FI93212B - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita fuusioituja bentsatsepiineja - Google Patents

Description

93212

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita fuusioituja bentsatsepiineja - Förfarande för framställning av farma-ceutiskt värdefulla fusionerade bensazepiner

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita fuusioituja bentsatsepiineja, joilla on rakennekaava I

_ R

x N

\ l.......'H

y n* l ) jossa R on vety tai C-^g-alkyyli ; X on halogeeni; Y on hydroksi tai C^.g-alkoksi. Näillä uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia psykoosien, depression, kivun ja hypertonian hoidossa.

Alalla on jo kuvattu substituoituja l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiineja. Kts. esim. US-patentit 3,393,192, 3,609,138, 4,011,319, 4,284,555 ja 4,477,378 sek brittiläinen patentti 1,118,688. Aktiivisuuksien, joita on tarkasteltu näissä patenteissa mainittujen yhdisteiden yhteydessä, sisältyvät bakteerienvastaiset vaikutukset, keskushermostojärjes-telmään kohdistuvat vaikutuksen ja verenpainetta alentavat vaikutukset.

Yhdisteiden hyvänä pidetyn alaryhmän muodostavat ne edellä olevan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on metyyli; X on kloori tai bromi; Y on hydroksi tai C1_6alkoksi.

Erityisen hyvänä pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 93212 2 (1) trans-5,6,7,7a,8,12b-heksahydro-2-hydroksi-3-kloori-7-metyyli-bents[b]-indeno[2,1-b]atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola; (2) (+)-trans-5,6,7,7a,8,12b-heksahydro-2-hydroksi-3-kloori- 7-metyyli-bents[b]-indeno[2,1-b] atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola; (3) (-) -trans-5,6,7,7a,8,12b-heksahydro-2-hydroksi-3-kloori- 7-metyyli-bents[b]-indeno[2,1-b]atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola;

Keksinnön kohteena on edelleen menetelmä valmistaa yhdistettä, jolla on rakennekaava I, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste

_ R

X N

'XjLu* Y H^J / reagoimaan pelkistimen kanssa.

Suositeltuja pelkistimiä ovat vety ja katalyytti, jolloin erityisen hyvänä pidetty katalyytti on Pt02, ja NaCNBH3 pH-ar-vossa 4-7, mieluummin etikkahapon läsnäollessa.

Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan III mukainen yhdiste, reagoimaan 1-halogeeni-2,2-dialkoksietaanin kanssa sopivan katalyytin, kuten dimetyy-liformamidin ja katalyytin, kuten alkalimetallijodidin, mieluummin kaliumjodidin, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan ·. XIII mukainen yhdiste, jossa R' on C1-C3 alkyyli

II

93212 3 Υ Υ ^ I I CH(OR'),

BrCH., (OR' ) η I

H ^ ί H ch2

H m··]-ζ —— —— —► H .f-.nN

/ \ DMF, KI J\ R

........

y

III IV

Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan vahvan hapon, kuten trif luorimetaanisulfonihapon, me t aan i su 1 f on i hapon tai rikkihapon kanssa lämpötilavälillä noin 0 - 25°C, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste.

f

Kaavan I ryhmiä R, X ja Y voidaan myös vaihdella valitsemalla sopivasti lähtöaineet, joista yhdisteet syntetisoidaan, tai saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan rea-genssin kanssa niin, että saadaan aikaan haluttu substituentin muuntuminen toiseksi R, X ja Y ryhmäksi standarditekniikalla.

Tässä yhteydessä ja patenttivaatimuksissa käytettynä seuraa-villa nimityksillä on seuraava laajuus, ellei toisin ole mainittu.

halogeeni - fluori, kloori, bromi tai jodi; alkyyli (mukaanlukien esimerkiksi alkyylition, alkoksin, aralkyylin, alkoksialkoksin jne. alkyyliosat) - suoraketjuiset tai haarautuneet hiiliketjut, joissa on 1 - 6 hiiliatomia.

Keksinnön kohteena on edelleen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisessa hyödylliset kaavojen II mukaiset välituotteet 93212 4

_ R

X A --/ N

Y H^j / jossa R on vety tai C1_6alkyyli, X on halogeeni ja Y on hydroksi tai C1_galkoksi.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on analgeettisia, antikoliner-gisiä, antiaggressiivisia ja yleistrankvilloivia ominaisuuksia. Keksintö käsittää siten farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, ja menetelmät, joilla nisäkkäässä hoidetaan mielentauteja, mukaanlukien psykooseja, skitsofreniaa tai depressiota, tai joilla kontrolloidaan kipua tai tuskaisuutta nisäkkäässä antamalla kyseisille nisäkkäille tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusaika kestää pitkään.

