NO177264B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO177264B NO177264B NO900186A NO900186A NO177264B NO 177264 B NO177264 B NO 177264B NO 900186 A NO900186 A NO 900186A NO 900186 A NO900186 A NO 900186A NO 177264 B NO177264 B NO 177264B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 90
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- -1 trans-isomer benzazepines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNRBKGNFEHDUQM-UHFFFAOYSA-N indeno[2,1-b]azepine Chemical compound C1=CC=CN=C2C=C(C=CC=C3)C3=C21 YNRBKGNFEHDUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPEVLKQUROXSNS-AEFFLSMTSA-N (1S,11R)-5-chloro-10-methyl-10-azatetracyclo[9.7.0.02,7.013,18]octadeca-2,4,6,13,15,17-hexaen-4-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2[C@@H]2C3=CC=CC=C3C[C@@H]12 GPEVLKQUROXSNS-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- ZZCATFHYUQCNJJ-GDBMZVCRSA-N (1r,2r)-1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2N)=C1 ZZCATFHYUQCNJJ-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 1
- GSDIXEFUSHFPBH-DENIHFKCSA-N (1r,2r)-1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-n-(2,2-diethoxyethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2NCC(OCC)OCC)=CC=C(Cl)C(OC)=C1 GSDIXEFUSHFPBH-DENIHFKCSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCRMFCJQOWTBOW-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydroxylamine Chemical compound ON.N1C=CC=CC=C1 HCRMFCJQOWTBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMVKOTWSHJOSY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1Cl UAMVKOTWSHJOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1NCCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZYYHFCPJCZNLM-XFULWGLBSA-N N1C=CC=CC2=CC=CC=C12.C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12.C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 MZYYHFCPJCZNLM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BNQGOMDIXRWQFN-AEFFLSMTSA-N trans-7,7a,8,12b-tetrahydro-2-methoxy-3-chloro-benz[d]indeno[2,1-b]azepine Chemical compound N([C@H]1[C@H]2C3=CC=CC=C3C1)C=CC1=C2C=C(OC)C(Cl)=C1 BNQGOMDIXRWQFN-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av kondenserte deri-vater av forbindelser med en kondensert ringkjerne som omfatter et 2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-system, samt mellomprodukter som kan anvendes ved fremstillingen. Forbindelsene har verdifulle farmasøytiske egenskaper ved behandlingen av psykoser, depresjon, smerte og hypertensjon.
Substituerte l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze-piner er blitt beskrevet innen teknikken. For eksempel vises det til U.S. patentskrifter nr. 3.393.192, 3.609.138, 4.011.319, 4.284.555 og 4.477.378, samt britisk patentskrift nr. 1.118.688. De virkninger som er omtalt for forbindelsene beskrevet i disse patentskriftene, omfatter antibakterielle virkninger, sentralnervesystemvirkninger og blodtrykksned-settende virkninger.
Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med transisomer-strukturformelen I, samt farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor:
R er hydrogen eller C1-C6-alkyl,
X er halogen og
Y er hydroxy eller alkoxy,
kjennetegnet ved at
(a) en forbindelse med formelen
kondenseres intramolekylært, (b) en forbindelse med formelen omsettes med et reduksjonsmiddel, (c) en forbindelse med formelen bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, eller (d) en forbindelse med formelen XIII
hvor R' er Cj^-alkyl, omsettes med en sterk syre,
hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Særlig foretrukne forbindelser er: trans-5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3-klor-7-methyl-benz[d]indeno-[2,l-b]azepin eller et farma-
søytisk akseptabelt salt derav;
(+)-trans-5,6,7,73,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3-klor-7-methyl-benz[d]-indeno[2,l-b]azepin eller et farma-
søytisk akseptabelt salt derav;
(-)-trans-5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3-klor-7-methyl-benz[d]-indeno[2,l-b]azepin eller et farma-
søytisk akseptabelt salt derav.
En forbindelse med formel I kan anvendes for fremstillingen av et farmasøytisk preparat som kan anvendes ved behandlingen av psykoser, smerte og/eller depresjon.
En fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfatter å blande en forbindelse med formel I med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter mellomprodukt-forbindelser med formlene II, XI og XIV som kan anvendes ved fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor:
R er hydrogen eller Cj-C6-alkyl,
X er halogen, og
Y er hydroxy eller alkoxy.
Forbindelser med formel I kan således fremstilles ved:
(A). Intramolekylær kondensasjon av en forbindelse
med formelen
Forbindelser ifølge formel I kan fremstilles ved intramolekylær kondensasjon av en forbindelse med struktur-formel II i nærvær av en dehydreringskatalysator. Effektive dehydreringskatalysatorer omfatter svovelsyre, methansulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, fosforsyre og vannfri flussyre.
