JPS6116394B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規三環式エーテル類、それらの製造
法、およびそれらを含む医薬品組成物に関する。 更に詳細に言えば、本発明はアミノアルキル鎖
により置換されたジベンゾオキセピン類を提供す
るもので、これらは下記の一般式： （式中、ＲおよびR′は同じかまたは異なり、
水素またはハロゲン原子、５炭素原子までの低級
アルキル基、またはトリフルオロメチル基であ
り、 Ａは酸素または硫黄原子を表わし、 R₁およびR₂は同じかまたは異なり、水素原
子、５炭素原子までの低級アルキル基を表わし、
あるいは一緒になつて３から６炭素原子までのア
ルキレン鎖を形成でき、そしてこれは３，４−メ
チレンジオキシ−シクロヘキシルメチル基により
任意に置換されたNH基により中断されることが
あり、 ｎは２または３の整数を表わし、 ｍおよびm′は同じかまたは異なり、１または
２の整数である）を有する。 本発明はまた一般式の化合物と鉱酸または有
機酸との、なるべくは療法上融和しうる酸との付
加塩も提供する。しかし同定、分離、精製または
分割の目的に対しては他の酸も使用できる。 一般式の化合物は一つ以上の不斉炭素原子を
有し、従つて光学異性体に分割できる。これらの
石旋形および左旋形はラセミ形と同様に本発明に
含まれる。 一般式の化合物に付加させることができる酸
として塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ギ酸、
酢酸、乳酸、ピルビン酸、コハク酸、クエン酸、
酒石酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリ
チル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ベン
ゼンスルホン酸などを例として引用できる。 一般式の化合物およびそれらの塩は興味ある
医薬品性、特に向精神薬性を有する。これらは中
枢神経系に対し抗抑うつ、鎮静、および不安解消
活性を有する。動物において、これらは筋肉の調
子を減少させ、攻撃力、けいれん、緊張病および
低温症を抑制する。 他方、これらはテトラベナジンにより引き起さ
れた眼瞼下垂の拮抗体であり、そしてこれらはア
ンフエタミンにより引き起される型にはまつた運
動を増加させる。 これらは経口経路により、また非経口経路によ
り活性である。 これらはヒトに、また獣医用医薬に抗抑うつ
薬、鎮静薬または不安解消医薬品として使用でき
る。 本発明はまた一般式の少なくとも一種の化合
物あるいはその療法上適合しうる酸付加塩を活性
の素として一種以上の製薬上適当なビヒクルまた
は担体と共にあるいは混合して含む医薬品組成物
も提供する。 本発明に係る医薬品組成物のうち非経口、経
口、直腸、または舌下投与に適したもの、例えば
錠剤、カプセル、溶液または坐薬を引用すること
ができる。 投薬量は患者の体重と年令、投与経路、および
治療すべき症状により変化する。一般に単位投薬
量は0.5から10mgであり１日量はヒトで0.5から30
mgまでである。 本発明は更に中枢神経系の不調、例えば、抑う
つ、不安または過敏を治療する方法を含み、そし
てこれはこのような患者に一般式の化合物また
はその塩の有効量を投与することからなる。 本発明はまた一般式のジベンゾオキセピン類
の製造法を提供するもので、その特徴するところ
は一般式： （式中、Ｒ，R′，ｍおよびm′は前記の意味を
もち、Ａは酸素または硫黄原子である）のヒドロ
キシフエニルＡ−安息香酸に脱水剤、例えば無水
酢酸を作用させ、あるいは塩化チオニルを作用さ
せそして第三アミンにより環化させて一般式： （式中、Ｒ，R′，Ａ，ｍおよびm′の意味は前
に定義した通りである）のジベンゾオキセピノン
を得、 これを一般式： 〔式中、Arは任意に置換されたフエニル基を
表わし、 R₄は低級アルキルまたはアルアルキル基（こ
れは置換されていてもよい）である〕のアルコキ
シカルボニルメチルホスホニウムの作用に選択的
に従わせて一般式： （式中、Ａ，Ｒ，R′，R₄，ｍおよびm′は前に
定義した通りである）の対応するアルコキシカル
ボニルメチリデン誘導体を得、そしてこれに水素
化剤を作用させて一般式： （式中、Ａ，Ｒ，R′，R₄，ｍおよびm′は上記
に同じである）のアルコキシカルボニルメチレン
誘導体を得、そしてこのものを水素化剤により、
特に塩基性金属の混合水素化物により対応するエ
タノールに還元して一般式： （式中、Ｒ，R′，Ａ，ｍおよびm′は前に定義
した通りである）の化合物を得、そしてこのもの
を公知の方法により一般式： （式中、Ｒ，R′，ｍ，m′およびＡは上で定義
した通りであり、 ＸはCl，Br，Ｊ、アルキルSO₃またはアリール
SO₃である）のエステルに変換し、そしてこれを
一般式： （式中、R₁およびR₂は前に定義した通りであ
る）のアミン誘導体と反応させて一般式のエチ
ルアミン化誘導体を得、そしてこれにＡが硫黄原
子を表わすとき酸化剤を作用させて対応するスル
ホキシドまたはスルホニル誘導体をつくり、ある
いは鉱酸または有機酸の付加により塩を形成させ
ることにある。 本発明は更に一般式（式中、ｎ＝３）の化合
物の他の製造法を提供するもので、その特徴とす
るところは一般式の化合物に式 Me−CN （式中、Meはアルカリまたはアルカリ土類金
属基である）の金属シアン化物を作用させて一般
式： の化合物を得、 これを更に水素化剤、例えば混合水素化物によ
り還元し、あるいは接触水素化にかけて一般式
（式中、ｎは３に等しい）のアミンを得、これを
アルキル化またはアルアルキル化剤によりアルキ
ル化またはアルアルキル化して対応する第二また
は第三アミンを得るか、あるいは対掌体酸により
光学異性体に分割するか、あるいは鉱酸または有
機酸の付加により塩を形成させることにある。 本発明はまた一般式（式中、ｎ＝２）の化合
物の製造法を含み、この方法は一般式（式中、
Ｒ，R′，Ａ，ｍおよびm′は前に定義した通りで
ある）のジベンゾオキセピノンに一般式′： （式中、Arは前に定義した通りである） のシアノメチルホスホニウムイリドを作用させて
一般式XI： （式中、Ｒ，R′，Ａ，ｍおよびm′は前に定義
した通りである）のシアノメチリデン誘導体を
得、そしてこのものを選択的に水素化してＺ形ま
たはＥ形の一般式XII： （式中、Ａ，Ｒ，R′，ｍおよびm′は前記の通
りである）の対応するアミノ−エチリデン誘導体
とし、そしてこれを水素化剤、例えば金属水素化
