NO177264B

NO177264B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten

Info

Publication number: NO177264B
Application number: NO900186A
Authority: NO
Inventors: Joel Gilbert Berger; Wei Kong Chang; Elijah Herman Gold; John Welch Clader
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1987-07-15
Filing date: 1990-01-12
Publication date: 1995-05-08
Also published as: DK9390D0; DK162889B; ATE78467T1; EP0363353A1; NO900186L; DE3780649D1; FI900175A0; GR3006671T3; EP0363353B1; FI93212B; JPH0678317B2; EP0299101B1; HU203537B; DE3780649T2; ZA875183B; NO900186D0; FI93212C; DK9390A; DK162889C; JPH02504629A

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av kondenserte deri-vater av forbindelser med en kondensert ringkjerne som omfatter et 2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-system, samt mellomprodukter som kan anvendes ved fremstillingen. Forbindelsene har verdifulle farmasøytiske egenskaper ved behandlingen av psykoser, depresjon, smerte og hypertensjon.

Substituerte l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze-piner er blitt beskrevet innen teknikken. For eksempel vises det til U.S. patentskrifter nr. 3.393.192, 3.609.138, 4.011.319, 4.284.555 og 4.477.378, samt britisk patentskrift nr. 1.118.688. De virkninger som er omtalt for forbindelsene beskrevet i disse patentskriftene, omfatter antibakterielle virkninger, sentralnervesystemvirkninger og blodtrykksned-settende virkninger.

Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med transisomer-strukturformelen I, samt farmasøytisk akseptable salter derav,

hvor:

R er hydrogen eller C1-C6-alkyl,

X er halogen og

Y er hydroxy eller alkoxy,

kjennetegnet ved at

(a) en forbindelse med formelen

kondenseres intramolekylært, (b) en forbindelse med formelen omsettes med et reduksjonsmiddel, (c) en forbindelse med formelen bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, eller (d) en forbindelse med formelen XIII

hvor R' er Cj^-alkyl, omsettes med en sterk syre,

hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Særlig foretrukne forbindelser er: trans-5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3-klor-7-methyl-benz[d]indeno-[2,l-b]azepin eller et farma-

søytisk akseptabelt salt derav;

(+)-trans-5,6,7,73,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3-klor-7-methyl-benz[d]-indeno[2,l-b]azepin eller et farma-

søytisk akseptabelt salt derav;

(-)-trans-5,6,7,7a,8,12b-hexahydro-2-hydroxy-3-klor-7-methyl-benz[d]-indeno[2,l-b]azepin eller et farma-

søytisk akseptabelt salt derav.

En forbindelse med formel I kan anvendes for fremstillingen av et farmasøytisk preparat som kan anvendes ved behandlingen av psykoser, smerte og/eller depresjon.

En fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfatter å blande en forbindelse med formel I med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter mellomprodukt-forbindelser med formlene II, XI og XIV som kan anvendes ved fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor:

R er hydrogen eller Cj-C6-alkyl,

X er halogen, og

Y er hydroxy eller alkoxy.

Forbindelser med formel I kan således fremstilles ved:

(A). Intramolekylær kondensasjon av en forbindelse

med formelen

Forbindelser ifølge formel I kan fremstilles ved intramolekylær kondensasjon av en forbindelse med struktur-formel II i nærvær av en dehydreringskatalysator. Effektive dehydreringskatalysatorer omfatter svovelsyre, methansulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, fosforsyre og vannfri flussyre.

Den intramolekylære kondensasjon beskrevet ovenfor kan utføres ved forskjellige temperaturer og trykk, f.eks. mellom 0°C og 100°C, og ved redusert, atmosfære- eller for-høyet trykk. Et inert oppløsningsmiddel kan anvendes, eller reaksjonen kan forløpe i fravær av oppløsningsmiddel. Den tid som er påkrevet for å oppnå det ønskede produkt, vari-erer noe med temperaturen, trykket og porsjonsstørrelsen, men reaksjonen er vanligvis fullstendig innen 24 timer.