Den intramolekylære kondensasjon beskrevet ovenfor kan utføres ved forskjellige temperaturer og trykk, f.eks. mellom 0°C og 100°C, og ved redusert, atmosfære- eller for-høyet trykk. Et inert oppløsningsmiddel kan anvendes, eller reaksjonen kan forløpe i fravær av oppløsningsmiddel. Den tid som er påkrevet for å oppnå det ønskede produkt, vari-erer noe med temperaturen, trykket og porsjonsstørrelsen, men reaksjonen er vanligvis fullstendig innen 24 timer.
i. Forbindelser med formel II kan fås ved å omsette et amin med formel V med en forbindelse med formel VI
hvorved det fås.en forbindelse med formel VII etterfulgt av reduksjon av carbonylgruppen i produktet med formel VII til hydroxy. Symbolet L er en lett fortrengbar rest, vanligvis kjent som en "uttredende gruppe". Egnede uttredende grupper som brukes av fagfolk innen teknikken omfatter, men er ikke begrenset til, halogenidene, f.eks. klor, brom eller jod, og OSO2R hvor R kan være hydrogen, alkyl, perfluoralkyl, arylalkyl eller aryl (f.eks. para-toluensulfonyl). Foretrukne reduksjonsmidler for reduksjonstrinnet omfatter NaBH4, LiAlH4, BH3 og NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2. Katalytiske reduksjoner under anvendelse av katalysatorer, slik som palladium-på-carbon eller Raney-nikkel og hydrogen-gass ved 1-10 atmosfærers trykk, er også effektive. ii. Forbindelser med formel II kan også fås ved å omsette et amin med formel VIII med en forbindelse med formel IX under betingelsene som er beskrevet i avsnittet ovenfor, men uten reduksjonstrinnet:
Aminet med formel VIII kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken, inkludert J. Org. Chem. 52, 1649 (1987). iii. Forbindelser med formel II kan fremstilles ved å omsette et aldehyd (R<1> = H) med formel X med en aminoalko-hol med formel VIII i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som natriumcyanborhydrid, ved pH 4-7. iv. Forbindelser med formel II kan også fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel VIII med aldehyder med formel X med forutgående fjerning av kondensa-sjonsvann, etterfulgt av reduksjon av det resulterende kondensasjonsmellomprodukt med slike reduksjonsmidler som NaBH4 eller NaCNBH3, eller ved katalytisk reduksjon under anvendelse av slike katalysatorer som palladium-på-carbon eller Raney-nikkel, under en hydrogenatmosfære på 1-10 atmosfærers trykk. (B). Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel
med et egnet reduksjonsmiddel, hvorved forbindelsen med formel I fås. Foretrukne reduksjonsmidler omfatter hydrogen og en katalysator, idet Pt02 er en særlig foretrukket katalysator, og NaCNBH3 ved pH 4-7, fortrinnsvis i nærvær av eddiksyre. Forbindelsen med formel XI kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XII, den samme som XXI, med et l-halogen-2,2-dialkoxyethan i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som dimethylformamid, og en katalysator, slik som et alkalimetalljodid, fortrinnsvis kalium-jodid, hvorved det fås en forbindelse med formel XIII hvor R' er C1-C3-alkyl
Forbindelsen med formel XIII kan omsettes med en sterk syre, slik som trifluormethansulfonsyre, methansulfonsyre eller svovelsyre, ved en temperatur som ligger mellom 0°C og 25°C, hvorved det fås en forbindelse med formel XI.
C. Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XIV
med et reduksjonsmiddel, slik som LiAlH^ eller BH3, fortrinnsvis BH3, ved en temperatur som ligger mellom 0°C og 70°C, hvorved forbindelsen med formel I fås. En fremgangsmåte for å fremstille forbindelsen med formel XIV er angitt nedenunder. Forbindelse XIV kan fremstilles ved først å omsette en forbindelse med formel XV med en forbindelse XVa hvorved det fås en forbindelse med formel XVI som kan dehydratiseres til en forbindelse med formel XVII under anvendelse av syrekatalysatorer, slik som toluen-sulfonsyre eller fosforoxyklorid/pyridin, ved en temperatur som ligger mellom 20°C og 120°C, under kontinuerlig fjerning av vann.
Forbindelsen med formel XVII kan oxyderes, hvorved det fas en forbindelse med formel XVIII nedenunder, under anvendelse av m-klorperbenzosyre ved en temperatur som ligger mellom 0°C og 20°C, etterfulgt av kontakt med et alkalimetall-hydroxyd, slik som natriumhydroxyd, etterfulgt av kontakt med en sterk mineralsyre.