物により還元するか、または接触水素化して一般
式（式中、R₁およびR₂＝Ｈそしてｎ＝２）の
エチルアミン化誘導体を得、これを鉱酸または有
機酸の付加により塩を形成させるか、または対掌
体酸により光学異性体に分割するか、または還元
剤存在下カルボニル化誘導体によりアルキル化ま
たはアルアルキル化するか、またはＡが硫黄原子
のとき、スルホキシドまたはスルホン誘導体に酸
化することからなる。 本発明は更に一般式の化合物の製造法を提供
するもので、この方法は一般式のアルキルオキ
シカルボニルメチリデン化合物を塩基性媒質中控
え目なケン化を行なつてＺ形またはＥ形の一般式
： （式中、Ｒ，R′，Ａ，ｍおよびm′は前記の意
味をもつ）のヒドロキシカルボキシメチリデン誘
導体を得、これを一般式（式中、R₁およびR₂
は前記の通りである）のアミン誘導体とカルボキ
シルの機能化剤存在下に縮合させて一般式： （式中、R₁，R₂，Ｒ，Ａ，ｍおよびm′は前に
定義した通りである）の対応するメチリデンアミ
ドを得、このものを還元または水素化して一般式
（式中、ｎ＝２）のエチルアミン化合物とする
ことからなる。 式の出発物質は公知の方法により得られ、そ
して一般式： 〔式中、Ａ，Ｒ，R′，ｍおよびm′は前に定義
した通りであり、 Ｙは水素原子であり、あるいはYYが一緒にな
つて一つの二重結合を形成し、 Ｂは（CH₂）_o−COOH，（CH₂）_o−COOR₄，

【式】，（CH₂）_o−CH， （CH₂）_o−CH₂OH，（CH₂）_o−CH₂Xまたは

【式】であり、 R₁，R₂およびｎは前に定義した通りであり、 R₄は式で定義した通りであり、 Ｘは式におけるのと同じである〕 の中間体は新化合物であり、本発明の一部をなす
ことを述べておかねばならない。 下記の例は本発明を説明するものであるが、こ
れを制限することはない。 例 １ dlN−ジエチル２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，
４−ジオキセピン−11−イル〕エチルアミンお
よびそのフマル酸塩 工程 Ａ： ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−
11−オン：5.06ｇの２−（２−ヒドロキシフエノ
キシ）安息香酸を新しく蒸留した無水酢酸35ml中
に懸濁し、次に混合物の試料をガスクロマトグラ
フイーにより分析することによつて反応を時々制
御しつつ混合物を３時間還流する。次に過剰の無
水酢酸を減圧蒸留により除去し、油状残留物を静
置して結晶化させる。結晶を一晩冷蔵庫に放置
し、次にこれを数mlのエーテルで処理する。結晶
の集まりを別し、搾り出し、数mlのエーテルで
洗浄し、真空で乾燥する。このようにして得られ
たジベンゾ（ｂ，ｅ）ジオキセピノンを減圧下の
分別蒸留により精製する。純粋な生成物は0.01mm
Hgで留出し、62〜66℃で融ける。 工程 Ｂ： 11−（メトキシカルボニルメチリデン）〔ジベン
ゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕 ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−
11−オン15.90ｇをトルエン25mlに溶解し、次に
メトキシカルボニルメチレントリフエニルホスホ
ニウムイリド25ｇを加える。混合物を15時間還流
し、次に冷却し、2.5ｇのホスホニウムイリドを
加える。混合物をガスクロマトグラフイーが出発
原料の残存を示さなくなるまで再び24時間還流す
る。次に加熱を中止し、溶媒を真空蒸留する。残
留物を無水エーテルで処理する。ガム状の塊が生
じ、これを放置し、エーテルを過し、次に真空
で蒸発させる。このようにして得られた33ｇの粗
製生成物はＺおよびＥ異性体の混合物である。 この生成物をシリカカラム上でのクロマトグラ
フイーにより精製し、次に等部数のベンゼンとク
ロロホルムとの混合物で溶離する。50mlのフラク
シヨンをとる。初めのフラクシヨンを除き、高Ａ
異性体品等のフラクシヨンをとる。アセトニトリ
ルからの再結晶後、59〜60℃で融けるＡ異性体
2.7ｇを得る。下部フラクシヨンから油が単離さ
れこのものはゆつくり結晶化する。イソプロピル
エーテルからの再結晶により81〜83℃で融けるＢ
異性体４ｇを得た。 工程 Ｃ 11−（メトキシカルボニルメチル）〔ジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕：11−（メト
キシカルボニルメチリデン）ジベンゾ（ｂ，ｅ）
−１，４−ジオキセピン（ＡまたはＢ異性体）27
ｇをメタノール150mlに溶かす。溶液に窒素を通
じて掃気し、次に二酸化白金0.5ｇを加える。混
合物を大気圧下に吸収の終りまで水素化する。触
媒を別し、メタノール溶液を半分濃縮する。結
晶化を開始させ、次に結晶性混合物を冷蔵庫中に
10時間静置する。結晶の集まりを吸引し、次はデ
シケーター中リン酸上で真空乾燥する。13ｇの水
素化生成物が得られた（収率48％）。再結晶後の
純粋な生成物は72〜74℃で融ける。 同じ還元をアルミニウムアマルガムで行なうこ
とができる。 50.3ｇのアルミニウムと2.7ｇの塩化第二水銀
から出発してつくつたアルミニウムアマルガムを
乾燥エーテル680ml中に懸濁する。次に乾燥エー
テル50ml中11−（メトキシカルボニルメチリデ
ン）〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピ
ン〕（ＡまたはＢ異性体）75ｇの溶液を加える。
水23.5mlの溶液を反応混合物へかきまぜながら４
時間滴下する。反応混合物は自然に加熱され幾分
還流する。水の添加終了後、有機相を単離し、洗
浄し、乾燥し、真空下に蒸発させる。乾燥残留物
をエタノール100mlから再結晶する。38ｇの純粋
な生成物、融点72〜75℃（M.K.）、収率：51％が
得られた。 工程 Ｄ： 11−ヒドロキシエチル〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−
１，４−ジオキセピン〕： 11−（メトキシカルボニルメチル））〔ジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕33.7ｇをテト
ラヒドロフラン50mlに加える。この透明溶液を０
℃と10℃との間に冷却し、テトラヒドロフラン中
リチウムトリエチルボロハイドライドの１規定溶
液を非常にゆつくり加える。この反応性溶液をか
きまぜおよび冷却を維持しつつ約６時間加える。
