ES2634243T3 - Complejo de agomelatina-urea y formas cristalinas del mismo - Google Patents
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- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/02—Salts; Complexes; Addition compounds
Abstract
Complejo de agomelatina-urea.
Description
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DESCRIPCION
Complejo de agomelatina-urea y formas cristalinas del mismo Campo de la invention
La presente invencion se refiere a un complejo de agomelatina-urea, a las formas en estado solido de dicho complejo de agomelatina-urea, a procesos para su preparation y a composiciones farmaceuticas que comprenden un complejo de agomelatina-urea o una forma en estado solido del mismo.
Antecedentes de la invencion
La agomelatina, N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida, tiene la formula estructural:
La agomelatina se comercializa con los nombres comerciales Valdoxan® y Thymanax®. La agomelatina es un antidepresivo desarrollado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Se ha informado que la agomelatina tiene un nivel reducido de efectos secundarios en la actividad sexual, asi como efectos de interruption, en comparacion con otros antidepresivos. La agomelatina tambien puede tener efectos positivos sobre el sueno.
La agomelatina, su preparacion y su uso se desvelan en la patente de EE.UU. n.° 5.225.442. La patente europea n.° EP1564202 desvela la Forma II de la agomelatina. Las patentes europeas n.° EP1752445, EP2008993 y EP22l0872 desvelan la Forma III de la agomelatina. Las patentes europeas n.° EP1752444 y EP2008994 desvelan la Forma IV de la agomelatina. Las patentes europeas n.° EP1752443 y EP2277857 desvelan la Forma V de la agomelatina. La patente europea n.° EP2058296 y la patente china n.° CN101585779 desvelan la Forma VI de la agomelatina. La patente china n.° CN101955440 desvela la Forma X de la agomelatina. La patente china n.° CN101723844 desvela la Forma B de la agomelatina. El documento DE102007030695 desvela cocristales de urea y amida y/o derivados de urea. Zheng, S.-L. et al, “Crystal Growth & Design”, 2011 (11), 466-471 desvela cocristales de agomelatina con acido acetico y etilenglicol.
El polimorfismo, la aparicion de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moleculas y complejos moleculares. Una sola molecula, como la agomelatina, puede dar lugar a una variedad de polimorfos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades fisicas como punto de fusion, comportamientos termicos (por ejemplo, medidos por el punto de fusion capilar, analisis termogravimetrico (TGA) o calorimetria diferencial de barrido (DSC), asi como el contenido de disolvente en la forma polimorfica), el patron de difraccion de rayos X de polvo ("PXRD" o "XRD de polvo"), la absorcion de infrarrojos, y los identificadores de Raman, y espectro de RMN de estado solido. Las diferencias en las propiedades fisicas se han usado para distinguir las formas polimorficas. Por lo tanto, se pueden usar una o mas de estas tecnicas para caracterizar una determinada forma en estado solido y para distinguir diferentes formas polimorficas de un compuesto. Estas tecnicas tambien se pueden usar para cuantificar la cantidad de una o mas formas cristalinas en una mezcla. Las diferencias en las propiedades fisicas de las diferentes formas polimorficas se deben a la orientation y a las interacciones intermoleculares de moleculas o complejos adyacentes en el solido a granel. Por consiguiente, los polimorfos son solidos distintos que comparten la misma formula molecular, pero que tienen propiedades fisicoqmmicas distintas en comparacion con otras formas polimorficas del mismo compuesto o complejo.
Un cocristal es un complejo molecular con una estructura cristalina compuesta de al menos dos componentes, en la que los componentes pueden ser atomos, iones o moleculas. Un cocristal consiste en dos o mas componentes que forman una estructura cristalina unica que tiene propiedades unicas. Una estructura del cocristal presenta un orden de largo alcance y los componentes interactuan a traves de interacciones no covalentes tales como enlaces de hidrogeno, interacciones ionicas, interacciones de van der Waals e interacciones-n.
El descubrimiento de nuevas formas polimorficas y cocristales de agomelatina puede proporcionar nuevas formas de mejorar la smtesis y las caracteristicas de la agomelatina como principio farmaceutico activo.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un complejo de agomelatina-urea, formas aisladas y/o solidas del complejo de agomelatina-urea y composiciones farmaceuticas que comprenden dicho complejo de agomelatina-urea y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
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De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion, el complejo de agomelatina-urea comprende cocristales de agomelatina y de urea. De acuerdo con algunas de sus subrealizaciones, el complejo de agomelatina- urea comprende cocristales de agomelatina y urea en los que la agomelatina y la urea estan en una estequiometna de aproximadamente 1:1 o de exactamente 1:1. En una realizacion mas preferida, el complejo de agomelatina-urea es un cocristal de agomelatina y de urea.