Vaikkakin esillä olevan keksinnön kohteena ovat kaavan I mukaiset trans-isomeerit, myös raseemiset seokset ovat hyödyllisiä. Sen vuoksi kaavan I mukaisten trans-yhdisteiden erottamista raseemisista seoksista ei pidetä välttämättömänä. Kaikki tällaiset isomeeriset muodot ja niiden seokset sisältyvät esillä olevan keksinnön piiriin. Ellei toisin ole mainittu, tässä yhteydessä esitetyt valmistusmenetelmät johtavat kaikki mahdolliset rakenneisomeerit käsittäviin tuotejakaantumiin, li 93212 5 vaikkakin on ymmärrettävä, että fysiologinen vaste voi vaihdella stereokemiallisesta rakenteesta riippuen. Isomeerit voidaan erottaa tavanomaisin keinoin, kuten fraktiokiteyttä-mällä tai HPLC:lla.

Kaavojen I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä solvatoimatto-missa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaanlukien hydratoi-duissa muodoissa. Solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa vastaavat yleensä tämän keksinnön päämäärien kannalta solvatoimattomia muotoja.

Kaavojen I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä suolanmuodostukseen sopivista hapoista ovat suola-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, maloni-, salisyyli-, omena-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleii-ni-, metaanisulfonihappo ja muut alalla yleisesti tunnetut mineraali- ja karboksyylihapot. Suolat valmistetaan tavalliseen tapaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen niin suuren määrän kanssa haluttuja happoa, että saadaan suola. Vapaat emäsmuodot voidaan muodostaa uudelleen käsittelemällä suola sopivalla emäksen laimealla vesiliuoksella, kuten laimealla vesipitoisella natriumhydroksidilla, kaliumkarbonaatilla, ammoniakilla ja natriumbikarbonaatilla. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tiettyjen fysikaalisten ominaisuuksien suhteen, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat vastaavat keksinnön päämäärien kannalta vastaavia vapaita emäsmuotojaan.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologinen aktiivisuus testimenetelmissä, jotka on suunniteltu osoittamaan anti-psy-koottinen ja anti-depressiivinen aktiivisuus. Nämä yhdisteet ovat toksittomia farmaseuttisina annoksina.

6 93212

KILPAILEVAN INHIBITION MÄÄRITTÄMINEN

Monien yhdisteiden, jotka kykenevät saamaan aikaan toistettavia fysiologisia muutoksia hermokudoksissa, uskotaan toimivan sitoutumalla yhteen tai useampaan reseptorikohtaan. Yhdisteillä, joilla on voimakas vuorovaikutus näiden reseptorikohtien kanssa in vitro-testeissä käytettäessä kohde-elimen tai -rakenteen homogenaatteja, uskotaan olevan samanlaisia ominaisuuksia annettaessa niin in vivo. Ne ovat siten ehdokkaita jatkotutkimuksiin potentiaalisina terapeuttisina ja/tai diagnostisina aineina.

Yhdisteen sitoutuminen reseptorikohtaan in vitro osoitetaan sitoutumisen spesifisyytenä ja saatavissa olevien kohtien kyllästettävyytenä. Billard et ai., Life Sciences 35. 1885 (1984), on kuvannut erästä D-l- ja D-2-reseptoreiden sitoutumisen karakterisoimismetodologiaa ja tulosten tulkintaa. Tässä julkaisussa on karakterisoitu bentsatsepiinin, (R)-(+)- 8-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-5-fenyyli-lH-3-bentsat-sepin-7-oli-hemimaleaatin (SCH 23390) sitoutuminen dopamiinin D-l-reseptoriin. D-2-reseptoriin sitoutumiseen verrattuna selektiivisellä D-l-reseptoriin sitoutumisella uskotaan olevan terapeuttisena etuna se, että vältytään hankalilta ja potentiaalisesti palautumattomilta neurologisilta sivuvaikutuksilta, jotka liittyvät D-2-reseptorin täyttymiseen.