次にこの混合物を０℃と−５℃との間に放置し、
過剰の反応性溶液を3N塩酸溶液100mlで加水分解
する。テトラヒドロフランを蒸発させる。残留水
相をイソプロピルエーテルで三回抽出する。有機
溶液を合わせ、塩酸次に水で洗浄する。溶媒を留
去し、32.2ｇの11−ヒドロキシエチルジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピンを得る。テトラ
ヒドロフランから再結晶したこの生成物は19.6ｇ
の純粋な生成物を与える（収率65％）。ヒドロキ
シエチル化合物は0.1mmHgで160〜163℃で留出す
る。融点＝62〜64℃（M.K.）。 工程 Ｅ： 11−（ｐ−トリルスルホニルオキシエチル）〔ジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕：11
−ヒドロキシエチル化合物7.4ｇをピリジン4.8ml
およびアセトニトリル20mlに溶かす。アセトニト
リル20ml中ｐ−トルエンスルホニルクロリド6.1
ｇの溶液を約30分間で徐々に加える。混合物を室
温で12時間かきまぜておき、次に生じたピリジン
塩酸塩を別する。次にこの液からアセトニト
リルを蒸発させ、残留物を水およびエーテルで処
理する。エーテル相を分離し、Ｎ硫酸溶液で洗液
が中性になるまで洗浄する。エーテルを硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。このように
して11ｇの油状生成物が得られ、これをイソプロ
ピルエーテル中で結晶化させることにより精製す
る。混合物を冷蔵庫中に24時間静置し、次に結晶
を別し、真空で乾燥する。 11−（ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）
ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン8.7ｇ
（収率73％）がこのようにして得られる。純粋な
生成物は64〜68℃で融ける。 工程 Ｆ Ｎ−ジエチル・２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，
４−ジオキセピン−11−イル〕エチルアミン：11
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）ジベ
ンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン13.2ｇお
よびジエチルアミン４ｇをアセトニトリル100ml
に溶かす。溶液を90℃まで加熱し、この温度に１
時間保ち、次に冷却する。反応混合物を水および
氷の混合物上に注ぎ、次に沈殿を塩化メチレンで
抽出する。有機相を分離し、乾燥し、真空で蒸発
させる。乾燥残留物をエーテル20mlおよび水15ml
中に懸濁させる。混合物を水酸化ナトリウムのＮ
溶液15mlでアルカリ性にし、次に激しくかきま
ぜ、エーテル相を分離する。エーテル相を塩酸で
酸性にし、水相をアルカリ性にする。このように
して生じた沈殿をエーテルで完全に抽出する。エ
ーテル相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、乾燥する。このようにして9.67ｇのＮ−
ジエチル２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン−11−イル〕エチルアミンが得られる。 工程 Ｇ： 1.2ｇのＮ−ジエチル〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−
１，４−ジオキセピン−11−イル〕エチルアミン
次に熱エタノール15mlに溶解したクエン酸0.81ｇ
をエタノール５mlに懸濁させる。反応性生成物を
混合し、このようにして生じた透明溶液を半分濃
縮する。結晶化を開始させ、溶液を室温で一晩静
置す。次にクエン酸塩の沈殿を分離し、２mlのエ
タノールで洗浄し、真空下50℃で乾燥する。この
ようにして、123〜127℃で融けるＮ−ジエチル２
−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−
11−イル〕エチルアミンクエン酸塩1.2ｇが得ら
れた。 Ｎ−ジエチル２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
−ジオキセピン−11−イル〕エチルアミンフマル
酸塩、融点146〜148℃（イソプロパノール）が同
じ方法によりつくられた。 例 ２ Ｎ−ジエチル２−〔２−クロロジベンゾ（ｂ，
ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エチ
ルアミンおよびそのフマル酸塩 例１に示した手順により、２−（２−ヒドロキ
シフエノキシ）−５−クロロ安息香酸（融点120〜
121℃）から出発して下記のものを順次に得た： ２−クロロジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン−11−オン（融点155〜158℃）（昇華を
伴なう）。 11−（メトキシカルボニルメチリデン）〔２−ク
ロロジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピ
ン〕ＺおよびＥ異性体、融点123〜126℃および
102〜106℃。 11−（メトキシカルボニルメチル）〔２−クロロ
ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕、こ
れは油状生成物である。 11−ヒドロキシエチル〔２−クロロジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕、これは油状
生成物である。 11−（ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）
〔２−クロロジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキ
セピン〕、融点100〜108℃（収率50％）。Ｎ−ジエ
チル２−〔２−クロロジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
−ジオキセピン−11−イル〕エチルアミン、融点
154〜158℃（アセトニトリル）。 例 ３ Ｎ−ペンタメチレン２−〔３−クロロジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕
エチルアミンおよびそのクエン酸塩 例１に示した手順により、（２−ヒドロキシフ
エノキシ）４−クロロ安息香酸（融点177〜179
℃）から出発して次のものを順次に得た： ３−クロロジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン−11−オン、融点147〜149℃（昇華を伴
なう）。 11−（メトキシカルボニルメチリデン）３−ク
ロロ〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピ
ン〕ＺまたはＥ異性体、融点97〜98℃および107
〜110℃。 11−（メトキシカルボニルメチル）−３−クロロ
〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕、
これは油である。 11−ヒドロキシエチル３−クロロ〔ジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕。 11−（ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）−
３−クロロ〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン〕。 Ｎ−ペンタメチレン〔３−クロロジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エ
チルアミン。 Ｎ−ペンタメチレン〔３−クロロジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エ
チルアミンフマル酸塩。 例 ４ dlN−ジエチル２−〔８−クロロジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕
エチルアミンおよびその塩酸塩 例１に示した手順により、２−（２−ヒドロキ
シ−４−クロロ）フエノキシ安息香酸から出発し
て、下記のものを順次に得た： ８−クロロジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン−11−オン 11−（メトキシカルボニルメチリデン）−８−ク
ロロ〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピ
ン〕、ＺおよびＥ異性体。 11−（メトキシカルボニルメチル）−８−クロロ
〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕、
このものは油状生成物である。 11−ヒドロキシエチル−８−クロロ〔ジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕。 11−（ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）−
８−クロロ〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン〕、融点90〜92℃。 Ｎ−ジエチル〔８−クロロジベンゾ（ｂ，ｅ）
−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エチルアミ
ン。 Ｎ−ジエチル〔８−クロロジベンゾ（ｂ，ｅ）
−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エチルアミ
ン塩酸塩、融点150〜154℃。 例 ５ Ｎ−ジメチル２−〔２−トリフルオロメチルジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11
−イル〕エチルアミンおよびそのフマル酸塩。 ２−トリフルオロメチルジベンゾ（ｂ，ｅ）−
１，４−ジオキセピン−11−オンを下記の反応に
より得た： 不活性雰囲気中で、無水ジメチルスルホキシ
ド350ml中ピロカテキン１モルおよび水素化ナ
トリウム0.5モルから出発して、無水ジメチル
スルホキシド中ピロカテキンの一ナトリウム塩
の溶液を調製する。この溶液へ、ジメチルスル
ホキシド300ml中２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルベンゾニトリル0.5モルの溶液を７時
間で注ぐ。次に混合物を60℃まで加熱し、この
温度に５時間保つ。ジメチルスルホキシドを真
空で蒸発させる。残留物を水で処理し、酸性に
する。生成物をエーテルで抽出する。溶媒を蒸
発し、残留物をシクロヘキサン／ベンゼン70／
30で結晶化させる。収量：74.5ｇ、53％、融点
115〜118℃。 上記ニトリル83.7ｇをNaOH40％の水溶液
315mlへ加える。反応混合物を４時間還流し、
次に氷で希釈し、酸性にし、エーテルで抽出す
る。溶媒を蒸発し去り、油状残留物87ｇ（収率
97％）を粗製状態で次の反応に用いる。 上記の酸96.6ｇを乾燥ベンゼン400ml中の溶
液として、４時間還流しつつ塩化チオニル154
ｇで処理する。過剰の塩化チオニルと過剰のベ
ンゼンとを真空で蒸発させる。この油状残留物
（130ｇ）を再結晶することなく閉環に用いた。 上記酸塩化物130ｇのベンゼン1500ml溶液
を、ベンゼン1500ml中トリエチルアミン131ｇ
の溶液中に室温で８時間注ぐ。反応混合物を室
温に15時間放置し、次にこれを塩酸のＮ溶液で
次に水で洗浄する。有機溶液を乾燥し次に真空
で蒸発乾固する。油状残留物93ｇを塩化メチレ
ン中シリカゲル上で過する。 一番上のフラクシヨンを蒸発させ、ヘキサンで
再結晶する。 収量：生成物39.4ｇ、融点：55〜58℃（M.K.
） ２−トリフルオロメチル11−（メトキシカルボ
ニルメチリデン）ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−
ジオキセピン、油状生成物、沸点／0.01mmHg150
〜160℃。 ２−トリフルオロメチル−11−（メトキシカル
ボニルメチル）〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジ
オキセピン〕、粗製油。 ２−トリフルオロメチル−11−ヒドロキシエチ
ル〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピ
ン〕、粗製油。 ２−トリフルオロメチル−11−〔ｐ−トルエン
スルホニルオキシエチル）ジベンゾ（ｂ，ｅ）−
１，４−ジオキセピン、融点98〜102℃（M.K.