La invencion proporciona ademas el uso del complejo de agomelatina-urea y las formas en estado solido del complejo de agomelatina-urea descrito a continuacion, en la fabricacion de una composicion farmaceutica. La invencion proporciona ademas el uso del complejo de agomelatina-urea y de las formas en estado solido del complejo de agomelatina-urea descrito a continuacion para el tratamiento de la depresion. La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un complejo de agomelatina-urea, o una forma cristalina del mismo, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la depresion.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra un patron de XRD de polvo de complejo cristalino de agomelatina-urea.
La Figura 2 muestra la interaccion de la agomelatina y la urea en el complejo cristalino de agomelatina-urea.
La Figura 3 muestra un espectro de RMN CPMAS de 13C del complejo cristalino de agomelatina-urea.
Descripcion detallada de la invencion
En el presente documento, se puede denominar forma cristalina a aquella caracterizada por datos graficos "como los mostrados en" o "como los representados en" o "esencialmente como los representados en" una figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X en polvo y espectros de RMN en estado solido. Los datos graficos pueden proporcionar informacion tecnica adicional para definir mejor la forma en estado solido respectiva que no se puede describir necesariamente con referencia a valores numericos o posiciones de los maximos. En cualquier caso, el experto entendera que dichas representaciones graficas de datos pueden estar sujetas a pequenas variaciones, por ejemplo, en las intensidades relativas de los maximos y en las posiciones de los maximos, debido a factores tales como las variaciones en la respuesta del instrumento, y variaciones en la concentracion y pureza de la muestra, que son bien conocidas por el experto en la materia. Sin embargo, el experto en la materia sena capaz de comparar facilmente los datos graficos de la figura desvelada en el presente documento con los datos graficos generados para una forma cristalina desconocida, y confirmar si los dos conjuntos de datos caracterizan la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes. La forma cristalina caracterizada por los datos graficos "como los mostrados en" o "como los representados en" o "esencialmente como los representados en" una figura desvelada en el presente documento incluyen una forma cristalina caracterizada por los datos graficos con pequenas variaciones, que son bien conocidas por el experto, en comparacion con los datos graficos de la figura.
Una forma de cristal (tambien denominada en el presente documento una forma cristalina o un polimorfo) puede denominarse en el presente documento pura o polimorficamente pura, o esencialmente exenta de cualquier otra forma cristalina o polimorfica. Como se usa en el presente documento en este contexto, la expresion "esencialmente exenta de" se entendera que significa que la forma cristalina contiene el 20 % o menos, el 10 % o menos, el 5 % o menos, el 2 % o menos, o el 1 % o menos de cualquier otra forma cristalina del compuesto en cuestion, medido, por ejemplo, mediante PXRD. Por lo tanto, se entendena que las formas cristalinas del complejo de agomelatina-urea descritas en el presente documento como esencialmente exentas de cualquier otra forma cristalina contienen mas del 80 % (p/p), mas del 90 % (p/p), mas del 95 % (p/p), mas del 98 % (p/p) o mas del 99 % (p/p) de la forma cristalina en cuestion del complejo de agomelatina-urea. Por consiguiente, en algunas realizaciones de la invencion, la forma cristalina descrita puede contener del 1 % al 20 % (p/p), del 5 % al 20 % (p/p) o del 5 % al 10 % (p/p) de una o mas formas cristalinas del mismo complejo.
Algo, por ejemplo, una mezcla de reaccion, se puede caracterizar en el presente documento como que esta a o que se deja que llegue a la "temperatura ambiente", a menudo abreviada como "TA". Esto significa que la temperatura es casi o igual a la del espacio, por ejemplo, la sala o la campana extractora, en la que se encuentra la mezcla de reaccion. Por lo general, la temperatura ambiente es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C, o de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C, o de aproximadamente 25 °C.
Como se usa en el presente documento, el termino “complejo” se refiere a una entidad molecular formada mediante la asociacion que implica dos o mas entidades moleculares constituyentes (ionicas o sin carga), o mediante la asociacion que implica dos o mas especies qmmicas. La union entre los componentes es no covalente y normalmente es mas debil que la union covalente. Por consiguiente, el complejo de agomelatina-urea descrito en el presente documento es una entidad molecular formada por la asociacion entre agomelatina y urea. El complejo de agomelatina-urea puede, en algunas realizaciones, existir como una forma en estado solido que se denomina en el presente documento forma cocristalina de un complejo de agomelatina-urea, o como un cocristal de agomelatina- urea o como un complejo cristalino de agomelatina-urea.