Materiaalit ia menetelmät

Tritioitu SCH 23390 ja tritioitu spiperoni (tehokas D-2-resep-toriligandi) saatiin Billard'in et ai., suora. kuvaamalla tavalla ja nämä sarjalaimennettiin tarpeen mukaan 0,05 M Tris-puskuriin, pH 7,4. Tämän keksinnön yhdisteet syntetisoitiin tässä esitetyllä tavalla ja laimennettiin tarpeen mukaan 0,5 M Tris-puskuriin, pH 7,4.

7 93212

Kudosoreoaraatt i

Aivokudos saatiin Spraque-Dawley-urosrotista (200 - 250 g), Charles River Breeding Laboratories, Mass.. Rotat tapettiin humaanisti ja niiden aivot poistettiin ja laitettiin jäille. Juovakudos leikattiin irti, yhdistettiin ja homogenisoitiin (Brinkman Polytron, 10 sek.) 100 tilavuudessa (paino/tilavuus) jääkylmää 50 mM Tris-puskuria, pH 7,4 (25°C:ssa). Homogenaat-tia sentrifugoitiin 20.000 xg 10 min. Saatu pelletti homogenisoitiin uudelleen Tris-puskuriin ja sentrifugoitiin uudelleen. Lopullinen pelletti suspendoitiin uudelleen 50 mM Tris-puskuriin, pH 74, joka sisälsi 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 ja 1 mM MgCl2.

Määritys

Polypropyleenisiin inkubointiputkiin laitettiin 100 μΐ yksittäisiä testattavia yhdisteitä eri konsentraatioissa liuotettuna tai suspendoituna 0,05 M Tris-puskuriin, pH 7,4, joka sisälsi 4 mg/ml metyyliselluloosaa, 100 μΐ 3H-SCH 23390-liuosta Tris-puskurissa (lopullisen reaktioseoksen konsent-raatio = 0,3 nM) tai 100 μΐ 3H-spiperoni-liuosta Tris-puskurissa (loppukonsentraatio =0,2 nM) ja 800 μΐ kudossuspensiota (noin 3 mg/määritys). Putkia inkuboitiin 15 minuuttia 37°C:ssa ja sen jälkeen tyhj©suodatettiin nopeasti Whatman GF/B-suodat-timien läpi ja huuhdeltiin neljä kertaa 4 ml :11a jääkylmää 50 mM Tris-puskuria, pH 7,4. Suodattimet siirrettiin tuikelas-kinpulloihin, tasapainoitettiin 10 ml:an kanssa tuikeainetta (Scintosol, Isolab, Inc.) 16 tuntia 25°C:ssa ja radioaktiivisuus määritettiin nestetuikelaskimessa. K^-arvot määritettiin Billard'in et ai. kuvaamalla tavalla käyttämällä yhtälöä Ki=IC50/(1 + ([L]/KD)), jossa IC50 = se testattavan lääkkeen konsentraatio, joka tarvitaan korvaamaan 50 % spesifisesti sitoutuneesta 3H-Sch 23390:sta, [L] = määrityksessä käytetty radioligandin konsentraatio ja KD = dissosiaatiovakio.

s 93212

Tulokset

Seuraavassa taulukossa I on annettu inhibitiovakiot (K^) , jotka määritettiin joukolle keksinnön mukaisia yhdisteitä.

TAULUKKO I

Ki nM

X Y R 23390 Spjperoni

Cl OH CH3 7 12000

Cl OH H 7 1580 Näiden yhdisteiden suhteellisen pienet K—arvot SCH 23990:n kanssa suoritetussa kilpailevan sitoutumisen määrityksessä osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet sitoutuivat voimakkaasti D-1-reseptorikohtaan. D-2-kohdalle, jonka suhteen spiperoni on erittäin selektiivinen, saadut suhteellisen korkeat K^-arvot osoittavat, että yhdisteet eivät sitoudu spesifisesti tähän reseptorikohtaan.

Farmaseuttisten seosten valmistamiseksi kaavan I mukaisista yhdisteistä sekoitetaan inerttejä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia aktiivisten yhdisteiden kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Muodoltaan kiinteisiin preparaatteihin sisältyvät jauheet, tabletit, dispergoitavat rakeet, kapselit, tärkkelys-kapselit ja lääkepuikot. Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, joka voi toimia myös laimentimena, makuaineena, liuentavana aineena, voiteluaineena, suspendointiaineena, sideaineena tai tabletinhajotusaineena; se voi olla myös kapselointiaine.