）。 Ｎ−ジメチル２−〔２−トリフルオロメチルジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−
イル〕エチルアミン。 Ｎ−ジメチル２−〔２−トリフルオロメチルジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−
イル〕エチルアミンフマル酸塩、融点170〜180℃
（M.K.） 例 ６ Ｎ−ジエチル−２−〔７，８−ジクロロジベン
ゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イ
ル〕エチルアミン。 例１に示した手順により、２−（４，５−ジク
ロロ−２−フエノキシ）安息香酸から出発して下
記のものを順次得た： ７，８−ジクロロジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
−ジオキセピン−11−オン、融点141〜144℃。 11−（メトキシカルボニルメチリデン）−７，８
−ジクロロ〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン〕、ＺおよびＥ異性体。 11−（メトキシカルボニルメチル）−７，８−ジ
クロロ〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセ
ピン〕。 11−ヒドロキシエチル−７，８−ジクロロ〔ジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン〕 11−（ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）−
７，８−ジクロロ〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
−ジオキセピン〕。 Ｎ−ジエチル〔７，８−ジクロロジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エ
チルアミン。 Ｎ−ジエチル〔７，８−ジクロロジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エ
チルアミン、塩酸塩。 例 ７ Ｎ−ジエチル２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
−チオキセピン−11−イル〕エチルアミン 例１に示した手順により−２−（２−ヒドロキ
シフエニル）チオ安息香酸（融点178〜180℃）か
ら出発して下記のものを順次得た： ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−チオキセピン−
11−オン、沸点／0.005mmHg：160〜164℃、融点
128〜130℃。 11−（メトキシカルボニルメチリデン）〔ジベン
ゾ（ｂ，ｅ）−１，４−チオキセピン〕Ａ異性
体：融点126〜130℃（アセトニトリル）Ｂ異性
体：融点108〜109℃（イソプロピルエーテル）。 11−（メトキシカルボニルメチル）〔ジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−チオキセピン〕、これは油状
生成物である。 11−（ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）
〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−チオキセピン〕、
融点100〜104℃（M.K.）、 Ｎ−ジエチル２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
−チオキセピン−11−イル〕エチルアミン、 Ｎ−ジエチル２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
−チオキセピン−11−イル〕エチルアミン塩酸
塩。 例 ８ dl4−メチル−１−｛２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−
１，４−ジオキセピン−11−イル〕エチル｝ピ
ペラジンおよびそのニフマル酸塩 例１の工程Ｅでつくられるｐ−トルエンスルホ
ネートおよび４−メチルピペラジンから出発して
dl4−メチル−１−｛２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−
１，４−ジオキセピン−11−イル〕エチル｝ピペ
ラジンを得、これをそのニフマル酸塩に変える、
融点205〜208℃（水）。 例 ９ 〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−
11−イル〕プロピルアミン 工程 Ａ： 〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−
11−イル〕プロピオニトリル： 例１工程Ｅでつくられるｐ−トルエンスルホネ
ート13.2ｇ、ジメチルスルホキシド100mlおよび
シアン化ナトリウム2.5ｇを閉ざした反応器に含
める。混合物を90℃まで加熱し、この温度に１時
間保つ。混合物を冷却し、次に砕いた氷上に注
ぎ、沈殿を塩化メチレンで三回抽出する。メチレ
ン溶液を水洗し、乾燥し、過し、蒸発乾固す
る。このようにして少量のジメチルスルホキシド
を含む乾燥残留物（重量約14ｇ）を得る。粗製生
成物を水40mlと24時間かきまぜ、次に結晶を分離
し、真空乾燥する。このようにして82〜86℃で融
ける純粋な生成物7.7ｇが単離された。イソプロ
ピルエーテルから更に再結晶すると82〜85℃で融
ける生成物、収率91％が得られた。 工程 Ｂ： ３−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピ
ン−11−イル〕プロピルアミン： 水素化ホウ素ナトリウム0.6ｇおよびテトラヒ
ドロフラン1.6mlを三頚フラスコに入れる。トリ
フルオロ酢酸1.82ｇとテトラヒドロフラン1.6ml
との混合物を、約０℃に冷却しつつ、注入する。
この導入は約15分間続き、この間強い冷却が必要
であつた。次に冷却を止め、混合物の温度は15〜
20℃まで上がつた。次にこの乳状溶液へ約30分間
でテトラヒドロフラン６ml中〔ジベンゾ（ｂ，
ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕プロピ
オニトリル４ｇの溶液を加える。混合物を１時間
かきまぜ、次に10℃に冷却し、５mlの水を加え
る。テトラヒドロフランを蒸発させる。残留物を
水とエーテルとの混合物で処理する。エーテル相
を酸で抽出し、次にアルカリ性にする。アルカリ
相をエーテルで抽出し、蒸発乾固する。このよう
にして1.3ｇの粗製生成物が得られ、このものを
塩酸塩に変換することにより精製する。融点188
〜194℃。 例 10 dl1−｛２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン−11−イル〕エチル｝ピロリジンおよ
びその塩酸塩 工程 Ａ： 〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−
11−イル〕メチリデンカルボン酸（ＺおよびＥ
異性体）： 例１工程Ｂでつくられる11−（メトキシカルボ