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Los cocristales de agomelatina son estructuras cristalinas compuestas de agomelatina y al menos otro componente. Los cocristales de agomelatina forman estructuras cristalinas unicas que tienen propiedades unicas. Las interacciones intermoleculares producidas en los cocristales generan propiedades ffsicas y qmmicas que difieren de las propiedades de los componentes individuales. Dichas propiedades incluyen biodisponibilidad, punto de fusion, solubilidad, estabilidad qmmica y propiedades mecanicas. Los cocristales de agomelatina pueden presentar polimorfismo.
Todas las formas cristalinas de agomelatina que se desvelaron en las publicaciones mencionadas anteriormente, a excepcion de la Forma II desvelada en el documento EP1564202, resultaron ser inestables durante el almacenamiento, tras el que se transformaron en la Forma II o resultaron no ser reproducibles.
El complejo de agomelatina y urea de la presente invencion es reproducible y tambien estable durante el almacenamiento. Por ejemplo, a 25 °C/60 % de humedad relativa o a 30 °C/65 % de humedad relativa o a 40 °C/75 % de humedad relativa, el complejo de agomelatina-urea de la presente invencion permanecio estable durante al menos 162 dfas.
Ademas, el complejo de agomelatina-urea presenta una solubilidad significativamente potenciada y una velocidad de disolucion potenciada, en comparacion con la Forma II de agomelatina moderadamente soluble. La solubilidad potenciada, aparentemente facilitada por la incorporacion estequiometrica de la urea altamente soluble a la red cristalina de la agomelatina, constituye una ventaja importante, en particular, en las formulaciones sublinguales.
El complejo de agomelatina-urea tambien puede mejorar la estabilidad y el penodo de caducidad del IFA, o dar lugar a mejores propiedades de procesamiento o manipulacion durante la formulacion. El complejo tambien puede proporcionar mejoras para la forma farmaceutica final, por ejemplo, mejorando el perfil de disolucion o la biodisponibilidad del producto final, o mejorando el penodo de caducidad de la forma farmaceutica final.
A la luz de lo anterior, la agomelatina y la urea podnan tener una alternativa superior a la Forma II de la agomelatina.
En un aspecto, la presente invencion proporciona un complejo de agomelatina-urea.
El complejo de agomelatina-urea de la presente invencion puede estar presente en forma aislada o estar en una solucion. Preferentemente, las moleculas de urea y agomelatina estan presentes en el complejo en una proporcion aproximadamente equimolar (es decir, una estequiometna 1:1 de urea y agomelatina). En otras realizaciones, el exceso de urea puede estar presente en el complejo de agomelatina-urea.
La presente invencion tambien proporciona una forma cristalina del complejo de agomelatina-urea. Un experto en la materia podna caracterizar la forma cristalina anterior identificando uno o mas maximos caractensticos en un analisis de difraccion de rayos X en polvo de esa forma. Por ejemplo, el experto en la materia sena capaz de caracterizar la forma anterior seleccionando uno o mas maximos caractensticos en el difractograma proporcionado en la Figura 1.
Por consiguiente, la forma cristalina del complejo de agomelatina-urea se caracteriza por datos seleccionados de: un patron de XRD de polvo con maximos a 9,52°, 13,28°, 15,51°, 21,30° y 22,75° 20 ± 0,2° 20; un patron de XRD de polvo esencialmente como se representa en la Figura 1; un espectro de RMN de 13C de estado solido con maximos a 21,4, 54,7, 130,4, 133,8, 157,4, 172,6, 199,7 y 203,7 ppm; un espectro de RMN de 13C esencialmente como se representa en la Figura 3; y cualquier combinacion de los mismos.
Como alternativa, la forma cristalina del complejo de agomelatina-urea se caracteriza por un patron de XRD de polvo con maximos a 9,52°, 13,28°, 15,51°, 21,30° y 22,75° 20 ± 0,2° 20; o un patron de XRD de polvo esencialmente como se representa en la Figura 1; un espectro de RMN de 13C de estado solido con maximos a 21,4, 54,7, 130,4, 133,8, 157,4, 172,6, 199,7 y 203,7 ppm; un espectro de RMN de 13C esencialmente como se representa en la Figura 3; y cualquier combinacion de los mismos.
