;
når betegnelsen alkyl eller aryl eller en av deres forstavelser forekommer i et navn på en substituent, skal den fortolkes som å inkludere de begrensningene som er gitt over for alkyl og aryl.
Ikke-peptidsubstituerte spirobenzoazepinforbindelser ifølge oppfinnelsen er vasopressin reseptorantagonister. I en foretrukket utførelsesform er forbindelsene oralt aktive. Som demonstrert ble resultatene i de farmakologiske studier beskrevet senere viser forbindelsene evnen til å blokkere vasopressinbinding til rekombinant V-la, V-lb og/eller V-2, og er derfor anvendelig som terapeutiske midler ved profilakse ovenfor tilstander slik som aggresjon, obsessive kompulsive forstyrrelser, hypertensjon, dysmenhorea, kongestiv hjertefeil/hjerte i utilstrekkelighet, koronar vasospasme, hjerteiskemi, levercirrhose, renal vasospasme, renalsvikt, ødem, iskemi, slag, trombose, vannretensjon, nefrotisk syndrom og sentralnerveskader.
Mer spesielt er forbindelser med formel I, hvori -R<2->R<3-> er
også spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen.
Forbindelse med formel I hvori a er en dobbelbinding er i tillegg særlige utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser og formel I hvori R' er -Bp-G-Eq-W hvori B, G, E, W, p og q er som beskrevet ovenfor, er særlig utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Spesifikke eksempler er de forbindelsene hvori (a) p er 0 ogq er 1; (b) G er fenyl eller substituert fenyl;
(c) EerNHCO; og
(d) W er fenyl eller substituert fenyl.
Forbindelsene med formel I hvori R<5> er -CONZ'Z<2>, hvori Z<1> og Z<2> er som beskrevet ovenfor, er ytterligere spesielle utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel I hvori R' er fenylsubstituert uavhengig med en eller flere grupper utvalgt fra
fra alkyl, substituert alkyl, alkoksy, nitro, amino,
eventuelt substituert med en gruppe utvalgt fra alkyl, substituert alkyl, aldehyd, alkylkarbonyl, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksykarbonyl og -NZ<]>Z<2>, eventuelt substituert med alkyl eller substituert alkyl, eventuelt substituert med alkyl eller substituert alkyl, -O(CO) O-alkyl, hydroksy, halogen, alkyloksykarbonyl, -O- heterosyklyl eventuelt substituert med eventuelt substituert alkyl eller alkylkarbonyl, og -NZ'Z<2>, hvori Z<1 >og Z er som beskrevet ovenfor, er ytterligere foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Forbindelser med formel I hvori X er valgt fra CH2, CHOH og C=0 er andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Foretrukket er -R<2->R<3->
Mer foretrukket er R<1>, R<4> og R<5> hydrogen, og R' er substituert fenyl eller -Bp-G-Eq-W hvori (a) W er fenyl eller substituert fenyl;
(b) EerNHCO; og
(c) p er 0.
Spesielt er a en dobbelbinding.
Mer spesifikt er følgende forbindelser særlig utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse: Forbindelse 190: 4-[3-metoksy-4-(3-hydoksymetylpyrrol-l-yl) benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimetylamino)etylkarboksamido]-4-aza-[6.4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en;
forbindelsene 22 og 23: (S)-4-(2-fluorfenylbenzyl-4-aminobenzyl)-3-(2-(N,N-dimetylaminokarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2' en og (R)-4-(2-
fluorfenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimetylaminoetylamin^
[6,4] -spiro-[5,6] -benzoundec-2' -en; og
forbindelsene 20 og 21: (S)-4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimetylaminoetylaminokarbonyl))-4-aza-[4,6]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en og (R)-4-(2-fenylbenzoyl-4-arninobenzoyl)-3'-(2-N,N-dimetylaminoetylaminokarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6}-benzoundec-2'-en.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles fra lett tilgjengelig utgangsmateriale i henhold til forskjellige kjente synteseruter. Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot intermediater med følgende formler,
hvori R1, R<4>, R<5>, A og n er som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av farmasøytisk akseptabelt salt eller salter. For anvendelse innen medisin refererer salt eller saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til ikke-toksiske "farmasøytisk akseptabelt salt eller salter". Andre salter kan imidlertid anvendes ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytiske akseptable salter. Representative organiske eller uorganiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, saltsyre, hydrobromsyre, hydroiodsyre, perklorsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, edikksyre, propionsyre, glykolsyre, merkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, metansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, oksalsyre, amionsyre, 2-naftalensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sykloheksansulfamsyre, salisylsyre, sakkarinsyre eller trifluoredikksyre. Representative basiske/kationiske salter inkluderer, men er ikke begrenset til, benzatin, kloropropain, choline, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, prokain, aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium eller sink.
Der forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et stereogent senter kan de følgelig eksistere som enantiomere. Der forbindelsene fremviser to eller flere stereogene sentere, kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Det er å forstå at alle slike isomerer og blandinger derav er innbefattet innenfor omfanget av oppfinnelsen. Videre kan noen av krystallformene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere som polymorfer, og er som sådan inkludert i foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan noen av forbindelsene danne solvater med vann (det vil si hydrater) eller felles organiske løsemidler, og slike solvater er også omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Begrepet "subjekt" slik det anvendes heri, refererer til et dyr, foretrukket et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som har blitt gjenstand for behandling, observasjon eller eksperiment.
Slik det anvendes heri betyr "behandling" av en forstyrrelse eliminering eller på annen måte hindrer årsak og/eller effekter derav. Å "inhibere" eller "inhibering" av utbruddet av en forstyrrelse betyr hindring, forsinking eller å redusere sansynligheten for dens utbrudd.
Fremgangsmåter i litteraturen er kjent for å bestemme den terapeutisk og profilaktisk effektive dosen for en bestemt farmasøytisk sammensetning. Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" slik det anvendes heri, betyr den mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som gir den biologiske eller medisinske responsen i et vevsystem, dyr eller menneske som en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annet medisinsk personale er ute etter, som inkluderer lindring av symptomene til sykdommen eller forstyrrelsen som behandles. Begrepet "profilaktisk effektiv mengde" refererer til den mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som inhiberer hos et subjekt utbruddet av en forstyrrelse eller som forskeren, veterinæren, medisinske doktor eller annet helsepersonell søker etter, hvor forsinkelsen av denne forstyrrelsen formidles ved reduksjon av økt vaskulær resistens.
Med mindre annet er angitt under standard nomenklatur anvendt gjennom beskrivelsen blir terminalposisjonen til den angitte sidekjeden beskrevet først, fulgt av tilstøtende funksjonalitet mot bindingspunktet.
Med mindre annet er angitt inkluderer "alkyl" og "alkoksy" slik det anvendes heri, om det dannes alene eller som del av en substituentgruppe, rette og forgrenede kjeder som har 1 til 8 karbonatomer, såvel som sykloalkylgrupper som inneholder 3 til 8 ringkarboner og foretrukket 5 til 7 ringkarboner, eller hvilket som helst antall innenfor disse grensene. Alkylradikaler inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl,n-pentyl, 3-(2-metyl)butyl, 2-pentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-heksyl, 2-heksyl og 2-metylpentyl. Alkoksyradikaler er oksygenetere dannet fra de på forhånd beskrevne rette, forgrenede eller sykliskkjedede alkylgruppene. Et alkyl slik det dannes heri kan være substituert med amino, halogen, hydroksy, heterosyklyl, substituert heterosyklyl, alkyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, heteroaryl, substituert heteroaryl og/eller aryl slik som fenyl eller benzyl.
"Heterosyklyl" er et 3- til 8-leddet mettet eller delvis mettet enkelt eller sammensmeltet ringsystem som består av karbonatomer, og fra ett til tre heteroatomer utvalgt fra N, O og S. Slik det anvendes heri refererer også "heterosyklyl" til 3-, 4-, 7- eller 8-leddet umettetede enkelt eller sammensmeltede ringsystem som består av karbonatomer, og fra ett til tre heteroatomer valgt fra N, O og S. Heterosyklylgruppen kan bindes til et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som sorterer i dannelsen av en stabil struktur. Eksempler på heterosyklylgrupper inkluderer pyridin, pyrimidin, oksazolin, pyrrol, imidazol, morfolin, furan, indol, benzofuran, pyrazol, pyrrolidin, piperidin og benzimidazol. "Heterosyklyl" kan være substituert med en eller flere uavhengige grupper som inkluderer H, halogen, okso, OH, alkyl, substituert alkyl, amino, heteroaryl, aldehyd, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, karboksyl, alkylkarbokyl, alkoksy og -NZ'Z<2> hvori Z<1> og Z<2> er som beskrevet tidligere.
Begrepet "aryl" slik det dannes heri, om den anvendes alene eller som del av en substituentgruppe, refererer til en aromatisk gruppe slik som fenyl og naftyl. Når arylgruppen er substituert, kan den ha en til tre substituenter som er uavhengig utvalgt fra Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, aralkoksy, substituert Ci-Cg-alkyl (for eksempel trifluormetyl), fluorert Ci-Cg-alkoksy (for eksempel trifluormetoksy), halogen, cyano, hydroksy, nitro, eventuelt substituert amino, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkylamino (det vil si -NH-C1-C4-alkyl), Ci-C4-dialkylamino (det vil si -N-[Ci-C4-alkyl]2 hvori alkylgruppene kan være like eller forskjellige), -(XCO)O-alkvl, -O-heterosvklvl eventuelt substituert med eventuelt
Substituert alkyl eller alkylkarbonyl (det vil si
eventuelt substituert heteroaryl (det vil si
eventuelt substituert med en gruppe
utvalgt fra alkyl, substituert alkyl, aldehyd, alkylkabonyl, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksykarbonyl og -NZ'Z<2> hvori Z<1> og Z<2> er som beskrevet tidligere), og usubstituert mono-, di- eller tri-substituert fenyl hvori substituentene på fenylet er uavhengig utvalgt fra aryl, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, substiutert Ci-Cg-alkyl, fluorert Ci-Cg-alkoksy, halogen, cyano, hydroksy, amino, nitro, karboksyl, alkylkarboksyl, alkylamino, dialkylamino og heteroaryl.
