JPS6129950B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、アミノ―アルキル鎖を有する新規三
環式エーテル、その製法及び該化合物を含有する
製薬組成物に関するものである。 詳記すれば本発明は、次式： 〔式中、Ｘ及びＹは同一若しくは異なつてお
り、各々水素原子、ハロゲン原子、または低級ア
ルコキシ基を表わし、 Ａはメチレン基、イミノ―NR3―基（式中、R3は
水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイ
ル基を表わす。）または直接結合を表わし、 R1及びR2は同一若しくは異なつており、各々水
素原子または低級アルキル基、またはこれらが結
合されている窒素原子と一緒になつて形成したピ
ロリジノ基、ピペリジノ基またはメチル―４―ピ
ペラジノ基を表わし、 ｎは１ないし３の全ての数を表わす。〕で表わさ
れる化合物に関するものである。 低級アルキル、アルコキシ若しくはアルカノイ
ル基は、炭素原子数１ないし４の基と理解され
る。 また本発明は、式で表わされる化合物と治療
上適合し得る鉱酸若しくは有機酸との付加塩に関
するものである。 式で表わされる化合物は不斉炭素原子を有
し、そのため該化合物の光学異性体に分割するこ
とができる。異性体もラセミ混合物と同様に本発
明の一部を形成する。 表に記載の実施例の化合物の同定を容易とする
ため、下記下位群の化合物に分類した。 ａ ６，11―ジヒドロ―ジベンゾ（ｂ，ｅ）オキ
セピン：（式：Ａ＝メチレン） ｂ ５，11―ジヒドロ―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，
４―オキサゼピン：（式：Ａ＝NR3） ｃ 6H―ジベンゾ（ｂ，ｄ）ピラン：（式：
Ａ＝直接結合） 付加塩を形成させるために式で表わされる化
合物に添加し得る酸としては、例えば塩酸、燐
酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、
修酸等が挙げられる。 本発明はまた式で表わされる化合物の製法に
関する。該製法を、明細書の末尾に添付した第１
〜第５フローシートに基いて説明すると以下の如
くである。 ａ Ｘ、Ｙ及びＡが式について示された意味を
表わす第１フローシートの式で表わされるラ
クトンに、次式： Ar3P+−CH-−COOR4 () （式中、Arはフエニル若しくは置換フエニ
ル基を表わし、そしてR4は置換若しくは非置
換低級アルキル若しくはアラルキル基を表わ
す。）で表わされるアルコキシカルボニルメチ
ルホスホニウムのイリドを選択的に作用させ、
第１フローシートの式（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及
びR4は前記の意味を表わす。）で表わされる相
当する（アルコキシカルボニル）メチリデン誘
導体を形成させ、 ｂ 該式で表わされる化合物に水素化剤を作用
させて、第１フローシートの式（式中、Ｘ、
Ｙ、R4及びＡは前記の意味を表わす。）で表わ
される（アルコキシカルボニル）メチレン誘導
を形成させ、それから、 ｃ 式で表わされる化合物に水素化剤特に混合
アルカリ金属水素化物を作用させて還元し、第
１フローシートの式（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは
前記の意味を表わす。）で表わされるアルコー
ルを得、 ｄ 該アルコールをハロゲン化水素酸またはスル
ホン酸によつて第１フローシートの式（式
中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わし、Ｚは
塩素、臭素、ヨウ素、アルキル―SO3またはア
リール―SO3特にｐ―トルエンスルホネートを
表わす。）で表わされる相当するハライド若し
くはスルホネートに変換させ、 ｅ 該式で表わされる化合物に、第２フローシ
ートに示すように次式： （式中、R1及びR2は前記式で定義した意
味を表わす。）で表わされるアミンと反応さ
せ、ｎが２を表わす式で表わされるエチルア
ミン誘導体を得るか、 ｆ 或いは前記式で表わされる化合物に、アル
カリ金属シアン化合物またはアルカリ土類金属
シアン化物を作用させて、第２フローシートの
式（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
す。）で表わされるニトリルを形成させ、そし
て ｇ 該ニトリルを混合水素化物のような水素化剤
によつて、または接触水素添加によつて還元
し、ｎが３を表わし、R1＝R2＝Ｈを表わす式
で表わされるプロピルアミン誘導体を形成さ
せ、それから、所望によつては、 ｈ 次式：R1Z及び／またはR2Z（式中、、R1及び
R2は低級アルキル基を表わし、Ｚはハロゲン
原子またはスルホニル基を表わす。）で表わさ
れるアルキル化剤を作用させて、式に於てｎ
が３を表わし、R1及び／またはR2が低級アル
キル基を表わす相当する第二若しくは第三アミ
ンを形成させるか、 ｉ または前記ｂ工程で得た式で表わされる化
合物を、ヒドラジンと反応させ、第３フローシ
ートの式XI（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味
を表わす。）で表わされる相当するヒドラジド
を得、ついで ｊ 該式XIで表わされる化合物に亜硝酸アルカリ
を、酸性媒体中で反応させて第３フローシート
の式XII（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表
わす。）で表わされるアジドを得、 ｋ 該アジドを芳香族溶媒中で加熱し、クルチウ
ス転位によつて、第３フローシートの式
（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わす。）
で表わされる相当するイソシアネートを得、そ
れから ｌ 該式表わされるイソシアネートを、金属
ハイドライドで還元し、ｎが１を表わし、R1
が水素原子を表わしそしてR2がメチル基を表
わす式で表わされるメチルアミン誘導体を得
るか、 ｍ 或いは該式で表わされるイソシアネート
を、無水フタル酸と反応させ第３フローシート
に記載の相当するフタルイミドを得、、該化合
物を加水分解して、ｎが１を表わし、R1＝R2
＝Ｈを表わす式で表わされる第一アミンを
得、それから所望によつては該化合物を前記ｈ
工程で記載したようにしてアルキル化すること
を特徴とする。 上記方法によつて得られた式で表わされる化
合物は、キラル酸（chiral acid）によつて、これ
らの光学活性異性体に分割することができる。該
化合物は、鉱酸若しくは有機酸を添加する公知の
方法によつて塩とすることができる。 式で表わされる出発ラクトンは、一般に文献
に記載されているが、例えば次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは式で定義した意味を
表わす。）で表わされる相当する安息香酸誘導体
を出発原料とし、該化合物に無水酢酸のような脱
水剤を作用させるかまたは塩化チオニルを作用さ
せ、そして第三アミンによつて環化し、式で表
わされるテクトンを形成させる公知の方法で得る
ことができる。 安息香酸誘導体（）並びに式，′及び
で表わされる種々の化合物は文献から公知であ
る。 次に実施例により本発明を説明する。第１〜第
５フローシートは、反応機構と製造した異なる化
合物の構造を説明する。単純化のため、中央複素
環の水素環の水素化の程度には言及しない。 実施例 １： dl6―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）ジベ
ンゾ（ｂ，ｅ）オキセピン及びそのフマル酸塩 ａ ６―メトキシカルボニル―メチレン―ジベン
ゾ（ｂ，ｅ）オキセピン（式：R4＝CH3） ダブリユ ベーカー他によつて記載（J.C.
