JPH0748331A - ナフタレン構造を有する新しい誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

ナフタレン構造を有する新しい誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学的組成物

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JPH0748331A
JPH0748331A JP3033192A JP3319291A JPH0748331A JP H0748331 A JPH0748331 A JP H0748331A JP 3033192 A JP3033192 A JP 3033192A JP 3319291 A JP3319291 A JP 3319291A JP H0748331 A JPH0748331 A JP H0748331A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、１−アルコキシ−（２−アシルア
ミノエチル）ナフタレンの誘導体、その製造方法および
それを含む薬剤に関する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ａは 【化２】 基、Ｒは線状または分枝低級アルキル基、の化合物。 【効果】 中枢神経、特に不安を緩解する、抗精神病的
および鎮痛の性質、並びに排卵、脳の血行循環、免疫変
調に関して価値のある薬理学的特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１−アルコキシ−（２−
アシルアミノエチル）ナフタレンの新しい誘導体、その
製造方法およびそれを含む薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】かなりの数の（２−アミノエチル）ナフ
タレンが以前に記述されてきた。特開昭５０−０８９３
５２号は解熱性、抗炎症性および鎮痛活性を有するナフ
タレン誘導体について記述している。特開昭６１−２８
２３４８号は殺菌剤として（アリールアルキルアミノ−
アルキル）ナフタレンについて記述している。米国特許
第４，３２７，０２２号は殺菌剤としてアミノアルキル
ジアルコキシ−ナフタレンについて記述している。ヨー
ロッパ特許第１４９，５８８号はリポキシゲナーゼの阻
害剤として、従って喘息、炎症および乾せんの治療に有
用な（ヒドロキシアミノアルキル）−メトキシナフタレ
ンについて記述している。フランス特許出願発行番号第
７０．４４７０９は鎮けい剤および血管拡張剤として１
−フェニル−２−〔２−ナフト−１−イル）エチルアミ
ノ〕エタノールについて記述している。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】本出願人は、１−アルコキシ
−（２−アシルアミノエチル）ナフタレンの新しい誘導
体が中枢神経、特に不安を緩解する、抗精神病的および
鎮痛の性質に関して、そして排卵、脳の血行循環、免疫
変調に関して価値のある薬理学的性質を持ち、上記のア
ミノアルキルナフタレン誘導体と明瞭に区別されること
を発見した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は、とりわ
け、一般式（Ｉ）
【化２５】 式中、
【０００５】Ａは
【化２６】 基を表わし、
【０００６】Ｒは線状または分枝低級アルキル基を表わ
し、Ｒ1 は水素原子または線状もしくは分枝低級アルキ
ル基を表わし、
【０００７】Ｒ2 は水素原子、場合によってはハロゲン
原子によって置換される線状もしくは分枝低級アルキル
基またはシクロアルキル基、アリールまたはヘテロアリ
ールまたは低級アリールアルキルまたは置換アリールま
たは置換ヘテロアリールまたは置換アリールアルキル
基、なおヘテロアリール基によって窒素、酸素または硫
黄の中から選ばれるヘテロ原子数１〜３の不飽和単環式
または二環式基で、同時に各環が４または５頂点を含ん
でなると解され、かつアリール基によってフェニルまた
はナフチルと解されるということに解釈され、場合によ
っては還元および／またはオキソ基によって置換される
イミダゾリル基、
【０００８】式
【化２７】
【０００９】式中、Ｇは線状または分枝低級アルキル基
を表わし、Ｒ3 とＲ4 は同一または相違し、両者は低級
アルキル基または水素原子またはフェニルまたは低級フ
ェニルアルキル基を表わし、またはＲ3 とＲ4 はそれら
が結び付く窒素原子と共に単環式または二環式ヘテロ環
式系を生成し、それは芳香族であってもなくてもよく、
同時に各環は別のヘテロ原子を含み、場合によっては１
個以上の低級アルキル、またはオキソ、アリールもしく
は低級アリールアルキル、または置換アリールもしくは
置換低級アリールアルキル基によって置換された５また
は６個の頂点を有し、なおＲ2 、Ｒ3 およびＲ4 の定義
においてアリールおよびアリールアルキルまたはヘテロ
アリール基を制限する用語“置換された”は、これらの
基が低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ルまたはハロゲン原子の中から選ばれる１個以上の基に
よって置換されることと解される、を表わし、
【００１０】またはＲ1 はＲ2 およびＮ−ＣＯ基と共に
式
【化２８】
【００１１】式中、Ａは炭素原子数２〜８の線状または
分枝アルキル基である、の誘導体、その異性体、エピマ
ーおよびジアステレオ異性体、だけでなく、もしその事
実が起るならば、薬学的に許容しうる酸によるその付加
塩、なお用語“低級アルキルおよび低級アルコキシ”は
炭素原子数１〜６の基を意味し、“環式アルキル”は炭
素原子数３〜８の基を意味する、誘導体である。
【００１２】もしその事実が起るならば、塩を得るため
に式（Ｉ）の化合物に加えることができる薬学的に許容
しうる酸の中に、含意される限定なしに、塩酸、硫酸、
酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスル
ホン酸およびショウノウ酸などの名を挙げることができ
る。
【００１３】本発明の対象はまた、出発物質として式
（II)
【化２９】
【００１４】式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）におけるの
と同じ意味を有する、の誘導体を使用し、それが
【００１５】式（III ）
【化３０】
【００１６】式中、Ｅはヒドロキシル、低級アルコキシ
またはハロゲンの中から選ばれる出発基を意味し、Ｇ、
Ｒ3 およびＲ4 は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、
場合によってはアルカリ性薬剤の存在において、の誘導
体により処理されて、式（Ｉ）の特定の場合の誘導体、
式（Ｉ／Ａ）
【００１７】
【化３１】
【００１８】式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＧは上
文と同じ意味を有し、ここにＲ2 は基
【００１９】
【化３２】
【００２０】を意味する、の誘導体に至り、それが所望
すれば、クロマトグラフィーおよび結晶化のような従来
の技術によって精製でき、それが所望すれば、薬学的に
許容しうる酸によって塩に転換できる工程、
【００２１】または式（IV） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ2 ′ （IV） 式中、Ｒ2 ′は場合によってはハロゲン原子によって置
換される線状もしくは分枝低級アルキル基または環式ア
ルキル基、場合によっては１個以上のハロゲン原子によ
ってまたは低級アルキル、低級アルコキシもしくはトリ
フルオロメチルの中から選ばれる基によって置換される
アリールまたはヘテロアリールまたは低級アリールアル
キル基、
【００２２】場合によっては還元および／またはオキソ
基によって置換されるイミダゾリル基、を意味する、の
塩化アシルによって、または対応する酸無水物によって
処理されて、式（Ｉ）の特別の場合の誘導体、式（Ｉ／
Ｂ）
【００２３】
【化３３】
【００２４】式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は上文と同じ定
義を有する、の誘導体に至り、それが必要なら、クロマ
トグラフィーおよび／または結晶化のような従来の技術
によって精製できる工程、
【００２５】Ｒ2 ′がハロゲン原子によって置換される
線状または分枝低級アルキル基を表わすとき、式（Ｉ／
Ｂ）の誘導体は、所望すれば式（Ｖ）
【００２６】
【化３４】
【００２７】式中、Ｒ3 およびＲ4 は上文と同じ定義を
有する、のアミンの作用を、第３アミンまたはアルカリ
金属の塩の過剰または存在において、受けることができ
て、上文に定義したような式（Ｉ／Ａ）の誘導体に至
り、所望すれば、クロマトグラフィーおよび／または結
晶化のような従来の技術によって精製され、そして／ま
たは薬学的に許容しうる酸によって塩に転換される工
程、
【００２８】Ｒ2 ′が少なくとも２個の炭素原子を含
み、ハロゲン原子によって置換される線状または分枝ア
ルキル置換基を表わすとき、そして同時にＲ1 が水素原