Begrepet "heteroaryl" slik det dannes heri representerer et stabilt fem- eller seks-leddet monosyklisk aromatisk ringsystem som består av karbonatomer, og fra et til tre heteroatomer utvalgt fra N, O og S. Heteroarylgruppen kan være bundet til et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelsen av stabil struktur. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, pyridinyl, pyrazinyl, pyidazinyl, pyrimidinyl, tiofenyl, furanyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tiozolyl, tiadiazolyl, triazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzisoksazolyl, benzoksazolyl, benzopyrazolyl, indolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl eller kinolinyl. Foretrukne heteroarylgrupper inkluderer pyridinyl, tiofenyl, furanyl og kinolinyl. Når heteroarylgruppen er substituert kan heteroarylgruppen ha en til tre substituenter som er uavhengig utvalgt fra Ci-Cg-alkyl, substituert Ci-Cg-alkyl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, arylamino, nitro, karboksyl, alkylkarboksyl og hydroksy.
Begrepet "aralkoksy" indikerer en alkoksygruppe substituert med en arylgruppe (for eksempel benzyloksy).
Begrepet "halogen" skal inkluderer iod, brom, klor og fluor.
Begrepet "substituert amino" og "substituert aminokarbonyl" betegnes substitusjon av nevnte gruppe med minst en medlem utvalgt fra halogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, alkoksy og amino.
Der begrepene "alkyl" eller "aryl" eller noen av deres prefikser opptrer i navnte på en substituent (for eksempel aralkyl, dialkylamino), skal det tolkes som å inkludere de begrensningene gitt ovenfor for "alkyl" og "aryl". De angitte tallene for karbonatomer (for eksempel Ci-Ce) skal referere uavhengig til antallet karbonatomer i en alkyl eller sykloalkyldel eller til alkyldelen i en større substituent hvori alkyl opptrer som prefiksroten.
Det er ment at definisjonen av en hvilken som helst substituent eller variabel på et bestemt sted i et molekyl, er uavhengig av dens definisjoner andre steder i molekylet. Det forstås at substituentene og substitusjonsmønsteret til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, kan velges av fagmannen for å tilveiebringe forbindelser som er kjemisk stabile, og som enkelt kan syntetiseres ved teknikker kjent i litteraturen såvel som de fremgangsmåtene som er fremsatt heri.
Slik det anvendes heri er begrepet "sammensetning" ment å omfatte et produkt som innbefatter de angitte ingrediensene i de angitte mengdene, såvel som et hvilket som helst produkt som resulterer, direkte eller indirekte, fra kombinasjoner de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene.
Foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen blir en eller flere forbindelser med formel I, eller salt derav ifølge oppfinnelsen som den aktive ingrediensen, blandet godt sammen med en farmasøytisk bærer ifølge vanlig farmasøytisk sammenblandingsteknikk, hvilken bærer kan ha et bredt spekter av former avhengig av formen på preparatet ønsket for administrasjon, for eksempel oral eller parenteral, slik som intramuskulær. Ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske mediene anvendes. Således for flytende orale preparater, slik som for eksempel suspensjoner, eliksirer og løsninger, inkluderer egnede bærere og additiver vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende; for faste orale preparasjoner slik som for eksempel pulvere, kapsler, kapletter, gelcaps og tabletter, inkluderer egnede bærere og additiver, stivelser, sukker og fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, disintegrasjonsmidler og lignende. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen, hvor de faste farmasøytiske bærere foretrukket anvendes. Hvis ønskelig kan tabletter bli sukkerbelagt eller enterisk belagt ved standardteknikker. For parenterale formuleringer innbefatter bæreren vanligvis sterilt vann, selv om andre ingredienser kan inkluderes for eksmepel for å lette oppløsningen eller for konservering. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, hvor passende væskebærere, suspendeirngsmidler og lignende, kan anvendes. Farmasøytiske sammensetninger heri vil inneholde, per doseenhet, for eksempel tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskjefull og lignende, en mengde aktiv ingrediens nødvendig for å levere en effektiv dose som beskrevet ovenfor. De farmasøytiske sammensetningene heri vil inneholder, per doseenhet, for eksempel tablett, kapsel, pulver, injeksjon, stikkpille, teskjefull og lignende, fra ca 1 mg til 30 mg/kg/dag og kan gis med en dosering på fra ca 1 til 30 mg/kg/dag). Doseringene kan imidlertid variere avhengig av pasientene, alvorligheten til tilstanden som behandles og forbindelsen som anvendes. Anvendelse av enten daglig administrasjon eller postperiodisk dosering kan anvendes.
Foretrukket er disse sammensetningene i enhetsdoseirngsformer lik som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner, oppmålte aerosol eller væskesprayer, dråper, ampuller, autoinjektorutstyr eller stikkpiller; for oral parenteral, intranasal, sublingual eller rektal administrasjon, eller for administrasjon ved innhalering eller insufflasjon. Alternativt kan sammensetningen presenteres i en form egnet for en gang ukentlig eller en gang månedlig administrasjon; for eksempel et uløselig salt av den aktive forbindelsen, slik som decanoatsaltet, kan tilpasset for å tilveiebringe et depotpreparat for intramuskulær injeksjon. For fremstilling av faste sammensetninger slik somtabletter blir hovedaktive ingredienser blandet med en farmasøytisk bærer, for eksempel vanlige tabletteringsingredienser slik som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkeum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummi, og andre farmasøytisk fortynningsmidler, for eksempel vann, for å danne en fast forhåndsformulert sammensetning som inneholder en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Når det refereres til disse forhåndsformulerte sammensetningene som homogene, er det ment at den aktive ingrediensen er dispergert likt gjennom sammensetningen slik at sammensetningen enkelt kan underoppdeles i like effektive doseringsformer, slike som tabletter, piller og kapsler. Disse faste forhåndsformuleringssammensetningene blir deretter underoppdelt i enhetsdoseirngsformer av typen beskrevet ovenfor som inneholder fra 0.1 til ca 500 mg aktiv ingrediens ifølge oppfinnelsen. Tablettene eller pillene av den nye sammensetningen kan belegges eller på annen måte sammenblandes for å tilveiebringe en doseringsform som gir den fordelaktige forlengede virkningen. For eksempel kan tablettene eller pillene innbefatte en indre dose og en ytre dosekomponent, hvor sistnevnte i form av en konvolutt over den førstnevnte. De to komponentene kan være separert av et enterisk lag som tjener til å motstå desintegrasjon i magen og muliggjør at den indre komponenten passerer intakt inn i tolvfingertarmen eller blir forsinket i sin frigivelse. Et antall materiale kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, slike materialer inkluderer et antall polymere syrer med slike materialer som shellac, cetylalkohol og celluloseacetat.
De flytende formene hvori de nye sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres for administrasjon oralt eller ved injeksjon inkluderer vandige løsninger, foretrukket smaksiruper, vandige eller oljesuspensjoner eller smaksemulsjoner med spiselige oljer som cottonseedoljer, sesamolje, kokosnøttolje elelr peanøttolje, såvel som eliksirer og tilsvarende farmasøytiske
bindemidler.
Egnede dispergerings- eller suspendeirngsmidler for vandige suspensjoner inkluderer syntetiske og naturlige gummier slike som tragakant, akasie, alginat, dekstran, natrium karboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.
Hvor fremgangsmåten over fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen gir opphav til blanding av stereoisomerer, kan disse isomerene separeres ved vanlige teknikker som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i raskemisk form eller enkeltenantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan for eksempel løses opp i deres komponentenantiomerer ved standardteknikker, slik som dannelse av diastereomere par ved saltdannelse. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller amider, fulgt av kromatografisk separasjon og fjerning av det kirale hjelpestoffet. Alternativt kan forbindelsene løses opp ved anvendelse av en stereogen HPLC-kolonne.
Iløpet av en hvilken som helst av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på noen av molekylene det gjelder. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistr<y>. utg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. tredje utgave, John Wiley & sons, 1999. De beskyttende gruppene kan fjernes ved et hensiktsmessig etterfølgende trinn, vanligvis av kjente fremgangsmåter.
Foreliggende oppfinnelse vil bli bedre forstått med referanser til skjemaer og eksempler som følger.
Slik det er fremsatt i skjema 1, hvori R<la> og R<1> er forskjellig fra Rlb, Rlb er alkyl-sulfoksid, aryl-sulfoksid, alkyl-sulfon eller aryl-sulfon og R<1>, R<4>, A og n er som beskrevet ovenfor, et aldehyd la (kan enkelt framstilles ved anvendelse av
som
utgangsmateriale, som enten er kommersielt tilgjengelig eller kan enkelt fremstilles ved kjente fremgangsmåter, og som følger skjema 1 i US patentnr 5, 753, 715 til Chen et al.) blir oksydert med et oksidasjonsmiddel slik som Cr03-H2S04 i aceton eller pyridinium klorkromat i dimetylformamid (DMF) eller NaC102 i dimetylsulfoksid (DMSO) og vann ved
en temperatur foretrukket mellom 0°C og romtemperatur (rt) for å gi de korresponderende syrene lb. Krystallisasjon av syrene med syreanhydrid slik som (CFaCO^O-CFaCC^H ved en foretrukket temperatur på 0°C til romtemperatur gir ketonene lc. Beckmann omlæring av ketone via oksime ld etterfulgt av SOCI2 i dioksan ved romtemperatur gir lactamer le ig lf. Alternativt kan reaksjonen utføres med NaN3 i CF3CO2H for å gi primært lactam le. Lactamer le og lf kan enkelt separeres ved kolonnekromatografi på silikagel. Lactamenet kan også separeres til enantiomer ved kiral HPLC-kolonne eller andre fremgangsmåter kjent i litteraturen. Reduksjon og lactamene le og 1 f med et middel slik som litium aluminiumhydrid (LAH) i eter ved en temperatur foretrukket mellom 0°C og romtemperatur gir aminer lg og lh, respektivt. Aminene lg og lh hvori Ria er alkyltio eller aryltio, kan videre omdannes til aminene li og lj hvori R<lb> er alkyl-sulfoksid eller aryl-sulfoksid, respektivt, med oksidasjonsmiddel slik som natriumperiodat i løsemiddel slik som metanol eller etanol foretrukket mellom romtemperatur og 60°C. Aminene lg og lh hvori R<la> er alkyltio eller aryltio, kan også omdannes til aminer li og lj hvori R<lb> er alkyl-sulfon eller aryl-sulfon, respektivt, med et oksidasjonsmiddel slik som H2C«2.