Como alternativa, la forma cristalina del complejo de agomelatina-urea se caracteriza por un patron de XRD de polvo con maximos a 9,52°, 13,28°, 15,51°, 21,30° y 22,75° 20 ± 0,2° 20; y uno o mas maximos adicionales seleccionados de los siguientes maximos: 18,41°, 19,28°, 20,72°, 27,74° y 31,26° 20 ± 0,2° 20.
El complejo cristalino de agomelatina-urea puede caracterizarse ademas por una estructura de rayos X monocristalina que tiene una celda unitaria monoclmica; teniendo el grupo de espacio de simetna P2-i/n los parametros a 293 K aproximadamente igual a los siguientes: a = 9,709 (15) A, b = 9,263 (13) A, c = 18,71 (3) A, alfa = 90°, beta = 101,79 (2)°, gamma = 90°; y Volumen = 1.647 (4) A3.
En una realizacion, el complejo cristalino de agomelatina-urea se caracteriza por las siguientes coordenadas atomicas en la celda unitaria definida anteriormente (veanse los comentarios que se presentan mas adelante).
- Atomo
- x(x 104) y (x 104) z (x 104) Uec (A2 x 103)
- C(1)
- 7007 (3) 571 (3) 554 (1) 55(1)
- C(2)
- 9683 (3) 2610 (3) -1767 (1) 63(1)
- C(3)
- 10544 (3) 2622 (3) -2291 (2) 76(1)
- C(4)
- 10767 (3) 3861 (4) -2624 (2) 78(1)
- C(5)
- 10153 (3) 5184 (3) -2472 (1) 65(1)
- C(6)
- 9273 (3) 5182 (3) -1941 (1) 54(1)
- C(7)
- 9067 (3) 3858 (3) -1592 (1) 57(1)
- C(8)
- 8617 (3) 6495 (3) -1793 (1) 55(1)
- C(9)
- 8871 (3) 7724 (3) -2156 (1) 67(1)
- C(10)
- 9766 (4) 7734 (4) -2660 (2) 81 (1)
- C(11)
- 10389 (4) 6485 (4) -2817 (2) 78(1)
- C(12)
- 8546 (4) 1183 (3) -995 (2) 83(1)
- C(13)
- 7681 (3) 6555 (3) -1239 (1) 58(1)
- C(14)
- 8547 (3) 6681 (3) -461 (1) 55(1)
- C(15)
- 7343 (3) 5349 (3) 353 (1) 56(1)
- C(16)
- 6462 (3) 5425 (3) 928 (2) 78(1)
- N(1)
- 8254 (3) 1065 (2) 917 (1) 79(1)
- N(2)
- 6145 (3) 1537 (2) 171 (1) 84 (1)
- N(3)
- 7701 (2) 6597 (2) 99 (1) 57(1)
- O(1)
- 6684 (2) -725 (2) 586 (1) 66(1)
- O(2)
- 9515 (2) 1286 (2) -1471 (1) 79(1)
- O(3)
- 7698 (2) 4177 (2) 124 (1) 74(1)
- H(1A)
- 8843 485 1177 95
- H(1B)
- 8463 1963 890 95
- H(2A)
- 5330 1274 -67 101
- H(2B)
- 6403 2424 161 101
- H(3A)
- 7427 7385 270 68
- H(3B)
- 10958 1770 -2406 92
- H(4A)
- 11341 3849 -2965 93
- H(7A)
- 8511 3839 -1242 69
- H(9A)
- 8437 8581 -2065 81
- H(10A)
- 9932 8591 -2887 97
- H(11A)
- 10972 6493 -3154 93
- H(12A)
- 8523 208 -825 124
- H(12B)
- 7625 1457 -1254 124
- H(12C)
- 8838 1816 -586 124
- H(13A)
- 7108 5690 -1279 70
- H(13B)
- 7055 7379 -1343 70
- H(14A)
- 9243 5915 -380 65
- H(14B)
- 9048 7594 -413 65
- H(16A)
- 6262 4465 1072 117
- H(16B)
- 5595 5916 734 117
- H(16C)
- 6967 5941 1345 117
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El complejo de agomelatina-urea puede prepararse, por ejemplo, mediante un proceso que comprende la comolienda de la agomelatina con urea hasta que se forma el complejo molecular de agomelatina y urea. El complejo cristalino de agomelatina-urea tambien se puede preparar mediante la evaporation lenta de una solution saturada del complejo de agomelatina-urea en un disolvente adecuado, tal como etanol, a temperatura ambiente.