Forbindelsen med formel XVIII kan igjen omsettes med et alkylamin med kontinuerlig fjerning av vann, hvorved det fås en forbindelse med formel XIX som så kan reduseres i nærvær av én katalysator, slik som sinkstøv, og eddiksyre eller NaCNBH3 ved pH 4-7, fortrinnsvis i nærvær av eddiksyre eller natriumcyanborhydrid, i nærvær av eddiksyre, hvorved det fås en forbindelse med formel
XX
som så kan behandles med en sterk base i dimethylsulfoxyd (DMSO) eller et blandet oppløsningsmiddel omfattende DMSO pluss et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid (DMF), hvorved det fås en forbindelse med formel XXI. Sterke baser benyttet er fortrinnsvis kalium-tert.-butoxyd eller natriumhydrid.
Alternativt kan forbindelsen med formel XVII omsettes med BH3-methylsulfidkompleks i et halogencarbon-oppløsnings-middel (f.eks.CI^C^) ved en temperatur på 20-65°C, og den resulterende reaksjonsblanding behandles med hydroxylamin-O-sulfonsyre ved temperaturer på 80-120°C i et blandet opp-løsningsmiddelsystem, slik som diglym/CH2Cl2/ hvorved det
fås forbindelser med formel XXI med R=H.
Forbindelsen med formel XXI kan bringes i kontakt med et halogenacetylhalogenid, hvorved man får en forbindelse med- formel XXII
som kan eksponeres mot lys, hvorved forbindelsen med formel XIV fås
som så kan reduseres til forbindelsen med formel I.
Ved fremgangsmåtene A-C ovenfor er det noen ganger ønskelig og/eller nødvendig å beskytte visse R-, R^-,
X- og Y-grupper under reaksjonene. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes. For eksempel kan gruppene angitt i spalte 1 i den etterfølgende tabell, beskyttes som angitt i spalte 2 i tabellen: 1. Gruppe som skal 2. Beskyttet gruppe
beskyttes
Selvsagt kan andre beskyttelsesgrupper som er godt kjent innen teknikken brukes. Etter reaksjonen eller reaksjonene kan beskyttelsesgruppene fjernes ved hjelp av standard-fremgangsmåter.
Videre kan R-, X- og Y-grupper i formel I varieres ved hjelp av passende utvelgelse av utgangsmaterialer hvorfra forbindelsene syntetiseres, eller ved å omsette en forbindelse med formel I med et egnet reagens for å bevirke den ønskede omdannelse av substituenten til en annen R-, X- og Y-gruppe. Den sistnevnte fremgangsmåte er særlig anvendbar for å endre substituentene X. For eksempel kan en klorsubstituent tilføres i stedet for hydrogen ved omsetning med et kloreringsmiddel, slik som sulfurylklorid, i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel. En hydroxymethylsubstituent i X-stillingen kan tilføres i stedet for hydrogen ved omsetning med formaldehyd i et egnet oppløsningsmiddelsystem, f.eks. i et blandet oppløsningsmid-delsystem som består av dimethyloxyethan og vandig kaliumhydroxyd, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur. En slik hydroxymethylsubstituent kan reduseres til en methylgruppe ved omsetning med en katalysator, som palladiumhydroxyd, i en hydrogenatmosfære under trykk. Methoxysubstituenter kan omdannes til hydroxy, f.eks. ved koking under tilbakeløpskjøling i en blanding av natriumhydrid, DMF og ethanthiol, eller ved omsetning med konsentrert hydrobromsyre. Andre substitusjoner kan utføres ved å bruke standardteknikker.
Når de benyttes her og i kravene, har de følgende uttrykk det følgende omfang, med mindre annet er angitt:
halogen er fluor, klor, brom eller jod,
C^-Cg-alkyl (inkludert alkyldelen i alkoxy) er rette eller forgrenede carbonkjeder.
Forbindelsene med formel I har analgetiske, antichol-inerge, antiaggressive og generelt beroligende egenskaper. De kan derfor anvendes i farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, og ved fremgangsmåter for behandling av men-tale sykdommer, inkludert psykoser, schizofreni eller depresjon hos et pattedyr, eller for kontroll av smerte eller angst hos et pattedyr, ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I til pattedyrene som er angrepet. Forbindelsene med formel I gir en langvarig virkning.
Selv om foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av trans-isomerer med formel I, ville også racemiske blandinger være anvendbare. Det anses derfor ikke nødvendig å separere trans-forbindelsene med formel I fra den racemiske blanding. Fremstilling av alle slike isomere former og blandinger derav ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Med mindre annet er angitt gir fremstillingsfremgangs-måtene som her er beskrevet, fordelinger som omfatter alle strukturisomerer, selv om det forstås at fysiologisk respons kan variere etter stereokjemisk struktur. Isomerene kan separ-eres ved hjelp av vanlige midler, slik som fraksjonell krys-tallisasjon eller HPLC.