i. Forbindelser med formel II kan fås ved å omsette et amin med formel V med en forbindelse med formel VI

hvorved det fås.en forbindelse med formel VII etterfulgt av reduksjon av carbonylgruppen i produktet med formel VII til hydroxy. Symbolet L er en lett fortrengbar rest, vanligvis kjent som en "uttredende gruppe". Egnede uttredende grupper som brukes av fagfolk innen teknikken omfatter, men er ikke begrenset til, halogenidene, f.eks. klor, brom eller jod, og OSO2R hvor R kan være hydrogen, alkyl, perfluoralkyl, arylalkyl eller aryl (f.eks. para-toluensulfonyl). Foretrukne reduksjonsmidler for reduksjonstrinnet omfatter NaBH4, LiAlH4, BH3 og NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2. Katalytiske reduksjoner under anvendelse av katalysatorer, slik som palladium-på-carbon eller Raney-nikkel og hydrogen-gass ved 1-10 atmosfærers trykk, er også effektive. ii. Forbindelser med formel II kan også fås ved å omsette et amin med formel VIII med en forbindelse med formel IX under betingelsene som er beskrevet i avsnittet ovenfor, men uten reduksjonstrinnet:

Aminet med formel VIII kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken, inkludert J. Org. Chem. 52, 1649 (1987). iii. Forbindelser med formel II kan fremstilles ved å omsette et aldehyd (R<1> = H) med formel X med en aminoalko-hol med formel VIII i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som natriumcyanborhydrid, ved pH 4-7. iv. Forbindelser med formel II kan også fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel VIII med aldehyder med formel X med forutgående fjerning av kondensa-sjonsvann, etterfulgt av reduksjon av det resulterende kondensasjonsmellomprodukt med slike reduksjonsmidler som NaBH4 eller NaCNBH3, eller ved katalytisk reduksjon under anvendelse av slike katalysatorer som palladium-på-carbon eller Raney-nikkel, under en hydrogenatmosfære på 1-10 atmosfærers trykk. (B). Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel med et egnet reduksjonsmiddel, hvorved forbindelsen med formel I fås. Foretrukne reduksjonsmidler omfatter hydrogen og en katalysator, idet Pt02 er en særlig foretrukket katalysator, og NaCNBH3 ved pH 4-7, fortrinnsvis i nærvær av eddiksyre. Forbindelsen med formel XI kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XII, den samme som XXI, med et l-halogen-2,2-dialkoxyethan i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som dimethylformamid, og en katalysator, slik som et alkalimetalljodid, fortrinnsvis kalium-jodid, hvorved det fås en forbindelse med formel XIII hvor R' er C1-C3-alkyl

Forbindelsen med formel XIII kan omsettes med en sterk syre, slik som trifluormethansulfonsyre, methansulfonsyre eller svovelsyre, ved en temperatur som ligger mellom 0°C og 25°C, hvorved det fås en forbindelse med formel XI.

C. Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XIV

med et reduksjonsmiddel, slik som LiAlH^ eller BH3, fortrinnsvis BH3, ved en temperatur som ligger mellom 0°C og 70°C, hvorved forbindelsen med formel I fås. En fremgangsmåte for å fremstille forbindelsen med formel XIV er angitt nedenunder. Forbindelse XIV kan fremstilles ved først å omsette en forbindelse med formel XV med en forbindelse XVa hvorved det fås en forbindelse med formel XVI som kan dehydratiseres til en forbindelse med formel XVII under anvendelse av syrekatalysatorer, slik som toluen-sulfonsyre eller fosforoxyklorid/pyridin, ved en temperatur som ligger mellom 20°C og 120°C, under kontinuerlig fjerning av vann.

Forbindelsen med formel XVII kan oxyderes, hvorved det fas en forbindelse med formel XVIII nedenunder, under anvendelse av m-klorperbenzosyre ved en temperatur som ligger mellom 0°C og 20°C, etterfulgt av kontakt med et alkalimetall-hydroxyd, slik som natriumhydroxyd, etterfulgt av kontakt med en sterk mineralsyre.

Forbindelsen med formel XVIII kan igjen omsettes med et alkylamin med kontinuerlig fjerning av vann, hvorved det fås en forbindelse med formel XIX som så kan reduseres i nærvær av én katalysator, slik som sinkstøv, og eddiksyre eller NaCNBH3 ved pH 4-7, fortrinnsvis i nærvær av eddiksyre eller natriumcyanborhydrid, i nærvær av eddiksyre, hvorved det fås en forbindelse med formel

XX

som så kan behandles med en sterk base i dimethylsulfoxyd (DMSO) eller et blandet oppløsningsmiddel omfattende DMSO pluss et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid (DMF), hvorved det fås en forbindelse med formel XXI. Sterke baser benyttet er fortrinnsvis kalium-tert.-butoxyd eller natriumhydrid.