S.1952年、1452〜57頁）のジベンゾ（ｂ，ｅ）オ
キセピン―６―オン37.3g（0.177モル）、メトキ
シカルボニルメチレン トリフエニルホスホラン
106.4g及びキシレン375mlを、還流下に60時間加
熱した。減圧下にキシレンを除去した。トリフエ
ニルホスフインオキシドを除去するために、残留
物をエーテル（エチルオキシド）250cm3に溶解さ
せた。エーテル相を乾固した。残留物（90g）を
次のようにして分けた： ジメチルホルムアミド（DMF） 765ml ３規程硫酸 765ml及び シクロヘキサン ４×900ml シクロヘキサン相を水で洗浄し、乾燥しそれから
蒸発乾固した。残留物（37.5g）をイソプロピル
エーテルから結晶化させた。第一の異性体（融点
164ないし168゜）5.7gを回収した。 溶媒を留去した母液をシリカ上で濾過し、ベン
ゼンで溶出させた。第二の異性体22.1gを回収し
た。 合計収率（Yt）（異性体Ｚ＋Ｅ）＝59％ NMR：第一の異性体：5.9ppmに1Hのエチレンシ
グナル 第二の異性体：5.3ppmに1Hのエチレン
シグナル 第二の異性体は、酸中でのケン化によつても特
徴ずけられる（融点190ないし192゜）。 IR：CO1720cm-1 OH3100〜2000cm-1 NMR：8HAr（ｍ）7.1ppm 1H（ｓ）5.4ppm
2H（ｓ） 4ppm OCH3存在しない ｂ ６―メトキシカルボニルメチル―ジベンゾ
（ｂ，ｅ）オキセピン（式：R4＝CH3） 前記エチレンエステル（第二の異性体）2.7g
を、常温及び常圧で、酸化白金0.5gの存在下、酢
酸30cm3中で水素化した。触媒を別し、溶媒を減
圧下に留去した。ヘキサンから結晶化後、生成物
1.2gを得た。融点59〜63℃ ｃ ６―（２―ヒドロキシエチル）―ジベンゾ
（ｂ，ｅ）オキセピン（式） 前記飽和エステル6.8g（0.025モル）を、テト
ラヒドロフラン（THF）中にリチウム トリエ
チルボロハイドライドを溶かした溶液52ml
（0.052モル）で還元した。通常の処理及び蒸留に
よつて単離した：1.6g：沸点＝164〜168／0.01、
融点80〜81゜ ｄ 前記アルコールのトシレート（式：Ｚ＝ｐ
―トルエンスルホニル） 前記アルコール2.4gをピリジン中のｐ―トルエ
ンスルホクロライド2gによつてトシレートに変
換した。生成物1.5gを単離した。融点＝98〜102
゜ ｅ dl6―（（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
ジベンゾ（ｂ，ｅ）オキセピン 前記トシレート3.3g（0.0083モル）を、アセト
ニトリル30ml中のジメチルアミン2.2gと封管中
100゜で15時間加熱した。酸―塩基処理後に、生
成物1.4gを単離し、それからこれをエタノール中
で酸フマレートに変換した。 生成物1.4gを得た。融点105〜125゜（分解を伴
う） 実施例 ２ dl11―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―５
―アセチル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキ
サゼピン及びその塩酸塩 出発物質の製造：５―アセチルジベンゾ（ｂ，
ｅ）１，４―オキサゼピン―（5H）オン（式
） エツチ グリエン他のJ.Heter.Chem.３(4)527
頁、1966年によつて製造したジベンゾ（ｂ，ｅ）
１，４―オキサゼピン―（5H）オン2.1g（0.01モ
ル）を、無水酢酸8.5cm3と２時間還流した。減圧
下に揮発性物質を留去した後、残留物を酢酸エチ
ル４cm3から再結晶した。融点124〜128゜の生成物
1.2gを得た。 NMR：2.15ppmに3Hシングレツト、7.4〜8ppm
に8H（Ar）マルチプレツト IR ：CO（ラクトン）1730cm-1（アセトアミ
ド）1670cm-1 ａ 11―メトキシカルボニルメチレン―５―アセ
チル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサゼピ
ン（Ｚ及びＥ形）式：R4＝CH3 前記アセチル誘導体30g（0.12モル）、メトキシ
カルボニルメチレン―トリフエニルホスホラン
60.2g（0.18モル）及び無水キシレン600mlを24時
間還流させた。減圧下に溶媒を留去した。粗製残
留物を70〜230メツシユ（0.063ないし0.20mm）の
シリカ2400g上でクロマトグラフにかけ、シクロ
ヘキサンと酢酸エチル50／50の混合物によつて溶
出した。生成物30.6gを得た。Yt＝76.2％、融点
108〜150゜ ２種の異性体の各々の試料を、クロマトグラフ
イー中に採取し、アセトニトリル（異性体Ｚ）及
び酢酸エチル（異性体Ｅ）から再結晶した。 NMR：Ｚ 1H（＝CH） 5.9ppm 融点＝152―
57゜ Ｅ 1H（＝CH） 5.5ppm 融点＝160
―620℃ ｂ dl11―メトキシカルボニルメチル―５―アセ
チルベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサゼピン
（式：R4＝CH3） 上記Ｚ＋Ｅ異性体混合物20gを、酸化白金500
mgの存在下、酢酸200ml中、常温及び常圧下で水
素化した。理論量の水素が吸収された後に、触媒
を別し、残留物をエチルエーテルに溶解し、５
％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、それから中性に
した。溶媒を乾燥しそして留去した。残留物を酢
酸エチルから再結晶した。 生成物11.6gを得た。融点140〜144゜再結晶後
の融点143〜145゜ IR ：CO（エステル）1725cm-1、CO（アミド）
1660cm-1 NMR：8H（Ar）（ｍ）6.7〜7.5ppm、1H（ｔ）
6.1〜6.4ppm、3H（ｓ）3.8ppm、2H
（ｔ）3.4ppm、3H（ｓ）2.2ppm ｃ dl11―（２―ヒドロキシエチル）―５―アセ
チル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサゼピ
ン 無水THF340mlに上記メチルエステル17g
（0.054モル）を溶かした溶液を、THF中の１規
定リチウムトリエチルボロハイドライド108ml
（0.108モル）で常温で３時間処理した。反応混合
物を稀HCl水溶液で加水分解し、それから溶媒を
減圧下に留去した。ジクロロメタンで抽出し、稀
水酸化ナトリウムそれから水で洗浄し、溶媒を留
去して、ガラス状物質14gを得た。該物質は非常
に少量の脱アセチル化アルコールを含有する生成
物（融点107〜109゜、クロマトグラフイーによつ
て単離し得る）によつて構成されている。得られ
たアルコールは、結晶化させることができなかつ
た。それ故粗製物を次工程に使用した。 NMR：8H Ar（ｍ）7ppm、1H5.8ppm、
2H3.8ppm、1H交換し得る2.5ppm、
2H2.2ppm、3H（ｓ）2ppm ｄ 前記アルコールのｐ―トルエンスルホネート 上記粗製アルコール27.9g（0.098モル）を、ピ
リジン中のパラトルエンスルホクロライド19g
（0.1モル）によつて、パラトルエンスルホネート
エステルに変換させた。通常の処理の後に、非結
晶性生成物30.8gを得た。Yt＝72％ NMR：12H Ar（ｍ）6.5〜8ppm、1H5.5〜
5.9ppm、2H4.2〜4.5ppm、6H2.3及び
2.5ppm、2H2〜2.2ppm ｅ dl11―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
５―アセチル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オ
キサゼピン 前記のようにして得た粗製物11g（0.025モル）
を、アセトニトリル110ml中のジメチルアミン
6.6g（0.15モル）と、オートクレープ中100゜で
15時間処理した。塩基性留分を分離した後、油状
物6.7gを得、これを無水エーテル中で塩酸塩に変
換した。塩酸塩6gを得、これをアセトニトリル
から再結晶した。融点205〜225゜、 IR：CO（アミド）1675cm-1、NH+2400〜2700cm
-1 実施例 ３ dl11―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―ジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサゼピン及びそ
の塩酸塩 メタノール１cm3中の実施例２で製造した化合物
0.5gを、20％NaOH0.5mlで処理し、20時間還流さ
せた。それから減圧下で溶媒を留去し、残留物を
エチルエーテルで抽出し、これを塩酸塩に変換し