Slik det er fremsatt i skjema 2, hvori Rla, Rlb, R<4> og A er som beskrevet ovenfor, kan aminer 2e til og med 2h fremstilles fra 2a og 2b, som enten er kommersielt tilgjengelige eller enkelt kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, på en måte tilsvarende skjema 1.
Som fremsatt i skjema 3, hvori R<1>, R<2>, R<3>, R', A og n er som beskrevet ovenfor gir behandling av aminene lg, lh, li eller lj med et syrehalid eler syreanhydrid slik som syreklorider (3a) i et organisk løsemiddel slik som tetrahydrofuran (THF), CH2CI2 eller CHCI3 med en organisk base slik som Et3N eller uorganisk base slik som K2CO3 ved en temperatur foretrukket mellom 0°C og romtemperatur amidene 3b. Den samme behandling av aminene 2e, 2f, 2g eller 2h gir aminenen Ia.
Alternativt kan forbindelser la og 3b hvori -R<2->R<3-> er
og R' er 4-nitrofenyl (kan ha, i tillegg, en eller flere faste substituenter) fremstilles fra aminer lg, lh, li, lj, 2e, 2f, 2g eller 2h og 4-nitrobenzoylsyreklorid, etterfulgt av reduksjon slik som hydrogenering med 10% Pd/C eller en reduksjon med et reduksjonsmiddel slik som SnCl2. Aminene som oppnås kan behandles med et passende syreklorid eller isosyanater for å gi de korresponderende forbindelsene med formel I.
Som fremsatt i skjema 4, hvori Z3 er alkyl eller substituert alkyl, Z4 er hydroksy C2-8-alkyl, k' er 2-4 og R<1>, R<2>, R<3>, Zi, Z2, A og n er som beskrevet ovenfor, blir forbindelser 3b behandlet med overskudd av ozon ved en temperatur foretrukket mellom -78 og -20°C i et organisk løsmiddel slik som metanol (MeOH), CH2CI2, etylacetat (EtOAc) eller CHC13. Ozidene blandet i samme beholder kan behandles med et reduksjonsmiddel slik som metylsulfoksid eller trifenylfosfin for å gi bisaldehyder. Disse intermediatene, uten ytterligere rensing, sykliseres med en organisk syre slik som toluensulfonsyre eller metylsulfonsyre ved en temperatur foretrukket mellom 0°C og romtemperatur, for å gi de korresponderende aldehydene lb. Reduksjon av aldehydene lb med et reduksjonsmiddel slik som NaBEL; (i CH3OH eller EtOH) eller NaBH (Oac)3 ved en temperatur foretrukket mellom 0°C og romtemperatur, gir de korresponderende alkoholene Ic. Oksidering av Ib med et oksidasjonsmiddel slik som CrCh-EkSCv eller NaC102-DMSO ved en temperatur foretrukket mellom -20°C og romtemperatur, gir de korresponderende syrene Id. Reduktiv aminering av Ib med et amin med et reagens slik som NaCNBH3 i CH3OH og edikksyre, ved en temperatur foretrukket mellom 0°C og romtemperatur, gir aminene le. Behandling av alkohol lc med et passende sulfonylklorid slik som tosylklorid og trietylamin i et organisk løsemiddel slik som CH2CI2 gir et tosylderivat. Omsetting av tosylderivatet med passe reagens slik som dialkyl eller diaryl kobberlitium eller kobberhydrid i THF, gir de korresponderende forbindelsene lf. Alternativt vil reaksjon mellom tosylatderivatet og et passende cyanid slik som NaCN eller KCN etterfulgt av hydrolyse, gir den korresponderende syren, som kan bli ytterligere redusert med middel slik som BH3-THF-kompleks ved en lav temperatur, foretrukket fra -78 til 0°C for å gi den korresponderende alkoholen lg (gjentagelse av samme trinn vil ytterligere utvide alkylkjeden). Alkohol lg kan ytterligere omdannes til forbindelser med formel Hi. Behandling av alkoholen lg med en passende sulfonylklorid slik som tosylklorid og trietylamin i et organisk løsemiddel slik som CH2CL2 gir et tosylatderivat. Omsetning av tosylatderivatet med et passende reagens slik som HNZ'Z<2> (kjente forbindelser) vil gi de korresponderende forbindelsene med formel Di. Kobling av syrene Id med forskjellige aminer gir de korresponderende aminderivater li. Syrer Id kan også omdannes til forbindelser med formel lj under nærvær av en syre slik som H2SO4 med Z3OH, som enten er kommersielt tilgjengelig eller kan enkelt fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Alternativt kan forbindelser Ib til og med lj hvori -R<2->R<3-> er
-N-CH2- eller-CH2-N-, I I 0=C-R' 0=C-R' og R' er 4-nitrofenyl 4-nitrofenyl fremstilles fra aminene lg, lh, li, lj, 2e, 2f, 2g eller 2h og 4-nitrobenzoylsyreklorid via ozonisering og syklisering som beskrevet ovenfor etterfulgt av reduksjon slik som hydrogenering med 10% Pd/C eller reduksjon med et reduksjonsmiddel slik som SnCb. Aminene oppnådd kan behandles med et passende syreklorid eller isocyanater for å gi de korresponderende forbindelsene med formel I.
Som fremsatt i skjema 5, hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, A og n er som beskrevet ovenfor, gir forlenget hydrogenering av amidene Ik med H2 ved foretrukket 30-50 psi i et organisk løsningsmiddel slik som metanol, etanol eller etylacetat ved romtemperatur under nærvær av katalysator lik som Pd/C II.
Som framsatt i skjema 6, hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R<5>, A og n er som beskrevet ovenfor gir hydroborering av amider Ik med et middel slik som BH3-THF i en organisk løsning slik som THF ved en temperatur foretrukket mellom -78°C og romtemperatur fulgt av F^CVNaOH de korresponderende alkoholene Im. Oksidering av disse alkoholene med CrCVHkSC^ eller CrC>3-pyridin ved en temperatur foretrukket mer eller mindre mellom -20°C og romtemperatur vil dette gi ketonene In.
For å behandle vaskulære resistensforstyrrelser beskrevet ifølge foreliggende oppfinnelse, kan også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en hvilken som helst av forbindelsene som definert deri, og en farmasøytisk akseptabel bærer benyttes. Den farmasøytiske sammensetningen kan inneholde mellom 100 mg og 1000 mg, foretrukket ca 100 til 500 mg, av forbindelsen, og kan settes sammen til et hvilket som helst form egnet for den valgte administrasjonsmodus. Bæreren inkluderer nødvendige og inerte farmasøytiske eksipienter som inkluderer, men er ikke begrenset til, bindemidler, suspenderingsmidler, smøremidler, smaksstoffer, søtningsstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og belegninger. Sammensetninger egnet for oral administrasjon inkluderer faste former, slike som piller, tabletter, kapsler (som inkluderer umiddelbar frigivelse, tidsinnstilt frigivelse og vedvarende frigivelsesformulering), granuler og pulvere og væskeformer, slike som løsninger, siruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner. Former egnet for parenteral administrasjon inkluderer sterile løsninger, emulsjoner og suspensjoner.
Fordelaktig kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres i en enkel daglig dose, eller den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser på to, tre eller fire ganger daglig. Videre kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres i internasal form via topisk anvendelse av egnede transnasale vehikler, eller via transdermale hudplastere godt kjent for fagmannen. For administrasjon i form av et transdermalt leveringssystem vil doseadministrasjonen nødvendigvis være kontinuerlig, og ikke periodevis, gjennom doseringsregimet.
For eksempel for oral administrasjon i form av en tablett eller kapsel kan den aktive
legemiddelkomponenten kombineres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer slik som etanol, glycerol, vann og lignende. Videre, når ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, desintegrasjonsmidler og fargestoffer også inkorporeres i blandingen. Egnede bindemidler inkluderer, uten begrensning, stivelse, gelatin, naturlig
sukker som glukose eller beta-laktose, maissøtningsstoffer, naturlige og syntetiske gummier som acacia, tragakant eller natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Disintegrasjonsmidler inkluderer, uten begrensninger, stivelse, metylcellulose, agar, bentonit, xanthangummi og lignende.
De flytende formene kan være i egnede smakstilsatte suspensjons- eller dispergeirngsmidler som syntetisk og naturlig gummi, for eksempel tragakant, acacia, metylcellulose og lignende. For parenteral administrasjon er sterile suspensjoner og løsninger ønsket. Isotone preparater som generelt inneholder egnede konserveirngsmidler anvendes når intravenøs administrasjon er ønskelig.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposome leveringssystemer, slik som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan dannes fra et antall fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin og fosfatidylkoliner.
Forbindeler ifølge oppfinnelsen kan også leveres ved anvendelse av monoklonale antistoffer som induviduelle bærere til hvilke forbindelsesmolekylene kobles. Forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også kobles med egnede polymerer som målrettede legemiddelbærere. Slike polymerer kan inkludere polyvinylpyrrolidin, pyran kopolymer, polyhydroksy propylmetakrylamidfenol, polyhydroksy etylaspartamidfenol eller polyetyl eneoksidpolylysin substituert med palmitoylresidu. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen kobles til en klasse bionedbrytbare polymerer anvendelige for oppnåelse av kontrollert frigivelse av et legemiddel, for eksempel polyedikksyre, polyepsilon kaprolakton, polyhydroksy buterinsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og tverrbundede eller amfifiliske blokkopolymerer av hydrogeler.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres i en hvilken som helst av de foregående sammensetningene, og ifølge doseringsregimet etablert i litteraturen når behandling av forstyrrelser av vaskulær resistens er påkrevet.