Alternativt kan forbindelsen med formel XVII omsettes med BH3-methylsulfidkompleks i et halogencarbon-oppløsnings-middel (f.eks.CI^C^) ved en temperatur på 20-65°C, og den resulterende reaksjonsblanding behandles med hydroxylamin-O-sulfonsyre ved temperaturer på 80-120°C i et blandet opp-løsningsmiddelsystem, slik som diglym/CH2Cl2/ hvorved det

fås forbindelser med formel XXI med R=H.

Forbindelsen med formel XXI kan bringes i kontakt med et halogenacetylhalogenid, hvorved man får en forbindelse med- formel XXII

som kan eksponeres mot lys, hvorved forbindelsen med formel XIV fås

som så kan reduseres til forbindelsen med formel I.

Ved fremgangsmåtene A-C ovenfor er det noen ganger ønskelig og/eller nødvendig å beskytte visse R-, R^-,

X- og Y-grupper under reaksjonene. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes. For eksempel kan gruppene angitt i spalte 1 i den etterfølgende tabell, beskyttes som angitt i spalte 2 i tabellen: 1. Gruppe som skal 2. Beskyttet gruppe

beskyttes

Selvsagt kan andre beskyttelsesgrupper som er godt kjent innen teknikken brukes. Etter reaksjonen eller reaksjonene kan beskyttelsesgruppene fjernes ved hjelp av standard-fremgangsmåter.

Videre kan R-, X- og Y-grupper i formel I varieres ved hjelp av passende utvelgelse av utgangsmaterialer hvorfra forbindelsene syntetiseres, eller ved å omsette en forbindelse med formel I med et egnet reagens for å bevirke den ønskede omdannelse av substituenten til en annen R-, X- og Y-gruppe. Den sistnevnte fremgangsmåte er særlig anvendbar for å endre substituentene X. For eksempel kan en klorsubstituent tilføres i stedet for hydrogen ved omsetning med et kloreringsmiddel, slik som sulfurylklorid, i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel. En hydroxymethylsubstituent i X-stillingen kan tilføres i stedet for hydrogen ved omsetning med formaldehyd i et egnet oppløsningsmiddelsystem, f.eks. i et blandet oppløsningsmid-delsystem som består av dimethyloxyethan og vandig kaliumhydroxyd, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur. En slik hydroxymethylsubstituent kan reduseres til en methylgruppe ved omsetning med en katalysator, som palladiumhydroxyd, i en hydrogenatmosfære under trykk. Methoxysubstituenter kan omdannes til hydroxy, f.eks. ved koking under tilbakeløpskjøling i en blanding av natriumhydrid, DMF og ethanthiol, eller ved omsetning med konsentrert hydrobromsyre. Andre substitusjoner kan utføres ved å bruke standardteknikker.

Når de benyttes her og i kravene, har de følgende uttrykk det følgende omfang, med mindre annet er angitt:

halogen er fluor, klor, brom eller jod,

C^-Cg-alkyl (inkludert alkyldelen i alkoxy) er rette eller forgrenede carbonkjeder.

Forbindelsene med formel I har analgetiske, antichol-inerge, antiaggressive og generelt beroligende egenskaper. De kan derfor anvendes i farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, og ved fremgangsmåter for behandling av men-tale sykdommer, inkludert psykoser, schizofreni eller depresjon hos et pattedyr, eller for kontroll av smerte eller angst hos et pattedyr, ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I til pattedyrene som er angrepet. Forbindelsene med formel I gir en langvarig virkning.

Selv om foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av trans-isomerer med formel I, ville også racemiske blandinger være anvendbare. Det anses derfor ikke nødvendig å separere trans-forbindelsene med formel I fra den racemiske blanding. Fremstilling av alle slike isomere former og blandinger derav ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Med mindre annet er angitt gir fremstillingsfremgangs-måtene som her er beskrevet, fordelinger som omfatter alle strukturisomerer, selv om det forstås at fysiologisk respons kan variere etter stereokjemisk struktur. Isomerene kan separ-eres ved hjelp av vanlige midler, slik som fraksjonell krys-tallisasjon eller HPLC.

Forbindelser med formel I kan foreligge i usolvatiserte så vel som solvatiserte former, inkludert hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte formene med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler, slik som vann, ethanol o.l., ekvivalente med de usolvatiserte formene for denne oppfinnelses formål .