た。0.4gの生成物を得、これを再結晶した。融点
208〜214゜ NMR：8H（Ar）6.5〜7.2ppm、1H交換し得る
6ppm、1H（ｔ）4.9〜5.2ppm、10H
（CH2）（CH3）1.9〜2.5ppm 実施例 ４ dl11―（２―Ｎ―ジメチルアミノ―エチル）５
―メチル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサ
ゼピン及びそのフマル酸塩 塩基形の実施例３で得た化合物3.2g（0.012モ
ル）を、氷浴中、ギ酸42ml中のNaBH44.5g（0.12
モル）で処理した。一夜後、これをアンモニアで
アルカリ性にした水で稀釈した。生成物をジクロ
ロメタンで抽出し、水洗しそれから乾燥した
（NMR：3.3ppmにＮ―CH3）。塩基を酸フマレー
トに変換し、エタノールから再結晶して生成物
2.5g得た。融点160〜175゜ 実施例 ５ dl6―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―ジ
ベンゾ（ｂ，ｄ）ピラン及びその塩酸塩 ａ ６―メトキシカルボニルメチレン―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン ORY（Prep.Proc.2185（1970））により製造し
た２―カルボキシ―２―ヒドロキシビフエニルの
ラクトン100g（0.15モル）とメトキシカルボニル
メチレントリフエニルホスホラン340g（1.02モ
ル）を、キシレン1l中で64時間還流させた。次の
組成の反応混合物を得た： 出発ラクトン 16％ 第一の異性体Ｅ ８％ 第二の異性体Ｚ 64％ キシレンを減圧下に留去した。残留物をエチル
エーテル500mlに溶解し、トリフエニルホスフイ
ンオキシドを別した。エーテル相を一緒にして
濃縮した。残留物をシリカ2600gのクロマトグラ
フイーにかけ、CH2Cl2／ヘキサン50／50混合物
で溶出した。もつぱら出発ラクトンと異性体Ｚと
の混合物115gを得た。 出発ラクトンを、１規定水酸化ナトリウムで洗
浄して除去し、生成物をイソプロピルエーテルか
ら再結晶した。生成物48gを得た。収率38％、融
点90〜92゜、 IR ：CO（エステル）1700cm-1 NMR：8H（Ar）7.1〜8.1ppm、1H（ｓ）
5.8ppm、3H（ｓ）3.8ppm ｂ ジベンゾ（ｂ，ｄ）―６―ピラニルメチルア
セテート 上記で得た生成物43gを、酢酸520ml中及び
PtO2500mgの存在下、常温及び常圧で水素化し
た。触媒を別後、溶媒を減圧下で留去し、重炭
酸塩で洗浄し、残留物を蒸留した。生成物37gを
得た。 沸点＝140〜150゜／0.01 融点62〜64゜ IR ：CO（エステル）1730cm-1 NMR：8H（Ar）6.9〜7.9ppm、1H（ｍ）5.6〜
5.9ppm、3H（ｓ）3.7ppm、2H2.7〜
2.9ppm このエステルをケン化することによつて得た相
当する遊離酸は、110〜112゜で融解する。 ｃ dl6―（２―ヒドロキシエチル）―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン 上記エステル2.5g（0.01モル）を、THF中の１
規定リチウムトリエチルボロハイドライド30ml
（0.03モル）によつて、室温で還元した。加水分
解後通常の処理をして、油状物2.3gを得た。 IR：OH3100〜3700cm-1 ｄ 前記アルコールのｐ―トルエンスルホネート 上記粗製アルコール16.8g（0.074モル）を出発
原料とし、ｐ―トルエンスルホクロライド14.5g
（0.076モル）と、アセトニトリル中、ピリジン
11g（0.14モル）の存在下、通常の方法で油状の
ｐ―トルエンスルホネート20.3gを得、これを次
工程に使用した。 ｅ dl6―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
ジベンゾ（ｂ，ｄ）ピラン 上記ｐ―トルエンスルホネート2.4g（0.0063モ
ル）を、アセトニトリル20ml中、ジメチルアミン
1.7g（0.037モル）と、封管中100゜で15時間処理
した。酸―塩基処理後、塩酸塩をアセトニトリル
中で再結晶して、生成物0.6gを得た。融点195〜
200゜ NMR（塩基）：8H（Ar）（ｍ）6.9〜7.9ppm、
1H5.2〜5.4ppm、4H1.5〜
2.9ppm 実施例 ６ dl6―（３―アミノプロピル）―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン及びその塩酸塩 ｆ dl6―（２―シアノエチル）―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン 実施例5dで得たdl6―（２―ヒドロキシエチ
ル）―ジベンゾ（ｂ，ｄ）ピランのｐ―トルエン
スルホネート14.5g（0.088モル）を、ジメチルス
ルホキシド120ml中のNaCN2.8g（0.057モル）と
100℃で４時間処理した。水で稀釈後、ジクロロ
メタンで抽出し、生成物を蒸着フラスコ（Kugel
Rohr）中0.01mm、160゜で蒸留した。油状物7.2g
を得た。 IR ：Ｃ≡Ｎ 2240cm-1 NMR：8H（ｍ）6.9〜7.9ppm、1H5.1〜
5.4ppm、4H1.9〜2.7ppm ｇ dl6―（３―アミノプロピル）―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン 上記で得たニトリル7.2g（0.0306モル）を、
NaBH45.8gと無水THF100cm3中CF3COOH17.5gに
より室温で還元した。水で稀釈後、THFを留去
し、エーテルで抽出し、酸／塩基処理をして、ア
ミン4gを得た。 IR ：NH23100〜3300cm-1、CN不在 NMR：8H Ar（ｍ）6.8〜7.9ppm、1H5.1ppm、
2H（CH2N）（ｍ）2.6ppm、4H1.4〜
1.9ppm、2H（交換し得る）1.3ppm 無水エーテル中のHClで塩酸塩を得た。融点
155〜180゜（僅かに水和した）。 実施例 ７ dl6―アミノメチル―ジベンゾ（ｂ，ｄ）ピラ
ン及びその塩酸塩 ｉ dlベンゾ（ｂ，ｄ）―６―ピラニルアセトヒ
ドラジド 実施例5bで得たジベンゾ（ｂ，ｄ）―６―ピ
ラニルメチルアセテート10g（0.039モル）、ヒド
ラジン水和物２ml及び無水エタノール４mlを８時
間還流させた。混合物を冷却し、液相を分離し、
エーテルで洗浄した。8.9gを得た。融点124〜128
゜。これをイソプロパノールから再結晶した。融
点130〜131゜。 IR：NH3300cm-1CONHNH21660〜1640cm-1 ｊ dlジベンゾ（ｂ，ｄ）―６―ピラニルアセチ
ルアジド 上記ヒドラジド10gをNaNO22.9g、水70ml及び
６規定塩酸6.6mlによつてアジドに変換した。 アジドを別し、水で洗浄しそしてP2O5上で
冷乾燥した。10.2gを得た。融点76〜80゜（分解
を伴う） IR：CON32140cm-1CO1710cm-1 ｋ及びｍdl6―フタルイミドメチル―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン 上記アジド10g（0.037モル）を、ピリジン60ml
に無水フタル酸5.6g（0.038モル）を溶かした溶
液に加えた。これを１時間還流させ、それから溶
媒を減圧下に留去した。残留物を水とエチルエー
テルに分配させた。エーテル相を重炭酸塩で洗浄
し、乾燥しそして溶媒を留去した。残留物をメチ
ルアルコール20mlに溶解させ、固相及び液相を分
離し、生成物2.4gを得た。融点166〜170゜ これをアセトニトリルから再結晶した。融点
166〜170゜ IR ：1710〜1770cm-1にフタルイミド 加水分解：dl6―アミノメチル―ジベンゾ（ｂ，
ｄ）ピラン エタノール25ml中の上記フタルイミド誘導体
2gに、ヒドラジン水和物0.33mlを加え、全体を30
分間還流させた。濃塩酸１mlを加え、更に５分間
還流させた。酸／塩基処理後、油状物800mgを単
離した。 IR ：NH23700〜3000cm-11650cm-1 NMR：8H Ar（ｍ）７〜8ppm、1H5.3ppm、
2H3ppm、2H（交換し得る）2ppm 通常の方法で塩酸塩を得、エタノールから再結
晶した。融点230〜245゜（昇華） 前記実施例の化合物並びに同様にして製造した
他の化合物とを一緒に次表に掲げた。融点（℃）
を記載し、そして該当する場合には分解または昇
華を示した。 化合物No.２ないし４は、実施例１の方法によ
り、化合物No.６及び７は実施例２の方法により、
化合物No.10は実施例４の方法により、化合物No.