Den daglige doseringen av produktene kan varieres over et bredt spekter fra 100 til 3000 mg per voksent menneske per dag. For oral administrasjon blir sammensetningene foretrukket tilveiebragt i form av tabletter som inneholder den aktive ingrediensen i en mengde tilstrekkelig til symptomatisk justering av doseringen til pasienten som skal behandles. En aktiv mengde av legemiddelet blir vanligvis levert ved et doseringsnivå på fra ca 1 mg/kg til ca 30 mg/kg kroppsvekt per dag. Foretrukket er området fra ca 3 til ca 15 mg/kg kroppsvekt per dag, mest foretrukket fra ca 5 til ca 10 mg/kg kroppsvekt per dag. Forbindelsene kan administreres i et regime på 1 til 2 ganger daglig.
Optimal dose administrert kan lett bestemmes av fagmannen og vil variere avhengig av den bestemte forbindelsen som anvendes, administrasjonsmodus, styrken til preparatet, administrasjonsmodus og fremskritt i sykdomstilstanden. I tillegg vil faktorer assosiert med den bestemte pasienten som behandles, som inkluderer pasient, alder, vekt, diett og administrasjonstid, resultere i behov for justerte doser.
Følgende eksempler er ment for å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
3-benzyl-3-karboksymetylsykloheksen
Til en blanding av NaH2P04 (55.3 g), NaC102 (36.3 g), DMSO (200 ml) og vann (375 ml) ble det tilsatt en løsning av 3-benzyl-3-formylmetylsykloheksen (57 g) i DMSO (150 ml) iløpet av 3 timer. Etter tilsettingen ble blandingen rørt over natten og fortynnet med eter (200 ml). Denne blandingen ble ekstrahert med mettet NaHC03 (3 x 100 ml). Det kombinerte vandige skiktet ble avkjølt til 0°C og sugjort til PH=1 med konsentrert HC1. Denne blandingen ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 300 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Residiet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel som ga tittelforbindelsen som en tykk olje (50 g).
MS(MH<+>=231).
Eksempel 2
3-okso-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en
Til en løsning av CF3C02H (47.5 g) og (CF3CO)20 (42.3 g) i CH2C12 (100 ml) ble det tilsatt en løsning av 3-benzyl-3-karboksymetylsyklheksen (46.35 g) i CH2C12 (5 ml) ved 0°C under N2 og blandingen ble rørt i 10 minutter. Den resulterende blandingen ble varmet opp til romtemperatur, og rørt i to ytterligere timer. Blandingen ble forsiktig behandlet med mettet K2C03 (40 ml), det organiske skiktet ble separert og det vandige skiktet ekstrahert med eter (3 x 300 ml). De kombinerte organiske, skiktene ble tørket (Na2S04) og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Resten ble filtrert gjennom en kort silikagelkolonne og vasket med (EtOAc:heksan 1:9) som ga tittelforbindelsen som en tykk gul olje (42.7 g).
MS (MH<+> = 213).
Eksempel 3
3-hydroksyimino-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en
En blanding av 3-okso-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en (2.3 g), NH20H:HC1 (1.24 g) og pyridin (1.42 g) i etanol (25 ml) ble oppvarmet ved 45°C (badetemperatur) og omrørt i 4 timer. Det meste av løsemiddelet ble fjernet i vakeum og residiet ble fortynnet med CH2CI2 (300 ml). Blandingen ble vasket med kald IN. HC1 (2 x 50 ml) og H20 (50 ml) og deretter tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fjernet i vakeum som ga faststoff, og dette ble krystallisert fra CH2Cl2/heksan som ga oksimet som et hvitt pulver.
MS (MH<+> = 228).
Eksempel 4
Fremgangsmåte for å fremstille 4-aza-3-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en og 3-aza-4-okso- [6,5] -spiro- [5,6] -benzododec-2 '-en
Til en løsning av 3-hydroksyimino-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en (2.1 g) i dioksan ble tilsatt SOCl2 (2.8 g) forsiktig ved romtemperatur (rt) under N2 og blandingen ble rørt i 16 timer.
Den resulterende blandingen ble helt over i isvann (100 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble separert, og det vandige skiktet ble ekstrahert med eter (3 x 75 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Residiet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (350 g). Eluering med EtOAc:heksan 1:1 ga 4-aza-3-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (220 mg) som et off-white pulver. MS (MH<+> = 228). Eluering med EtOAc ga 3-aza-4-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (1.2 g) som et hvitt pulver.
MS (MH<+> = 228).
Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 4-aza-3-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
Til en blanding av 3-okso-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en (31 g) og CF3CO2H (130 ml) ble det tilsatt NaN3 (19 g) ved 55°C i flere porsjoner, og blandingen ble omrørt i 16 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det meste av løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Residiet ble fortynnet med EtOAc (300 ml) og helt forsiktig over i mettet NaHC03 (300 ml). Det organiske skiktet ble separert, og det andre skiktet ekstrahert med EtOAc (300 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Residiet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (850 g, EtOAc:heksan 3:7) til å gi 4-aza-3-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (23.5 g) som et off-white pulver.
MS (MH<+> = 228).
Eksempel 5
4-aza- [6,5] -spiro- [5,6]-benzododec-2 '-en
Til en suspensjon av LAH (2.03 g) i eter (400 ml) ble det tilsatt 4-aza-3-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (9.9 g) i tre porsjoner ved romtemperatur under N2 og omrørt over natten. Blandingen ble avkjølt til 0°C og mettet K2CO3 ble forsiktig tilsatt til det ble dannet et hvitt presipitat. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et lag av celite og vasket med CH2CI2 (2 x 200 ml). Det kombinerte filtratet ble konsentrert i vakeum som ga en tykk gul olje (9.41 g).
MS (MH<+> = 214).
Eksempel 6
4-(4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 49)
Til en løsning av 4-aza-[6,5]-sprio-[5,6]-benzododec-2'-en (8.5 g), Et3N i CH2C13 (350 ml) ble det tilsatt en løsning på 4-nitrobenzoylklorid (7.2 g) i CH2CI2 (50 ml) dråpevis ved romtemperatur under N2, og den resulterende blandingen ble rørt i 16 timer. Blandingen ble helt over i iskald IN. NaOH (100 ml) og det oganiske skiktet ble separert, og det vandige skiktet ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 100 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fjernet i vakeum som ga tittelforbindelsen som et matt gult faststoff (12.5 g).
NMR (CDC13): 1.98 (m, 2H), 2.72 (Abq, J = 12 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 5.65 (m, 2H, olefiniske protoner), 6.70-7.15 (m, 4H, aromatiske protoner), 7.30 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.15 (J = 6 Hz, 2H).
Eksempel 7
4-(4-nitrobenzoyl)-3'-(formyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
Til en løsning av 4-(4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en i metylenklorid ble det tilsatt ozon ved -78°C. Overskuddet ozon ble fjernet med en strøm av nitrogen, og den resulterende blandingen ble behandlet med metylsulfid etterfulgt av TsOH-H20. Blandingen ble varmet ved romtemperatur og rørt i 48 timer. Blandingen ble helt over i iskald N NaOH (100 ml), det organiske skiktet ble separert og det vandige skiktet ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Det oljeaktige residiet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (300 g, EtOAc/Heksan 1:1) som ga tittelforbindelsen som fargeløst krystall (sm.p. 90-93°C. NMR (CDC13): 3.45 (s, 2H, benzyliske protoner), 5.83 (bs, 1H, olefiniske protoner), 7.22 (m, 5H, aromatiske protoner).
Eksempel 8
4-(4-nitrobenzoyl)-3'-(karbometoksy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
Til en løsning av CrC>3, conc. H2SO4 i H2O og aceton ble det tilsatt en løsning av aldehyd i aceton ved 0°C iløpet av en entimes periode. Etter tilsettingen ble blandingen blehandlet med vann, og det organiske skiktet ble separert. Det vandige skiktet ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 200 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Residiet ble gjenoppløst i metanol og behandlet med overskudd av trimetylsilyldiazometan. Løsemiddelet ble fjernet i vakeum, og residiet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (100 g, EtOAc/heksan (4: 6)) som ga 3 som fargeløse krystaller, sm.p. 172-174°C;
NMR (CDCI3): 3.72 og 3.77 (begge s, 3H total, CH3O-), 6.42 og 6.71 (begge s, 1H total, olefinisk proton).
Eksempel 9
4-(4-aminobenzoyl)-3 '-(karbametoksy)-4-aza-[6,4]-spiro- [5,6]-benzoundec-2 '-en
En blanding av 4-(4-nitrobenzoyl)-3'-(karbometoksy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en, conc HC1,10% Pd/C ble hydrogenerert ved 50 psi i 3 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et lag av celite, og vasket med CH2CI2 (250 ml). Det kombinerte filtratet ble konsentrert i vakeum som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (270 mg, 24%), sm.p. 96-98°C som et lysebrunt pulver.
MS (m+1) = 379.
Alternativ fremgangsmåte
En blanding av 4-(4-nitrobenzoyl)-3'-(karbometoksy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en og SnCl2 i etanol ble oppvarmet til refluks under nitrogen i 12 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og mettet NaHC03. Denne blandingen ble filtrert gjennom et lag av celite, og vasket i flere omganger med CH2CI2. Det kombinerte filtraret ble konsentrert i vakeum til å gi tittelforbindelsen.
MS (m+1) = 359.
Eksempel 10
4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(karbometoksy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
Til en løsning av anilin (eksempel 9), Et3N i CH2C12 ble det tilsatt en løsning va 2-fenylbenzoylklorid i CH2CI2 ved 0°C under nitrogen iløpet av en 15 minutters periode. Etter tilsettingen ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere en time. Blandingen ble helt over i iskald 1 N. NaOH (100 ml). Det organiske skiktet ble separert, og det vandige ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 100 ml). De kombinerte organiske skiktene ble tørket (Na2S04) og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Det oljeaktige residiet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel.
NMR (CDCI3): 3.20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H, olefinisk proton), 6.61 (bs, 1H, NH), sm.p. 90-92°C.
MS (MH<+> = 540).