Muodoltaan nestemäisiin preparaatteihin sisältyvät liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkeinä voidaan mainita parente-raaliseen injisointiin tarkoitetut vesi- ja vesi-propyleeni-glykoliliuokset.

tl 93212 9

Mukaan kuuluvat myös muodoltaan kiinteät preparaatit, jotka on tarkoitus muuntaa hieman ennen käyttöä nestemäisiksi preparaateiksi, jotka sopivat joko oraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen. Tällaisiin nestemäisiin muotoihin sisältyvät liuokset, suspensiot ja emulsiot. Nämä hiukkasmaiset kiinteät preparaatit ovat tarkoituksenmukaisimmin yksikköannostusmuo-dossa ja niitä käytetään sellaisenaan muodostamaan yhden nestemäisen annostusyksikön.

Keksintö käsittää myös vaihtoehtoiset jakelujärjestelmät mukaanlukien transdermaalisen antamisen, mutta tähän kuitenkaan välttämättä rajoittumatta. Transdermaaliset seokset voivat olla emulsiovoiteina, pesunesteinä ja/tai emulsioina ja niitä voidaan laittaa tähän tarkoitukseen alalla tavanomaisesti käytettyyn matriisi- tai säiliötyyppiseen transdermaaliseen laastariin.

Farmaseuttinen valmiste on mieluummin yksikköannostusmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannoksiin, r jotka sisältävät sopivat määrät aktiivisia komponentteja. Yksikköannostusmuoto voi olla pakattu valmiste, jolloin pakkaus sisältää valmistetta erillisiä määriä, kuten pakattuina tabletteina, kapseleina ja jauheina pulloissa tai ampulleissa. Yksikköannostusmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelyskap-seli tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa » i näitä pakatussa muodossa.

Aktiivisen yhdisteen määrää yksikköannosvalmisteessa voidaan muuttaa tai säätää 1 - 100 mg riippuen kyseisestä sovellutuksesta ja aktiivisen ainesosan tehosta ja aiotusta hoidosta. Tätä vastaava annos on noin 0,02 - noin 2,0 mg/kg, joka voi olla jaettu 1-3 antamiskertaan päivää kohti. Seos voi haluttaessa sisältää myös muita terapeuttisia aineita.

Annostuksia voidaan vaihdella riippuen potilaan tarpeesta, hoidettavan tilan vakavuudesta ja kyseisestä käytetystä yhdisteestä. Lääketiedettä taitavat kykenevät määrittämään kuhunkin 93212 10 tilanteeseen sopivan annostuksen. Päivittäinen kokonaisannos-tus voi yksinkertaisuuden vuoksi olla jaettu ja se voidaan antaa erinä läpi päivän tai tavoilla, joilla antaminen saadaan jatkuvasti.

Esitettyä keksintöä havainnollistetaan seuraavien valmis-tusesimerkkien avulla, joita ei tule pitää keksinnön alaa rajoittavina. Vaihtoehtoiset mekanistiset reitit ja analogiset rakenteet voivat olla ilmeisiä alan ammattimiehelle.

Trans-6-metyyli-B . 6,7,7a. 8.12b-heksahvdro-2-hvdroksi-3-kloori-benst Γdl-indeno f2.1-blatsepiini A. 1-(3-metoksi-4-kloorifenwli)-1-indeeni /-<C1 U 'N-OMe (XXIII) 500 ml:n kolmikaulaiseen kolviin, joka oli varustettu palautus jäähdyttimellä ja lisäyssuppilolla, laitettiin 4,6 g (0,189 millimoolia) magnesiumnauhaa ja yksi jodikide. Kolvi huuhdeltiin kuivalla typellä samalla kuumentaen hetki liekillä. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tiputussuppilosta 24 ml liuosta, joka sisälsi 38,0 g (0,172 millimoolia) 2-kloori-5-bromianisolia 200 ml:ssa kuivaa eetteriä, ja reaktio käynnistettiin lämmittämällä kolvia hetken ajan. Sen jälkeen lisättiin liuos tunnin kuluessa nopeudella, joka ylläpiti lievän refluksoitumisen. Lisäyksen tapahduttua reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden vielä 3 tuntia. Kolvi jäähdytettiin jää-suolahauteessa 0°C:een ja lisättiin 90 minuutin aikana l-in- il 93212 11 danonin liuos 100 ml:ssa kuivaa eetteriä samalla, kun reak-tiolämpötila pidettiin alle 10°C. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen sammutettiin IM vesipitoisella HClrlla, kunnes pH oli 7. Vesiker-ros erotettiin ja uutettiin kaksi kertaa 200 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin öljyksi. Tämä puhdistettiin HPLC:lla eluoimalla 5-pro-senttisella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin 23,4 g haluttua tuotetta.