Forbindelser med formel I kan foreligge i usolvatiserte så vel som solvatiserte former, inkludert hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte formene med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler, slik som vann, ethanol o.l., ekvivalente med de usolvatiserte formene for denne oppfinnelses formål .
Forbindelsene med formel I kan danne farmasøytisk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, malonsyre, salisylsyre, eple-syre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, methansulfonsyre og andre mineral- og carboxylsyrer som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Saltene fremstilles ved å bringe deri frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre til å fremstille et salt på den vanlige måte. De frie baseformer kan regenereres ved å behandle saltet med en egnet fortynnet, vandig baseoppløsning, slik som fortynnet, vandig natriumhydroxyd, kaliumcarbonat, ammoniakk og natriumbicarbonat. De frie baseformene atskiller seg noe fra sine respektive saltformer i visse fysiske egenskaper, slik som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med sine respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål.
Forbindelsene med formel I utviser farmakologisk aktivitet i testfremgangsmåter utformet for å angi anti-psykotisk og antidepressiv aktivitet. Forbindelsene er ikke-toksiske ved farmasøytisk terapeutiske doser.
Kompetitiv inhiberingsanalyse
Mange forbindelser med evne til å bevirke reproduser-bare fysiologiske endringer i nervevev antas å virke ved å bindes i ett eller flere reseptorsteder. Forbindelser som reagerer sterkt med disse reseptorstedene i in vitro-tester, hvor det brukes homogenater av målorgan eller -struktur, forventes å utvise lignende egenskaper når de administreres in vivo, og er derfor kandidater for fortsatt undersøkelse som potensielle terapeutiske og/eller diagnostiske midler.
Binding av en forbindelse til et reseptorsted in vitro vises ved hjelp av bindingsspesifisiteten og de tilgjenge-lige stedenes evne til å mettes. Metodikk for karakteri-sering av D-l- og D-2-reseptorbinding og en fortolkning av dataene er beskrevet av Billard et al., Life Sciences 35, 1885 (1984), hvor bindingen av benzazepinet (R)-(+)-8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-lH-3-benzazepin-7-ol-hemimaleat (SCH 23390) til dopamin D-l-reseptoren er karakterisert. En selektivitet for D-l-reseptorbinding sammen-lignet med D-2-reseptorbinding antas å gi den terapeutiske fordel ved å unngå brysomme og potensielt irreversible neurologiske bivirkninger forbundet med D-2-reseptor-okkupasjon.
Materialer og fremgangsmåter
Tritiert SCH 23390 og tritiert spiperon (en sterk D-2-reseptorligand) ble erholdt som beskrevet i litteratur-henvisningen Billard et al., supra, og seriefortynnet i 0,05 M tris-buffer, pH 7,4, etter behov. Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble syntetisert som her beskrevet og fortynnet i 0,05 M tris-buffer, pH 7,4, etter behov.
Vevpreparering
Sprague-Dawley-rotter av hannkjønn (200-250 g) fra Charles River Breeding Laboratories, Mass. ble brukt for å få hjernevev. Rottene ble avlivet på en human måte og hjernene fjernet og plassert på is. Striatalt vev ble skåret ut, ført sammen og homogenisert (Brinkman Polytron, 10 sek.) i 100 volumdeler (vekt/volum) på iskald 50 mM tris-buffer, pH 7,4 (ved 25°C). Homogenatet ble sentrifugert ved 20.000 x g i 10 min. Den resulterende pellet ble rehomogenisert i tris-buffer og sentrifugert på nytt. Sluttpelleten ble på nytt oppslemmet i 50 mM tris-buffer, pH 7,4, inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2.
Analyse
Inkubasjonsrør av polypropylen mottok 100 ul av de enkelte testforbindelser ved forskjellige konsentrasjoner, oppløst eller oppslemmet i 0,05 M tris, pH 7,4, inneholdende 4 mg/ml methylcellulose, 100 ul av en oppløsning av <3>H-SCH 23390 i tris-buffer (sluttkonsentrasjon av endelig reaksjonsblanding = 0,3 nM) eller 100 ul av en oppløsning av 3H-spiperon i tris-buffer (sluttkonsentrasjon =0,2 nM) og 800 ul vevsuspensjon (ca. 3 mg/analyse). Rørene ble inkubert ved 37°C i 15 min. og hurtig vakuumfiltrert gjennom Whatman GF/B-filtre og skyllet fire ganger med 4 ml iskald 50 mM tris-buffer, pH
7,4. Filtrene ble overført til scintillasjonsglass, ekvili-brert med 10 ml scintillasjonsmiddel ("Scintosol") i 16 timer ved 25°C og radioaktiviteten bestemt i en væskescintilla-
sjonsteller. ^-verdier ble bestemt som beskrevet av Billard et al. under anvendelse av forholdet K. i = IC50/(1 + ([L] /KD)), hvor IC50 = konsentrasjon av testlegemiddel som er nødvendig for å fortrenge 50 % spesifikt bundet <3>H-SCH 23390, [L] = konsentrasjon av radioaktiv ligand brukt i analysen, og KD = dissosia-s-j onskonstant.