Forbindelsene med formel I kan danne farmasøytisk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, malonsyre, salisylsyre, eple-syre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, methansulfonsyre og andre mineral- og carboxylsyrer som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Saltene fremstilles ved å bringe deri frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre til å fremstille et salt på den vanlige måte. De frie baseformer kan regenereres ved å behandle saltet med en egnet fortynnet, vandig baseoppløsning, slik som fortynnet, vandig natriumhydroxyd, kaliumcarbonat, ammoniakk og natriumbicarbonat. De frie baseformene atskiller seg noe fra sine respektive saltformer i visse fysiske egenskaper, slik som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med sine respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål.

Forbindelsene med formel I utviser farmakologisk aktivitet i testfremgangsmåter utformet for å angi anti-psykotisk og antidepressiv aktivitet. Forbindelsene er ikke-toksiske ved farmasøytisk terapeutiske doser.

Kompetitiv inhiberingsanalyse

Mange forbindelser med evne til å bevirke reproduser-bare fysiologiske endringer i nervevev antas å virke ved å bindes i ett eller flere reseptorsteder. Forbindelser som reagerer sterkt med disse reseptorstedene i in vitro-tester, hvor det brukes homogenater av målorgan eller -struktur, forventes å utvise lignende egenskaper når de administreres in vivo, og er derfor kandidater for fortsatt undersøkelse som potensielle terapeutiske og/eller diagnostiske midler.

Binding av en forbindelse til et reseptorsted in vitro vises ved hjelp av bindingsspesifisiteten og de tilgjenge-lige stedenes evne til å mettes. Metodikk for karakteri-sering av D-l- og D-2-reseptorbinding og en fortolkning av dataene er beskrevet av Billard et al., Life Sciences 35, 1885 (1984), hvor bindingen av benzazepinet (R)-(+)-8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-lH-3-benzazepin-7-ol-hemimaleat (SCH 23390) til dopamin D-l-reseptoren er karakterisert. En selektivitet for D-l-reseptorbinding sammen-lignet med D-2-reseptorbinding antas å gi den terapeutiske fordel ved å unngå brysomme og potensielt irreversible neurologiske bivirkninger forbundet med D-2-reseptor-okkupasjon.

Materialer og fremgangsmåter

Tritiert SCH 23390 og tritiert spiperon (en sterk D-2-reseptorligand) ble erholdt som beskrevet i litteratur-henvisningen Billard et al., supra, og seriefortynnet i 0,05 M tris-buffer, pH 7,4, etter behov. Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble syntetisert som her beskrevet og fortynnet i 0,05 M tris-buffer, pH 7,4, etter behov.

Vevpreparering

Sprague-Dawley-rotter av hannkjønn (200-250 g) fra Charles River Breeding Laboratories, Mass. ble brukt for å få hjernevev. Rottene ble avlivet på en human måte og hjernene fjernet og plassert på is. Striatalt vev ble skåret ut, ført sammen og homogenisert (Brinkman Polytron, 10 sek.) i 100 volumdeler (vekt/volum) på iskald 50 mM tris-buffer, pH 7,4 (ved 25°C). Homogenatet ble sentrifugert ved 20.000 x g i 10 min. Den resulterende pellet ble rehomogenisert i tris-buffer og sentrifugert på nytt. Sluttpelleten ble på nytt oppslemmet i 50 mM tris-buffer, pH 7,4, inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2.

Analyse

Inkubasjonsrør av polypropylen mottok 100 ul av de enkelte testforbindelser ved forskjellige konsentrasjoner, oppløst eller oppslemmet i 0,05 M tris, pH 7,4, inneholdende 4 mg/ml methylcellulose, 100 ul av en oppløsning av <3>H-SCH 23390 i tris-buffer (sluttkonsentrasjon av endelig reaksjonsblanding = 0,3 nM) eller 100 ul av en oppløsning av 3H-spiperon i tris-buffer (sluttkonsentrasjon =0,2 nM) og 800 ul vevsuspensjon (ca. 3 mg/analyse). Rørene ble inkubert ved 37°C i 15 min. og hurtig vakuumfiltrert gjennom Whatman GF/B-filtre og skyllet fire ganger med 4 ml iskald 50 mM tris-buffer, pH

7,4. Filtrene ble overført til scintillasjonsglass, ekvili-brert med 10 ml scintillasjonsmiddel ("Scintosol") i 16 timer ved 25°C og radioaktiviteten bestemt i en væskescintilla-

sjonsteller. ^-verdier ble bestemt som beskrevet av Billard et al. under anvendelse av forholdet K. i = IC50/(1 + ([L] /KD)), hvor IC50 = konsentrasjon av testlegemiddel som er nødvendig for å fortrenge 50 % spesifikt bundet <3>H-SCH 23390, [L] = konsentrasjon av radioaktiv ligand brukt i analysen, og KD = dissosia-s-j onskonstant.