Eksempel 11
4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(karboksyl)-4-aza-[6,4)-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 4)
En blanding av esteren (eksempel 10), metanol (150 ml) og 1 N NaOH (50 ml) ble omørt ved romtemperatur under nitrogen i 16 timer. Det meste av metanolen ble fjernet i vakeum, og residium ble fortynnet med vann og eter. Det vandige skiktet ble separert og det organiske skiktet ble ekstrahert med 0.5 NaOH (50 ml). Det kombinerte vandige skiktet ble avkjølt til 0°C og surgjort i pH = 1 med conc. HC1. Denne blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 100 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og løsemiddelet ble fjernet i vakeum som ga tittelforbindelsen som et offwhite pulver.
MS (MH<+> = 543).
Eksempel 12
4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-[2-(N,N-dimetylaminoetylkarbonyI)]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 9)
En blanding av syren (eksempel 11) og SOCI2 i CH2CI2 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Overskudd SOCI2 og løsemiddel ble fjernet i vakeum, residiet ble løst i toluen og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Residiet ble igjen gjenoppløst i CH2CI2, og ble tilsatt til en løsning av N, N-dimetylamnioetylamin og trietylamin i CH2CI2 ved romtemperatur under nitrogen, og blandingen ble omrørt i fire timer. Den resulterende blanding ble behandlet med CH2Cl2 og IN NaOH (100 ml). Det organiske skiktet ble separert og det vandige skiktet ekstrahert med CH2Cl2 (2 x 50 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Det oljeaktige residiet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (400 g, etylacetat: metanol: trietylamin 100:10:1) som ga tittelforbindelsen som et offwhite pulver.
Ms (MH<+> = 613).
Eksempel 13
4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 66)
Fremgangsmåten i eksempel 6 ble etterfulgt, men 4-nitrobenzoylklorid ble substituert med 4-(2-fenylbenzoylamido)benzoylklorid, og tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst faststoff.
Ms (MH* = 513).
Eksempel 14
4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(formyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
Fremgangsmåten ved eksempel 7 ble etterfulgt, men 4-(4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en ble substituert med 4-(4-fenylbenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargestoff.
Ms (MH<+> = 527).
Eksempel 15 4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(hydroksymetyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 1)
Til en løsning av 4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3-(formyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (eksempel 14) i CH3OH ble det tilsatt NaBHj samtidig ved romtemperatur under nitrogen, og blandingen ble omrørt i en time. Den resulterende blandingen ble behandlet med IN NaOH (50 ml) og omrørt i 30 minutter. Det meste av CH3OH ble fjernet i vakeum, og residiet ble fortynnet med H2O og CH2CI2. Det organiske skiktet ble separert, og det vandige skiktet ekstrahert med CH2CI2 (2 x 100 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og løsemiddelet ble fjernet i vakeum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS (MH<+> = 529).
Eksempel 16
4-(2-fenylbenzoyl-4-amnobenzoyl)-3'-(metylaminometyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 3)
Til en løsning av 4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(formyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (31 mg, eksempel 14), CH3NH2 (40% vandig løsning, 0.3 ml) og edikksyre (0.5 ml) i CH3OH i CH3OH (5 ml) ble det tilsatt NaCNBH3 (21 mg) i en porsjon ved romtemperatur under nitrogen, og blandingen ble omrørt i to timer. Det flyktige materiale ble fjernet i vakeum og residiet ble behandlet med IN NaOH (30 ml) og CH2CI2 (50 ml). Det organiske skiktet ble separert, og det vandige skiktet ekstrahert med CH2C12 (2x10 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og konsentrert i vakeum til å gi tittelforbindelsen som en mattgul olje (30 mg).
MS (MH<+> = 542). Denne forbindelsen ble omdannet til hydrokloridsaltet som et hvitt pulver.
Eksempel 17
4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl-3'-(N-metyl-N-acetylaminometyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 5)
Til en løsning av aminet (eksempel 16) (10 mg) og trietylamin (50 mg) i CH2CI2 (5 ml) ble det tilsatt edikksyre anhydrid (35 mg) ved romtemperatur under nitrogen, og blandingen ble omrørt i 5 timer. Det meste av løsemiddelet ble fjernet i vakeum, og residiet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (8.g, etylacetat/heksan 90:10) til å gi tittelforbindelsen (9 mg) som et hvitt pulver.
MS (MH<+-=> 584).
Eksempel 18
4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(karboksyI)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 4)
Ved anvendelse av 4-(4-aminobenzoyl)-3'-(karbometoksy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (tittelforbindelsen i eksempel 9) som utgangsforbindelse i fremgangsmåte analog med den i eksempel 10 og 11 ga dette tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
MS (MH<+> = 543).
Eksempel 19
4-(2-fluorbenzoyl-4-aminobensoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 101)
Fremgangsmåten i eksempel 6 ble fulgt unntatt at 4-nitrobenzoylklorid ble erstattet med 4-(2-fluorbenzoylamido)benzoylklorid, og tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver.
MS (MH<+> = 455).
Eksempel 20
4-(2-fluorbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(karboksyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 20)
Til en løsning av 4-(4-aminobenzoyl)-3'-(karbometoksy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (eksempel 9) ble det tilsatt Et3N og CH2CI2, og en løsning av 2-fluorbenzoylklorid ved 0°C under nitrogen iløpet av en 15 minutters periode. Etter tilsettingen ble blandingen varmet opp til romtemperatur, og omrørt ytterligere en time. Blandingen ble helt over i kald IN NaOH (100 ml). Det oragniske skiktet ble separert og det vandige skiktet ekstrahert med CH2CI2 (2 x 100 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og løselig fjernet i vakeum. Det oljeaktige residiet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel som ga 4-(2-fluorbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'(karbometoksy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en.
Analogt med fremgangsmåten i eksempel 11, ble en blanding av 4-(2-fluorbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(karbometoksy)-4-aza-[6,4)-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en omrørt i metanol (150 ml) og IN NaOH (50 ml) ved romtemperatur under nitrogen i 16 timer. Det meste metanolet ble fjernet i vakeum og residet fortynnet med vann og eter. Det vandige skiktet ble separert, og det organiske skiktet ble ekstrahert med 0.5 N NaOH (50 ml). Det kombinerte vandige skiktet ble avkjølt til 0°C og surgjort til pH = 1 med conc. HC1. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 100 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2 SO4) og løsemiddel ble fjerneti vakeum til å gi tittelforbindelsen som et offwhite pulver.
MS (MH<+> = 485).
Eksempel 21
4-(2-fluorbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-[2-(N,N-dimetylaminoetylkarbonyl)]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 16)
Fremgangsmåten i eksempel 12 ble etterfulgt untatt at syren i eksempel 11 ble erstattet med 4-(2-fluorbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3' -(karboksyl)-4-aza- [6,4] -spiro- [5,6] -benzoundec-2' -en av eksempel 20, og tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver.
Ms (MH<+> = 555).
Eksempel 22
4-aza-2 '-hydroksy- [6,5] -spiro-[5,6]-benzododecan
Til en løsning av 3-okso-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (1.0 g) i THF (100 ml) ble det tilsatt en løsning av BH3-THF i THF (IM, 4,3 ml) ved -78°C under N2. Etter tilsettingen ble blandingen oppvarmet ved romtemperatur og omrørt i 16 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C, 6N NaOH (10 ml) ble tilsatt etterfulgt av 30% H202 (5 ml) og blandingen ble rørt i 3 timer. Det meste av THF ble fjernet i vakeum, og residiet ble behandlet med bufferløsning (pH = 4,150 ml). Blandingen ble ekstrahert med CH2C12 (1 x 250 ml, 2 x 100 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. De oljeaktige residiet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (300 g, EtOAc/heksan 3:7) som ga tittelforbindelsen (to isomerer) som en tykk gul olje (510 mg). MS (MH<+> = 232).
Eksempel 23
4-aza-2'-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododecan
Til en løsning av Cr03 (350 mg), conc H2S04 (0.5 ml), i H20 (3 ml) og aceton (25 ml) ble det tilsatt en løsning av 4-aza-2'-hydroksy-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (500 mg) ved 0°C og omrørt i 1 time. Den resulterende blandingen ble fortynnet med vann (25 ml), og det meste acetonet ble fjernet i vakeum. Blandingen ble gjort basisk med mettet NaHC03. Blandingen ble ekstrahert med CH2S04 (3 x 100 ml), og det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fjernet i vakeum til å gi tittelforbindelsen som en tykk matt gul olje (315 mg).
MS (MH<+> = 230).
Eksempel 24
4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-4-aza-2'-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododecan
(forbindelse 30)
Til en løsning av 4-aza-2'-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododecan (eksempel 23) ble det tilsatt Et3N i CH2C12 og en løsning av 4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)klorid i CH2C12 (50 ml) dråpevis ved romtemperatur under N2, og den resulterende blandingen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble helt over i iskald IN NaOH (100 ml), det organiske skiktet ble separert og den vandige skiktet ekatrahert (2 x 100 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fjernet i vakeum som ga tittelforbindelsen som et matt gult faststoff. Tittelforbindelsen ble oppnådd som fargeløst faststoff.
MS (MH<+> = 529).
Eksempel 25
4-(4-karbometoksybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 54)
Fremgangsmåten i eksempel 6 ble fulgt unntatt at 4-nitrobenzoylklorid ble erstattet med 4-karbometoksybenzoylklorid, og tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst faststoff. MS (MH<+> = 376).
Eksempel 26
4-(4-karboksybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 65)
En blanding av 4-(4-karbometaoksybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (52 mg), IN NaOH (1 ml), THF (9 ml) ble oppvarmet til refluks i 16 timer. Blandingen ble avkjølt i romtemperatur og det meste av THF ble fjernet i vakeum. Blandingen ble surgjort til pH = 1 med conc. HC1, og ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og løsemiddelet ble fjernet i vakeum som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (45 mg).
Ms (MH<+> = 362).
Eksempel 27
4-(4-anilinokarbonylbenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 27)
4-(4-klorkarbonyl (benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en ble fremstilt fra 4-(4-karboksybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (45 mg) og SOCI2 (91 mg). Nylig fremstilt syreklorid ble behandlet med CH2CI2 (30 ml) og EtyN (100 mg) etterfulgt av anilin (35 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Residiet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (30 g, EtOAc/heksan 1:4-1:3) til å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (153 mg).