Resultater
Inhiberingskonstantene. ( K^ bestemt ut fra analysene for to forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er som vist i tabell I nedenunder.
De relativt små K^-verdier til disse forbindelsene i den kompetitive bindingsanalyse med SCH 23390 indikerer at forbindelsene med formel I bindes sterkt til D-l-reseptorstedet. De relativt høye Kj_-verdier for D-2-stedet, som spiperon er svært selektivt for, indikerer at forbindelsene ikke bindes spesifikt til det reseptorstedet.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene med formel I blandes inerte, farmasøytisk akseptable bærere med de aktive forbindelsene. De farmasøytisk akseptable bærere kan være enten faste eller flytende. Fastform-preparater omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare små partikler, kapsler, kapsler fylt med pulver og supposi-torier. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløse-liggjøringsmidler, smøremidler, oppslemmingsmidler, binde-midler eller tablettdesintegrasjonsmidler; den kan også være et innkapslingsmateriale.
Preparater i flytende form omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan det nevnes vann eller vann-propylenglycoloppløsninger for parenteral injeksjon.
Også inkludert er fastform-preparater som er ment å bli omdannet kort tid før bruk til preparater i flytende form, enten for oral eller parenteral administrering. Slike flytende former omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse bestemte fastform-preparater tilveie-bringes mest bekvemt i enhetsdoseform og brukes som sådanne til å tilveiebringe en enkelt flytende doseringsenhet.
Det kan også anvendes alternative avleverings-systemer, inkludert men ikke nødvendigvis begrenset til, transdermal avlevering. De transdermale preparater kan ha form av kremer, lotions og/eller emulsjoner og kan være inkludert i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartypen, noe som er vanlig innen teknikken for dette formål.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhets-dosef orm. I slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av de aktive bestanddeler. Enhetsdoseformen kan være et emballert preparat, idet pakningen inneholder små mengder preparat, slik som embal-lerte tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, en kapsel som inneholder pulver, eller en tablett i seg selv, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i en emballert form.
Mengden av aktiv forbindelse i et enhetsdosepreparat kan varieres eller reguleres fra 1 mg til 100 mg, alt etter den bestemte anvendelse og styrken til den aktive bestanddel og den påtenkte behandling. Dette ville svare til en dose på ca. 0,02 til ca. 2,0 mg/kg, som kan være oppdelt på én til tre administreringer pr. dag. Preparatet kan om ønsket også inneholde andre terapeutiske midler.
Doseringene kan varieres, avhengig av pasientens behov, alvorligheten av tilstanden som behandles og den bestemte forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den korrekte dosering for en bestemt situasjon ligger innenfor erfaringen til det medisinske personale. Av bekvemmelighets-hensyn kan den totale daglige dose deles opp og administreres i porsjoner i løpet av dagen, eller ved hjelp av midler som gir kontinuerlig avlevering.
Den her beskrevne oppfinnelse er eksemplifisert ved hjelp av de følgende fremstillingseksempler.
Trans- 7- methyl- 5, 6, 7, 7a, 8, 12b- hexahydro- 2- hydroxy- 3- klor-benz[ d] indeno-[ 2, 1- b] azepin
A. - 1-( 3- methoxy- 4- klorfenyl)- 1- inden
I en 500 ml trehalset kolbe utstyrt med en tilbake-løpskjøler og tilsetningstrakt ble det plassert 4,6 g (0,189 mmol) magnesiumspon og ett jodkrystall. Kolben ble skyllet med tørt nitrogen mens det kort ble varmet opp med en flamme. Etter avkjøling ble 25 ml av en oppløsning av 38,0 g (0,172 mmol) 2-klor-5-bromanisol i 200 ml tørr ether tilsatt fra tilsetningstrakten, og kolben ble kort varmet opp for å starte reaksjonen. Deretter ble oppløsningen tilsatt i løpet av 1 time ved en hastighet som opprettholdt en svak tilbakestrømning. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen varmet opp til tilbakeløpskjøling i ytterligere 3 timer. Kolben ble avkjølt i et is-/saltbad til 0°C, og en oppløsning av 1-indanon i 100 ml tørr ether ble tilsatt i løpet av 90 min., samtidig med at reaksjonstempe-raturen ble holdt under 10°C. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsestemperatur over natten, og så ble reaksjonen stanset med 1 M vandig HCl inntil pH 7. Vannsjiktet ble fraskilt og ekstrahert to ganger med 200 ml ether. De kombinerte ethersjikt ble tørket (MgSC^) og inndampet til en olje. Denne ble renset ved hjelp av HPLC, idet det ble eluert med 5 % ethylacetat i hexan, hvorved man fikk 23,4 g av det ønskede produkt. -
200 MHz, NMR (CDC13): d 3,51 (d, 2 H, J = 2 Hz), 3,95
(s, 3 H), 6,59 (tr, 1 H, J = 2 Hz), 6,85-7,58 (m, 7 H).