El complejo de agomelatina-urea anteriormente mencionado se puede usar entre otros para preparar polimorfos de agomelatina, por ejemplo, la Forma II de agomelatina, como se describe en el documento EP 1564202, o se puede usar para preparar otros complejos de agomelatina.
Ademas, el complejo de agomelatina-urea tambien se puede usar para preparar composiciones farmaceuticas. Por consiguiente, la presente invention engloba ademas: 1) una composition farmaceutica que comprende el complejo de agomelatina-urea o su forma cristalina, como se ha descrito anteriormente, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y 2) un proceso de preparation de la composicion farmaceutica que comprende combinar el complejo de agomelatina-urea anteriormente mencionado o su forma particular en estado solido, y al menos un excipiente aceptable.
La composicion farmaceutica se puede usar como un medicamento, por ejemplo, para tratar la depresion.
La invencion se define ademas por referencia a los siguientes ejemplos que no se deben interpretar como limitantes del alcance de la presente invencion. Los ejemplos describen en detalle la preparacion del complejo y las composiciones, y ademas ilustran los usos y procesos que incluyen el complejo de agomelatina-urea como se describe en el presente documento.
Ejemplos
Metodo de PXRD
Para la caracterizacion de XRD en polvo, se trituraron las muestras, cuando fue necesario, en un mortero de agata y se prepararon sobre un soporte plano de muestras hecho de un solo cristal de silicio. Las mediciones se realizaron en un difractometro de rayos X de polvo Bruker AXS D8 Advance (Bruker AXS, Karlsruhe, Alemania). Se giro el soporte de muestras en el plano z0 a 20 rpm durante la medicion. Las condiciones de medicion fueron las siguientes: Radiation: CuKa1 de longitud de onda de 1,54184 A; fuente: 40 kV/40 mA; detector: PSD-LynxEye Intervalo 4° 20; Monocromador: un solo cristal de germanio Johansson; intervalo de exploration de 3°-50° 20; ancho de paso de 0,00922° 20; y tiempo de medicion de 10 s/paso. Los datos en bruto se evaluaron usando el programa EvA (Bruker-AxS, Karlsruhe, Alemania).
Metodo de RMN en estado solido
Se registraron los espectros de RMN CPMAS de 13C a frecuencias de transmisor de 400,13 MHz y 100,639 MHz para 1H y 13C en un espectrometro de RMN Bruker ASX400. Se uso una sonda MAS Bruker convencional de 7 mm a frecuencias de rotation de 7 kHz. La longitud de impulso a 90° para 1H fue de 9,0 ^s (wrf(1H) = wrf (13C) = 28 kHz). La demora de reciclaje fue de 30 s. Se acumulo un total de 800 barridos y se uso tetrametilsilano como patron tanto para 1H como para 13C.
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Ejemplo 1: Preparacion del complejo de agomelatina-urea
Se dispusieron agomelatina (Forma II) y urea (0,308 mmol) en un crisol de acero que contema una bola de molienda (acero, d = 10 mm). Se monto el crisol en un molino pequeno PULVERISETTE 23 (Fritsch), y la mezcla se trituro durante 30 minutos a una velocidad de oscilacion de 50 Hz. El cocristal de agomelatina-urea que se produjo resulto ser de incoloro a ligeramente ocre, y un polvo cristalino fino. El producto puede recristalizarse por evaporacion lenta de una solucion saturada del cocristal de agomelatina-urea en etanol a temperatura ambiente.
Ejemplo 2: Preparacion de cocristales de agomelatina-urea con siembra
Se disolvieron agomelatina (7,0 g, 28,8 mmol) y urea (1,75 g, 29,1 mmol) en etanol (20 ml) a temperatura de reflujo. La solucion se filtro en caliente a traves de un filtro plegado en un matraz que contema una pequena cantidad de cristales de siembra (cocristales de agomelatina-urea, que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el procedimiento del Ejemplo 1). Se produjo una cristalizacion inmediata, una pequena parte del producto ya formado en el filtro. Tras 2 horas a temperatura ambiente, se aislo el solido cristalizado por filtracion al vado, se lavo con una pequena cantidad de etanol fno y se seco a 35 °C/2 kPa (20 mbar) durante la noche. Se obtuvo un material cristalino grueso incoloro (6,13 g, 70 %), cuya identidad se confirmo mediante analisis de XRD en polvo, FT-IR y DSC.