Resultater

Inhiberingskonstantene. ( K^ bestemt ut fra analysene for to forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er som vist i tabell I nedenunder.

De relativt små K^-verdier til disse forbindelsene i den kompetitive bindingsanalyse med SCH 23390 indikerer at forbindelsene med formel I bindes sterkt til D-l-reseptorstedet. De relativt høye Kj_-verdier for D-2-stedet, som spiperon er svært selektivt for, indikerer at forbindelsene ikke bindes spesifikt til det reseptorstedet.

For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene med formel I blandes inerte, farmasøytisk akseptable bærere med de aktive forbindelsene. De farmasøytisk akseptable bærere kan være enten faste eller flytende. Fastform-preparater omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare små partikler, kapsler, kapsler fylt med pulver og supposi-torier. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløse-liggjøringsmidler, smøremidler, oppslemmingsmidler, binde-midler eller tablettdesintegrasjonsmidler; den kan også være et innkapslingsmateriale.

Preparater i flytende form omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan det nevnes vann eller vann-propylenglycoloppløsninger for parenteral injeksjon.

Også inkludert er fastform-preparater som er ment å bli omdannet kort tid før bruk til preparater i flytende form, enten for oral eller parenteral administrering. Slike flytende former omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse bestemte fastform-preparater tilveie-bringes mest bekvemt i enhetsdoseform og brukes som sådanne til å tilveiebringe en enkelt flytende doseringsenhet.

Det kan også anvendes alternative avleverings-systemer, inkludert men ikke nødvendigvis begrenset til, transdermal avlevering. De transdermale preparater kan ha form av kremer, lotions og/eller emulsjoner og kan være inkludert i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartypen, noe som er vanlig innen teknikken for dette formål.

Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhets-dosef orm. I slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av de aktive bestanddeler. Enhetsdoseformen kan være et emballert preparat, idet pakningen inneholder små mengder preparat, slik som embal-lerte tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, en kapsel som inneholder pulver, eller en tablett i seg selv, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i en emballert form.

Mengden av aktiv forbindelse i et enhetsdosepreparat kan varieres eller reguleres fra 1 mg til 100 mg, alt etter den bestemte anvendelse og styrken til den aktive bestanddel og den påtenkte behandling. Dette ville svare til en dose på ca. 0,02 til ca. 2,0 mg/kg, som kan være oppdelt på én til tre administreringer pr. dag. Preparatet kan om ønsket også inneholde andre terapeutiske midler.

Doseringene kan varieres, avhengig av pasientens behov, alvorligheten av tilstanden som behandles og den bestemte forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den korrekte dosering for en bestemt situasjon ligger innenfor erfaringen til det medisinske personale. Av bekvemmelighets-hensyn kan den totale daglige dose deles opp og administreres i porsjoner i løpet av dagen, eller ved hjelp av midler som gir kontinuerlig avlevering.

Den her beskrevne oppfinnelse er eksemplifisert ved hjelp av de følgende fremstillingseksempler.

Trans- 7- methyl- 5, 6, 7, 7a, 8, 12b- hexahydro- 2- hydroxy- 3- klor-benz[ d] indeno-[ 2, 1- b] azepin