B. Trans- 1-( 3- methoxy- 4- klorfenyl)- 2- indanamin
En oppløsning av 17,9 g (69,7 mmol) av forbindelsen fra trinn A oppløst i 70 ml tørt diglym ble behandlet med 11,6 ml 2 M boran-/methylsulfidkompleks i methylenklorid, og blandingen ble omrørt ved 65°C i 24 timer. En oppløsning av 8,13 g (71,8 mmol) hydroxylamin-O-sulfonsyre i 50 ml tørt diglym ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt ved 100°C i 6 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble reaksjonen stanset med 3 N HCl inntil reaksjonsblandingen var sur, og det ble deretter omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml vann og ekstrahert tre ganger med 200 ml ethylacetat. Vannsjiktet ble gjort basisk med fast kaliumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med 300 ml ethylacetat. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble filtrert gjennom en silicagelkolonne, idet det først ble eluert med hexan og så med 10 % methan-ol/methylenklorid, hvorved man fikk 5,47 g (28 %) av det ønskede amin.
200 MHz, NMR (CDC13): d 2,76 (dd, 1 H, J = 9,16 Hz), 3,24 (dd, 1 H, J = 8,16 Hz), 3,86 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,70-6,90 (m, 3 H), 7,10-7,30 (m, 4 H).
C. N-( 2, 2- diethoxyethyl)- trans- l-( 3- methoxy- 4- klorfenyl)-2- indanamin
En blanding av 1,0 g (3,65 mmol) av aminet fra trinn B, 0,55 ml (3,65 mmol) 2-bromacetaldehyd-diethylacetal og 1/0 g (7,3 mmol) vannfritt kaliumcarbonat i 35 ml tørt DMF ble omrørt ved 150°C i 4 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble blandingen helt over i 300 ml ether, vasket med tre porsjoner å 50 ml vann, tørket (MgSG^) og inndampet. Resten ble renset ved hurtigkromatografi, idet det ble eluert med 1:1 hexan/ethylacetat, hvorved man fikk 1,1 g (77 %) av det ønskede produkt som en olje.
200 MHz, NMR (CDC13): d 1,15 (tr, 6 H, J = 7 Hz), 2,70-2,90 (m, 3 H), 3,20-3,70 (m, 6 H), 4,09 (d, 1 H, J =
8 Hz), 4,55 (tr, 1 H, J = 5 Hz), 6,70-6,90 (m, 3 H), 7,10-7,30 (m, 4 H). D. Trans- 7, 7a, 8, 12b- tetrahydro- 2- methoxy- 3- klor- benz[ d]-indeno-[ 2, 1- b] azepin
En oppløsning av acetalet fra trinn C oppløst i 100 ml methylenklorid ved 0°C ble behandlet med 100 ml trifluormethansulfonsyre tilsatt i en sakte, jevn strøm i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt i 5 timer mens den fikk komme til værelsestemperatur. Blandingen ble på nytt avkjølt til 0°C og reaksjonen forsiktig stanset med mettet, vandig natriumbicarbonat inntil pH 7. Blandingen ble ekstrahert med tre porsjoner å 100 ml methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket (MgSG^) og inndampet, hvorved man fikk 0,57 g av enaminet som en mørk olje.
200 MHz, NMR (CDCI3): d 2,79 (dd, 1 H, J = 8 Hz,
15 Hz), 3,50-3,59 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,27 (d, 1 H, J = 6 Hz), 5,21 (d, 1 H, J.= 10 Hz),. 6,23 (dd, 1 H, J = 5,10 Hz), 6,99 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,20-7,55 (m, 4 H). E. Trans- 5, 6, 7, 7a, 8, 12b- hexahydro- 2- methoxy- 3- klor- benz-
[ d 3 indeno-[ 2, 1- b] azepin
Det urene enamin fra trinn D ble oppløst i 20 ml abso-lutt ethanol og behandlet med 0,12 g (1,91 mmol) natriumcyanborhydrid. Til dette ble det tilsatt 0,108 ml iseddik, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med 10 ml 1 M HCl, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. Reaksjonen ble gjort basisk med 30 % NaOH og ekstrahert over i 250 ml ethylacetat. Det organiske sjikt ble tørket (MgSG^) og inndampet, hvorved man fikk 350 mg (53 %) av produktet som en olje.