Ejemplo 3: Preparacion de la Forma II
Se suspendieron acetato de sodio (pureza del 98,5 %, 35,32 g, 0,424 mol) y clorhidrato de 2-(7-metoxi-1-naftil)- etilamina (91,64 g, 0,385 mol) en etanol (175 ml) a temperatura de reflujo. Se anadio gota a gota anhfdrido de acido acetico (pureza del 98,5 %, 39,21 ml, 0,409 mol) con agitacion. A continuacion, se sometio la mezcla a reflujo durante 40 minutos. Tras la adicion de agua (326 ml), se enfrio la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agito durante 14 horas. La agomelatina precipito como el polimorfo II (86,16 g, 92 %).
Ejemplo 4: Difraccion de rayos X de un solo cristal
Se obtuvo un solo cristal del complejo de agomelatina-urea, que era adecuado para la medicion de la difraccion de rayos X por evaporacion lenta de una solucion del cocristal de agomelatina-urea en etanol a temperatura ambiente. La medicion se realizo en un mini-difractometro Rigaku XtaLab a 293 K. Los datos cristalograficos se dan a continuacion.
- Formula empmca
- C16H21N3O3
- Peso de la formula
- 303,36
- Longitud de onda
- 0,71075 A
- Sistema cristalino, grupo espaciador
- monodclico, P2-i/n
- Dimensiones de la celda unitaria
- a = 9,709(15) A b = 9,263(13) A c = 18,71(3) A alfa = 90° beta = 101,79(2)° gamma = 90°
- Volumen
- 1647(4) A3
- Z, Densidad calculada
- 4, 1,223 g/cm3
- Coeficiente de absorcion
- 0,086 mm'1
- F(000)
- 648
- Tamano del cristal
- 0,2 x 0,2 x 0,2 mm
- Temperatura de la medicion
- 19,85 °C (293 K)
- Intervalo theta para la coleccion de datos
- de 2,22 a 25,00 grados
- indices limitantes
- -11< h < 7; -11< k < 8; -22 < l < 19
- Reflexiones recogidas / unica
- 5729 / 2880 [R(int) = 0,03001
- Completitud hasta theta = 25,00
- 99,5 %
- Metodo de perfeccionamiento
- Mmimos cuadrados de matriz completa en F2
- Datos / restricciones / parametros
- 2880 / 0/ 199
- Bondad del ajuste en F2
- 1,087
- indices R final [I>2sigma(I)l
- R1 = 0,0622, WR2 = 0,1454
- indices R (todos los datos)
- R1 = 0,0980, WR2 = 0,1692
- Dif. mayor maximo y mmimo
- 0,230 y -0,145 eA‘J
Claims (15)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Complejo de agomelatina-urea.
- 2. El complejo de agomelatina-urea de la reivindicacion 1, que esta aislado.
- 3. El complejo de agomelatina-urea de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que las moleculas de urea y de agomelatina estan presentes en una relacion equimolar (1:1).
- 4. Una forma cristalina del complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por datos seleccionados de: un patron de XRD de polvo con maximos a 9,52°, 13,28°, 15,51°, 21,30° y 22,75° 20 ± 0,2° 20; un patron de XRD de polvo esencialmente como se representa en la Figura 1; un espectro de RMN de 13C de estado solido con maximos a 21,4, 54,7, 130,4, 133,8, 157,4, 172,6, 199,7 y 203,7 ppm; un espectro de RMN de 13C esencialmente como se representa en la Figura 3; y cualquier combinacion de los mismos.
- 5. La forma cristalina del complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un patron de XRD de polvo con maximos a 9,52°, 13,28°, 15,51°, 21,30° y 22,75° 20 ± 0,2° 20.
- 6. La forma cristalina del complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un patron de XRD de polvo esencialmente como el representado en la Figura 1.
- 7. La forma cristalina del complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un espectro de RMN de 13C en estado solido con maximos a 21,4; 54,7; 130,4; 133,8; 157,4; 172,6; 199,7 y 203,7 ppm.
- 8. La forma cristalina del complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un espectro de RMN de 13C esencialmente como el representado en la Figura 3.
- 9. Uso del complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparacion de agomelatina.
- 10. Una composicion farmaceutica que comprende el complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 11. Uso del complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricacion de un medicamento.
- 12. Un proceso de preparacion de una composicion farmaceutica que comprende combinar el complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 13. El complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 10 para su uso como un medicamento.
- 14. El complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 10 para su uso en el tratamiento de la depresion.
- 15. El complejo de agomelatina-urea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una forma cristalina del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10, para su uso en el tratamiento de la depresion.
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