子を表わすとき、式（Ｉ／Ｂ）の誘導体は、所望すれ
ば、強塩基、好ましくはアルカリ金属のアルコラートの
作用を受けることができて、Ｒ1 とＲ2 がＮＣＯと共に
オキソ基によって置換され、場合によっては１個以上の
低級アルキル基によって置換される式（Ｉ）の特定の場
合の誘導体、式（Ｉ／Ｃ）
【００２９】
【化３５】
【００３０】式中、Ｒは上文と同じ意味を有し、Ａは炭
素原子数２〜８の線状または分枝アルキル基を表わす、
の誘導体に至り、所望すれば、結晶化およびクロマトグ
ラフィーの中から選ばれる技術によって精製される工程
を含んでなる式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。
【００３１】式（Ｉ）の化合物は価値のある薬学的性質
を有する。事実本発明の誘導体の薬学的研究は、それら
が低い毒性しかなく、メラトニン受容体に対して非常に
高い選択的親和性を有し、中枢神経系に大きな効果を有
し、特に鎮静、不安を解緩する、抗精神病性および鎮痛
の性質が明らかにされ、同様に微小循環において本発明
の生成物がストレス、睡眠異常、不安、季節性抑うつ
症、時差ぼけによる不眠症および疲労、精神分裂病、恐
慌発作、うつ病、食欲の調整、不眠症、精神的な問題、
てんかん、パーキンソン病、老人性痴呆、通常または病
理学的老化から生じるさまざまな障害、記憶喪失、アル
ツハイマー病、同様に脳の血行循環の治療に有用である
ことを権利主張することを可能ならしめることを示し
た。
【００３２】他の分野の活性において、本発明の生成物
が排卵の防止剤として、そして免疫調節剤としての性質
を持つことが明白であり、それゆえある種のがんの治療
に使用できること、外部から投与して乾せん、座瘡、脂
漏の治療に有用であり、皮ふを保護し、毛髪の生長を促
進することが明らかである。それらはまたその被覆に関
係する性質のために獣医的応用を持つことができる。
【００３３】本発明の対象はまた、式（Ｉ）の生成物を
含む薬学的組成物、または、もしその事実が起るなら
ば、薬学的に許容しうる酸による付加塩の、単独または
１種以上の薬学的に許容しうる不活性非毒性賦形剤また
はビヒクルと組合せた薬学的組成物である。
【００３４】本発明に係る薬学的組成物の中に、特に、
経口、非経口、経鼻、経皮性、経腸、舌下、眼科的また
は呼吸系投与、および特に単純または糖衣丸剤、舌下
錠、小袋、包み、カプセル、ｇｌｏｓｓｅｔｔｅｓ、錠
剤、座薬、乳剤、軟膏、皮ふ用ゲル、経口および注射使
用のための小瓶、などに適したものの名を挙げることが
できる。
【００３５】投与量は患者の年令および体重、投与の経
路、治療のための症状およびそれが関係させられる治療
によって変化し、２４時間に０．１ｍｇ〜１ｇの範囲に
及ぶ。
【００３６】
【実施例】次の実施例は、どの面においても制限するこ
となく、本発明を説明する。“調製”において記述され
ている生成物は本発明の一部ではない。しかしながら、
それらの記述は本発明の理解を容易にする。
【００３７】調製例 １ ２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチルアミン 工程Ａ：エチル（７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸塩 ５０ｇの７−メトキシ−１−テトラロン、４０ｇのエチ
ルブロモアセテートおよび１５０ｍｌのベンゼンを滴下
漏斗を経て混合した。活性化亜鉛充填剤（ｆｉｌｉｎｇ
ｓ）を、続いてヨー素の結晶をレホルマトスキー反応の
ために混合物に加えた。混合物を６０℃に加熱し、次い
で４５分間還流させた。
【００３８】混合物を塩酸の存在において水冷下に加水
分解し、ベンゼンで抽出し、Ｐ2 Ｏ 5 の存在において乾
燥および沸騰させた。次いで濾過および乾燥した。残留
物をそのまま次の工程に使用した。 収率：８０％
【００３９】工程Ｂ：エチル（７−メトキシナフト−１
−イル）酢酸塩 ７．３５ｇの硫黄を５０ｇのエチル（７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）酢
酸塩と混合し、その混合物を２１５℃で１０時間加熱し
た。その後冷却し、３００ｍｌの酢酸エチルを加えた。
混合物を３０分間撹拌し、濾過次いで乾燥した。得られ
た残留物をそのまま鹸化工程で使用した。 収率：７０％
【００４０】工程Ｃ：（７−メトキシナフト−１−イ
ル）酢酸 ２０％エタノール性水酸化ナトリウム溶液２５０ｍｌ中
の上文で得たエチル（７−メトキシナフト−１−イル）
酢酸塩の混合物を還流のもとに３時間加熱した。混合物
を乾燥し、残留物をエーテル中で洗浄し、塩化水素ガス
の流れによって沈殿させた。 融点：１５５〜１５６℃ 収率：６８％
【００４１】工程Ｄ：（７−メトキシナフト−１−イ
ル）アセチルクロリド 上文で得た（７−メトキシナフト−１−イル）酢酸をク
ロロホルム３００ｍｌ中で加熱して溶解した。混合物を
還流のもとに加熱し、次いで塩化チオニルを滴下添加し
た。混合物を２時間還流し、乾燥するまで蒸発を行っ
た。油状物を得たが冷却して結晶化させた。得られた残
留物をそのまま次工程に使用した。
【００４２】工程Ｅ：（７−メトキシナフト−１−イ
ル）アセトアミド 上記で得た（７−メトキシナフト−１−イル）アセチル
クロリドを無水エーテル２００ｍｌに溶解した。氷／塩
浴で溶液を冷却後、２００ｍｌの濃アンモニア水溶液を
撹拌しながら加えた。混合物を３０分間撹拌し、生成し
た沈殿を回転して沈降させ、エタノールで再結晶させ
た。 収率：９５％ 融点：２０１〜２０２℃
【００４３】工程Ｆ：（７−メトキシナフト−１−イ
ル）アセトニトリル 工程Ｅで得た（７−メトキシナフト−１−イル）アセト
アミドを無水ＴＨＦ８０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミ
ンを加えた。溶液を氷浴で冷却し、次いで無水トリフル
オロ酢酸を磁気撹拌しながら滴下添加した。撹拌を室温
で１時間続けた。その後混合物を乾燥し、残留物を水中
に取り入れた。生成した沈殿を回転して沈降させ、乾燥
し、イソプロピルエーテルで再結晶させた。 収率：８３％ 融点：８２〜８４℃ スペクトル特性：赤外：２２４０ｃｍ-1ＣＮ
【００４４】工程Ｇ：２−（７−メトキシナフト−１−
イル）エチルアミン アンモニアで飽和したエタノール中の（７−メトキシナ
フト−１−イル）の溶液をオートクレーブ中に置いた。
３００気圧でラネーニッケルと水素を加えた。混合物を
６０℃で一夜撹拌し、次いで濾過した。濾液を眞空のも
とに蒸発し、このようにして得た油状物を出発物質とし
て使用した。
【００４５】調製例 ２ Ｎ〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕Ｎ
−メチルアミン 表題の生成物を調製例１と同じ手順を、ただし工程Ｅで
アンモニアをメチルアミンによって置き換えて続けるこ
とによって得た。
【００４６】調製例 ３ ２−（６−メトキシナフト−１−イル）エチルアミン 標題の生成物を調製例１と同じ手順を、ただし工程Ａで
７−メトキシ−１−テトラロンを６−メトキシ−１−テ
トラロンによって置き換えて続けることによって得た。
【００４７】調製例 ４ ２−（５−メトキシナフト−１−イル）エチルアミン 標題の生成物を調製例１と同じ手順を、ただし工程Ａで
７−メトキシ−１−テトラロンを５−メトキシ−１−テ
トラロンによって置き換えて続けることによって得た。
【００４８】調製例 ５ ２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチルアミン 標題の生成物を調製例１と同じ手順を、ただし工程Ａで
７−メトキシ−１−テトラロンを７−メトキシ−２−テ
トラロンによって置き換えて続けることによって得た。
【００４９】調製例 ６ ２−（６−メトキシナフト−２−イル）エチルアミン 標題の生成物を調製例１と同じ手順を、ただし工程Ａで
７−メトキシ−１−テトラロンを６−メトキシ−２−テ
トラロンによって置き換えて続けることによって得た。
【００５０】実施例 １ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
アセトアミド ０．０１ｍｌの２−（７−メトキシナフト−１−イル）
エチルアミンをピリジン６ｍｌに溶解した。混合物を撹
拌しながら氷浴で冷却し、０．０１２モルの塩化アセチ
ルを滴下添加した。撹拌を３０分間維持し、次いで反応
媒体を氷上に注いだ。生成した沈殿を回転して沈降さ
せ、洗浄し、乾燥し、イソプロピルエーテルで再結晶さ
せた。 収率：９２％ 融点：１０９〜１１０℃ スペクトル特性：赤外：３２４０ｃｍ-1ｖＮＨ １６４０ｃｍ-1ｖＣＯ １Ｈ核磁気共鳴：溶媒ＣＤＣｌ3 δ：１．９３ｐｐｍ，ｓｉｎｇｌｅｔ，３Ｈ，ＣＯＣＨ
3 δ：３．９６ｐｐｍ，ｓｉｎｇｌｅｔ，３Ｈ，ＯＣＨ3
【００５１】実施例 ２ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
フェニルアセトアミド ０．０１モルの２−（７−メトキシナフト−１−イル）
エチルアミン塩酸塩（エーテル中に２−（７−メトキシ
ナフト−１−イル）エチルアミンを溶解し、塩化水素ガ
スの流れを通気し、その後生成した沈殿を回転沈降させ
て得た）を水／クロロホルム混合物６０ｍｌに溶解し