200 MHz, NMR (CDCI3): d 3,60-3,85 (m, 3 H), 3,10-3,40 (m, 4 H), 3,71 (s, 3 H), 4,54"(d, 1 H, J = 8 Hz), 7,07 (s,
1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,20-7,40 (m, 4 H). F. Trans- 7- methyl- 5, 6, 7, 7a, 8, 12b- hexahydro- 2- methoxy- 3-
klor- benz[ d] indeno-[ 2, 1- b 3azepin
En oppløsning av 300 mg (1,00 mmol) av forbindelsen fra trinn E ble oppløst i 20 ml acetonitril, og 0,40 ml (5,3 mmol) 37 % vandig formaldehyd ble tilsatt, etterfulgt av 0,10 g (1,59 mmol) natriumcyanborhydrid. Etter 30 min. ble oppløsningen brakt til pH 7 ved dråpevis tilsetning av iseddik og så omrørt ytterligere i 1 time 45 min. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i 125 ml ethylacetat. Dette ble vasket med 50 ml 10 % natriumbicarbonat, tørket (MgSC^) og inndampet, hvorved man fikk en olje som ble renset ved hurtigkromatografi over silicagel, idet det ble eluert med ethylacetat, hvorved man fikk 150 mg produkt som en olje.
200 MHz, NMR (CDC13): d 2,17 (dd, 1 H, J = 12,12 Hz), 2,69 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,90-3,40 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 4,67 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,03 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,20-7,35 (m, 4 H).
G. Trans- 7- methyl- 5, 6, 7, 7a, 8, 12b- hexahydro- 2- hydroxy- 3-klor- benz[ d3indeno-[ 2, l- b] azepin- hydroxyamid
En oppløsning av 147 mg (0,47 mmol) av produktet fra trinn F i 10 ml methylenklorid ved t78°C ble behandlet med 90 yl (mikroliter) bortribromid, og blandingen ble omrørt i 4 timer mens den fikk komme til værelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset med 50 ml tørr methanol, og det ble omrørt i 10 min. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten behandlet med en andre porsjon med 10 ml methanol. Etter 10 min. ble oppløsningsmidlet avdampet ved 10 mm Hg og 50°C i 45 min., hvorved man fikk 180 mg (100 %) av det urene hydrobromid.
200 MHz, NMR (dg-DMSO): d 2,97 (s, 3 H), 2,90-3,90 (m, 7 H), 5,02 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,99 (s, 1 H), 7,36 (m, 5 H). En porsjon ble rekrystallisert fra methanol/ether.
Beregnet: C 56,79, H 5,03, N 3,68
Funnet: C 56,40, H 4,92, N 3,55.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med transisomer-strukturformelen I, samt farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor: R er hydrogen eller Ci-C6-alkyl, X er halogen og Y er hydroxy eller alkoxy, karakterisert ved at: (a) en forbindelse med formelen
kondenseres intramolekylært, (b) en forbindelse med formelen
omsettes med et reduksjonsmiddel, (c) en forbindelse med formelen
bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, eller (d) en forbindelse med formelen XIII hvor R<1> er C^-Ca-alkyl, omsettes med en sterk syre,
hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R er metyl, X er klor og Y er hydroxy, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R er hydrogen, X er klor og Y er hydroxy, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel II, XI eller XIV
hvor: R er hydrogen eller C^Cg-alkyl, X er halogen og Y er hydroxy eller alkoxy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1987/001636 WO1989000561A1 (en) | 1987-07-15 | 1987-07-15 | Fused benzazepines |
EP87110253A EP0299101B1 (en) | 1987-07-15 | 1987-07-16 | Fused benzazepines |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO900186D0 NO900186D0 (no) | 1990-01-12 |
NO900186L NO900186L (no) | 1990-01-12 |
NO177264B true NO177264B (no) | 1995-05-08 |
NO177264C NO177264C (no) | 1995-08-16 |
Family
ID=26108265
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO900186A NO177264C (no) | 1987-07-15 | 1990-01-12 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0363353B1 (no) |
JP (1) | JPH0678317B2 (no) |
AT (1) | ATE78467T1 (no) |
AU (1) | AU617651B2 (no) |
DE (1) | DE3780649T2 (no) |
DK (1) | DK162889C (no) |
ES (1) | ES2043623T3 (no) |
FI (1) | FI93212C (no) |
GR (1) | GR3006671T3 (no) |
HU (1) | HU203537B (no) |
NO (1) | NO177264C (no) |
WO (1) | WO1989000561A1 (no) |
ZA (1) | ZA875183B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4973586A (en) * | 1986-01-16 | 1990-11-27 | Schering Corporation | Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof |
PL168787B1 (pl) * | 1989-08-03 | 1996-04-30 | Smithkline Beecham Biolog | Sposób wytwarzania czastki kompozytowej PL |