200 MHz NMR (CDCl3) d 3,51(d,2H,J=2Hz), 3,95(s,3H), 6,59(tr,1H,J=2Hz)Γ 6,95-7,58(m,7H) B. Trans-1-(3-metoksi-4-kloorifenwli)-2-indaaniamiini

Cl ζΛ— 0„e (XXlV)

Liuos, joka sisälsi 17,9 g (69,7 millimoolia) vaiheesta A saatua yhdistettä liuotettuna 70 mlraan kuivaa diglyymiä, käsiteltiin 11,6 ml :11a 2M boraani-metyylisulfidikompleksia metyleenikloridissa ja seosta sekoitettiin 24 tuntia 65°C:ssa. Lisättiin liuos, joka sisälsi 8,13 g (71,8 millimoolia) hyd-roksyyliamiini O-su1fonihappoa 50 ml:ssa kuivaa diglyymiä, ja sekoittamista jatkettiin 6 tuntia 100°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktio sammutettiin 2M HCl:llä, kunnes seos oli hapan, ja sekoitettiin sen jälkeen 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 300 ml :11a vettä ja uutettiin kolme kertaa 200 ml :11a etyyliasetaattia. Vesikerros tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumhydroksidilla ja uutettiin kolme kertaa 9321 2 12 300 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin silikageeli-pylvään läpi eluoimalla ensin heksaanilla ja sen jälkeen 10 % metanoli-metyleenikloridilla, jolloin saatiin 5,47 g {28 %) haluttua amiinia.

200 MHz NMR (CDC13) d 2,76 (dd, 1H, J=9,16Hz) , 3,24(dd,1H,J=8,16Hz) , 3,86 (d,1H,J=8Hz), 6,70-6,90(m,3H), 7,10-7,30(m,4H) C. N- (2,2-dietoksietwli) -trans-1- (3-metoksi-4-kloorifenwli) -2 -indanamiini ^-OMe ? (XXV)

I >-^N OET

noet

Seosta, joka sisälsi 1,0 g (3,65 millimoolia) amiinia vaiheesta B, 0,55 ml (3,65 millimoolia) 2-bromiasetaldehydidietyyli-asetaalia ja 1,0 g (7,3 millimoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia 35 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 4 tuntia 150°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin 300 ml:aan eetteriä, pestiin kolme kertaa 50 ml :11a vettä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti eluoimalla 1:1 heksaa-ni-etyyli-asetaalilla, jolloin saatiin 1,1 g (77 %) haluttua tuotetta öljynä.

200 MHz NMR (CDCI3) d 1,15 (tr,6H,J=7Hz) , 2,70-2,90(m,3H) , 3,20-3,70(m,6H) , 4,09(d,1H,J=8Hz) , 4,55(tr,1H,J=5Hz) , 6,70-6,90(m,3H) , 7,10-7,30(m,4H) 13 9321 2 D. Trans-7.7a.8.12b-tetrahvdro-2-metoksi-3-kloori-bents Γdl-indeno-f 2.1-blatsepiini

I NH

MeO H (XXVI) H^| \ at*

Vaiheesta C saadun asetaalin, joka oli liuotettu 100 ml:aan metyleenikloridia, liuos 0°C:ssa käsiteltiin 100 ml :11a tri-fluorimetaanisulfonihappoa, joka lisättiin hitaasti tasaisena virtana 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 5 tuntia samalla lämmittäen huoneen lämpötilaan. Seos jäähdytettiin jälleen 0°C:een ja sammutettiin varovasti kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla pH-arvoon 7 asti. Seos * uutettiin kolme kertaa 100 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,57 g enamiinia tummana öljynä.

200 MHz NMR (CDC13) d 2,79(dd,1H,J=8Hz,15Hz) , 3,50-3,59(m,2H) , . · 3,78(s,3H) , 4,27(d,1H,J=6Hz) , 5,21(d,1H,J=10Hz) , 6,23(dd,1H,J=5,10Hz) , 6,99(s,lH), 7,18(s,lH), 7,20-7,55 (m,4H) E. Trans-5.6,7.7a.8.12b-heksahvdro-2-metoksi-3-kloori-bents f dlindeno- \2,1-blatseniini

I NH

„ Λ___/..> h

Me0 Η*η---\ (XXVII) 93212 14

Puhdistamaton vaiheesta D saatu enamiini liuotettiin 20 ml:aan absoluuttista etanolia ja käsiteltiin 0,12 g:lla (1,91 milli-moolia) natriumsyanoboorihydridiä. Tähän lisättiin 0,108 ml jääetikkaa ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio sammutettiin 10 ml :11a IM suolahappoa ja sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi 30-prosent-tisella natriumhydroksidilla ja uutettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 350 mg (53 %) tuotetta öljynä.