12、13、14、16及び17は実施例５の方法により、
化合物No.18は実施例６の方法によりそして化合物
No.19は実施例７の化合物のアルキル化によつて製
造した。
環式エーテル、その製法及び該化合物を含有する
製薬組成物に関するものである。 詳記すれば本発明は、次式： 〔式中、Ｘ及びＹは同一若しくは異なつてお
り、各々水素原子、ハロゲン原子、または低級ア
ルコキシ基を表わし、 Ａはメチレン基、イミノ―NR3―基（式中、R3は
水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイ
ル基を表わす。）または直接結合を表わし、 R1及びR2は同一若しくは異なつており、各々水
素原子または低級アルキル基、またはこれらが結
合されている窒素原子と一緒になつて形成したピ
ロリジノ基、ピペリジノ基またはメチル―４―ピ
ペラジノ基を表わし、 ｎは１ないし３の全ての数を表わす。〕で表わさ
れる化合物に関するものである。 低級アルキル、アルコキシ若しくはアルカノイ
ル基は、炭素原子数１ないし４の基と理解され
る。 また本発明は、式で表わされる化合物と治療
上適合し得る鉱酸若しくは有機酸との付加塩に関
するものである。 式で表わされる化合物は不斉炭素原子を有
し、そのため該化合物の光学異性体に分割するこ
とができる。異性体もラセミ混合物と同様に本発
明の一部を形成する。 表に記載の実施例の化合物の同定を容易とする
ため、下記下位群の化合物に分類した。 ａ ６，11―ジヒドロ―ジベンゾ（ｂ，ｅ）オキ
セピン：（式：Ａ＝メチレン） ｂ ５，11―ジヒドロ―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，
４―オキサゼピン：（式：Ａ＝NR3） ｃ 6H―ジベンゾ（ｂ，ｄ）ピラン：（式：
Ａ＝直接結合） 付加塩を形成させるために式で表わされる化
合物に添加し得る酸としては、例えば塩酸、燐
酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、
修酸等が挙げられる。 本発明はまた式で表わされる化合物の製法に
関する。該製法を、明細書の末尾に添付した第１
〜第５フローシートに基いて説明すると以下の如
くである。 ａ Ｘ、Ｙ及びＡが式について示された意味を
表わす第１フローシートの式で表わされるラ
クトンに、次式： Ar3P+−CH-−COOR4 () （式中、Arはフエニル若しくは置換フエニ
ル基を表わし、そしてR4は置換若しくは非置
換低級アルキル若しくはアラルキル基を表わ
す。）で表わされるアルコキシカルボニルメチ
ルホスホニウムのイリドを選択的に作用させ、
第１フローシートの式（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及
びR4は前記の意味を表わす。）で表わされる相
当する（アルコキシカルボニル）メチリデン誘
導体を形成させ、 ｂ 該式で表わされる化合物に水素化剤を作用
させて、第１フローシートの式（式中、Ｘ、
Ｙ、R4及びＡは前記の意味を表わす。）で表わ
される（アルコキシカルボニル）メチレン誘導
を形成させ、それから、 ｃ 式で表わされる化合物に水素化剤特に混合
アルカリ金属水素化物を作用させて還元し、第
１フローシートの式（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは
前記の意味を表わす。）で表わされるアルコー
ルを得、 ｄ 該アルコールをハロゲン化水素酸またはスル
ホン酸によつて第１フローシートの式（式
中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わし、Ｚは
塩素、臭素、ヨウ素、アルキル―SO3またはア
リール―SO3特にｐ―トルエンスルホネートを
表わす。）で表わされる相当するハライド若し
くはスルホネートに変換させ、 ｅ 該式で表わされる化合物に、第２フローシ
ートに示すように次式： （式中、R1及びR2は前記式で定義した意
味を表わす。）で表わされるアミンと反応さ
せ、ｎが２を表わす式で表わされるエチルア
ミン誘導体を得るか、 ｆ 或いは前記式で表わされる化合物に、アル
カリ金属シアン化合物またはアルカリ土類金属
シアン化物を作用させて、第２フローシートの
式（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
す。）で表わされるニトリルを形成させ、そし
て ｇ 該ニトリルを混合水素化物のような水素化剤
によつて、または接触水素添加によつて還元
し、ｎが３を表わし、R1＝R2＝Ｈを表わす式
で表わされるプロピルアミン誘導体を形成さ
せ、それから、所望によつては、 ｈ 次式：R1Z及び／またはR2Z（式中、、R1及び
R2は低級アルキル基を表わし、Ｚはハロゲン
原子またはスルホニル基を表わす。）で表わさ
れるアルキル化剤を作用させて、式に於てｎ
が３を表わし、R1及び／またはR2が低級アル
キル基を表わす相当する第二若しくは第三アミ
ンを形成させるか、 ｉ または前記ｂ工程で得た式で表わされる化
合物を、ヒドラジンと反応させ、第３フローシ
ートの式XI（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味
を表わす。）で表わされる相当するヒドラジド
を得、ついで ｊ 該式XIで表わされる化合物に亜硝酸アルカリ
を、酸性媒体中で反応させて第３フローシート
の式XII（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表
わす。）で表わされるアジドを得、 ｋ 該アジドを芳香族溶媒中で加熱し、クルチウ
ス転位によつて、第３フローシートの式
（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わす。）
で表わされる相当するイソシアネートを得、そ
れから ｌ 該式表わされるイソシアネートを、金属
ハイドライドで還元し、ｎが１を表わし、R1
が水素原子を表わしそしてR2がメチル基を表
わす式で表わされるメチルアミン誘導体を得
るか、 ｍ 或いは該式で表わされるイソシアネート
を、無水フタル酸と反応させ第３フローシート
に記載の相当するフタルイミドを得、、該化合
物を加水分解して、ｎが１を表わし、R1＝R2
＝Ｈを表わす式で表わされる第一アミンを
得、それから所望によつては該化合物を前記ｈ
工程で記載したようにしてアルキル化すること
を特徴とする。 上記方法によつて得られた式で表わされる化
合物は、キラル酸（chiral acid）によつて、これ
らの光学活性異性体に分割することができる。該
化合物は、鉱酸若しくは有機酸を添加する公知の
方法によつて塩とすることができる。 式で表わされる出発ラクトンは、一般に文献
に記載されているが、例えば次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは式で定義した意味を
表わす。）で表わされる相当する安息香酸誘導体
を出発原料とし、該化合物に無水酢酸のような脱
水剤を作用させるかまたは塩化チオニルを作用さ
せ、そして第三アミンによつて環化し、式で表
わされるテクトンを形成させる公知の方法で得る
ことができる。 安息香酸誘導体（）並びに式，′及び
で表わされる種々の化合物は文献から公知であ
る。 次に実施例により本発明を説明する。第１〜第
５フローシートは、反応機構と製造した異なる化
合物の構造を説明する。単純化のため、中央複素
環の水素環の水素化の程度には言及しない。 実施例 １： dl6―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）ジベ
ンゾ（ｂ，ｅ）オキセピン及びそのフマル酸塩 ａ ６―メトキシカルボニル―メチレン―ジベン
ゾ（ｂ，ｅ）オキセピン（式：R4＝CH3） ダブリユ ベーカー他によつて記載（J.C.
S.1952年、1452〜57頁）のジベンゾ（ｂ，ｅ）オ
キセピン―６―オン37.3g（0.177モル）、メトキ
シカルボニルメチレン トリフエニルホスホラン
106.4g及びキシレン375mlを、還流下に60時間加
熱した。減圧下にキシレンを除去した。トリフエ
ニルホスフインオキシドを除去するために、残留
物をエーテル（エチルオキシド）250cm3に溶解さ
せた。エーテル相を乾固した。残留物（90g）を
次のようにして分けた： ジメチルホルムアミド（DMF） 765ml ３規程硫酸 765ml及び シクロヘキサン ４×900ml シクロヘキサン相を水で洗浄し、乾燥しそれから
蒸発乾固した。残留物（37.5g）をイソプロピル
エーテルから結晶化させた。第一の異性体（融点
164ないし168゜）5.7gを回収した。 溶媒を留去した母液をシリカ上で濾過し、ベン
ゼンで溶出させた。第二の異性体22.1gを回収し
た。 合計収率（Yt）（異性体Ｚ＋Ｅ）＝59％ NMR：第一の異性体：5.9ppmに1Hのエチレンシ
グナル 第二の異性体：5.3ppmに1Hのエチレン
シグナル 第二の異性体は、酸中でのケン化によつても特
徴ずけられる（融点190ないし192゜）。 IR：CO1720cm-1 OH3100〜2000cm-1 NMR：8HAr（ｍ）7.1ppm 1H（ｓ）5.4ppm
2H（ｓ） 4ppm OCH3存在しない ｂ ６―メトキシカルボニルメチル―ジベンゾ
（ｂ，ｅ）オキセピン（式：R4＝CH3） 前記エチレンエステル（第二の異性体）2.7g
を、常温及び常圧で、酸化白金0.5gの存在下、酢
酸30cm3中で水素化した。触媒を別し、溶媒を減
圧下に留去した。ヘキサンから結晶化後、生成物