US5362728A (en) * | 1990-02-02 | 1994-11-08 | Schering Corporation | 4,5-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-ols and derivatives and compositions and methods employing such compounds |
JPH07137816A (ja) * | 1993-11-15 | 1995-05-30 | Tokai Univ | 地下空洞内貯蔵装置 |
MXPA05002249A (es) * | 2002-08-29 | 2005-06-08 | Schering Corp | Antagonistas selectivos del receptor d1/d5 para el tratamiento de obesidad y trastornos del sistema nervioso central. |
CN1823059A (zh) * | 2003-05-22 | 2006-08-23 | 先灵公司 | 作为治疗肥胖和CNS疾病的选择性D<sub>1</sub>/D<sub>5</sub>受体拮抗剂的5-H-苯并[D]萘并[2,1-B]氮杂䓬衍生物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3393192A (en) * | 1965-04-26 | 1968-07-16 | Schering Corp | Novel benzazepines |
CH481110A (de) * | 1967-02-17 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen |
US4680298A (en) * | 1983-05-31 | 1987-07-14 | Schering Corporation | Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents |
WO1987004430A2 (en) * | 1986-01-16 | 1987-07-30 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
-
1987
- 1987-07-15 JP JP62506016A patent/JPH0678317B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-15 WO PCT/US1987/001636 patent/WO1989000561A1/en active IP Right Grant
- 1987-07-15 EP EP87906614A patent/EP0363353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-15 AT AT87906614T patent/ATE78467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-15 AU AU80378/87A patent/AU617651B2/en not_active Ceased
- 1987-07-15 DE DE8787906614T patent/DE3780649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-15 HU HU8552A patent/HU203537B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-15 ZA ZA875183A patent/ZA875183B/xx unknown
- 1987-07-16 EP EP87110253A patent/EP0299101B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-16 ES ES87110253T patent/ES2043623T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-12 NO NO900186A patent/NO177264C/no unknown
- 1990-01-12 FI FI900175A patent/FI93212C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-12 DK DK009390A patent/DK162889C/da active
-
1992
- 1992-12-24 GR GR920403109T patent/GR3006671T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02504629A (ja) | 1990-12-27 |
EP0299101B1 (en) | 1992-09-23 |
ES2043623T3 (es) | 1994-01-01 |
HU203537B (en) | 1991-08-28 |
EP0363353B1 (en) | 1992-07-22 |
NO177264C (no) | 1995-08-16 |
AU617651B2 (en) | 1991-12-05 |
DK162889B (da) | 1991-12-23 |
ATE78467T1 (de) | 1992-08-15 |
FI93212C (fi) | 1995-03-10 |
NO900186D0 (no) | 1990-01-12 |
DK9390D0 (da) | 1990-01-12 |
GR3006671T3 (no) | 1993-06-30 |
DK162889C (da) | 1992-05-11 |
DE3780649D1 (de) | 1992-08-27 |
EP0363353A1 (en) | 1990-04-18 |
FI900175A0 (fi) | 1990-01-12 |
FI93212B (fi) | 1994-11-30 |
NO900186L (no) | 1990-01-12 |
WO1989000561A1 (en) | 1989-01-26 |
AU8037887A (en) | 1989-02-13 |
DE3780649T2 (de) | 1992-12-10 |
DK9390A (da) | 1990-03-12 |
JPH0678317B2 (ja) | 1994-10-05 |
ZA875183B (en) | 1988-04-08 |
EP0299101A1 (en) | 1989-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5241065A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity | |
AU619744B2 (en) | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR19990006912A (ko) | 트리사이클릭 피라졸 유도체 | |
CA1333485C (en) | Fused benzazepines | |
US4973586A (en) | Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof | |
NO177264B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten | |
EP0233049A1 (en) | 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines | |
US5302716A (en) | Fused benzazepines | |
NZ203680A (en) | Imidazolines and pharmaceutical compositions | |
NO851423L (no) | Benzazepinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmaater for fremstilling av slike forbindelser og preparater | |
IE46761B1 (en) | Benzazepines | |
EP0246633B1 (en) | Trans-benzopyran-[4,3-b]-1,4-oxazine derivatives | |
KR930008235B1 (ko) | 융합된 벤즈아제핀 화합물 | |
IE60925B1 (en) | Fused benzazepines | |
DK151332B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoxazonin-, dibenzoxazecin- eller dibenzoxaazacykloundecanderivater eller de tilsvarende thia- eller azaderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
GB1589792A (en) | F3-phenoxy-n-substituted morphinan derivatives their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
DK157925B (da) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
GB2153354A (en) | Novel therapeutically active compounds of the formula | |
PT85327B (pt) | Processo para a preparacao de benzazepinas condensadas |