A. - 1-( 3- methoxy- 4- klorfenyl)- 1- inden

I en 500 ml trehalset kolbe utstyrt med en tilbake-løpskjøler og tilsetningstrakt ble det plassert 4,6 g (0,189 mmol) magnesiumspon og ett jodkrystall. Kolben ble skyllet med tørt nitrogen mens det kort ble varmet opp med en flamme. Etter avkjøling ble 25 ml av en oppløsning av 38,0 g (0,172 mmol) 2-klor-5-bromanisol i 200 ml tørr ether tilsatt fra tilsetningstrakten, og kolben ble kort varmet opp for å starte reaksjonen. Deretter ble oppløsningen tilsatt i løpet av 1 time ved en hastighet som opprettholdt en svak tilbakestrømning. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen varmet opp til tilbakeløpskjøling i ytterligere 3 timer. Kolben ble avkjølt i et is-/saltbad til 0°C, og en oppløsning av 1-indanon i 100 ml tørr ether ble tilsatt i løpet av 90 min., samtidig med at reaksjonstempe-raturen ble holdt under 10°C. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsestemperatur over natten, og så ble reaksjonen stanset med 1 M vandig HCl inntil pH 7. Vannsjiktet ble fraskilt og ekstrahert to ganger med 200 ml ether. De kombinerte ethersjikt ble tørket (MgSC^) og inndampet til en olje. Denne ble renset ved hjelp av HPLC, idet det ble eluert med 5 % ethylacetat i hexan, hvorved man fikk 23,4 g av det ønskede produkt. -

200 MHz, NMR (CDC13): d 3,51 (d, 2 H, J = 2 Hz), 3,95

(s, 3 H), 6,59 (tr, 1 H, J = 2 Hz), 6,85-7,58 (m, 7 H).

B. Trans- 1-( 3- methoxy- 4- klorfenyl)- 2- indanamin

En oppløsning av 17,9 g (69,7 mmol) av forbindelsen fra trinn A oppløst i 70 ml tørt diglym ble behandlet med 11,6 ml 2 M boran-/methylsulfidkompleks i methylenklorid, og blandingen ble omrørt ved 65°C i 24 timer. En oppløsning av 8,13 g (71,8 mmol) hydroxylamin-O-sulfonsyre i 50 ml tørt diglym ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt ved 100°C i 6 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble reaksjonen stanset med 3 N HCl inntil reaksjonsblandingen var sur, og det ble deretter omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml vann og ekstrahert tre ganger med 200 ml ethylacetat. Vannsjiktet ble gjort basisk med fast kaliumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med 300 ml ethylacetat. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble filtrert gjennom en silicagelkolonne, idet det først ble eluert med hexan og så med 10 % methan-ol/methylenklorid, hvorved man fikk 5,47 g (28 %) av det ønskede amin.

200 MHz, NMR (CDC13): d 2,76 (dd, 1 H, J = 9,16 Hz), 3,24 (dd, 1 H, J = 8,16 Hz), 3,86 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,70-6,90 (m, 3 H), 7,10-7,30 (m, 4 H).

C. N-( 2, 2- diethoxyethyl)- trans- l-( 3- methoxy- 4- klorfenyl)-2- indanamin

En blanding av 1,0 g (3,65 mmol) av aminet fra trinn B, 0,55 ml (3,65 mmol) 2-bromacetaldehyd-diethylacetal og 1/0 g (7,3 mmol) vannfritt kaliumcarbonat i 35 ml tørt DMF ble omrørt ved 150°C i 4 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble blandingen helt over i 300 ml ether, vasket med tre porsjoner å 50 ml vann, tørket (MgSG^) og inndampet. Resten ble renset ved hurtigkromatografi, idet det ble eluert med 1:1 hexan/ethylacetat, hvorved man fikk 1,1 g (77 %) av det ønskede produkt som en olje.

200 MHz, NMR (CDC13): d 1,15 (tr, 6 H, J = 7 Hz), 2,70-2,90 (m, 3 H), 3,20-3,70 (m, 6 H), 4,09 (d, 1 H, J =

8 Hz), 4,55 (tr, 1 H, J = 5 Hz), 6,70-6,90 (m, 3 H), 7,10-7,30 (m, 4 H). D. Trans- 7, 7a, 8, 12b- tetrahydro- 2- methoxy- 3- klor- benz[ d]-indeno-[ 2, 1- b] azepin

En oppløsning av acetalet fra trinn C oppløst i 100 ml methylenklorid ved 0°C ble behandlet med 100 ml trifluormethansulfonsyre tilsatt i en sakte, jevn strøm i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt i 5 timer mens den fikk komme til værelsestemperatur. Blandingen ble på nytt avkjølt til 0°C og reaksjonen forsiktig stanset med mettet, vandig natriumbicarbonat inntil pH 7. Blandingen ble ekstrahert med tre porsjoner å 100 ml methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket (MgSG^) og inndampet, hvorved man fikk 0,57 g av enaminet som en mørk olje.