1.2gを得た。融点59〜63℃ ｃ ６―（２―ヒドロキシエチル）―ジベンゾ
（ｂ，ｅ）オキセピン（式） 前記飽和エステル6.8g（0.025モル）を、テト
ラヒドロフラン（THF）中にリチウム トリエ
チルボロハイドライドを溶かした溶液52ml
（0.052モル）で還元した。通常の処理及び蒸留に
よつて単離した：1.6g：沸点＝164〜168／0.01、
融点80〜81゜ ｄ 前記アルコールのトシレート（式：Ｚ＝ｐ
―トルエンスルホニル） 前記アルコール2.4gをピリジン中のｐ―トルエ
ンスルホクロライド2gによつてトシレートに変
換した。生成物1.5gを単離した。融点＝98〜102
゜ ｅ dl6―（（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
ジベンゾ（ｂ，ｅ）オキセピン 前記トシレート3.3g（0.0083モル）を、アセト
ニトリル30ml中のジメチルアミン2.2gと封管中
100゜で15時間加熱した。酸―塩基処理後に、生
成物1.4gを単離し、それからこれをエタノール中
で酸フマレートに変換した。 生成物1.4gを得た。融点105〜125゜（分解を伴
う） 実施例 ２ dl11―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―５
―アセチル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキ
サゼピン及びその塩酸塩 出発物質の製造：５―アセチルジベンゾ（ｂ，
ｅ）１，４―オキサゼピン―（5H）オン（式
） エツチ グリエン他のJ.Heter.Chem.３(4)527
頁、1966年によつて製造したジベンゾ（ｂ，ｅ）
１，４―オキサゼピン―（5H）オン2.1g（0.01モ
ル）を、無水酢酸8.5cm3と２時間還流した。減圧
下に揮発性物質を留去した後、残留物を酢酸エチ
ル４cm3から再結晶した。融点124〜128゜の生成物
1.2gを得た。 NMR：2.15ppmに3Hシングレツト、7.4〜8ppm
に8H（Ar）マルチプレツト IR ：CO（ラクトン）1730cm-1（アセトアミ
ド）1670cm-1 ａ 11―メトキシカルボニルメチレン―５―アセ
チル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサゼピ
ン（Ｚ及びＥ形）式：R4＝CH3 前記アセチル誘導体30g（0.12モル）、メトキシ
カルボニルメチレン―トリフエニルホスホラン
60.2g（0.18モル）及び無水キシレン600mlを24時
間還流させた。減圧下に溶媒を留去した。粗製残
留物を70〜230メツシユ（0.063ないし0.20mm）の
シリカ2400g上でクロマトグラフにかけ、シクロ
ヘキサンと酢酸エチル50／50の混合物によつて溶
出した。生成物30.6gを得た。Yt＝76.2％、融点
108〜150゜ ２種の異性体の各々の試料を、クロマトグラフ
イー中に採取し、アセトニトリル（異性体Ｚ）及
び酢酸エチル（異性体Ｅ）から再結晶した。 NMR：Ｚ 1H（＝CH） 5.9ppm 融点＝152―
57゜ Ｅ 1H（＝CH） 5.5ppm 融点＝160
―620℃ ｂ dl11―メトキシカルボニルメチル―５―アセ
チルベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサゼピン
（式：R4＝CH3） 上記Ｚ＋Ｅ異性体混合物20gを、酸化白金500
mgの存在下、酢酸200ml中、常温及び常圧下で水
素化した。理論量の水素が吸収された後に、触媒
を別し、残留物をエチルエーテルに溶解し、５
％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、それから中性に
した。溶媒を乾燥しそして留去した。残留物を酢
酸エチルから再結晶した。 生成物11.6gを得た。融点140〜144゜再結晶後
の融点143〜145゜ IR ：CO（エステル）1725cm-1、CO（アミド）
1660cm-1 NMR：8H（Ar）（ｍ）6.7〜7.5ppm、1H（ｔ）
6.1〜6.4ppm、3H（ｓ）3.8ppm、2H
（ｔ）3.4ppm、3H（ｓ）2.2ppm ｃ dl11―（２―ヒドロキシエチル）―５―アセ
チル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサゼピ
ン 無水THF340mlに上記メチルエステル17g
（0.054モル）を溶かした溶液を、THF中の１規
定リチウムトリエチルボロハイドライド108ml
（0.108モル）で常温で３時間処理した。反応混合
物を稀HCl水溶液で加水分解し、それから溶媒を
減圧下に留去した。ジクロロメタンで抽出し、稀
水酸化ナトリウムそれから水で洗浄し、溶媒を留
去して、ガラス状物質14gを得た。該物質は非常
に少量の脱アセチル化アルコールを含有する生成
物（融点107〜109゜、クロマトグラフイーによつ
て単離し得る）によつて構成されている。得られ
たアルコールは、結晶化させることができなかつ
た。それ故粗製物を次工程に使用した。 NMR：8H Ar（ｍ）7ppm、1H5.8ppm、
2H3.8ppm、1H交換し得る2.5ppm、
2H2.2ppm、3H（ｓ）2ppm ｄ 前記アルコールのｐ―トルエンスルホネート 上記粗製アルコール27.9g（0.098モル）を、ピ
リジン中のパラトルエンスルホクロライド19g
（0.1モル）によつて、パラトルエンスルホネート
エステルに変換させた。通常の処理の後に、非結
晶性生成物30.8gを得た。Yt＝72％ NMR：12H Ar（ｍ）6.5〜8ppm、1H5.5〜
5.9ppm、2H4.2〜4.5ppm、6H2.3及び
2.5ppm、2H2〜2.2ppm ｅ dl11―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
５―アセチル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オ
キサゼピン 前記のようにして得た粗製物11g（0.025モル）
を、アセトニトリル110ml中のジメチルアミン
6.6g（0.15モル）と、オートクレープ中100゜で
15時間処理した。塩基性留分を分離した後、油状
物6.7gを得、これを無水エーテル中で塩酸塩に変
換した。塩酸塩6gを得、これをアセトニトリル
から再結晶した。融点205〜225゜、 IR：CO（アミド）1675cm-1、NH+2400〜2700cm
-1 実施例 ３ dl11―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―ジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサゼピン及びそ
の塩酸塩 メタノール１cm3中の実施例２で製造した化合物
0.5gを、20％NaOH0.5mlで処理し、20時間還流さ
せた。それから減圧下で溶媒を留去し、残留物を
エチルエーテルで抽出し、これを塩酸塩に変換し
た。0.4gの生成物を得、これを再結晶した。融点
208〜214゜ NMR：8H（Ar）6.5〜7.2ppm、1H交換し得る
6ppm、1H（ｔ）4.9〜5.2ppm、10H
（CH2）（CH3）1.9〜2.5ppm 実施例 ４ dl11―（２―Ｎ―ジメチルアミノ―エチル）５
―メチル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）１，４―オキサ
ゼピン及びそのフマル酸塩 塩基形の実施例３で得た化合物3.2g（0.012モ
ル）を、氷浴中、ギ酸42ml中のNaBH44.5g（0.12
モル）で処理した。一夜後、これをアンモニアで
アルカリ性にした水で稀釈した。生成物をジクロ
ロメタンで抽出し、水洗しそれから乾燥した
（NMR：3.3ppmにＮ―CH3）。塩基を酸フマレー
トに変換し、エタノールから再結晶して生成物
2.5g得た。融点160〜175゜ 実施例 ５ dl6―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―ジ
ベンゾ（ｂ，ｄ）ピラン及びその塩酸塩 ａ ６―メトキシカルボニルメチレン―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン ORY（Prep.Proc.2185（1970））により製造し
た２―カルボキシ―２―ヒドロキシビフエニルの
ラクトン100g（0.15モル）とメトキシカルボニル
メチレントリフエニルホスホラン340g（1.02モ
ル）を、キシレン1l中で64時間還流させた。次の
組成の反応混合物を得た： 出発ラクトン 16％ 第一の異性体Ｅ ８％ 第二の異性体Ｚ 64％ キシレンを減圧下に留去した。残留物をエチル
エーテル500mlに溶解し、トリフエニルホスフイ
ンオキシドを別した。エーテル相を一緒にして
濃縮した。残留物をシリカ2600gのクロマトグラ
フイーにかけ、CH2Cl2／ヘキサン50／50混合物
で溶出した。もつぱら出発ラクトンと異性体Ｚと
の混合物115gを得た。 出発ラクトンを、１規定水酸化ナトリウムで洗
浄して除去し、生成物をイソプロピルエーテルか
ら再結晶した。生成物48gを得た。収率38％、融
点90〜92゜、 IR ：CO（エステル）1700cm-1 NMR：8H（Ar）7.1〜8.1ppm、1H（ｓ）
5.8ppm、3H（ｓ）3.8ppm ｂ ジベンゾ（ｂ，ｄ）―６―ピラニルメチルア
セテート 上記で得た生成物43gを、酢酸520ml中及び
PtO2500mgの存在下、常温及び常圧で水素化し
た。触媒を別後、溶媒を減圧下で留去し、重炭