200 MHz NMR (CDC13) d 3,60-3,85(m,3H), 3,10-3,40(m,4H), 3,71(s ,3H) , 4,54(d,1H,J=8Hz) , 7,07(s,lH), 7,16(s,lH), 7,20-7,40(m,4H) F. Trans-6-metyyli-5,6,7.7a.8.12b-heksahvdro-2-metoksi-3-kloori-bents Γdlindeno-Γ2.1-bl atsepiini

NCH

/ 3 (XXVIII)

MeO

Liuos, joka sisälsi 300 mg (1,00 millimoolia) vaiheesta E saatua yhdistettä, liuotettiin 20 ml:aan asetonitriiliä ja sen jälkeen lisättiin 0,40 ml (5,3 millimoolia) 37 % vesipitoista formaldehydiä ja tämän jälkeen 0,10 g (1,59 millimoolia) natriumsyanoboorihydridiä. 30 minuutin kuluttua liuos säädettiin pH-arvoon 7 lisäämällä tipoittain jääetikkaa ja sen jälkeen sekoitettiin vielä 1 tunti ja 45 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös otettiin 125 ml:an etyyliasetaattia. Tämä pestiin 50 ml :11a 10-prosenttista natriumbikarbonaattia, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin öljyksi.

Il 9321 2 15 Öljy puhdistettiin flash-kromatograafisesti silikageelillä eluoiraalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 150 rag tuotetta öljynä.

200 MHz NMR (CDCl3) d 2,17(dd,1H,J=12,12Hz), 2,69(m,2H), 2,37(s,3H), 2,90-3,40 (m,4H) , 3,77(s,3H), 4,67(d,1H,J=9Hz), 7,03(s ,1H) , 7,17(S,1H) , 7,20-7,35 (m,4H) G. Trans-6-metyyli-5.6 7.7a. 8.12b-heksahvdro-2-hvdroksi-3-kloori-bents Γdlindeno-Γ2.1-bl atsepiini-hvdroksiamidi —\ I (XXIX)

_—/'MiiH

H0 — \

Liuos, joka sisälsi 147 mg (0,47 millimoolia) vaiheen F tuotetta 10 ml:ssa metyleenikloridia -78°C:ssa, käsiteltiin 90 /xl :11a booritribromidia ja seosta sekoitettiin 4 tuntia, jolloin se samalla lämpeni huoneen lämpötilaan. Reaktio sammu-tettiin 10 ml :11a kuivaa metanolia ja sekoitettiin 10 minuuttia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös käsiteltiin toisella 10 ml:n metanolierällä. 10 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin 10 mmHg paineessa ja 50°C:ssa 45 minuutin ajan, jolloin saatiin 180 mg (100 %) puhdistamatonta hydrobromidia.

200 MHz NMR (d6-DMSO) d 2,97(s,3H), 2,90-3,90(m,7H), 5,02(d,1H,J=8Hz), 6,99(s,lH), 7,36(m,5H)

Osa kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä Lask.: C 56,79 H 5,03 N 3,68

Saatu: C 56,40 H 4,92 N 3,55 » 16 93212

Soveltamalla edellä kuvattuja tekniikoita ja vastaavia alan ammattimiesten tuntemia menetelmiä voidaan syntetisoida myös seuraavassa taulukossa II luetteloidut yhdisteet.

TAULUKKO II

X Y R

Cl OH CH3

Cl OH H

ti

Claims (2)

9321 2

1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita fuusioituja bentsatsepiineja, joilla on rakennekaava I _ R X // N \ \.......'H γ/ L / jossa R on vety tai C-^g-alkyyli; X on halogeeni; Y on hydroksi tai C1_6-alkoksi, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste __ R x N UI) YX reagoimaan pelkistimen kanssa.

2. Kaavan (II) mukainen yhdiste _ R x N v \\ I \ <11) γ 1 / 9321 2 j ossa R on vety tai 01-6-alkyyli; X on halogeeni; Y on hydroksi tai C-^g-alkoksi . II 93212