200 MHz, NMR (CDCI3): d 2,79 (dd, 1 H, J = 8 Hz,

15 Hz), 3,50-3,59 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,27 (d, 1 H, J = 6 Hz), 5,21 (d, 1 H, J.= 10 Hz),. 6,23 (dd, 1 H, J = 5,10 Hz), 6,99 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,20-7,55 (m, 4 H). E. Trans- 5, 6, 7, 7a, 8, 12b- hexahydro- 2- methoxy- 3- klor- benz- [ d 3 indeno-[ 2, 1- b] azepin

Det urene enamin fra trinn D ble oppløst i 20 ml abso-lutt ethanol og behandlet med 0,12 g (1,91 mmol) natriumcyanborhydrid. Til dette ble det tilsatt 0,108 ml iseddik, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med 10 ml 1 M HCl, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. Reaksjonen ble gjort basisk med 30 % NaOH og ekstrahert over i 250 ml ethylacetat. Det organiske sjikt ble tørket (MgSG^) og inndampet, hvorved man fikk 350 mg (53 %) av produktet som en olje.

200 MHz, NMR (CDCI3): d 3,60-3,85 (m, 3 H), 3,10-3,40 (m, 4 H), 3,71 (s, 3 H), 4,54"(d, 1 H, J = 8 Hz), 7,07 (s,

1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,20-7,40 (m, 4 H). F. Trans- 7- methyl- 5, 6, 7, 7a, 8, 12b- hexahydro- 2- methoxy- 3- klor- benz[ d] indeno-[ 2, 1- b 3azepin

En oppløsning av 300 mg (1,00 mmol) av forbindelsen fra trinn E ble oppløst i 20 ml acetonitril, og 0,40 ml (5,3 mmol) 37 % vandig formaldehyd ble tilsatt, etterfulgt av 0,10 g (1,59 mmol) natriumcyanborhydrid. Etter 30 min. ble oppløsningen brakt til pH 7 ved dråpevis tilsetning av iseddik og så omrørt ytterligere i 1 time 45 min. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i 125 ml ethylacetat. Dette ble vasket med 50 ml 10 % natriumbicarbonat, tørket (MgSC^) og inndampet, hvorved man fikk en olje som ble renset ved hurtigkromatografi over silicagel, idet det ble eluert med ethylacetat, hvorved man fikk 150 mg produkt som en olje.

200 MHz, NMR (CDC13): d 2,17 (dd, 1 H, J = 12,12 Hz), 2,69 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,90-3,40 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 4,67 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,03 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,20-7,35 (m, 4 H).

G. Trans- 7- methyl- 5, 6, 7, 7a, 8, 12b- hexahydro- 2- hydroxy- 3-klor- benz[ d3indeno-[ 2, l- b] azepin- hydroxyamid

En oppløsning av 147 mg (0,47 mmol) av produktet fra trinn F i 10 ml methylenklorid ved t78°C ble behandlet med 90 yl (mikroliter) bortribromid, og blandingen ble omrørt i 4 timer mens den fikk komme til værelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset med 50 ml tørr methanol, og det ble omrørt i 10 min. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten behandlet med en andre porsjon med 10 ml methanol. Etter 10 min. ble oppløsningsmidlet avdampet ved 10 mm Hg og 50°C i 45 min., hvorved man fikk 180 mg (100 %) av det urene hydrobromid.

200 MHz, NMR (dg-DMSO): d 2,97 (s, 3 H), 2,90-3,90 (m, 7 H), 5,02 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,99 (s, 1 H), 7,36 (m, 5 H). En porsjon ble rekrystallisert fra methanol/ether.

Beregnet: C 56,79, H 5,03, N 3,68

Funnet: C 56,40, H 4,92, N 3,55.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med transisomer-strukturformelen I, samt farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: R er hydrogen eller Ci-C6-alkyl, X er halogen og Y er hydroxy eller alkoxy, karakterisert ved at: (a) en forbindelse med formelen kondenseres intramolekylært, (b) en forbindelse med formelen omsettes med et reduksjonsmiddel, (c) en forbindelse med formelen bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, eller (d) en forbindelse med formelen XIII hvor R<1> er C^-Ca-alkyl, omsettes med en sterk syre, hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R er metyl, X er klor og Y er hydroxy, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R er hydrogen, X er klor og Y er hydroxy, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

4. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel II, XI eller XIV hvor: R er hydrogen eller C^Cg-alkyl, X er halogen og Y er hydroxy eller alkoxy.