酸塩で洗浄し、残留物を蒸留した。生成物37gを
得た。 沸点＝140〜150゜／0.01 融点62〜64゜ IR ：CO（エステル）1730cm-1 NMR：8H（Ar）6.9〜7.9ppm、1H（ｍ）5.6〜
5.9ppm、3H（ｓ）3.7ppm、2H2.7〜
2.9ppm このエステルをケン化することによつて得た相
当する遊離酸は、110〜112゜で融解する。 ｃ dl6―（２―ヒドロキシエチル）―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン 上記エステル2.5g（0.01モル）を、THF中の１
規定リチウムトリエチルボロハイドライド30ml
（0.03モル）によつて、室温で還元した。加水分
解後通常の処理をして、油状物2.3gを得た。 IR：OH3100〜3700cm-1 ｄ 前記アルコールのｐ―トルエンスルホネート 上記粗製アルコール16.8g（0.074モル）を出発
原料とし、ｐ―トルエンスルホクロライド14.5g
（0.076モル）と、アセトニトリル中、ピリジン
11g（0.14モル）の存在下、通常の方法で油状の
ｐ―トルエンスルホネート20.3gを得、これを次
工程に使用した。 ｅ dl6―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
ジベンゾ（ｂ，ｄ）ピラン 上記ｐ―トルエンスルホネート2.4g（0.0063モ
ル）を、アセトニトリル20ml中、ジメチルアミン
1.7g（0.037モル）と、封管中100゜で15時間処理
した。酸―塩基処理後、塩酸塩をアセトニトリル
中で再結晶して、生成物0.6gを得た。融点195〜
200゜ NMR（塩基）：8H（Ar）（ｍ）6.9〜7.9ppm、
1H5.2〜5.4ppm、4H1.5〜
2.9ppm 実施例 ６ dl6―（３―アミノプロピル）―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン及びその塩酸塩 ｆ dl6―（２―シアノエチル）―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン 実施例5dで得たdl6―（２―ヒドロキシエチ
ル）―ジベンゾ（ｂ，ｄ）ピランのｐ―トルエン
スルホネート14.5g（0.088モル）を、ジメチルス
ルホキシド120ml中のNaCN2.8g（0.057モル）と
100℃で４時間処理した。水で稀釈後、ジクロロ
メタンで抽出し、生成物を蒸着フラスコ（Kugel
Rohr）中0.01mm、160゜で蒸留した。油状物7.2g
を得た。 IR ：Ｃ≡Ｎ 2240cm-1 NMR：8H（ｍ）6.9〜7.9ppm、1H5.1〜
5.4ppm、4H1.9〜2.7ppm ｇ dl6―（３―アミノプロピル）―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン 上記で得たニトリル7.2g（0.0306モル）を、
NaBH45.8gと無水THF100cm3中CF3COOH17.5gに
より室温で還元した。水で稀釈後、THFを留去
し、エーテルで抽出し、酸／塩基処理をして、ア
ミン4gを得た。 IR ：NH23100〜3300cm-1、CN不在 NMR：8H Ar（ｍ）6.8〜7.9ppm、1H5.1ppm、
2H（CH2N）（ｍ）2.6ppm、4H1.4〜
1.9ppm、2H（交換し得る）1.3ppm 無水エーテル中のHClで塩酸塩を得た。融点
155〜180゜（僅かに水和した）。 実施例 ７ dl6―アミノメチル―ジベンゾ（ｂ，ｄ）ピラ
ン及びその塩酸塩 ｉ dlベンゾ（ｂ，ｄ）―６―ピラニルアセトヒ
ドラジド 実施例5bで得たジベンゾ（ｂ，ｄ）―６―ピ
ラニルメチルアセテート10g（0.039モル）、ヒド
ラジン水和物２ml及び無水エタノール４mlを８時
間還流させた。混合物を冷却し、液相を分離し、
エーテルで洗浄した。8.9gを得た。融点124〜128
゜。これをイソプロパノールから再結晶した。融
点130〜131゜。 IR：NH3300cm-1CONHNH21660〜1640cm-1 ｊ dlジベンゾ（ｂ，ｄ）―６―ピラニルアセチ
ルアジド 上記ヒドラジド10gをNaNO22.9g、水70ml及び
６規定塩酸6.6mlによつてアジドに変換した。 アジドを別し、水で洗浄しそしてP2O5上で
冷乾燥した。10.2gを得た。融点76〜80゜（分解
を伴う） IR：CON32140cm-1CO1710cm-1 ｋ及びｍdl6―フタルイミドメチル―ジベンゾ
（ｂ，ｄ）ピラン 上記アジド10g（0.037モル）を、ピリジン60ml
に無水フタル酸5.6g（0.038モル）を溶かした溶
液に加えた。これを１時間還流させ、それから溶
媒を減圧下に留去した。残留物を水とエチルエー
テルに分配させた。エーテル相を重炭酸塩で洗浄
し、乾燥しそして溶媒を留去した。残留物をメチ
ルアルコール20mlに溶解させ、固相及び液相を分
離し、生成物2.4gを得た。融点166〜170゜ これをアセトニトリルから再結晶した。融点
166〜170゜ IR ：1710〜1770cm-1にフタルイミド 加水分解：dl6―アミノメチル―ジベンゾ（ｂ，
ｄ）ピラン エタノール25ml中の上記フタルイミド誘導体
2gに、ヒドラジン水和物0.33mlを加え、全体を30
分間還流させた。濃塩酸１mlを加え、更に５分間
還流させた。酸／塩基処理後、油状物800mgを単
離した。 IR ：NH23700〜3000cm-11650cm-1 NMR：8H Ar（ｍ）７〜8ppm、1H5.3ppm、
2H3ppm、2H（交換し得る）2ppm 通常の方法で塩酸塩を得、エタノールから再結
晶した。融点230〜245゜（昇華） 前記実施例の化合物並びに同様にして製造した
他の化合物とを一緒に次表に掲げた。融点（℃）
を記載し、そして該当する場合には分解または昇
華を示した。 化合物No.２ないし４は、実施例１の方法によ
り、化合物No.６及び７は実施例２の方法により、
化合物No.10は実施例４の方法により、化合物No.
12、13、14、16及び17は実施例５の方法により、
化合物No.18は実施例６の方法によりそして化合物
No.19は実施例７の化合物のアルキル化によつて製
造した。
【表】
【表】
本発明による化合物を、薬理的研究に供した。
１ ハツカネズミにおける攻撃性の抑制
25±3gの平均体重を有する雄および雌のアル
ビノスイス種ハツカネズミをカゴ（20×10×13
cm）に入れ、動物が互に見えないように黒塗りの
壁で隔離する。動物は22℃および60％相対湿度に
４週間保持する。この期間の終了時点で、雄の動
物は100％不変の攻撃性を有している。このよう
な雄のハツカネズミに対して、雌は攻撃性を現わ
さない。４週間の隔離期間後に、雄のハツカネズ
ミと雌のハツカネズミとを６分間、カゴの中で一
緒にする（10対）。攻撃性の雄ハツカネズミ割合
を評価する（100％）。本発明の化合物を10mg／Kg
の投与量で腹腔内投与して処置した後に、攻撃性
の雄のハツカネズミの割合を再び評価する。得ら
れた結果を次表に示す。
ビノスイス種ハツカネズミをカゴ（20×10×13
cm）に入れ、動物が互に見えないように黒塗りの
壁で隔離する。動物は22℃および60％相対湿度に
４週間保持する。この期間の終了時点で、雄の動
物は100％不変の攻撃性を有している。このよう
な雄のハツカネズミに対して、雌は攻撃性を現わ
さない。４週間の隔離期間後に、雄のハツカネズ
ミと雌のハツカネズミとを６分間、カゴの中で一
緒にする（10対）。攻撃性の雄ハツカネズミ割合
を評価する（100％）。本発明の化合物を10mg／Kg
の投与量で腹腔内投与して処置した後に、攻撃性
の雄のハツカネズミの割合を再び評価する。得ら
れた結果を次表に示す。
【表】
２ ラツトにおける攻撃性の抑制
予じめ嗅神経球を剥離しておいた、200±20g
の平均体重を有するロングエバンス種の雄のラツ
ト16匹を１ケ月間、それぞれ隔離する。この期間
の後に、カゴの中にマウスを15分間入れる。マウ
スを殺害したラツトの数を評価する（100％）。次
いで、本発明の化合物を20mg／Kgの投与量で腹腔
内投与して処置した後に、ラツトに同じ試験を行
なう。マウスを殺害したラツトの数を再び評価す
る（−％）。得られた結果を次表に示す。
の平均体重を有するロングエバンス種の雄のラツ
ト16匹を１ケ月間、それぞれ隔離する。この期間
の後に、カゴの中にマウスを15分間入れる。マウ
スを殺害したラツトの数を評価する（100％）。次
いで、本発明の化合物を20mg／Kgの投与量で腹腔
内投与して処置した後に、ラツトに同じ試験を行
なう。マウスを殺害したラツトの数を再び評価す
る（−％）。得られた結果を次表に示す。
【表】
３ テトラベナジンに対する拮抗作用
本発明による化合物を、10匹の体重約20gの雄
のハツカネヅミのバツチに10mg／Kgの投与量で腹
腔内に注射した。30分後にテトラベナジンを35
mg／Kgの投与量で注射することによつて引き起こ
されるまぶたのたれは30ないし100％抑制され
た。この試験に於ける本発明による化合物の活性
は、対照物質として測定したマイアンセリンより
もしばしば大きかつた。 本発明による代表的化合物について、この試験
により得られた結果を次表に示す：
のハツカネヅミのバツチに10mg／Kgの投与量で腹
腔内に注射した。30分後にテトラベナジンを35
mg／Kgの投与量で注射することによつて引き起こ
されるまぶたのたれは30ないし100％抑制され
た。この試験に於ける本発明による化合物の活性
は、対照物質として測定したマイアンセリンより