た。０．０１モルの炭酸カリウムを磁気撹拌のもとに加
えた。
【００５２】混合物を冷却し、０．０１２モルの塩化フ
ェニルアセチルを滴下添加した。撹拌を室温で３０分間
保持し、クロロホルム相を乾燥し、残留物をイソプロピ
ルエーテルで再結晶させた。 収率：９２％ 融点：１０１〜１０２℃ スペクトル特性：赤外：３２２０ｃｍ-1ｖＮＨ １６４０ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．５０ｐｐｍ、ｃｌｕｍｐ、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｎ δ：３．９３ｐｐｍ、ｓｉｎｇｌｅｔ、１Ｈ、ＯＣＨ3
【００５３】実施例 ３ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
イソブチルアミド 標題の化合物を実施例１と同じ手順を、ただし塩化アセ
チルを塩化イソブチルによって置き換えて続けることに
よって得た。 収率：９１％ 融点：７７〜７８℃ スペクトル特性：赤外：３２４０ｃｍ-1ｖＮＨ １６４０ｃｍ-1ｖＣＯ １６２０ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：１．１１ｐｐｍ、ダブルレット、６Ｈ、２ＣＨ
3 （イソプロピル） δ：２．２９ｐｐｍ、多重線、１Ｈ、ＣＨ（ＣＯＣＨ） δ：３．９８ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００５４】実施例 ４ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
プロピオナミド 標題の化合物を実施例１と同じ手順を、ただし塩化アセ
チルを塩化プロピオニルによって置き換えて続けること
によって得た。 融点：１０４〜１０４．５℃
【００５５】実施例 ５ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
ペンタナミド 標題の化合物を実施例と同じ手続を、ただし塩化アセチ
ルを塩化ペンタノイルによって置き換えて続けることに
よって得た。 結晶化溶媒：シクロヘキサン 融点：９０℃
【００５６】実施例 ６ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド すなわち１−｛２−〔（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）アセトアミドエチル｝−７−メトキシナフタレン
【００５７】
【化３６】
【００５８】０．０２モルの２−（７−メトキシナフト
−１−イル）エチルアミンと０．０２２モルのメチル
（−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）酢酸塩の混合
物を磁気撹拌のもとに温度８０℃で３時間加熱した。反
応媒体を僅かに酸性の水の中に取り入れ、生成した沈殿
を回転して沈降させ、ジ−ｎ−ブチルエーテルで再結晶
させた。 収率：５５％ 融点：１２５〜１２６℃ スペクトル特性：赤外：３３１０ｃｍ-1ｖＮＨ ３０６０─２８２０ｃｍ-1ｖＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ2 ） １６９０ｃｍ-1ｖＣＯ（ＣＯＮ） １６３０─１６００ｃｍ-1ｖＣＣ（芳香族） １０３０ｃｍ-1ｖＯＣＨ3 1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．８８ｐｐｍ、シングレット、２Ｈ、ＮＨＣＯＣ
Ｈ2 δ：４．００ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００５９】実施例 ７ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−４−クロロブチルアミド ０．０２モルの２−（７−メトキシナフト−１−イル）
エチルアミン塩酸塩を水／クロロホルム混合物に溶解し
た。炭酸カリウムを加え、混合物を氷浴中で１５分間撹
拌した。０．０２２モルの４−クロロブチリル塩化物を
その後滴下添加した。撹拌を室温で半時間保持した。そ
の後クロロホルム相を乾燥し、残留物をトルエン／シク
ロヘキサン混合物（１：１）で再結晶させた。 収率：９３％ 融点：９７〜９８℃ スペクトル特性：赤外：３３２０ｃｍ-1ｖＮＨ １６３５ｃｍ-1ｖＣＯ
【００６０】実施例 ８ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
ピロリジン−２−オン ０．０１モルのナトリウムを５０ｍｌのエタノールに溶
解し、実施例７で得たＮ−〔２−（７−メトキシナフト
−１−イル）エチル〕クロロ−４−ブチルアミドを磁気
撹拌のもとに加えた。撹拌を２０分間続け、次いで混合
物を乾燥し、残留物を４０ｍｌの無水ジメチルホルムア
ミドに可溶性にした。溶液を沸点に７時間加熱し、その
後眞空のもとに蒸発させ、残留物をエーテル中に溶か
し、その後濾過し、乾燥した。残留物を石油エーテルで
再結晶させた。 収率：３５％ 融点：６０〜６１℃ スペクトル特性：赤外：３０６０−２８２０ｃｍ-1ｖＣ
Ｈ １６７０ｃｍ-1ｖＣＯ
【００６１】実施例 ９ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−ブロモアセトアミド ４−クロロブチリル塩化物を塩化ブロモアセチルによっ
て置き換えて、実施例と同じ手順。 融点：１０１〜１０１℃ 収率：９３％ スペクトル特性：赤外：３２６０ｃｍ-1ｖＮＨ １６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：２．８３ｐｐｍ、シングレット、２Ｈ、（ＣＨ2 Ｂ
ｒ） δ：３．９８ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、（ＯＣ
Ｈ3 ）
【００６２】実施例 １０ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−モルホリノアセトアミド ０．０１モルのモルホリンを磁気撹拌のもとに５０ｍｌ
のアセトンに溶解し、０．０１２モルのトリエチルアミ
ンと０．０１モルのＮ−〔２−（７−メトキシナフト−
１−イル）エチル〕−２−ブロモアセトアミドを加え
た。混合物を磁気撹拌のもとに１時間還流させた。生成
した沈殿を回転して沈降させ、濾液を蒸発させた。残留
物をアルカリ性の水に取り入れ、沈殿を回転沈降させ、
洗浄し、乾燥し、トルエン／シクロヘキサン混合物を再
結晶させた。 スペクトル特性：赤外：１６４５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９８ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3 δ：２．９２ｐｐｍ、シングレット、２Ｈ、（ＣＯ−Ｃ
Ｈ2 ） 融点：１１４〜１１５℃ 収率：９３％
【００６３】実施例 １１ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）
メチル〕ピペラジン−１−イル｝アセトアミド塩酸塩 標題の生成物を前の実施例を、ただしモルホリンを１−
〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル〕ピペ
ラジンによって置き換えて進行させることによって得
た。塩酸塩は生成物をアセトンに溶解し、塩化水素ガス
の流れを通気し、蒸発させ、無水アルコールで再結晶さ
せることによって得た。 スペクトル特性：赤外：１６７０ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９９ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3 融点：２０７〜２０８℃ 収率：９０％
【００６４】実施例 １２ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−Ｎ−メチルアセトアミド 標題の生成物を実施例１における２−（７−メトキシナ
フト−１−イル）エチルアミンをＮ−〔２−（７−メト
キシナフト−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルアミンに
よって置き換えることによって得た。 スペクトル特性：赤外：１６４０ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９８ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００６５】実施例 １３ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
ベンザミド 標題の生成物を実施例２における塩化フェナセチルを塩
化ベンゾイルによって置き換えることによって得た。 スペクトル特性：赤外：１６４０ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９８ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3 融点：１２８〜１３０℃ 収率：９４％