MS (MH<+> = 437).
Eksempel 28
3-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
Fremgangsmåten i eksempel 5 ble etterfulgt unntatt at 4-aza-3-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en ble erstattet med 3-aza-4-okso[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en, og tittelforbindelsen ble oppnådd som en matt gul olje.
MS(MH<+> = 214).
Eksempel 29
4-(2-fluorbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 128)
Fremgangsmåten i eksempel 19 ble etterfulgt unntatt at 4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en ble erstattet med 3-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en, og tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver.
MS (MH<+> = 455).
Eksempel 30
4-(2-metoksy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
Fremgangsmåten i eksempel 6 ble etterfulgt, men 4-nitrobenzoylklorid ble erstattet med 2-metoksy-4-nitrobenzoyolklorid. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult fast stoff. MS (MH<+>) = 393.
Eksempel 31
4-(4-etoksykarbonyloksy-3,5-dimetoksybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 206)
Fremgangsmåten i eksempel 6 ble etterfulgt, men 4-nitrobenzoylklorid ble erstattet med 4-etoksykarboyloksy-3,5-dimetoksybenzoylklorid. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff.
MS (MH<+>) = 466.
Eksempel 32
4-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
Fremgangsmåten i eksempel 6 ble fulgt, men 4-nitrobenzoylklorid ble erstattet med 3-metoksy-4-nitrobenzoylklorid. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff. MS (MH<+>) = 393.
Eksempel 33
4-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
En blanding av 4-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en og SnCb i etanol ble oppvarmet til refluks under N2 i 12 timer. Blandingen ble avkjølt i romtemperatur og mettet NaHCC>3 ble tilsatt. Dette ble filtrert gjennom et lag celite, og vasket flere ganger md CH2CI2. Det kombinerte filtratet ble konsentrert i vakeum som ga tittelforbindelsen.
MS (MH<+>) = 363.
Eksempel 34
4-(3-metoksy-4-(pyrrol-l-yl-3-karboksaldehyd)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 167)
En løsning av 4-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (120 mg, 0.33 mmol) og 2,5-dimetoksy-3-tetrahydrofurankarboksaldehyd (300 mg) i edikksyre (5 ml) ble refluksert i 2 timer. Løsningen ble avkjølt, og løsemiddelet ble fjernet under høyvakeum med toluen som et azeotropisk middel. Residiet ble kromatografert på silikagel som ga tittelforbindelsen som et lyst gult faststoff.
MS(M<+>) = 441.
Eksempel 35
4-[3-metoksy-4-(3-hydroksymetylpyrrol-l-yl)benzoyl]-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 178)
Til en løsning av 4-(3-metoksy-4-(pyrrol-l-yl-3-karboksaldehyd)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (100 mg, 0.23 mmol) i metanol (25 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt NaBHU. Blandingen ble omrørt i 3 timer. Det resulterende urene produktet ble behandlet med IN NaOH (20 ml), omrørt i 15 minutter, fortynnet med H2O og CH2CI2. Det organiske skiktet ble separert, og det vandige skiktet ekstrahert med CH2CI2 (2 x 50 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og løsemiddelet ble fjernet i vakeum som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
MS (MET<*>) = 443.
Eksempel 36
4-(3-metoksy-4-nitrobenzoy l)-4-aza-3 '-for my 1- [6,4] -spiro- [5,6] -benzou n dec-2 '-en
En løsning av 4-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en i CH2Cl2ble ved -78°C behandlet med ozon. Overskuddet av ozon ble fjernet med en strøm av nitrogen, og den resulterende blanding ble så anvendt med metylsulfid etterfulgt av toluen sulfonsyre monohydrat (TSOH-H2O). Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 48 timer. Blandingen ble helt over i kald IN NaOH (100 ml), og det organiske skiktet ble separert. Det vandige skiktet ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). De kombinerte organiske stoffene ble tørket (Na2S04), og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Det oljeaktige residiet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel som ga tittelforbindelsen som gule krystaller.
MS(MH<+>) = 407.
Eksempel 37
4-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-karboksy-l6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
Til en løsning av CrC"3, conc. H2SO4 i H20 og aceton ble tilsatt til en løsning av 4-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-formyl-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en i aceton ved 0°C iløpet av en 1 timesperiode. Etter tillsettingen ble blandingen behandlet med vann, og det organiske skiktet ble separart. Det vandige skiktet ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 200 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2SC«4) og løsemiddelet ble fjernet i vakeum som ga tittelforbindelsen.
MS (M+l)= 423.
Eksempel 38
4-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-[2-[N,N-dimetylamino)etylamino)etylkarboksamido]-[6,4]-spiro-[5,6]benzoundec-2'-en
(forbindelse 186)
4-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-karboksy-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (500 mg, 1.2 mmol) i CH2CI2 ble omrørt ved romtemperatur. N,N-dimetyletylendiamin (417 mg) og trietylamin (396 mg) ble tilsatt, og deretter ble 1-hydroksybenzotriazol (350 mg) tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0°C og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (270 mg) ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0°C, 0.5 N vandig HC1 (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det organiske skiktet ble separert og vasket med vandig NaCl, det vandige
skiktet ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 200 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og løsemiddelet fjernet i vakeum. Det oljeaktige residiet ble kromatografert på silikagel som ga tittelforbindelsen som et offwhite pulver.
MS (MH<+>) = 493.
Eksempel 39
4-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimetylamino)etylkarboksamido]-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 187)
En blanding av 4-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimetylamino)etylkarboksamido)]-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en og SnCl2 i etanol ble oppvarmet til refluks under N2 i 12 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og mettet vandig NaHC03 ble tilsatt. Denne løsningen ble filtrert gjennom et lag av celite og vasket flere ganger med CH2CI2. Det kombinerte filtratet ble konsentrert i vakeum som ga tittelforbindelsen.
MS (MH<+>) = 463.
Eksempel 40
4-[3-metoksy-4-(pyrrol-l-yl-3-karboksaldehyd)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimetylamino)etylkarboksaido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 189)
En løsning av 4-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimetylamino)etylkarboksamido]-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (120 mg, 0.331 mmol) og 2,5-dimetoksyl-3-tetrahydrofurankarboksaldehyd (300 mg) i edikksyre (5 ml) ble refluksert i 2 timer. Løsningen ble avkjølt og løsemiddelet fjernet i høyvakeum med toluen som et azeotropisk middel. Residiet ble kromatografert på silikagel som ga tittelforbindelsen som et lysegult faststoff.
MS(M+) = 541.
Eksempel 41
4-[3-metoksy-4-(3-hydroksymetylpyrrol-l-yl)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimetylamino)etylkarboksamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (forbindelse 190)
4-[3-metoksy-4-(pyrrol-1 -yl-3-karboksaldehyd)benzoyl]-3 '-[2-N,N-dimetylamino)etylkarboksamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (75 mg, 0.139 mmol), ble suspendert i 25 ml methanol og 10 mg NaBEL; ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt under N2 i 4 timer. Blandingen ble behandlet med 20 ml av IN NaOH omrørt i 15 minutter, og deretter fortynnet med H20 og CH2C12. Det organiske skiktet ble separert, og det vandige skiktet ekstrahert med CH2C12 (2 x 50 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og løsemiddelet ble fjernet i vakeum som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
NS (MH<+>) = 543.
Eksempel 42
Separasjon av enantiomerene av 4-[3-metoksy-4-(3-hydroksymetylpyrrol-l-yl)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimetylamino)etylkarboksamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
Racemisk 4-[3-metoksy-4-(3-hydroksyrnetylpyiTol-1 -yl)benzoyl]-3 '-[2-(N,N-dimetylamino)etylkarboksamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en ble separert ved kiral HPLC. Hver enantiomer ga samme MS (MH<+>) = 543.
Eksempel 43
4-(4-hydroksybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
Fremgangsmåten i eksempel 6 ble fulgt,m en 4-nitrobenzoylklorid ble erstattet med 4-acetoksybenzoylklorid. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff.
MS (MH<+>) = 334.
Eksempel 44
4-(4-(piperidin-4-yloksy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-enzododec-2'-en
Til en løsning av tert-butyl-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat (310 mg, 1.5 mmol) og 4-(4-hydroksybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (410 mg, 0.12 mmol) i THF (100 ml), ble dietyl azodikarboksylat (322 mg, 1.9 mmol) tilsatt, og omrøring fortsatt i 30 minutter. Trifenylfosfin (483 mg) ble tilsatt, og omrøring fortsatte i 6 timer. Det urene produktet ble behandlet med vann (100 ml) og fortynnet med EtOAc. Det organiske skiktet ble separert, og det vandige skiktet ekstrahert med CH2CI2 (2 x 50 ml). Det kombinerte organiske skiktet ble tørket (Na2SO/i), og løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Den konsentrerte prøven ble behandlet med CF3COOH/CH2CI2 (1:10) og omrørt i 4 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med NaHC03, det organiske skiktet tørket (Na2S04) og blandingen ble konsentrert i vakeum. Prøven ble renset med kromatografi på silikagel som ga tittelforbindelsen.
MS (M+1) = 417.
Eksempel 45
4-(4-(N-acetylpiperidin-4-yloksy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
(forbindelse 224)
Til en løsning av 4-(4-(piperidin-4-yloksy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (40 mg) og trietylamino (20 mg) i CH2C12 (10 ml), ble det ved romtemperatur under N2 tilsatt edikksyreanhydrid (35 mg). Blandingen ble omrørt i 5 timer. Det meste av løsemiddelet ble omrørt i vakeum, og residiet ble kromatografert på silikagel som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
MS (MH<+>) = 459.
Eksempel 46
4-(3-fluor-4-(pyrazol-l-yl)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 156)
4-(3,4-difluorbenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (200 mg, 0.57 mmol) ble
oppløst i THF (85 ml). Natriumhydrid (58 mg av 60% i olje, 0.85 mmol) og pyrazol (91.8 mg, 1.1 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet ved 50°C i 16 timer. Løsningen ble avkjølt og behandlet med 10 ml vandig mettet ammoniumklorid. Blandingen ble fortynnet met etylacetat og vasket med vann (3 x). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakeum som ga et mørkebrunt faststoff.