ニルメチリデン）ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−
ジオキセピン（Ｂ異性体）5.8ｇをメタノール130
mlに懸濁し、この懸濁液へ40％の水酸化ナトリウ
ム溶液26mlを加える。混合物を室温に12時間静置
し、次にメタノールを減圧下に除く。このように
して得られた透明溶液を50mlの水で希釈し、次に
エーテルで抽出する。エーテル相を除き、水相を
０℃に冷却しつつ濃塩酸で酸性にする。〔ジベン
ゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イ
ル〕メチリデンカルボン酸が沈殿する。これを集
め、吸引し、水洗し、デシケーター中リン酸上で
真空下に乾燥する。174〜180℃で融ける生成物５
ｇが得られ、このものを熱酢酸エチルから再結晶
すると185〜195℃で融ける純粋な異性体1.6ｇが
得られる。この生成物は0.1N水酸化ナトリウム
溶液にきわめてよく溶ける。同じ手順により6.7
ｇの11−（メトキシカルボニルメチリデン）ジベ
ンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン、Ａ異性
体から出発して186〜190℃で融ける5.8ｇの〔ジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−
イル〕メチリデンカルボン酸（Ａ異性体）を得
る。 工程 Ｂ： 〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン
−11−イル〕メチリデンカルボン酸1.2ｇ、アセ
トン10ml、およびトリエチルアミン１ｇを三頚フ
ラスコに入れる。この透明溶液へ0.46ｇの精製塩
化シアヌル（融点144〜145℃）を加える。反応は
発熱的であり、従つて氷〜水浴を用いて内部温度
を約15℃に保つ。塩化シアヌルの消失をクロマト
グラフイーにより制御し、0.35ｇのピロリジンを
次に加える。反応体を95分間接触させておく。ア
セトン溶液を蒸発乾固する。残留物を塩化メチレ
ンで処理する。塩化メチレン溶液を、水、Ｎ塩酸
溶液、次にＮ水酸化ナトリウム溶液、そして最後
に水で順次洗浄する。この溶液を乾燥し、次に蒸
発乾固する。このようにして１ｇのピロリニジン
アミドが得られる。残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフイー、酢酸エチル／ベンゼン混合物で
溶離により精製する。中央のフラクシヨンは0.5
ｇの純粋な生成物（融点134〜136℃）を与え、こ
れをアセトニトリルから再結晶して145〜149℃で
融ける生成物を得る。 工程 Ｃ： １−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピ
ン−11−イル〕アセチルピロリジン： 前以て塩酸およびエーテル20mlで処理したアル
ミニウム削片3.5ｇを円錐状フラスコ中につる
し、1.7ｇの塩化第二水銀を加える。塩化第二水
銀の添加により溶媒は還流し沈殿が形成される。
次にかきまぜながら６ｇの１−〔ジベンゾ（ｂ，
ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕メチリ
デンカルボニルピロリジンをテトラヒドロフラン
30ml中の溶液として加え、次にアセトニトリル８
mlと水1.58mlとの混合物を約３時間加える。この
時間後、生じたアルミナを分離し、次に数mlのテ
トラヒドロフランで洗浄する。液を一緒に集め
次に蒸発乾固する。乾燥残留物は5.4ｇの目方が
あつた。 工程 Ｄ： Ｎ−｛２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン−11−イル〕エチル｝ピロリジン： 上で得た乾燥残留物を45mlの酢酸エチルに溶か
す。パラジウム添加炭（Pa5％）0.5ｇを加え、接
触水素化を開始し、その後混合物を50バール圧で
窒素を通じることにより掃気した。水素の吸収が
果されたとき、触媒を分離し、エタノールで数回
洗浄する。液を一緒に集め、塩酸ガスで酸性に
する。塩酸塩が沈殿する。懸濁液を冷蔵庫内に一
晩静置し、次に沈殿を別する。結晶を乾燥し、
次にアセトニトリルから再結晶する。 dl1−｛２−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
キセピン−11−イル〕エチル｝ピロリジン塩酸塩
は191〜197℃で分解を伴なつて融ける。 11−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）ジ
ベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピンから出
発し、ジメチルホルムアミド中でピロリジンと還
流した場合にも同じ生成物が得られる。このよう
にして得た塩基を次に対応する塩酸塩に変える。
このものは0.33モルの水を伴なつて晶出し、195
〜197℃で融ける。 例 11 dlN−ジエチル−３−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−
１，４−ジオキセピン−11−イル〕プロピルア
ミンおよびそのクエン酸塩 〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン
−11−イル〕プロピルアミン2.5ｇをイソプロピ
ルエーテル40mlに溶かし、アセトアルデヒド0.90
ｇを加える。混合物を室温で４時間かきまぜ、メ
タノール10mlおよび水10ml中水素化ホウ素カリウ
ム1.04ｇの溶液を加える。反応体を０℃で１時間
接触させておき、次に過剰の反応性生成物を酢酸
の添加により破壊する。次に混合物を水酸化ナト
リウムの溶液でアルカリ性にする。有機相を、洗
液が中性になるまでかきまぜながら水洗し、次に
これを乾燥し、蒸発乾固する。 残留物（これはＮ−ジエチル３−〔ジベンゾ
（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕プ
ロピルアミンである）をエタノールで溶かし、エ
タノール中クエン酸の溶液で処理して対応するク
エン酸塩を得る。結晶を集め、エタノールからの
再結晶により精製する。 Ｎ−ジエチル３−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
−ジオキセピン−11−イル〕プロピルアミンは水
およびエタノールに不溶であり、123〜127℃で融
ける。 下記の表に掲げた化合物は上記例に示した手順
によりつくられた。

【表】 本発明化合物の薬理学的研究 １ 抗けいれん薬活性 23±２ｇの平均重量の成熟した雄のスイス
シー デイー チヤールス リバー （SWiss
CD Charles River）マウスの２つの群を本実
験に使用した。 第１の群（対照数＝10）には、腹腔内の径路
により0.154Mの塩化ナトリウム水溶液を摂取
させた。第２の群（効力検定数＝10）には、本
発明の化合物の1.5−10mg／Kgの投与量を摂取
させた。すべての医薬の投与後30分で、交流
（50mA−0.2秒）を双極銀電極を通して角膜の
表面に流した。動物（効力検定群）の50％に後
肢の緊張性の牽引を防止する投与量である
ED₅₀を決定した。

【表】 止する投与量である。