もしばしば大きかつた。 本発明による代表的化合物について、この試験
により得られた結果を次表に示す：
【表】
４ 体温異常降下に対する拮抗作用
レセルピン2.5mg／Kgの皮下注射によつて、ま
たはアポモルフイン15mg／Kgの皮下注射によつて
引き起こされた体温異常降下に拮抗する本発明に
よる化合物を10mg／Kgの投与量でハツカネズミに
腹腔内または皮下経路によつて注射した。或る種
の化合物に於ては、１mg／Kg以下の投与量で既に
この活性が現れる。 ５ 急性毒性の測定 本発明による化合物を、約20gの重さのスイス
系統の10匹のハツカネズミのバツチに20ないし
200mg／Kgの増加した投与量で水溶液として腹腔
経路で投与した。動物を８日間観察し、そ後あつ
た場合には死亡数を確認した。 平均致死投与量LD50を、テインター及びミラ
ーの方法により図で計量した。LD50は、化合物
により腹腔内投与の場合は、80ないし150mg／Kg
に、そして経口投与の場合は250ないし350mg／Kg
に変化する。 ６ 神経学的研究 本発明の全ての化合物を、５mg／Kgないし毒性
投与量（50〜150mg／Kg）の量でハツカネヅミ及
びラツトに腹腔内投与し、アービン（Irwin）の
技術によりグループ内の動物の挙動を観察するこ
とからなる神経学的研究を行つた。大部分の化合
物に対しては動物の挙動に於けるいかなる変化も
認められなかつた。25ないし50mg／Kgの投与量か
ら初めると、緊張と反射の神経機能は著しく減少
する。 本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を保持
している。これら化合物は、中枢神経系に抗うつ
作用および不安解消作用を示す向精神性物値であ
る。動物に対しては、これら化合物は攻撃力の抑
制を引き起こしそして抗体温異常降下作用を示
す。 それ故これら化合物は、抗うつ剤及び／または
不安解消薬並びに片頭痛のような病的に近い状態
の処置に人体または動物の治療に使用することが
できる。小供に於ては、これら化合物は、うつ病
を伴なう登校拒否症の治療に使用される。 本発明はまた式で表わされる化合物の少くと
も１種または該化合物と有機若しくは鉱酸との付
加塩の１種を有効成分とし、１種若しくはそれ以
上の製薬上許容される賦形剤若しくは無毒性不活
性賦形薬と共にまたは混合して含有する製薬組成
物を主題としている。 本発明による製薬組成物の中で、特に非経口投
与、経口投与または直腸投与するのに適する製剤
としては特に錠剤（被覆、無被覆、放出を遅らせ
たもの）、カプセル、マイクロカプセル、丸剤、
懸濁液、飲用溶液若しくはエマルジヨン、点滴
剤、アンプル中、多数回投与用ビン中または自動
注入注射器中に装入した溶液若しくは懸濁液；坐
薬を挙げることができる。 有益な適量は、年令及び病人の体重、投与方法
及び治療上の指示の性質によつて変化する。 一般には男性１人当り単位投与量は１mgないし
25mgであり、一旦の投与量は５ないし100mgであ
る。獣医薬に於ては、適量は動物の重量によつて
調節される。小供に於ては、適量は小供の重量に
応じてかなり減少する。 更に或る種の化合物は、腹腔内投与で１ないし
15mg／Kgの投与量でシエイズ（Shay′s）ラツト
標本に現われる胃分泌に対して有用な活性を有す
る。 この性質は、胃―十二脂腸潰瘍の病理学に使用
することができる。
たはアポモルフイン15mg／Kgの皮下注射によつて
引き起こされた体温異常降下に拮抗する本発明に
よる化合物を10mg／Kgの投与量でハツカネズミに
腹腔内または皮下経路によつて注射した。或る種
の化合物に於ては、１mg／Kg以下の投与量で既に
この活性が現れる。 ５ 急性毒性の測定 本発明による化合物を、約20gの重さのスイス
系統の10匹のハツカネズミのバツチに20ないし
200mg／Kgの増加した投与量で水溶液として腹腔
経路で投与した。動物を８日間観察し、そ後あつ
た場合には死亡数を確認した。 平均致死投与量LD50を、テインター及びミラ
ーの方法により図で計量した。LD50は、化合物
により腹腔内投与の場合は、80ないし150mg／Kg
に、そして経口投与の場合は250ないし350mg／Kg
に変化する。 ６ 神経学的研究 本発明の全ての化合物を、５mg／Kgないし毒性
投与量（50〜150mg／Kg）の量でハツカネヅミ及
びラツトに腹腔内投与し、アービン（Irwin）の
技術によりグループ内の動物の挙動を観察するこ
とからなる神経学的研究を行つた。大部分の化合
物に対しては動物の挙動に於けるいかなる変化も
認められなかつた。25ないし50mg／Kgの投与量か
ら初めると、緊張と反射の神経機能は著しく減少
する。 本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を保持
している。これら化合物は、中枢神経系に抗うつ
作用および不安解消作用を示す向精神性物値であ
る。動物に対しては、これら化合物は攻撃力の抑
制を引き起こしそして抗体温異常降下作用を示
す。 それ故これら化合物は、抗うつ剤及び／または
不安解消薬並びに片頭痛のような病的に近い状態
の処置に人体または動物の治療に使用することが
できる。小供に於ては、これら化合物は、うつ病
を伴なう登校拒否症の治療に使用される。 本発明はまた式で表わされる化合物の少くと
も１種または該化合物と有機若しくは鉱酸との付
加塩の１種を有効成分とし、１種若しくはそれ以
上の製薬上許容される賦形剤若しくは無毒性不活
性賦形薬と共にまたは混合して含有する製薬組成
物を主題としている。 本発明による製薬組成物の中で、特に非経口投
与、経口投与または直腸投与するのに適する製剤
としては特に錠剤（被覆、無被覆、放出を遅らせ
たもの）、カプセル、マイクロカプセル、丸剤、
懸濁液、飲用溶液若しくはエマルジヨン、点滴
剤、アンプル中、多数回投与用ビン中または自動
注入注射器中に装入した溶液若しくは懸濁液；坐
薬を挙げることができる。 有益な適量は、年令及び病人の体重、投与方法
及び治療上の指示の性質によつて変化する。 一般には男性１人当り単位投与量は１mgないし
25mgであり、一旦の投与量は５ないし100mgであ
る。獣医薬に於ては、適量は動物の重量によつて
調節される。小供に於ては、適量は小供の重量に
応じてかなり減少する。 更に或る種の化合物は、腹腔内投与で１ないし
15mg／Kgの投与量でシエイズ（Shay′s）ラツト
標本に現われる胃分泌に対して有用な活性を有す
る。 この性質は、胃―十二脂腸潰瘍の病理学に使用
することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： 〔式中、Ｘ及びＹは同一若しくは異つており、
水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を表わし、 Ａはメチレン基、直接結合またはイミノ―NR3―
基（式中、R3は水素原子、低級アルキル基また
は低級アルカノイル基を表わす。）を表わし、R1
及びR2は同一若しくは異なつており、各々水素
原子または低級アルキル基を表わすか、またはこ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて形成
したピロリジノ基、ピペリジノ基またはメチル―
４―ピペラジノ基を表わし、 ｎは１ないし３の整数を表わす。〕で表わされる
化合物、該化合物のラセミ体若しくは光学異性体
並びに該化合物の治療上適合し得る鉱酸若しくは
有機酸との付加塩であることを特徴とする三環式
エーテル化合物。 ２ 式に於て、ｎが２を表わす特許請求の範囲
第１項記載の三環式エーテル化合物。 ３ 式に於て、Ａがメチレン基を表わす特許請
求の範囲第１項記載の三環式エーテル化合物。 ４ ６―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―ジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）オキセピン及び該化合物のフマ
ール酸塩である特許請求の範囲第１項記載の三環
式エーテル化合物。 ５ 11―（２―Ｎ―ジメチルアミノエチル）―５
―メチル―ジベンゾ（ｂ，ｅ）―１，４―オキサ
ゼピン及びその塩酸塩である特許請求の範囲第１
項記載の三環式エーテル化合物。 ６ 次式： 〔式中、Ｘ及びＹは同一若しくは異なつてお
り、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルコ
キシ基を表わし、 Ａはメチレン基、直接結合またはイミノ―NR3―
基（式中、R3は水素原子、低級アルキル基また
は低級アルカノイル基を表わす。）を表わし、 R1及びR2は同一若しくは異なつており、各々水
素原子または低級アルキル基を表わすか、または
これらが結合している窒素原子と一緒になつて形
成したピロリジノ基またはメチル―４―ピペラジ
ノ基を表わし、 ｎは２の整数を表わす。〕で表わされる化合物、
該化合物のラセミ体若しくは光学異性体並びに該
化合物の治療上適合し得る鉱酸若しくは有機酸と
の付加塩である三環式エーテル化合物の製造方法
において、 ａ 次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の式で定義し
た意味を表わす。）で表わされるラクトン化合
物に、次式： Ar3P+−CH-−COOR4 () （式中、Arはフエニル若しくは置換フエニ
ル基を表わし、そしてR4は置換若しくは非置
換の低級アルキル若しくはアラルキル基を表わ
す。）で表わされるアルコキシカルボニルメチ
ルホスホニウムのイリド化合物を選択的に作用
させ、次式： （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びR4は前記の意味を
表わす。）で表わされる相当するアルコキシカ
ルボニル メチリデン誘導体を生成させ、 ｂ 該式で表わされる化合物に水素化剤を作用
させて、次式： （式中、Ｘ、Ｙ、R4及びＡは前記の意味を
表わす。）で表わされる（アルコキシカルボニ
ル）メチレン誘導体を生成させ、それから ｃ 式で表わされる化合物に水素化剤、特に混
合アルカリ金属水素化物を作用させて還元し、
次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
す。）で表わされるアルコール化合物を生成さ
せ、 ｄ この式のアルコール化合物をハロゲン化水
素酸またはスルホン酸によつて次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
し、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素、アルキル―SO3
またはアリール―SO3、特にｐ―トルエンスル
ホネートを表わす。）で表わされる相当するハ
ライド若しくはスルホネート化合物に変換さ
せ、 ｅ 該式で表わされる化合物に、次式 （式中、R1及びR2は前記式で定義した意
味を表わす。）で表わされるアミンを反応さ
せ、ることを特徴とする前記の三環式エーテル
化合物の製造方法。 ７ 式（） 〔式中、Ｘ及びＹは同一若しくは異つており、
水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を表わし、 Ａはメチレン基、直接結合またはイミノ―NR3―
基（式中、R3は水素原子、低級アルキル基また
は低級アルカノイル基を表わす。）を表わし、 R1及びR2は同一若しくは異なつており、各々水
素原子または低級アルキル基を表わすか、または
これらが結合している窒素原子と一緒になつて形
成したピロリジノ基、ピペリジノ基またはメチル
―４―ピペラジノ基を表わし、 ｎは３の整数を表わす。〕で表わされる化合物、
該化合物のラセミ体若しくは光学異性体並びに該
化合物の治療上適合し得る鉱酸若しくは有機酸と
の付加塩である三環式エーテル化合物の製造方法
において、 ａ 次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の式で定義し
た意味を表わす。。）で表わされるラクトン化合
物に、次式： Ar3P+−CH-−COOR4 () （式中、Arはフエニル若しくは置換フエニ
ル基を表わし、そしてR4は置換若しくは非置
換の低級アルキル若しくはアラルキル基を表わ
す。）で表わされるアルコキシカルボニルメチ
ルホスホニウムのイリド化合物を選択的に作用
させ、次式： （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びR4は前記の意味を
表わす。）で表わされる相当するアルコキシカ
ルボニル メチリデン誘導体を生成させ、 ｂ 該式で表わされる化合物に水素化剤を作用
させて、次式： （式中、Ｘ、Ｙ、R4及びＡは前記の意味を
表わす。）で表わされる（アルコキシカルボニ
ル）メチレン誘導体を生成させ、それから ｃ 式で表わされる化合物に水素化剤、特に混
合アルカリ金属水素化物を作用させて還元し、
次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
す。）で表わされるアルコール化合物を生成さ
せ、 ｄ この式のアルコール化合物をハロゲン化水
素酸またはスルホン酸によつて次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
し、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素、アルキル―SO3
またはアリール―SO3、特にｐ―トルエンスル
ホネートを表わす。）で表わされる相当するハ
ライド若しくはスルホネート化合物に変換さ
せ、 ｆ 該式（）で表わされるアルコール化合物
に、アルカリ金属シアン化物またはアルカリ土
類金属シアン化物を作用させて、次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
す。）で表わされるニトリルを生成させ、 ｇ 該ニトリル化合物を混合水素化物のような水
素化剤によつて、または接触水素添加によつて
還元し、ｎが３を表わし、R1＝R2＝Ｈを表わ
す式で表わされるプロピルアミン誘導体を生
成させ、それから、所望によつては、 ｈ 次式：R1Z及び／またはR2Z（式中、R1及び
R2は低級アルキル基を表わし、Ｚはハロゲン
原子またはスルホニル基を表わす。）で表わさ
れるアルキル化剤によりアルキル化して、相当
する第二または第三アミン化合物を生成させる
ことを特徴とする前記の三環式エーテル化合物
の製造方法。 ８ 式Ｉ 〔式中、Ｘ及びＹは同一若しくは異なつてお
り、水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキ
シ基を表わし、 Ａはメチレン基、直接結合またはイミノ―NR3―
基（式中、R3は水素原子、低級アルキル基また
は低級アルカノイル基を表わす。）を表わし、 R1及びR2は同一若しくは異なつており、各々水
素原子または低級アルキル基を表わすか、または
これらが結合している窒素原子と一緒になつて形
成したピロリジノ基、ピペリジノ基またはメチル
―４―ピペラジノ基を表わし、ｎは１を表わ
す。）で表わされる化合物、該化合物のラセミ体
若しくは光学異性体並びに該化合物の治療上適合
し得る鉱酸若しくは有機酸との付加塩である三環
式エーテル化合物の製造方法において、 ａ 次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の式で定義し
た意味を表わす。）で表わされるラクトン化合
物に、次式： Ar3P+−CH-COOR4 () （式中、Arはフエニル若しくは置換フエニ
ル基を表わし、そしてR4は置換若しくは非置
換の低級アルキル若しくはアラルキル基を表わ
す。）で表わされるアルコキシカルボニルメチ
ルホスホニウムのイリド化合物を選択的に作用
させ、次式： （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びR4は前記の意味を
表わす。）で表わされる相当するアルコキシカ
ルボニル メチリデン誘導体を生成させ、 ｂ 該式で表わされる化合物に水素化剤を作用
させて、次式： （式中、、Ｘ、Ｙ、R4及びＡは前記の意味を
表わす。）で表わされる（アルコキシカルボニ
ル）メチレン誘導体を生成させ、それから ｉ 該式（）で表わされる（アルコキシカルボ
ニル）メチレン化合物をヒドラジンと反応さ
せ、次式XI： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
す。）で表わされる相当するヒドラジド化合物
を生成させ、ついで ｊ 該式XIで表わされる化合物に亜硝酸アルカリ
を、酸性媒体中で反応させて次式XII： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
す。）で表わされるアジド化合物を得、 ｋ 該アジド化合物を芳香族溶媒中で加熱し、ク
ルチウス転位によつて、次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
す。）で表わされる相当するイソシアネート化
合物を得、それから ｌ 該式で表わされるイソシアネート化合物
を、金属水素化物で還元し、ｎが１を表わし、
R1が水素原子を表わしそしてR2がメチル基を
表わす式で表わされるメチルアミン誘導体を
得るか、あるいは ｍ 該式で表わされるイソシアネート化合物
を、無水フタル酸と反応させ、相当するフタル
イミド化合物を得、このフタルイミド化合物を
加水分解して、ｎが１を表わし、R1＝R2＝Ｈ
を表わす式で表わされる第一アミン化合物を
生成させ、所望によつては次いでこの化合物を
次式：R1Z及び／またはR2Z（式中、R1及びR2
は低級アルキル基を表わし、Ｚはハロゲン原子
またはスルホニル基を表わす。）で表わされる
アルキル化剤によりアルキル化して、相当する
第二または第三アミン化合物を生成させること
を特徴とする前記９三環式エーテル化合物の製
造方法。 ９ 活性成分として、次式： 〔式中、Ｘ及びＹは同一若しくは異なつてお
り、水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキ
シ基を表わし、 Ａはメチレン基、直接結合またはイミノ―NR3―
基（式中、R3は水素原子、低級アルキル基また
は低級アルカノイル基を表わす。）を表わし、R1
及びR2は同一若しくは異なつており、各々水素
原子または低級アルキル基を表わすか、またはこ
れらが結合されている窒素原子と一緒になつて形
成したピロリジノ基、ピペリジノ基またはメチル
―４―ピペラジノ基を表わし、 ｎは１ないし３の整数を表わす。〕で表わされる
化合物、該化合物のラセミ体若しくは光学異性体
並びに該化合物の治療上適合し得る鉱酸若しくは
有機酸との付加塩の少くともいずれか１種を抗う
つ有効量または不安解消有効量で、無毒性の治療
上許容される賦形剤若しくは不活性賦形薬と共に
若しくは混合して含有することを特徴とするうつ
病または不安症処置用医薬製剤。 １０ 賦形剤若しくは賦形薬が非経口投与または
経口投与による使用に適するものである特許請求
の範囲第９項記載の医薬製剤。
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