MS (MH<+>) = 402.
Eksempel 47
4-(3-fluor-4-(piperidin-4-yloksy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
4-(3,4-difluorbenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (200 mg, 0.57 mmol) ble oppløst i THF (85 ml). Natriumhydrid (58 mg av 60% i olje, 0.85 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tert-butyl-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 16 timer. Løsningen ble avkjølt og behandlet med 10 ml mettet vandig ammoniumklorid. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann (2 x), det organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakeum som ta et gult faststoff. Prøven ble behandlet med CF3COOH/CH2CI2 (1:10) og omrørt i 4 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakeum. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 og vasket med NaHC03, det organiske skiktet tørket (Na2S04) og
konsentrert i vakeum. Prøven ble renset med kromatografi på silikagel til å gi tittelforbindelsen.
Ms (MH<+>) = 435.
Eksempel 48
4-(3-fluor-4-(N-acetylpiperidin-4-yloksy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (forbindelse 168)
Fremgangsmåten i eksempel 45 ble fulgt unntatt at det ble anvendt 4-(3-fluor-4-(piperidin-4-yloksy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en.Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver.
Ms (MH<+>) = 477.
Eksempel 49
(A) In-vitro bindingsundersøkelse
Undersøkelsesbuffer er 50 mM Tris-Cl, 5 mM MgCl2, 0.1% BSA (pH 7.5) som inneholder 5
ug/ml aprotinin, leupeptin, pepstatin, 50 ug/ml bacitracin og 1 mM Pefabloc. H3 vasopressin er 3H-arginin-8-vasopressin (68.5 Ci/mmol, sluttkonsentrasjon i undersøkelsen er 0.65-0.75 nM). Til brønnene i 96-brønns rundbundne polypropylenplater ble det tilsatt buffer, testforbindelse, membran (som inneholder human V2-reseptor) og H3 vasopressin. Reaksjonsplatene ble stående ved romtemperatur i en time. Prøvene ble filtrert gjenom unifilter GF/C-plater (forhåndsbløtgjort i polyetylenimin). Platene ble vasket fem ganger med kald fysiologisk saltvannsløsning som inneholder 0.05% Tween 20. Etter tørking ble bunnen av filterplatene forseglet og 0.025 ml Micorscint-20 ble tilsatt til hvert filter. Toppen av platene ble forseglet og platene ble talt. Tkke-spesifikk binding ble bestemt ved tilsetning av 1.25 uM arginin-8-vasopressin i disse brønnene, %-inhibering beregnet som følger:
(B) Via vaspressinreseptorfunksjonell aktivitet
Vla-reseptoren er en G-proteinkoblet reseptor som etter aktivering trygger en økning i intracellulær kalsiummetabolisering. For å evaluere forbindelsene og deres funskjonelle Vla-reseptoraktivitet, ble HEK-293-celler transfektert med den humane Vla-reseptoren (VIa-HEK-celler). HET-293-celler ble dyrket i DEM (Dulbecco's modifiserte Eagle Medium) supplementert med 10% FBS og glutamin. HEK-cellene ble plassert to ganger ukentlig med trypsinisering og sådd i 96-brønners plater med 33 000 celler per brønn. HEK-293-celler ble transfektert med human Vla-reseptor DNA ved anvendelse av DMRIE-C-reagens fra Life Technologies. Stabile linjer ble generert ved å velge ut celler dyrket i dyrkningsmediet som inneholdt geneticin. Etter dyrkning i Packard Clear-View sorte 96-brønners plater i 4-6 dager ble Vla-HEK-celler tilsatt kalsiumsensitive fluoressensfarge, FLUR-3 AM. Forandringer i cellefluoressens ble kvantifisert ved anvendelse av FLIPR (fluormetrisk avbidlingsplateavleder; Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Testforbindelsene ble først tilsatt til cellene, og de resulterende forandringene i fluoresensen ble målt for å detektere reseptoragoniskaktivitet. Fem minutter senere ble cellene utfordret med vasopressin til testforbindelsene for deres antagonistiske aktivitet. Reseptorantagonistene inhiberte vasopressins evne til å stimulere økning i intracellulær fluoressens. ICso-verdiene ble beregnet.
Tabellene I til og med VI nedenfor fremsetter vasopressinreseptorbindingsdata og Vla-vasopressinreseptorfunksjonell aktivitet for noen forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 50
V2 vasopressinreseptor funksjonell aktivitet
V2-reseptoren er også en G-proteinkoblet reseptor som, når den aktiveres, induserer en økning i cAMP omsetning. Antagonisme ovenfor V2-reseptoren bestemmes ved å måle cAMP akkumulering i transfekterte HEK-293-celler som uttrykker den humane V2-reseptoren (V2-HEK-celler). Forbindelsene testes for deres evne til å blokkere stimuleringseffekter av vasopressin på cAMP-akkumulering. Celleinnholdet til cAMP måles ved radioimmunoundersøkelser ved anvendelse av NEN-flashplater.
Eksempel 51
Reversering av vasopressin-indusert hypertensjon i rotter
Den anti-hypertensive aktiviteten til en forbindelse kan bestemmes ved anvendelse av en anestesimodell av vasopressinindusert hypertensjon. Hann Long Evans, normotensive rotter som veide mellom 350 og 450 g kan anestesibehandles med pentobarbital (35 mg/kg, ip) og holdes gjennom prosedyren med en ip-infusjon på 10 mg/kg/t. Argininvasopressin (AVP) kan infuseres ved 30 ng/kg/min, iv, for å indusere en stabil hypertensiv tilstand (ca 50 mmHg økning i midlere arterieblodtrykk). Forbindelser av interesse kan administreres med oppadstigende dose og maksimal økning i midlere areterieblodtrykk kan avleses. En ED50 kan bestemmes fra den lineære deisen doseresponsforholdet for hvert dyr.
Den foregående beskrivelsen beskriver prinsippene når det gjelder foreliggende oppfinnelse, med eksempler tilveiebragt for illustrasjonsformål.

Claims (15)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvori R<1> er en til tre kandidater uavhengig utvalgt fra hydrogen, halogen, amino, substituert amino, hydroksy, alkyloksy, fenyl, substituert fenyl, alkyltio, aryltio, alkyl-sulfoksid, aryl-sulfoksid, alkyl-sulfon og aryl-sulfon.-R<2>-R<3>-eller hvori R' er fenyl, substituert fenyl, eller -Bp-G-Eq-W hvori (q) BerNH; (r) G er fenyl eller substituert fenyl; (s) E er O, S, NH, (CH2) ;N (R") CO eller (CH2) jCONR" hvori R" er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl; (t) W er en til tre kandidater uavhengig utvalgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, amino, substituert amino, alkyltiofenyl, alkylsulfoksidfenyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl og substituert heteroaryl; (u) p er uavhengig 0 eller 1; (v) q er uavhengig 0 eller 1; (w)m er uavhengig 1, 2 eller 3; og (x) i er uavhengig 0,1,2 eller 3; R<4> er hydrogen; R<5> er utvalgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aldehyd, karboksyl, alkoksykarbonyl, substituert alkoksykarbonyl, -(CH2) kNZ^2 og -CONZ^<2> hvor k er et helt tall fra 1-4, og Z<1 >og Z<2> er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, heterosyklyl, substituert heterosyklyl, aminokarbonyl og substituert aminokarbonyl, eller N, Z<1> og Z<2> sammen danner heterosyklyl, substituert heterosyklyl, heteroaryl eller substituert heteroaryl; a representerer en enkelt- eller dobbeltbinding forutsatt at når R<1> er iod, brom, alkyltio, aryltio, alkylsulfon eller arylsulfon, er a en dobbeltbinding; A er fenyl eller substituert fenyl; X er CH, når a er en dobbelbinding; CH2, CHOH eller C=0 når a er en enkelbinding; og n er 1 eller 2; eller en optisk isomer, enantiomer, diasteromer, racemat derav eller farmasøytisk akseptable salter derav; alkyl er en rett eller forgrenet kjede med 1 til 8 karbonatomer eller en sykloalkylgruppe med 3 til 8 ringkarboner; substituert alkyl er alkyl substituert med amino, substituert amino, halogen, hydroksy, heterosyklyl, substituert heterosyklyl, alkyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, heteroaryl, substituert heteroaryl, og/eller aryl; heterosyklyl er et 3- til 8-leddet mettet eller delvis mettet enkelt eller kondensert ringsystem som består av karbonatomer og fra en til tre heteroatomer valgt fra N, O og S eller et 3-, 4-, 7-, eller 8-leddet umettet enkelt eller kondensert ringsystem som består av karbonatomer og fra ett til tre heteroatomer valgt fra N, O og S; substituert heterosyklyl er heterosyklyl substituert med en eller flere uavhengige grupper H, halogen, okso, OH, alkyl, substituert alkyl, amino, heteroaryl, aldehyd, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksy eller-NZ<*>Z<2>; aryl er fenyl eller naftyl; substituert aryl er aryl substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra Ci-Cs alkyl, Ci-Cg alkoksy, aralkoksy, substituert Ci-Cg alkyl, fluorinert Ci-Cg alkoksy, halogen, cyano, hydroksy, nitro, eventuelt substituert amino, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksykarbonyl, Ci-C4 alkylamino, C1-C4 dialkylamino, -O (CO)O-alkyl, -O-heterosyklyl eventuelt substituert med eventuelt substituert alkyl eller alkylkarbonyl, eventuelt substituert heteroaryl, og usubstituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl der substituentene på fenylen er uavhengig valgt fra aryl, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, substituert Ci-Cg alkyl, fluorinert Ci-Cg alkoksy, halogen, cyano, hydroksy, amino, nitro, karboksyl, alkylkarboksyl, alkylamino, dialkylamino og heteroaryl; heteroaryl er et stabilt 5- eller 6-leddet monosyklysk aromatisk ringsystem som består av karbonatomer og fra et til tre heteroatomer valgt fra N, O og S; substituert heteroaryl er heteroaryl substituert med en til tre substituenter som uavhengig er valgt fra Ci-Cg alkyl, substituert Ci-Cg alkyl, halogen, aldehyd, alkylkarbonyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, arylamino, nitro, karboksyl, alkylkarboksyl og hydroksy, bortsett fra at når aryl er substituert med kan være subsituert med alkoksykarbonyl eller-NZ'Z<2>; substituert amino er amino substituert med minst en kandidat valgt fra halogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, alkoksy og amino; substituert aminokarbonyl er aminokarbonyl substituert med minst en kandidat valgt fra halogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, alkoksy og amino; aralkoksy indikerer en alkoksygruppe substituert med en arylgruppe; når betegnelsen alkyl eller aryl eller en av deres forstavelser forekommer i et navn på en substituent, skal den fortolkes som å inkludere de begrensningene som er gitt over for alkyl og aryl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at-R<2->R<3->er
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er en dobbelbinding.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R'er -Bp-G-Eq-W eller fenyl uavhengig substituert med en eller flere grupper utvalgt fra alkyl, substituert alkyl, alkoksy, nitro, amino, eventuelt substituert med en gruppe utvalgt fra alkyl, substituert alkyl, aldehyd, alkylkarbonyl, karboksyl, alkylkarboksyl, alkoksykarbonyl qg-NZ'Z<2>, eventuelt substituert med alkyl eller substituert alkyl, eventuelt substituert med alkyl eller substituert alkyl, -O(CO) O-alkyl, hydroksy, halo, alkyloksykarbonyl, -O-heterosyklyl eventuelt substituert med eventuelt substituert alkyl eller alkylkarbonyl og -NZ'Z<2>, hvori Z<1> og Z<2> er som i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at (a) p er 0 og 1 er 1; (b) G er fenyl eller substituert fenyl; (c) EerNHCO; og (d) W er fenyl eller substituert fenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R5 er-CONZ'Z<2> hvori Z<1> og Z<2> er som i krav 1.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atXerCEk, CHOH eller C=0.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at -R2-R3- er
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R1 erH; R<4>erH; R5 erH; R' er substituert fenyl eller -Bp-G-Eq-W hvori (a) W er fenyl eller substituert fenyl; (b) EerNHCO; og (c) p er 0.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ner log a er en dobbelbinding.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (S)-4-(2-fluorfenylbenzoyl-4-amniobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimetylaminoetylaminokarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en; eller (R)-4-(2-fluorfenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimetylaminoetylaminokarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en; eller (S)-4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimetylaminoetylamin [6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en; eller (R)-4-(2-fenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimetylaminoetylaminok^ [6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en; eller 4-[3-metoksy-4-(3-hydrokymetylpyrrol-l-yl)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimetylamino)etylkarboksarnido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-enzoundec-2'ene.