２ マウスにおける攻撃性の抑制 23±３ｇの平均重量の雄及び雌のアルビノ
スイス（Albino Swiss）マウスを、動物が視
覚的接触を有しないように黒く塗つた壁を持つ
かご（20×10×13cm）の中に隔離した。動物を
４週間22℃及び相対湿度60％に保つた。この期
間の最後に、雄の動物はかごの100％で常に攻
撃的であつた。雄のマウスに比べて、雌はしだ
いに攻撃性となるということはなかつた。 ４週間隔離後、雄及び雌のマウス（対の数＝
10）を６分間かごの中にいつしよにおき攻撃的
な雄のマウスの比率を調べた（100％）。腹腔内
の径路により10mg／Kg又は20mg／Kgの投与量の
本発明の化合物で治療した後、攻撃的な雄のマ
ウスの比率を再度調べた。

【表】 ３ ラツトにおける攻撃性の抑制 前もつて嗅神経球の剥離をうけた平均重量
200±20ｇの12匹の雄のロング エバンス
（Long Evans）ラツトを１カ月間隔離した。
この期間後、一匹のマウスを15分間かごの中に
入れておいた。「撲殺ラツト」の数を調べた
（100％）。次に、腹腔内の径路により20mg／Kg
の投与量の本発明の化合物で治療した後30分
で、ラツトを同じように試験した。マウスを殺
したラツトの比率を再度調べた。

【表】 ４ テトラナベジンの拮抗効果 37±４ｇの平均重量の10匹の雄のスイス シ
ー デイー チヤールス リバー（Swiss CD
Charles River）マウスの群を本実験に使用し
た。 最初の群（絶対対照）に腹腔内の径路により
無菌の水を、そして他の群にはテトラベナジン
50mg／Kgの投与量を摂取させた。この最初の治
療の後15分で、絶対対照群及び他の群（テトラ
ベナジン対照群）の動物に腹腔内の径路により
無菌の水を摂取させた。他の群（効力検定）の
動物に本発明の化合物を１〜25mg／Kgの投与量
で摂取させた。 テトラベナジンの投与後１及び２時間で動物
を観察し眼瞼下垂を調べた。 テトラベナジンの注射によつて誘発された眼
瞼下垂を50％だけ抑制するに必要な投与量を決
定した。

【表】 量である。
５ アムフエタミンの潜勢力化 ラツトにアムフエタミン５mg／Kgを腹腔内注
射すると型にはまつた運動を起こす。アムフエ
タミンの前３時間に10から25mg／Kgの用量を経
口投与すると、本発明化合物はイミプラミンと
同様な程度で運動の開始および持続時間を潜勢
力化する。 ６ 低温症の拮抗作用 マウスに0.1から25mg／Kgの用量で腹腔内ま
たは皮下に注射した本発明化合物はレセルピン
2.5mg（皮下）またはアポモルヒネ15mg／Kg
（皮下）の注射後に現われる低温症に対抗す
る。 ７ 抗緊張活性 ラツトに20〜40mg／Kgの用量で腹腔内投与し
たとき、本発明化合物はテマンチル
（Temantil）により引き起こされる緊張病を
抑制する。この抑制はアミトリプチリンにより
得られるそれと同じ位有効である。 ８ 毒性 本発明化合物をマウスの数群に投与量を増し
つつ腹腔内投与する。平均致死量をテインター
およびミラー（Tainter and Miller）の方法に
よりグラフで計算する。マウスでの決定された
LD₅₀投与量を表６に示し、ラツトで決定され
たLD₅₀投与量は表７に示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、ＲおよびR′は同じかまたは異なり、
   水素またはハロゲン原子、５炭素原子までの低級
   アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、 Ａは酸素または硫黄原子を表わし、 R₁およびR₂は同じかまたは異なり、水素原
   子、５炭素原子までの低級アルキル基を表わし、
   あるいは一緒になつて３から６炭素原子までのア
   ルキル鎖を形成でき、そしてこれは３，４−メチ
   レンジオキシ−シクロヘキシルメチル基により任
   意に置換されたNH基により中断されることがあ
   り、 ｎは２または３の整数を表わし、 ｍおよびm′は同じかまたは異なり、１または
   ２の整数である）を有する置換ジベンゾオキセピ
   ン化合物及びそれと治療上適合しうる鉱酸または
   有機酸との付加塩。 ２ 化合物が光学異性体である特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物及びその付加塩。 ３ 化合物がdl2−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
   −ジオキシセピン−11−イル〕−エチル１−ピロ
   リジン、その塩および光学異性体である特許請求
   の範囲第１項又は第２項に記載の化合物及びその
   付加塩。 ４ 化合物がdlN−ジエチル２−〔ジベンゾ
   （ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エ
   チルアミン、その塩および光学異性体である特許
   請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物及び
   その付加塩。 ５ 化合物がdlN−ジメチル２−〔ジベンゾ
   （ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エ
   チルアミン、その付加塩および光学異性体である
   特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物
   及びその付加塩。 ６ 化合物がdl4−メチル２−〔ジベンゾ（ｂ，
   ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エチル
   １−ピペラジン、その付加塩および光学異性体で
   ある特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化
   合物及びその付加塩。 ７ 化合物がdlN−ジエチル２−〔２−クロロジ
   ベンゾ（ｂ，ｃ）−１，４−ジオキセピン−11−
   イル〕エチルアミン、その付加塩および光学異性
   体である特許請求の範囲第１項又は第２項に記載
   の化合物及びその付加塩。 ８ 化合物がdl3−〔ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４
   −ジオキセピン−11−イル〕プロピルアミン、そ
   の付加塩および光学異性体である特許請求の範囲
   第１項又は第２項に記載の化合物及びその付加
   塩。 ９ 化合物がdlN−ジエチル３−〔ジベンゾ
   （ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕プ
   ロピルアミン、その付加塩および光学異性体であ
   る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合
   物及びその付加塩。 １０ 化合物がdlN−ジエチル２−〔３−クロロ
   ジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11
   −イル〕エチルアミン、その付加塩および光学異
   性体である特許請求の範囲第１項又は第２項に記
   載の化合物及びその付加塩。 １１ 化合物がＮ−ジエチル２−〔８−クロロジ
   ベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−
   イル〕エチルアミン、その付加塩および光学異性
   体である特許請求の範囲第１項又は第２項に記載
   の化合物及びその付加塩。 １２ 化合物がdlN−sec−ブチル２−〔ジベンゾ
   （ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エ
   チルアミン、その付加塩および光学異性体である
   特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物
   及びその付加塩。 １３ 化合物がdlN−terブチル２−〔ジベンゾ
   （ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エ
   チルアミン、その付加塩および光学異性体である
   特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物
   及びその付加塩。 １４ 化合物がdlN−メチル２−〔ジベンゾ
   （ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イル〕エ
   チルアミン、その付加塩および光学異性体である
   特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物
   及びその付加塩。 １５ 化合物がdlN−イソプロピル２−〔ジベン
   ゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イ
   ル〕エチルアミン、その付加塩および光学異性体
   である特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の
   化合物及びその付加塩。 １６ 化合物がdlN−ジエチル２−〔７，８−ジ
   クロロジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピ
   ン−11−イル〕エチルアミン、その付加塩および
   光学異性体である特許請求の範囲第１項又は第２
   項に記載の化合物及びその付加塩。 １７ 化合物がdlN−２〔７，８−ジクロロジベ
   ンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオキセピン−11−イ
   ル〕エチル−ピロリジン、その付加塩および光学
   異性体である特許請求の範囲第１項又は第２項に
   記載の化合物及びその付加塩。 １８ 化合物がdlN−ジメチル２−〔２−トリフ
   ルオロメチルジベンゾ（ｂ，ｅ）−１，４−ジオ
   キセピン−11−イル〕エチルアミン、その付加塩
   および光学異性体である特許請求の範囲第１項又
   は第２項に記載の化合物及びその付加塩。 １９ 化合物がdlN−ジエチル２−〔ジベンゾ
   （ｂ，ｅ）−１，４−チオキセピン−11−イル〕エ
   チルアミン、その付加塩および光学異性体である
   特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物
   及びその付加塩。 ２０ 一般式： （式中、ＲおよびR′は同じかまたは異なり、
   水素またはハロゲン原子、５炭素原子までの低級
   アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、 Ａは酸素または硫黄原子を表わし、 R₁およびR₂は同じかまたは異なり、水素原
   子、５炭素原子までの低級アルキル基を表わし、
   あるいは一緒になつて３から６炭素原子までのア
   ルキレン鎖を形成でき、そしてこれは３，４−メ
   チレンジオキシ−シクロヘキシルメチル基により
   任意に置換されたNH基により中断されることが
   あり、 ｎは２の整数を表わし、 ｍおよびm′は同じかまたは異なり、１または
   ２の整数である）を有する置換ジベンゾオキセピ
   ン化合物及びそれと治療上適合しうる鉱酸または
   有機酸との付加塩の製造方法において、 一般式： （式中、Ｒ，R′，Ａ，ｍおよびm′は前記の意
   味を有する）を有するヒドロキシフエニルＡ−安
   息香酸を脱水剤、例えば無水酢酸の作用または塩
   化チオニルの作用および第三アミンによる閉鎖に
   供して 一般式： （式中、Ｒ，R′，Ａ，ｍおよびm′の意味は上
   で定義した通りである）のジベンゾオキセピノン
   を得、 これを一般式： （式中、Arは任意に置換されたフエニル基を
   表わし、 R₄は低級アルキルまたはアルアルキル基で、
   これらは置換されていてもよい）のアルコキシカ
   ルボニルメチルホスホニウムのイリドの作用に選
   択的に供して一般式： （式中、Ａ，Ｒ，R′，R₄，ｍおよびm′は上で
   定義した通りである）の対応するアルコキシカル
   ボニルメチリデン誘導体を得、そしてこれを水素
   化剤の作用に従わせて一般式： （式中、Ａ，Ｒ，R′，R₄，ｍおよびm′は上記
   と同じである）のアルコキシカルボニルメチレン
   誘導体を得、そしてこれを水素化剤により、特に
   塩基性金属の混合水素化物により対応するエタノ
   ールに還元して一般式： （式中、Ｒ，R′，Ａ，ｍおよびm′は上で定義
   した通りである）の化合物を得、そしてこれを公
   知の方法により一般式： （式中、Ｒ，R′，ｍ，m′およびＡは前に定義
   した通りであり、 ＸはCl，Br，Ｉ、アルキルSO₃またはアリール
   SO₃である）のエステルに変換し、これを一般式
   ： （式中、R₁およびR₂は前に定義した通りであ
   る）のアミン誘導体と反応させて一般式のエチ
   ルアミン化誘導体を得、あるいは鉱酸または有機
   酸の添加により塩を形成させることを特徴とす
   る、上記方法。 ２１ 活性成分として一般式： （式中、ＲおよびR′は同じかまたは異なり、
   水素またはハロゲン原子、５炭素原子までの低級
   アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、 Ａは酸素または硫黄原子を表わし、 R₁およびR₂は同じかまたは異なり、水素原
   子、５炭素原子までの低級アルキル基を表わし、
   あるいは一緒になつて３から６炭素原子までのア
   ルキレン鎖を形成でき、そしてこれは３，４−メ
   チレンジオキシ−シクロヘキシルメチル基により
   任意に置換されたNH基により中断されることが
   あり、 ｎは２または３の整数を表わし、 ｍおよびm′は同じかまたは異なり、１または
   ２の整数である）を有する置換ジベンゾオキセピ
   ン化合物及びその付加塩の少なくとも一種を、不
   活性無毒性の製薬上容認しうる担体またはビヒク
   ルと混合してあるいは一緒に含む、ことを特徴と
   する抗抑うつ又は抗不安剤。 ２２ 活性成分が0.5から10mgの薬量で存在する
   特許請求の範囲第２１項記載の抗抑うつまたは抗
   不安剤。 ２３ 抗抑うつまたは抗不安剤が経口、直腸、非
   経口または舌下経路による投与に適合した適当な
   医薬形にある特許請求の範囲第２１項または第２
   ２項記載の抗抑うつまたは抗不安剤。