【００６６】実施例 １４ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
パラトルオイルカルボキサミド 標題の生成物を実施例２における塩化フェニルアチセル
を塩化パラトルオイルによって置き換えることによって
得た。 スペクトル特性：赤外：１６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００６７】実施例 １５ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−４−フルオロベンザミド 標題の生成物を実施例２における塩化フェニルアセチル
を塩化パラフルオロベンゾイルによって置き換えること
によって得た。 スペクトル特性：赤外：１６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００６８】実施例 １６ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−３−トリフルオロベンザミド 標題の生成物を実施例２における塩化フェニルアセチル
を塩化３−トリフルオロメチルベンゾイルによって置き
換えることによって得た。 スペクトル特性：赤外：１６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００６９】実施例 １７ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−３，５−ジクロロベンザミド 標題の生成物を実施例２における塩化フェナセチルを塩
化３，５−ジクロロベンゾイルによって置き換えること
によって得た。 収率：９３％ 融点：１３８℃
【００７０】実施例 １８ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
イソニコチナミド 標題の生成物を実施例２における塩化フェナセチルを塩
化イソニコチルイルによって置き換えることによって得
た。 スペクトル特性：赤外：１６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００７１】実施例 １９ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−チオフェネカルボキサミド 標題の生成物を実施例２における塩化フェニルアセチル
を塩化チオフェンカルボニルによって置き換えることに
よって得た。 スペクトル特性：赤外：１６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００７２】実施例 ２０ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−キノキサリンカルボキサミド 標題の生成物を実施例２における塩化フェニルアセチル
を塩化２−キノキサロリルによって置き換えることによ
って得た。 スペクトル特性：赤外：１６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００７３】実施例 ２１ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
インドール−カルボキサミド 標題の生成物を実施例２における塩化フェナセチルを塩
化２−インドリルによって置き換えることによって得
た。 融点：１９８〜１９９℃ スペクトル特性： 赤外：３４００ｃｍ-1ｖＮＨ（インドール） ３３００ｃｍ-1 １６４０ｃｍ-1 1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９８ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００７４】実施例 ２２ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−ベンジルアミノアセトアミド 標題の生成物を実施例１０と同じ手順をモルホリンをベ
ンジルアミンによって置き換えることによって続けるこ
とによって得た。 スペクトル特性：赤外：１６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００７５】実施例 ２３ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−（Ｎ′，Ｎ′−ジエチル）アミノアセトアミド 標題の化合物を実施例１０と同じ手順を、ただしモルホ
リンをＮ，Ｎ−ジエチルアミンによって置き換えて続け
ることによって得た。 スペクトル特性：赤外：１６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００７６】実施例 ２４ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−アミノアセトアミド塩酸塩 ０．０１２モルのヘキサメチレンテトラミンを磁気撹拌
のもとにクロロホルム１５ｍｌに溶解し、クロロホルム
２０ｍｌに溶解した実施例９で得たＮ−〔２−（７−メ
トキシナフト−１−イル）エチル〕−２−ブロモアセト
アミド０．０１モルを導入した。混合物を１００時間還
流させ、回転して沈降させ、乾燥した。沈殿をすり合せ
ガラスフラスコ中に導入し、１５０ｍｌのアルコールと
３０ｍｌの濃塩酸を加えた。混合物を２時間還流させ、
次いで溶媒を蒸発させ、残留物を９０℃のアルコールで
再結晶させた。 スペクトル特性：赤外：１６３５ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００７７】実施例 ２５ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕アセトアミド 標題の生成物を実施例１０と同じ手順を、ただしモルホ
リンを１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンによっ
て置き換えて続けることによって得た。
【００７８】実施例 ２６ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕アセトアミド 標題の生成物を実施例１０と同じ手順を、ただしモルホ
リンを１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリ
ジンによって置き換えて続けることによって得た。
【００７９】実施例 ２７ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
ブチルアミド 標題の生成物を実施例１と同じ手順を、ただし塩化アセ
チルを塩化ブチリルによって置き換えて続けることによ
って得た。 融点：９９℃
【００８０】実施例 ２８ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−４−イミダゾリルアセトアミド ０．０１モルの２−（７−メトキシナフト−１−イル）
エチルアミン塩酸塩をクロロホルム／水混合物６０ｍｌ
に溶解し、０．０２５モルの炭酸カリウムを磁気撹拌の
もとに加えた。混合物を冷却し、０．０１２モルの４−
イミダゾールアセチルクロリド塩酸を滴下添加した。撹
拌を室温で３０分間続け、クロロホルム相を乾燥するま
で蒸発させた。残留物をその後再結晶させた。 収率：６７％ スペクトル特性：赤外：１６４０ｃｍ-1ｖＣＯ1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．９１ｐｐｍ、シングレット、１Ｈ、ＯＣＨ3
【００８１】実施例 ２９ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−イミダゾリノン−４−カルボキサミド 標題の生成物を実施例１と同じ手順を、ただし塩化アセ
チルを２−イミダゾリノン−４−カルボキシルクロリド
によって置き換えて続けることによって得た。 収率：５５％ スペクトル特性：1 Ｈ核磁気共鳴、溶媒ＣＤＣｌ3 δ：３．８９ｐｐｍ、シングレット、１Ｈ、ＯＣＨ3
【００８２】実施例 ３０ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
クロロヘキサンカルボキサミド（Ｒ2 ＝シクロヘキシ
ル） 標題の生成物を実施例１と同じ手順を、ただし塩化アセ
チルを塩化シクロヘキサンカルボキシルによって置き換
えて続けることによって得た。 再結晶溶媒：シクロヘキサン 融点：１０５〜１０６℃
【００８３】実施例 ３１ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
シクロプロパンカルボキサミド（Ｒ2 ＝シクロプロピ
ル） 標題の生成物を実施例１と同じ手順を、ただし塩化アセ
チルを塩化シクロペロピルカルボキシルで置き換えて続
けることによって得た。 結晶化溶媒：シクロヘキサン 融点：９１〜９２℃
【００８４】実施例 ３２ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
ヨードアセトアミド 標題の生成物を実施例９で得たＮ−〔２−（７−メトキ
シナフト−１−イル）エチル〕−２−ブロモアセトアミ
ドをヨー化カリウムで処理することによって得た。 再結晶化溶媒：エタノール 融点：１１０〜１１２℃
【００８５】実施例 ３３ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
ホルムアミド ０．０１モルの２−（７−メトキシナフト−１−イル）
エチルアミンと０．０２モルのギ酸を磁器るつぼ中に入
れ、乾燥残留物が得られるまで加熱した。これを再結晶
させた。 融点：９３℃ スペクトル特性： 核磁気共鳴： δ：４．０５ｐｐｍ、シングレット、３Ｈ、ＯＣＨ3
【００８６】実施例 ３４ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
シクロブタンカルボキサミド 標題の生成物を実施例１と同じ手順を、ただし塩化アセ
チルを塩化シクロブタンカルボキシルによって置き換え
て続けることによって得た。
【００８７】実施例 ３５ Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
シクロペンタンカルボキサミド 標題の生成物を実施例１と同じ手順を、ただし塩化アセ
チルを塩化シクロペンタンカルボキシルによって置き換
えて続けることによって得た。
【００８８】前述の実施例に従って進行させて次の誘導
体も得た。 Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−４−ブロモブチルアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−５−ブロモペンタナミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−３−ブロモプロピオナミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−３−モルホリノプロピオナミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−３−モルホリノブチルアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−４−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシ−フェニ
ル）メチル〕ピペラジン−１−イル｝ブチルアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−３−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシ−フェニ
ル）メチル〕−ピペラジン−１−イル｝プロピオナミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
ピペラジン−２−オン Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−ブロモプロピオナミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕
−２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシ−フェニ
ル）メチル〕ピペラジン−１−イル｝プロピオナミド
【００８９】前述の実施例における２−（７−メトキシ
ナフト−１−イル）エチルアミンを２−（６−メトキシ
ナフト−１−イル）エチルアミンまたは２−（５−メト
キシナフト−１−イル）エチルアミンにより置き換える
ことによって、それぞれナフタレンの位置６または５で
メトキシル化した前述の実施例の生成物を、位置７でメ
トキシル化した誘導体の代わりに得た。
【００９０】前述の実施例における２−（７−メトキシ
ナフト−１−イル）エチルアミンを２−（７−メトキシ
ナフト−２−イル）エチルアミンにより置き換えること
によって、次の誘導体を得た。
【００９１】Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イ
ル）エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
フェニルアセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
イソブチルアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
プロピオナミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
ペンタナミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド
【００９２】Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イ
ル）エチル〕−４−クロロブチルアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
ピロリジン−２−オン Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−ブロモアセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−モルホリノアセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキシ−フェニ
ル）メチル〕ピペラジン−１−イル｝アセトアミド塩酸
塩
【００９３】Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イ
ル）エチル〕−Ｎ−メチルアセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
ベンザミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
パラトルオイルカルボキサミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−４−フルオロベンザミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−３−トリフルオロメチルベンザミド
【００９４】Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イ
ル）エチル〕−３，５−ジクロロベンザミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
イソニコチンアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−チオフェンカルボキサミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−キノキサリンカルボキサミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
インドール−２−イルカルボキサミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−ベンジルアミノアセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−（Ｎ′，Ｎ′−ジエチル）アミノアセトアミド
【００９５】Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イ
ル）エチル〕−２−アミノアセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
ブチルアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−４−イミダゾリルアセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
−２−イミダゾリノン−４−カルボキサミド
【００９６】Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イ
ル）エチル〕シクロヘキサンカルボキサミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
シクロプロパンカルボキサミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
ヨードアセトアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
ホルムアミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
シクロブタンカルボキサミド Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−２−イル）エチル〕
シクロペンタンカルボキサミド
【００９７】これらの合成において２−（７−メトキシ
ナフト−２−イル）エチルアミンが２−（６−メトキシ
ナフト−２−イル）エチルアミンによって置き換えられ
るなら、位置６にメトキシ基を持つ前述の生成物の異性
体が得られる。
【００９８】本発明の誘導体の薬理学的研究 実施例 Ａ 急性毒性の研究 急性毒性を８匹のマウス（２６±２ｇ）からなる群に経
口投与後評価した。動物は最初の日と処置に続く２週間
の毎日の経過の間じゅう規則正しい間隔で観察した。動
物の５０％の死を引き起こすＬＤ50を評価した。
【００９９】試験した生成物のＬＤ50は研究した化合物
のほとんどに対して１０００ｍｇ・ｋｇ-1より大きく
て、このことは本発明の化合物が低い毒性しかないこと
を示す。
【０１００】実施例 Ｂ 活動度の測定 動物を暗い環境中に置いた光電池を備え付けたプレキシ
ガラスの箱の中に入れた。６匹の動物を同時に試験し、
各動物による光電ビームの中断の数を１時の間コンピュ
ーターによって記録した。試験した化合物はおりの中に
動物を入れる直前に腹膜内に投与した。本発明の化合物
は動物の活動度を低下させた。
【０１０１】実施例 Ｃ 四板試験 本発明の生成物を１０匹のマウスからなる群に食道内投
与した。１群にはアカシアシロップを飲ませた。試験す
る生成物を投与した後３０分、動物を床が４枚の金属板
で作られたおりの中に入れた。各時間動物は軽い電気的
衝撃（０．３５ｍＡ）を受けて１枚の板から別の板へ行
く。マウスが１枚の板から別の板へ行く回数を１分間記
録した。投与後、本発明の化合物はマウスが１枚の板か
ら他の板へ行く回数を著しく増大し、本発明のこれらの
誘導体の不安を緩解する活性を示した。
【０１０２】実施例 Ｄ 虚血性微小循環に関する本発明の生成物の活性 普通の腸骨の動脈の結紮後雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗ
ｌｅｙ種のラットの挙睾筋の筋肉について実験的研究を
行った。
【０１０３】筋肉をＣＯ2 ／Ｎ2 （５／９５％）のガス
状混合物で平衡させた重炭酸塩緩衝液をかん流させた透
明な小室内に置いた。挙睾筋をかん注する１次または２
次細動脈の直径と赤血球の速度を測定し、細動脈の血液
の流れを計算した。同一の情報を４つの異なる型の静脈
について得た。
【０１０４】同じ型の測定を同時に、 正常のかん流した挙睾筋について 結紮した挙睾筋、すなわち結紮後２、７、１４および２
１日の虚血挙睾筋について行なった。２群の動物を、す
なわち 未処理対照群 ０．１ｍｇ・ｋｇ-1／日の割合で本発明の生成物を経口
的に処理した群について研究した。
【０１０５】対照と比較して処置した動物には赤血球の
速度にも、標準的にかん注された挙睾筋の筋肉の血管の
直径にも差が全く注目されなかった。
【０１０６】他方、虚血性の挙睾筋の筋肉において細動
脈の平均直径は対照よりも処置した動物の方が良好であ
った。赤血球の速度は２１日間の処置によって正常化し
た。
【０１０７】事実、処置した動物においては赤血球の速
度および結紮後７日で測定した血液の流れは非虚血性挙
睾筋で得た値と意味あり気には違わなかった。これらの
結果は細動脈の血圧を変えることなく得られた。
【０１０８】これらの結果は、本発明の化合物による長
期間の処置は虚血性領域の血液によるかん注および微小
循環を改善することを示す。
【０１０９】実施例 Ｅ 免疫反応の刺激 ６匹のマウスからなる群に羊の赤血球を投与した。これ
らの群のマウスをその後６日間本発明の化合物によって
同時に処置し、対照群はプラセボで処置した。マウスを
その後４週間１匹だけのままにし、次いで本発明の生成
物をもう投与することなく羊の赤血球を繰返し注射し
た。免疫反応を繰返し注射後３日で評価した。免疫反応
は本発明の化合物を使用して処置した群において著しく
高まった。
【０１１０】実施例 Ｆ 排卵の防止 規則正しい４日のサイクルを持つ大人の雌のラットを使
用した。膣の細菌検査用標本を毎日採取し、少なくとも
２度連度した４日のサイクルを示した後ラットを選定し
た。
【０１１１】各サイクルは２日の発情静止期、１日の前
発情期および１日の発情期からなっていた。前発情期の
日の午後に、黄体形成ホルモンを脳下垂体によって血液
中に放出した。このホルモンは排卵を引き起こし、それ
は発情期の日の卵管内の卵の存在によって示された。
【０１１２】本発明の化合物を発情期の日の正午に経口
投与した。処置したラットと対照のラットを発情期の日
に殺し、卵管を検査した。処置したラットの卵管内の卵
の数の著しい減少に気づいた。
【０１１３】実施例 Ｇ 鎮痛活性の証明 疼痛に対する効果をＳｉｅｇｍｕｎｄ（Ｓｉｅｇｍｕｎ
ｄ．Ｅ．Ａ．，Ｃａｄｍｕｓ Ｒ．Ａ．＆ Ｇｏｌｕ：
Ｊ．Ｐｈａｅｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１１９，１８７４
（１９５４））によって記述された技術に由来する工程
成績表によってマウス（２３〜２５ｇ）について研究し
た。１２の動物群に無作為化によって分けたマウスに
０．０２％のフェニル−ｐ−ベンゾキノン（シグマ（Ｓ
ｉｇｍａ）社製）のアルコール水溶液の腹膜内注射前１
時間に経口的処置（対照の場合には賦形剤）を行った。
伸張運動を注射後５分目と１０分目の間に計数した。本
発明のかなりの化合物が鎮痛活性を持つように思われ
た。
【０１１４】実施例 Ｈ バルビツール酸塩誘発睡眠の相乗 マウス（２２〜２５ｇ）にペントバルビタールを５０ｍ
ｇ・ｋｇ-1腹膜内に注射した。睡眠の発現と継続の時間
を測定した。動物は直立反射を失なう時睡っていること
が認められた。試験される化合物をバルビツール酸塩注
射前３０分に腹膜内に投与した。本発明のかなりの生成
物がペントバルビタールにより誘発される睡眠の継続を
増大した。
【０１１５】実施例 Ｉ メラトニン受容体に対する結合試験 メラトニン受容体に対する本発明の化合物の結合を従来
の技術によって行なった。本発明の化合物はメラトニン
それ自体に対するよりも大きい親和力を持ってメラトニ
ン受容体に非常に明確に結合するように思われる。最も
有益にはＫｄ５．５×１０-13 を有し、しかるに一方メ
ラトニンそれ自体はＫｄ６．３×１０-1 1 を持ち、この
ことは本発明のかなりの生成物がメラトニン受容体に選
択的な親和力を有し、それはメラトニンそれ自体に対す
るよりも１００倍も大きいことを意味する。
【０１１６】実施例 Ｊ 血液グルコース低下活性の研究 雄のＫＫマウスを８週間の時期おりの中に入れた。４〜
５ケ月の時期に体重が４０ｇ以上であるときにそれらを
実験に使用した。本発明の化合物をアカシアシロップに
懸濁した。試験する各化合物を血液試料採取前１８時間
で経口投与した。
【０１１７】血液をヘマトクリット管中へ尾側の静脈か
ら試料採取によって収集し、次いで遠心分離にかけた。
血しょうを収集し、血液グルコース濃度を測定した。本
発明のかなりの化合物が血液グルコースを著しく減少さ
せるように思われる。
【０１１８】実施例 Ｋ 薬剤的組成物：錠剤 ５０ｍｇのＮ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕ブチルアミ ドを含む錠剤 Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）メチル〕ブチルアミド ５０ｇ 小麦デンプン １５ｇ コーンスターチ １５ｇ ラクトース １５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 233/73 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 209/42 9284−4Ｃ 213/81 233/60 241/44 295/14 Ｚ Ａ 333/38 (72)発明者 セド ユー フランス国リュ セデックス，リュ デュ プロフェスール ルグス ３ (72)発明者 ベアトリス ギュアルディオラ フランス国ヌイリ スール セーヌ，リュ エドアール，ノルチェ ６ (72)発明者 ダニエル レシュール フランス国ゴンドゥクル，リュ ドゥ ヴ ェルデゥン 20

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ａは 【化２】 基を表わし、 Ｒは線状または分枝低級アルキル基を表わし、 Ｒ1 は水素原子または線状もしくは分枝低級アルキル基
    を表わし、 Ｒ2 は水素原子、場合によってはハロゲン原子によって
    置換される線状もしくは分枝低級アルキル基またはシク
    ロアルキル基、アリールまたはヘテロアリールまたは低
    級アリールアルキルまたは置換アリールまたは置換ヘテ
    ロアリールまたは置換アリールアルキル基、なおヘテロ
    アリール基によって窒素、酸素または硫黄の中から選ば
    れるヘテロ原子数１〜３の不飽和単環式または二環式基
    で、同時に各環が４または５頂点を含んでなると解さ
    れ、かつアリール基によってフェニルまたはナフチルと
    解されるということに解釈され、場合によっては還元お
    よび／またはオキソ基によって置換されるイミダゾリル
    基、 式 【化３】 式中、Ｇは線状または分枝低級アルキル基を表わし、Ｒ
    3 とＲ4 は同一または相違し、両者は低級アルキル基ま
    たは水素原子またはフェニルまたは低級フェニルアルキ
    ル基を表わし、またはＲ3 とＲ4 はそれらが結び付く窒
    素原子と共に単環式または二環式ヘテロ環式系を生成
    し、それは芳香族であってもなくてもよく、同時に各環
    は別のヘテロ原子を含み、場合によっては１個以上の低
    級アルキル、またはオキソ、アリールもしくは低級アリ
    ールアルキル、または置換アリールもしくは置換低級ア
    リールアルキル基によって置換された５または６個の頂
    点を有し、なおＲ2 、Ｒ3 およびＲ4 の定義においてア
    リールおよびアリールアルキルまたはヘテロアリール基
    を制限する用語“置換された”は、これらの基が低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハ
    ロゲン原子の中から選ばれる１個以上の基によって置換
    されることと解される、を表わし、 またはＲ1 はＲ2 およびＮ−ＣＯ基と共に式 【化４】 式中、Ａは炭素原子数２〜８の線状または分枝アルキル
    基である、の誘導体、だけでなく、もしその事実が起る
    ならば、その異性体、エピマーおよびジアステレオ異性
    体並びに薬学的に許容しうる酸によるその付加塩、なお
    用語“低級アルキルおよび低級アルコキシ”は炭素原子
    数１〜６の基を意味し、“シクロアルキル”は炭素原子
    数３〜８の基を意味する、化合物。
  2. 【請求項２】 ＯＲ基が７の位置にある請求項１記載の
    化合物、だけでなく、もしその事実が起るならば、その
    異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体並びに薬学
    的に許容しうる酸によるその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素原子を表わすかまたはＲ2 お
    よびＮ−ＣＯ基と共に系ピロリジン−２−オンを生成す
    る請求項１記載の化合物、だけでなく、もしその事実が
    起るならば、その異性体、エピマーおよびジアステレオ
    異性体並びに薬学的に許容しうる酸によるその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が場合によってはハロゲン原子によ
    って置換される線状または分枝低級アルキル基またはシ
    クロアクキル基、場合によっては１個以上のハロゲン原
    子または低級アルキル、低級アルコキシもしくはトリフ
    ルオロメチルの中から選ばれる基にって置換されるアリ
    ールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール基また
    は低級アリールアルキル基、次式 【化５】 式中Ｇは線状または分枝低級アルキル基を表わし、Ｒ3
    とＲ4 は、それらが結び付く窒素原子と共に、各環が場
    合によっては別のヘテロ原子を含み、場合によっては低
    級アルキル、またはオキソ、アリールもしくは低級アリ
    ールアルキル、または置換アリールもしくは置換低級ア
    リールアルキル基によって置換される５または６頂点を
    有する単環式または二環式ヘテロ環式系を生成する、の
    基を表わし、 なお、アリールおよびアリールアルキル基を制限する用
    語“置換される”は、これらの基が低級アルキル、低級
    アルコキシ、トリフルオロメチルの中から選ばれる１種
    以上の基またはハロゲン原子によって置換できることを
    意味する、請求項１記載の化合物、だけでなく、もしそ
    の事実が起るならば、その異性体、エピマーおよびジア
    ステレオ異性体並びに薬学的に許容しうる酸によるその
    付加塩。
  5. 【請求項５】 ＯＲ基が７の位置にあり、Ｒ1 が水素原
    子を表わし、Ｒ2 が場合によってはハロゲン原子によっ
    て置換される線状もしくは分枝低級アルキル基またはシ
    クロアルキル基を表わす請求項１または２記載の化合
    物、だけでなく、もしその事実が起こるならば、その異
    性体、エピマーおよびジアステレオ異性体。
  6. 【請求項６】 ＯＲ基が７の位置にあり、Ｒ1 が水素原
    子を表わし、Ｒ2 が場合によっては１個以上のハロゲン
    原子によって置換される単環式もしくは二環式アリール
    またはヘテロアリール基である請求項１記載の化合物、
    だけでなく、もしその事実が起こるならば、その異性
    体、エピマーおよびジアステレオ異性体。
  7. 【請求項７】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフト
    −１−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキサミドで
    ある請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフト
    −１−イル）エチル〕−（２−オキソピロリジン−１−
    イル）アセトアミドである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフト
    −１−イル）エチル〕ピロリジン−２−オンである請求
    項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕アセトアミドである請求項１記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕イソブチルアミドである請求項
    １記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕ブチルアミドである請求項１記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕プロピオンアミドである請求項
    １記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕−４−クロロブチルアミドであ
    る請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕−２−モルホリノアセトアミド
    である請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕−２−｛４−〔（２，３，４−
    トリメトキシフェニル〕ピペラジン−１−イル｝アセト
    アミドである請求項１記載の化合物、だけでなく薬学的
    に許容しうる酸によるその付加塩。
  17. 【請求項１７】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕ベンザミドである請求項１記載
    の化合物。
  18. 【請求項１８】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕３，５−ジクロロベンザミドで
    ある請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕（インドール−２−イル）カル
    ボキサミドである請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕ペンタナミドである請求項１記
    載の化合物。
  21. 【請求項２１】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕シクロブタンカルボキサミドで
    ある請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕−２−ヨードアセトアミドであ
    る請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕−２−ブロモアセトアミドであ
    る請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 それがＮ−〔２−（７−メトキシナフ
    ト−１−イル）エチル〕−２−クロロアセトアミドであ
    る請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 出発物質として式（II） 【化６】 式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を
    有する、の誘導体を使用し、それが式（III ） 【化７】 式中、Ｅはヒドロキシル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンの中から選ばれる出発基を意味し、Ｇ、Ｒ3 およびＲ
    4 は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、場合によって
    はアルカリ性薬剤の存在において、の誘導体により処理
    されて、式（Ｉ）の特定の場合の誘導体、式（Ｉ／Ａ） 【化８】 式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＧは上文と同じ意味
    を有し、ここにＲ2 は基 【化９】 を意味する、の誘導体に至り、それが所望すれば、クロ
    マトグラフィーおよび結晶化のような従来の技術によっ
    て精製でき、それが所望すれば、薬学的に許容しうる酸
    によって塩に転換できる工程、 または式（IV） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ2 ′ （IV） 式中、Ｒ2 ′は場合によってはハロゲン原子によって置
    換される線状もしくは分枝低級アルキル基または環式ア
    ルキル基、場合によっては１個以上のハロゲン原子によ
    ってまたは低級アルキル、低級アルコキシもしくはトリ
    フルオロメチルの中から選ばれる基によって置換される
    アリールまたはヘテロアリールまたは低級アリールアル
    キル基、場合によっては還元および／またはオキソ基に
    よって置換されるイミダゾリル基、を意味する、の塩化
    アシルによって、 または対応する酸無水物によって処理されて、式（Ｉ／
    Ｂ） 【化１０】 式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は上文と同じ定義を有する、
    の誘導体に至り、それが必要なら、クロマトグラフィー
    および／または結晶化のような従来の技術によって精製
    できる工程、 Ｒ2 ′がハロゲン原子によって置換される線状または分
    枝低級アルキル基を表わすとき、式（Ｉ／Ｂ）の誘導体
    は、所望すれば式（Ｖ） 【化１１】 式中、Ｒ3 およびＲ4 は上文と同じ定義を有する、のア
    ミンの作用を、第３アミンまたはアルカリ金属の塩の過
    剰または存在において、受けることができて、上文に定
    義したような式（Ｉ／Ａ）の誘導体に至り、所望すれ
    ば、クロマトグラフィーおよび／または結晶化のような
    従来の技術によって精製され、そして／または薬学的に
    許容しうる酸によって塩に転換される工程、 Ｒ2 ′が少なくとも２個の炭素原子を含み、ハロゲン原
    子によって置換される線状または分枝アルキル置換基を
    表わすとき、そして同時にＲ1 が水素原子を表わすと
    き、式（Ｉ／Ｂ）の誘導体は、所望すれば、強塩基、好
    ましくはアルカリ金属のアルコラートの作用を受けるこ
    とができて、Ｒ1 とＲ2 がＮＣＯと共にオキソ基によっ
    て置換され、場合によっては１個以上の低級アルキル基
    によって置換される式（Ｉ）の特定の場合の誘導体、式
    （Ｉ／Ｃ） 【化１２】 式中、Ｒは上文と同じ意味を有し、Ａは炭素原子数２〜
    ８の線状または分枝アルキル基を表わす、の誘導体に至
    り、所望すれば、結晶化およびクロマトグラフィーの中
    から選ばれる技術によって精製される工程を含んでなる
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
  26. 【請求項２６】 式（Ｉ／Ａ） 【化１３】 式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＧは式（Ｉ）におけ
    ると同じ意味を有する、の化合物の、式（II) 【化１４】 式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）と同じ意味を有する、の
    誘導体を式（III ） 【化１５】 式中、Ｅはヒドロキシル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンの中から選ばれる出発基を意味し、Ｇ、Ｒ3 およびＲ
    4 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有する、の誘導体
    による、場合によってはアルカリ性薬剤の存在におけ
    る、式（Ｉ／Ａ）の誘導体に至る、所望すれば、クロマ
    トグラフィーおよび結晶化のような従来の技術によって
    精製され、もしその事実が起るならば、その異性体に分
    離され、所望すれば、薬学的に許容しうる酸によって塩
    に転換される処理工程を含んでなる請求項２５記載の製
    造方法。
  27. 【請求項２７】 式（Ｉ／Ｂ） 【化１６】 式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を
    有し、Ｒ2 は場合によってはハロゲン原子によって置換
    される線状もしくは分枝低級アルキル基または環式アル
    キル基、場合によっては１個以上のハロゲン原子または
    低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはトリフルオロ
    メチルの中から選ばれる基によって置換されるアリール
    またはヘテロアリールまたは低級アリールアルキル基を
    表わす、の化合物の式（II） 【化１７】 式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を
    有する、の誘導体を式（IV） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ2 ′ （IV） 式中Ｒ2 ′は上文と同じ定義を有する、の酸クロリドま
    たは対応する酸無水物による式（Ｉ／Ｂ）の誘導体に至
    る、必要ならば、クロマトグラフィーおよび／または結
    晶化による精製、およびもしその事実が起るならば、そ
    の異性体に分離される、処理工程を含んでなる請求項２
    ５記載の製造方法。
  28. 【請求項２８】 式（Ｉ／Ａ） 【化１８】 式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 およびＲ4 は式（Ｉ）におけるの
    と同じ意味を有する、の化合物の式（II） 【化１９】 式中、ＲおよびＲ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を
    有する、の誘導体を式（IV） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ2 ′ （IV） 式中、Ｒ2 ′はハロゲン原子により置換される線状また
    は分枝低級アルキル基を表わす、の塩化アシルによるま
    たは対応する酸無水物による式（Ｉ／Ｂ） 【化２０】 式中Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 ′は上文と同じ定義を有する、
    の誘導体を得る工程、必要なら、クロマトグラフィーお
    よび／または結晶化のような従来の技術によって精製さ
    れ、式（Ｖ） 【化２１】 式中、Ｒ3 およびＲ4 は上文と同じ定義を有する、のア
    ミンの作用を、第３アミンまたはアルカリ金属の塩の過
    剰または存在において受けさせられ、上文に定義したよ
    うな式（Ｉ／Ａ）の誘導体に至り、所望すれば、クロマ
    トグラフィーおよび／または結晶化のような従来の技術
    によって精製され、そして／または薬学的に許容しうる
    酸によって塩に転換させられる処理工程を含んでなる、
    請求項２５記載の製造方法。
  29. 【請求項２９】 式（Ｉ／Ｃ） 【化２２】 式中、Ｒは式（Ｉ）におけると同じ定義を有し、Ａは炭
    素原子数２〜８の線状または分枝アルキル基を表わす、
    の化合物の式（II） 【化２３】 式中、Ｒは式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有する、の
    誘導体を式（IV） Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ2 ′ （IV） 式中、Ｒ2 ′はハロゲン原子によって置換される線状ま
    たは分枝低級アルキル基を意味する、 または対応する酸無水物による式（Ｉ／Ｂ） 【化２４】 式中、ＲおよびＲ2 ′は上文と同じ定義を有する、の誘
    導体を得る工程、必要なら、クロマトグラフィーおよび
    ／または結晶化のような従来の技術によって精製され、
    強塩基、好ましくはアルカリ金属のアルコラートの作用
    を受けさせられ、式（Ｉ／Ｃ）の誘導体に至り、所望す
    れば、結晶化またはクロマトグラフィーの中から選ばれ
    る技術によって精製される処理工程を含んでなる、請求
    項２５記載の製造方法。
  30. 【請求項３０】 １種以上の薬学的に許容しうる不活性
    非毒性賦形剤またはビヒクルと組合せて、請求項１〜２
    ４の中の１項に記載の少なくとも１種の化合物を活性成
    分として含んでなる薬学的組成物。
  31. 【請求項３１】 メラトニン作動素系の障害、特にスト
    レス、不安、季節的抑うつ症、不眠症および時差ぼけに
    よる疲労、精神分裂症、恐慌発作、うつ病、食欲の調
    整、不眠症、精神病的問題、てんかん、パーキンソン
    病、老人性痴呆、通常的または病理学的老化から生じる
    さまざまな障害、記憶喪失およびアルツハイマー病の治
    療、同様に脳の血行循環障害、ある種のがん、乾せん、
    座瘡の治療に、排卵の防止剤としてまたは外被物問題に
    おける獣医学的薬剤に有用な請求項３０記載の薬学的組
    成物。
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