12. En farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11 eller sammensetning ifølge krav 12 til bruk ved: behandling av et subjekt som lider av en tilstand assosiert med vasopressinreseptoraktivitet, eller inhibering hos et subjektutbrudd av en tilstand assosiert med vasopressinreseptoraktivitet, slik som indre-øre-forstyrrelser, hypertensjon, kongestiv hjertefeil, hjerteutilstrekkelighet, koronar vasospasma, hjerteiskemi, levercirrhose, renalvasospasma, renalsvikt, cerebral ødem og iskemi, slag, trombose, vannretensjon, aggresjon, obsessiv kompulsive forstyrrelser, dysmenorrhea, nefrotisk syndrom og sentralnervesystemskader, fortrinnsvis kognestiv hjertefeil eller hjerteutilstrekkelighet.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter sammenblanding av en hvilken som helst av forbindelsene ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
15. Intermediat, karakterisert ved at de er utvalgt fra hvori R1, R<4>, R<5>, A og n er som i krav 1.
NO20030028A 2000-07-05 2003-01-03 Ikke-peptidsubstituerte spirobenzoazepiner som vasopressinantagonister NO324499B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21622000P 2000-07-05 2000-07-05
PCT/US2001/021080 WO2002002531A1 (en) 2000-07-05 2001-07-02 Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030028D0 NO20030028D0 (no) 2003-01-03
NO20030028L NO20030028L (no) 2003-03-03
NO324499B1 true NO324499B1 (no) 2007-10-29

Family

ID=22806231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030028A NO324499B1 (no) 2000-07-05 2003-01-03 Ikke-peptidsubstituerte spirobenzoazepiner som vasopressinantagonister

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7001898B2 (no)
EP (1) EP1307430B1 (no)
JP (1) JP4916639B2 (no)
CN (1) CN1449386B (no)
AT (1) ATE305454T1 (no)
AU (2) AU7178001A (no)
BR (1) BR0112372A (no)
CA (1) CA2413945C (no)
DE (1) DE60113696T2 (no)
DK (1) DK1307430T3 (no)
ES (1) ES2250432T3 (no)
HU (1) HUP0301590A3 (no)
IL (2) IL153710A0 (no)
MX (1) MXPA03000135A (no)
MY (1) MY135101A (no)
NO (1) NO324499B1 (no)
NZ (1) NZ523450A (no)
TW (1) TWI316057B (no)
WO (1) WO2002002531A1 (no)
ZA (1) ZA200300972B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ523450A (en) * 2000-07-05 2004-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin receptor antagonists
EP1364968A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Diagnostics and therapeutics for diseases associated with arginine vasopressin receptor 1 (AVPR1)
CN1835926A (zh) * 2003-06-17 2006-09-20 詹森药业有限公司 非肽类取代螺苯并氮杂䓬衍生物的制备方法
NZ544180A (en) * 2003-06-17 2009-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spirobenzazepines
JP2009523806A (ja) * 2006-01-20 2009-06-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ （４ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の新規固体形態物
SI2078022T1 (sl) * 2006-09-22 2012-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Spiro benzazepini, uporabljeni kot antagonisti vazopresina
US7825111B2 (en) 2006-09-22 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spiroheterocycles
AR066834A1 (es) * 2007-06-06 2009-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Espirobenzoazepanos como antagonistas de vasopresina, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y usos para el tratamiento de afecciones cardiacas, renales y del sistema nervioso central.
EP2352499A1 (en) * 2008-10-10 2011-08-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combination therapy comprising angiotensin receptor blockers and vasopressin receptor antagonists
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
US20240101568A1 (en) * 2020-11-26 2024-03-28 Shanghai Jemincare Pharmaceutical Co., Ltd Novel benzazepine spiro derivative
CN112939864B (zh) * 2021-01-29 2022-05-06 中国医科大学 螺[苯并[c]氮杂-1,1’-环己基]-3-酮类化合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617302A (en) * 1984-10-15 1986-10-14 Eli Lilly And Company Inotropic agents
ZA882080B (en) * 1987-03-27 1989-04-26 Schering Corp Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5985869A (en) * 1989-10-20 1999-11-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
EP0450097B1 (en) 1989-10-20 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
TW198715B (no) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
US5849780A (en) 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5663431A (en) 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5686624A (en) 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
CA2143117A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-14 Ben E. Evans Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5512563A (en) 1993-07-29 1996-04-30 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5753648A (en) * 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5753715A (en) * 1995-06-02 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-disubstituted cyclohexenyl and cyclohexyl antimicrobial agents
AUPP150098A0 (en) * 1998-01-27 1998-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
NZ523450A (en) * 2000-07-05 2004-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US7001898B2 (en) 2006-02-21
MXPA03000135A (es) 2005-02-17
ZA200300972B (en) 2004-05-04
EP1307430B1 (en) 2005-09-28
CN1449386A (zh) 2003-10-15
CN1449386B (zh) 2012-07-04
JP2004502677A (ja) 2004-01-29
US7238687B2 (en) 2007-07-03
ATE305454T1 (de) 2005-10-15
NO20030028D0 (no) 2003-01-03
EP1307430A1 (en) 2003-05-07
NZ523450A (en) 2004-11-26
TWI316057B (en) 2009-10-21
US20060111567A1 (en) 2006-05-25
CA2413945C (en) 2011-05-17
HUP0301590A2 (hu) 2003-09-29
US7691844B2 (en) 2010-04-06
IL153710A (en) 2010-12-30
NO20030028L (no) 2003-03-03
WO2002002531A1 (en) 2002-01-10
IL153710A0 (en) 2003-07-06
BR0112372A (pt) 2003-07-22
AU2001271780B2 (en) 2006-09-14
US20030045517A1 (en) 2003-03-06
AU7178001A (en) 2002-01-14
CA2413945A1 (en) 2002-01-10
US20070117790A1 (en) 2007-05-24
HUP0301590A3 (en) 2005-01-28
DE60113696T2 (de) 2006-07-13
US20070135409A1 (en) 2007-06-14
DE60113696D1 (de) 2006-02-09
US7365062B2 (en) 2008-04-29
ES2250432T3 (es) 2006-04-16
MY135101A (en) 2008-02-29
JP4916639B2 (ja) 2012-04-18
DK1307430T3 (da) 2006-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007313818B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase
EP1988777B1 (en) Pyrazoles for the treatment of obesity and other cns disorders
JP5567027B2 (ja) スピロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
US7365062B2 (en) Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin antagonists
KR920003980B1 (ko) 축합 디아제핀온의 제조방법
SK822002A3 (en) New compounds
JP2004501918A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての１−（ヘテロアリール−フェニル）−縮合ピラゾール誘導体
MX2008011791A (es) Azaciclilaminas-n-sustituidas como antagonistas de histamina-3.
NZ592076A (en) Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin via receptor antagonists
MX2008014743A (es) N-benzoil- y n-bencilpirrolidin-3-ilaminas como antagonistas de histamina-3.
WO2003057161A2 (en) BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF
HRP20050681A2 (en) Triazole compounds useful in therapy
AU2001271780A1 (en) Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin antagonists
WO2011036885A1 (ja) 複素環化合物
US20070225319A1 (en) Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and methods of their use
JP2001220390A (ja) 縮合ピラゾール誘導体
NL1029690C2 (nl) Nieuwe chinoxalinon norepinefrine heropname inhibitoren voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel.
CZ286945B6 (en) Tetracyclic azepine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
AU2015242996A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
AU2013205135B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired