DE102007030695A1

DE102007030695A1 - Co-Kristalle aus Harnstoff mit Amid- und/oder Harnstoffderivaten

Info

Publication number: DE102007030695A1
Application number: DE102007030695A
Authority: DE
Inventors: Tanja Dr. Bendele; Michael Dr. Felderhoff
Original assignee: SCICONCEPT GmbH
Current assignee: SCICONCEPT GmbH
Priority date: 2007-07-01
Filing date: 2007-07-01
Publication date: 2009-01-08

Abstract

Die Erfindung betrifft Co-Kristalle aus Harnstoff mit einer weiteren Komponente, die ein Synthon der allgemeinen Formel I, insbesondere der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id, enthält, im Weiteren als Amidderivate und/oder Harnstoffderivate bezeichnet, die insbesondere eine pharmakologische Wirksamkeit aufweisen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Description

Die Erfindung betrifft Co-Kristalle aus Harnstoff mit einer weiteren Komponente, die ein Synthon der allgemeinen Formel I, insbesondere der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id enthält, im weiteren als Amidderivate und/oder Harnstoffderivate bezeichnet, die insbesondere eine pharmakologische Wirksamkeit aufweisen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Es ist bekannt, dass pharmakologisch wirksame Substanzen häufig Probleme bei der Formulierung bereiten können, dies resultiert unter anderem daraus, dass eine spezifische Substanz sich während der Herstellung der Formulierung in andere polymorphe Modifikationen umwandeln kann bzw. sich während einer Stabilitätsprüfung in eine unter diesen Bedingungen stabilere polymorphe Modifikation umwandeln kann. Geschieht dies, so hat dies einen wesentlichen Einfluss auf die Freisetzungskinetik des formulierten Wirkstoffes. Um eine Zulassung als Arzneimittel zu erhalten, müssen die Arzneimittelhersteller den Zulassungsbehörden aber beispielsweise über Stabilitätsprüfungen und Freisetzungstest nachweisen, dass die vorliegende Modifikation über den Lagerzeitraum stabil bleibt und sich die Freisetzung nicht verändert.
Ein weiteres Problem ist beispielsweise eine schlechte Wasserlöslichkeit oder eine schlechte Löslichkeit des Wirkstoffes unter physiologischen Bedingungen. Bei diesen Problemen ist es bekannt, beispielsweise eine Base oder eine Carbonsäure in ein wasserlösliches Salz zu überführen. Häufig wird jedoch gerade dadurch erst die Problematik von polymorphen Modifikationen, die Bildung von stöchiometrischen oder auch nicht-stöchiometrischen Solvaten und/oder Hydraten gefördert. Daher birgt die Salzbildung von Wirkstoffen auch immer die Gefahr, die bessere Wasserlöslichkeit der Wirkstoffe mit aufkommenden Problemen bei polymorphen Modifikationen, insbesondere mit nicht stöchiometrischen Solvaten und Hydraten einzutauschen. Andererseits wird wiederum zur Vermeidung der Problematik der nicht-stöchiometrischen Solvate und Hydrate, die große Probleme bei der Formulierung der Wirkstoffe bereiten, beispielsweise dann eine pharmakologisch wirksame Carbonsäure in ihr Calciumsalz überführt, die meist eine deutlich geringere Löslichkeit aufweist, als beispielsweise ein Natriumsalz.
Es ist auch bekannt Basen oder Carbonsäuren in Salze zu überführen, um die Stabilität der Verbindung gegenüber einer Zersetzung oder Weiterreaktion heraufzusetzen. In vielen dieser Fälle ergibt sich auch hier durch die Salzbildung erst die Problematik der stöchiometrischen oder nicht-stöchiometrischen Solvate und Hydrate.
Aufgabe der Erfindung ist es daher Co-Kristalle von Amid- und/oder Harnstoffderivaten, insbesondere von Harnstoff mit Harnstoffderivaten, bereitzustellen, die eine verbesserte Löslichkeit und/oder verbesserte Stabilität aufweisen und/oder keine nicht-stöchiometrischen Solvate bilden.
Gelöst wird die Aufgabe gemäß den Ansprüchen.
Die erfindungsgemäßen Co-Kristalle enthalten als Co-crystal Former Harnstoff. Als Co-crystal Former wird ein Molekül mit der Eignung zur Bildung von intramolekularen Wechselwirkungen zu einer anderen molekularen Verbindung verstanden. Gemäß der Erfindung weist die andere Verbindung, hier die zweite Komponente die mit Harnstoff einen Co-Kristall bildet, ein Synthon mit der allgemeinen Formel I auf. Als Synthon wird ein Molekülfragment bzw. ein Baustein eines Moleküls verstanden, der nicht eigenständig existieren muss.
In der allgemeinen Formel I für das Synthon steht ARn für eine NR1R2-Gruppierung oder für eine CR1R2R6-Gruppierung, und B für X oder Y, wobei X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom und Y für ein mit Wasserstoff substituiertes Stickstoffatom oder für ein mit einem organischen Rest substituiertes Stickstoffatom steht, die Reste R1, R2, R3, R4 und/oder R6 sind gleich oder verschieden und entsprechen Wasserstoffatomen und/oder organischen Resten. Wobei R3 oder R4 bevorzugt einem Wasserstoffatom entsprechen, besonders bevorzugt weist das Synthon der allgemeinen Strukturformel I an R3 und R4 ein Wasserstoffatom auf oder, wenn ARn einer NR1R2-Gruppierung entspricht, entsprechen R3 oder R4 und R1 oder R2 einem Wasserstoffatom (beispielsweise R3 + R1 = H, wobei R4 + R2 ≠ H oder reziprok) . In diesen Fällen ist es ferner besonders bevorzugt, dass B als X einem Sauerstoffatom oder als Y einer NH-Gruppierung entspricht.
Als Amidderivat mit dem Synthon der allgemeinen Formel I wird im weitesten Sinne auch ein Thioamid und ein Derivat, bei dem der Sauerstoff gegen eine NH- oder NR5-Gruppierung ausgetauscht wurde verstanden. Die NH- oder NR5-Gruppierung kann ebenso Teil einer cyclischen-, insbesondere einer cyclischen aromatischen Verbindung sein.
Als Harnstoffderivat mit einem Synthon der allgemeinen Formel I wird im weitesten Sinne auch ein Thioharnstoffderivat und ein Derivat in dem der Sauerstoff gegen eine NH- oder NR5-Gruppierung ausgetauscht wurde verstanden. Das Synthon der Formel I, insbesondere der Formel Ia, kann beispielsweise über die beiden NH-Gruppierungen, wenn X einem Sauerstoffatom entspricht, oder unter anderem über die NR5-Gruppierung ebenso Teil einer cyclischen-, insbesondere einer cyclischen aromatischen Verbindung sein. Bevorzugt im Sinne der Erfindung ist ein Harnstoffderivat mit einem Synthon der allgemeinen Formel Ia, wobei X einem Sauerstoff entspricht, in diesem Fall ist es ferner bevorzugt, dass R3 und R4 einem Wasserstoff entsprechen. Erfindungsgemäße Co-Kristalle weisen neben Harnstoff als weitere Komponente im Co-Kristall mindestens eine Verbindung mit dem Synthon der allgemeinen Formel Ia auf, wobei X einem Sauerstoffatom und R3 und R4 einem Wasserstoffatom entsprechen, insbesondere entspricht R1 ebenfalls einem Wasserstoff und R2 einem organischen Rest, besonders bevorzugt entsprechen R1 und R2 einem organischen Rest.
Explizit ausgenommen von der Erfindung sollen Co-Kristalle sein, die neben Harnstoff als weitere Komponente im Co-Kristall ein Barbiturat, ein Barbituratderivat, insbesondere ein N-methyliertes Barbiturat oder Thiobarbiturate, ein Uracil oder Uracilderivat aufweisen.
Somit weisen erfindungsgemäße Co-Kristalle neben Harnstoff als weitere Komponente im Co-Kristall mindestens eine Verbindung mit dem Synthon der allgemeinen Formel Ia auf, wobei X einem Sauerstoffatom und R3 und R4 einem Wasserstoffatom entsprechen, wobei die weitere Komponente kein Barbiturat, kein Barbituratderivat, insbesondere kein N-methyliertes Barbiturat oder Thiobarbiturat, kein Uracil oder Uracilderivat ist.
In zweckmäßigen Ausführungsformen ist als weitere Komponente im Co-Kristall mindestens ein Amid- oder Harnstoffderivat mit dem Synthon der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und oder Id zugegen,
wobei X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom und Y für ein mit Wasserstoff substituiertes Stickstoffatom oder ein mit einem organischen Rest substituiertes Stickstoffatom steht, die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatomen und/oder organischen Resten entsprechen, insbesondere weisen die Komponenten mit dem erfindungsgemäßen Synthon der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id eine pharmakologische Wirksamkeit auf, d. h. in der Regel sind es pharmazeutische Wirkstoffe mit einem internationalen Freinamen (INN). Als Komponente mit einer pharmakologischen Wirksamkeit werden auch Pflanzenschutzmittel, wie Herbizide gegen Unkräuter aufgefasst, Insektizide gegen Schadinsekten, Fungizide gegen pilzliche Erreger, Rodentizide gegen Nagetiere, Nematizide gegen Nematoden (Fadenwürmer), Akarizide gegen Milben/Spinnentiere, Molluskizide gegen Schnecken, Bakterizide gegen Bakterien, Mittel gegen Viroide, Mittel gegen Viren, Mittel für die Rebveredelung und Veredelung an Obst- und Ziergehölzen, Mittel zur Verhütung von Wildschäden, Mittel zum Wundverschluß, Wundbehandlung, Wachstumsregler oder Mittel zur Bodenentseuchung.
Neben Harnstoff und der weiteren Komponente mit dem Synthon der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id kann noch Wasser und/oder ein Alkohol, insbesondere Ethanol oder iso-Propanol zugegen sein, so dass der Co-Kristall als Solvat vorliegt.
Zudem ist es bezweckt, dass im Co-Kristall mit Harnstoff ein leicht hydrolysierbares Amid- oder Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id, insbesondere der allgemeinen Formel Ia, gegenüber einer Hydrolyse stabilisiert ist. Als Maßstab dient die Hydrolyse des isolierten Amid- oder Harnstoffderivates der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id in der festen Phase im Vergleich zum Co-Kristall in der festen Phasen.
Entsprechend ist es bevorzugt, wenn im Co-Kristall mit Harnstoff eine Zersetzung oder Weiterreaktion eines Amid- oder Harnstoffderivates der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id, insbesondere der allgemeinen Formel Ia, vermindert ist. Als Maßstab dient die Zersetzung oder Weiterreaktion des isolierten Amid- oder Harnstoffderivates der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id in der festen Phase im Vergleich zum Co-Kristall in der festen Phase. Zu den Bedingungen, die eine Zersetzung bewirken zählen insbesondere thermische Einflüsse, UV-Strahlung und/oder oxidative Einflüsse.
Es ist besonders bevorzugt, wenn der Co-Kristall mit Harnstoff im Vergleich zum isolierten Amid- oder Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id, insbesondere der allgemeinen Formel Ia, eine verbesserte Löslichkeit aufweist. Die verbesserte Löslichkeit des Co-Kristalls, im Vergleich zum Amid- oder Harnstoffderivat, resultiert beispielsweise aus einer Komplexbildung von Harnstoff mit dem Amid- oder Harnstoffderivat in Lösung. Wobei erfindungsgemäße Harnstoffderivate der allgemeinen Formel Ia als X ein Sauerstoffatom und als R3 und R4 Wasserstoff aufweisen, insbesondere entspricht R1 ebenfalls einem Wasserstoff und R2 einem organischen Rest, besonders bevorzugt entsprechen R1 und R2 einem organischen Rest..
Ferner ist es bevorzugt, dass der Co-Kristall aus Harnstoff und der weiteren Komponente, dem Amid- oder Harnstoffderivat, mit dem Synthon der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id, insbesondere mit einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, kein nicht-stöchiometrisches Solvat oder Hydrat mit Wasser oder Alkoholen, wie Ethanol und/oder iso-Propanol, bildet. Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund zu sehen, dass Harnstoff bislang nur als Verbindung bekannt war, die Interkalationsverbindungen, Einschlussverbindungen oder feste Lösungen mit weiteren Komponenten gebildet hat.
Die weitere Komponente, die eine pharmakologische Wirksamkeit aufweist und über ein Strukturelement entsprechend dem Synthon der allgemeinen Formel I, insbesondere der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic und/oder Id verfügt, besonders bevorzugt ist das Synthon ein Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, kann insbesondere ausgewählt sein aus der Gruppe der Antieleptika, Neuroleptika, Psychopharmaka, Schildrüsenmittel, Sulfonylharnstoffen, Phosphodiesterase-Hemmer, Prokinetika, Antikmykotika, Virustatika, Antiretroviralen Virusstatika, Wirkstoffe zur Chemotherapie, Thioharnstoffen, Vitaminen, β-Lactamantibiotika, Chephalosporine, Tetracycline, Antituberkolotika, Anthelmika, Phospodiesterase-5 Hemmer (PDE-5), Zytostatika, Immunsupressiva, Cycloamidinderivate, Symathikomimetika oder Antiprotozoenmittel aus der Gruppe der aromatischen Diamidine.
Die weitere Komponente, die eine pharmakologische Wirksamkeit aufweist und über ein Strukturelement entsprechend dem Synthon der allgemeinen Formel I, insbesondere der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic und/oder Id verfügt, besonders bevorzugt ist das Synthon ein Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, kann insbesondere ausgewählt sein aus der Gruppe der Pflanzenschutzmittel, wie Herbizide gegen Unkräuter, Insektizide gegen Schadinsekten, Fungizide gegen pilzliche Erreger, Rodentizide gegen Nagetiere, Nematizide gegen Nematoden (Fadenwürmer), Akarizide gegen Milben/Spinnentiere, Molluskizide gegen Schnecken, Bakterizide gegen Bakterien, Mittel gegen Viroide, Mittel gegen Viren, Mittel für die Rebveredelung und Veredelung an Obst- und Ziergehölzen, Mittel zur Verhütung von Wildschäden, Mittel zum Wundverschluß, Wundbehandlung, Wachstumsregler oder Mittel zur Bodenentseuchung.
Die genannten pharmakologischen Indikationsgebiete oder auch die Anwendungsbereiche der Pflanzenschutzmittel sind explizit nicht beschränkend gemeint, d. h. sie sind nicht als eine abschließende Liste der möglichen Indikationsgebiete zu verstehen. Erfindungswesentlich ist, dass die weitere Komponente im Co-Kristall mit Harnstoff eine pharmakologische Wirksamkeit aufweist und über ein Strukturelement entsprechend dem Synthon der allgemeinen Formel I, insbesondere der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic und/oder Id, besonders bevorzugt der allgemeinen Formel Ia, verfügt.
Zweckmäßige Wirkstoffe, die zur Co-Kristallbildung mit Harnstoff geeignet sind, als Harnstoffderivat gelten und über ein Strukturelement entsprechend dem Synthon der allgemeinen Formel Ia und/oder Ib verfügen, sind Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Benperidol, Pimozid, Dantrolen, Thiamazol, Carbimazol, Carbutamind, Tolbutamid, Glibornurid, Glibenclamid, Glimepriid, Gliquidon, Glisoxedid, Repaglinid, Pioglitazon, Rosiglitazon, Amirinon, Milrinon, Enoximon, Domperidon, Antimykotika, Brivudin, Idoxuridin, Trifluridin, Cidofovir, Zanamivir, Zidovudin, Lamivudin, Zalcitabin, Suramin, Tolbutamid, Carbutamid, Itraconalzol, Torasemid, Biotin (Vitamin H), Suramin, Clonidin, Moxonidin, Cimetidin, Vitamin B2 (Riboflavin), Guanethidin, Methformin, Eptifibatid, Tegaserod, Clorhexidin, Proguanil, Trimethroprim, Tetroxoprim, Zanamivir, Famiciclovir, Abacavir, Pyrimethamin.
Erfindungsgemäß liegen die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel Ia mit X gleich Sauerstoff und R3 und R4 gleich Wasserstoff vor, insbesondere entspricht R1 ebenfalls einem Wasserstoff und R2 einem organischen Rest, besonders bevorzugt entsprechen R1 und R2 einem organischen Rest. Beispiele dafür sind die Antieleptika Carbamazepin und Oxacabamazepin, oder die Sulfonylharnstoffe wie Carbutamind, Tolbutamid, Glibornurid, Glibenclamid, Glimepriid, Gliquidon und Glisoxedid oder auch der Phospordiesterase-Hemmer Amirinon.
Geeignet zur Bildung eines Co-Kristall sind auch die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel Ia mit X gleich Sauerstoff und R2 und R3 gleich Wasserstoff. Beispiele dafür sind: Phenytoin, die Phospordiesterase-Hemmer Amirinon oder Enoximon sowie Torasemid, Biotin (Vitamin H), das Chemotherapeutikum Suramin oder die Wirkstoffe Tolbutamid oder Carbutamid.
Entspricht Y einer NH-Gruppe in dem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ib mit R2 und R3 gleich Wasserstoff, dann kommen als weitere Komponenten beispielsweise die Wirkstoffe Methformin, Eptifibatid, Tegaserod, Clorhexidin oder Proguanil in Betracht.
Liegt Y als NH-Gruppe in dem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ib mit R3 und R4 gleich Wasserstoff vor, dann kann eine weitere Komponente beispielsweise Guanethidin mit einer NH-CONH2-Gruppierung sein.
Zweckmäßige Wirkstoffe, die zur Co-Kristallbildung mit Harnstoff geeignet sind, als Amidderivat gelten und über ein Strukturelement entsprechend dem Synthon der allgemeinen Formel Ic und/oder Id verfügen, sind beispielsweise: Felbamat, Dazepam, Prazepam, Hipursäure, Phenacetin, 2-Acetyl-aminofluoren, Sulpirid, Amisulpirid, Ziprasidon, Oxazepam, Lorazepam, Temazepam, Nitrazepam, Melatonin, Prioxicam, Tenoxicam, Meloxicam, Lornoxicam, Colchinin, Lidocain, Etidocain, Prilocain, Mepivacain, Bupivacain, S-Ropivacain, Articain, Benserazid, Tiaprid, Alfuzosin, Guafacin, Tiropamind, Sulproston, Ergometrin, Methylergometrin, Finasterid, Mizolastin, Granisetroj, Sulproston, Vitamin B12, Folsäure, Acetylcystein, Domperidon, Cisapride, Bromoprid, Methoclapramid, Pirenzepin, Xipamid, Clopamid, Indapamid, Sildenafil, Tardalafil, Vardenafil, Isonicotinamid, Nicotinamid (Niacin), Clavulansäure, Sulbactam Tatobactam, Cefazolin, Cefamandol, Cefuroxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefotaxim, Cefodizim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Cefepim, Cefsulodin, Cefalexin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefuroximaxetil, Cefpodoximprotetil, Cefetametpivoxil, Cefixim, Ceftibuten, Loracarbef, Doxycyclin, Minocyclin, Chloramphenicol, Clindamycin, Isoniazid, Pyrazinamid, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Praziquantantel, Niclosamid, Mebendazol, Albendazol, Oseltamivir, Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Ganciclovir, Ribavirin, Zanamivir, Delavirdin, Nevirapin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Dacrabazin, Temozolomid, Flutamid, Bicalutamid, Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Triamteren, Amilorid, Apraclonidin, Brimonidin, Streptomycin, Pentamidin.
Besonders geeignet zur Bildung eines Co-Kristall können auch die Amidderivate der allgemeinen Formel Ic mit X gleich Sauerstoff und R3 und R4 gleich Wasserstoff sein. Beispiele hierfür sind: Die Tetracycline Doxycyclin oder Minocyclin, die Antituberkulotika Isoniazid oder Pyrazinamid, sowie das Virustatikum Ribavirin, die Zytostatika Dacrabazin oder Temozolomid als auch das Nicotinsäureamid (Nicotinamid, Niacin).
Ebenso geeignet zur Bildung eines Co-Kristall können auch die Amidderivate der allgemeinen Formel Id mit Y gleich NH und R3 und R4 gleich Wasserstoff sein. Beispiele hierfür sind: Die Cycloamidinderivate Triamteren oder Amilorid sowie die Antiprotozoenmittel aus der Gruppe der aromatischen Diamidine (Pentamidin).
Geeignet zur Bildung eines Co-Kristall können auch die Amidderivate der allgemeinen Formel Id mit Y gleich NH und R2 und R3 gleich Wasserstoff sein. Beispiele hierfür sind die Sympathikomimetka Apraclonidin oder Brimonidin sowie der Wirkstoff Streptomycin.
Die Synthese der Co-Kristalle kann über dem Fachmann übliche Methoden, wie die Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln erfolgen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ethanol, Essigsäureethylester, iso-Propanol, Wasser oder jegliche Mischungen dieser Lösungsmittel. Die verbesserte Löslichkeit der Co-Kristalle aus Harnstoff und einem Amid- oder Harnstoffderivat gegenüber dem einzelnen Amid- oder Harnstoffderivat wird hingegen in physiologischen Lösungen bestimmt.
Aus ökonomischen Gründen und Gründen des Umweltschutzes ist es jedoch bevorzugt die Co-Kristalle durch einfaches Vermahlen der entsprechenden stöchiometrischen Mengen des Harnstoffes mit der weiteren Komponente mit dem Synthon der allgemeinen Formel I, insbesondere der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id herzustellen, besonders bevorzugt der allgemeinen Formel Ia und erfindungsgemäß der allgemeinen Formel Ia mit X gleich Sauerstoff und R3 und R4 gleich Wasserstoff, insbesondere entspricht R1 ebenfalls einem Wasserstoff und R2 einem organischen Rest, besonders bevorzugt entsprechen R1 und R2 einem organischen Rest. Ein Vorteil dieser Methode ist, neben dem Verzicht auf den Einsatz von Lösungsmitteln, die schnelle Verfügbarkeit des Ergebnisses. Das Vermahlen benötigt im Vergleich zur üblichen Kristallisation nur einen sehr kurzen Zeitraum von 1 Minute bis zu 5 Stunden, bevorzugt wird der Co-Kristall bereits innerhalb der ersten 15 Minuten, besonders bevorzugt innerhalb der ersten 10 Minuten vollständig gebildet. Es kann zweckmäßig sein, zusätzlich einige Tropfen eines Lösungsmittels vor oder während des Vermahlens zuzugeben, dies hängt insbesondere davon ab, ob man Solvate oder Hydrate ausbilden möchte. Die Zugabe von Lösungsmitteln zur Bildung des Co-Kristalls ist in der Regel nicht notwendig.
Besonders bevorzugt ist die Vermahlung der Komponenten in einer high-energy Kugelmühle, wie die Pulverrisette P7, insbesondere die Pulverisette 7 premiumline, von Fritsch oder high-energy Mühlen, die vergleichbar hohe Schlagenergie, wie unten angegeben übertragen können. Als Mahlbecher und Kugeln kommen bevorzugt Achatbecher und Achatkugeln oder Stahlbecher und Stahlkugeln zum Einsatz. Die high-energy Kugelmühlen sind bevorzugt, weil hohe Schlagenergien auf das Mahlgut einwirken, d. h. auf Harnstoff und das Amid- oder Harnstoffderivat als weitere Komponente zur Bildung des Co-Kristalls werden hohe Schlagenergien übertragen. Dies geschieht, indem die Mahlkörper, die Kugeln, eine Erdbeschleunigung von 60 g bis 100 g erreichen können, bevorzugt ist eine Erdbeschleunigung der Mahlkörper von 70 bis 100 g, besonders bevorzugt von 80 bis 100 g. Diese Art der Energieübertragung ist gegenüber der Reibung bevorzugt. Erfindungsgemäße Verfahren übertragen hohe Schlagenergien auf Harnstoff und das Amid- oder Harnstoffderivat als weitere Komponente, indem die Mahlkörper zwischen 60 bis 100 g aufweisen, bevorzugt 70 bis 100 g, besonders bevorzugt 80 bis 100 g, wobei die Mahldauer bis 30 Minuten, bevorzugt bis 15 Minuten beträgt.
Das Vermahlen kann unter einer normalen Atmosphäre, unter einer Schutzgasatmosphäre, beispielsweise unter Argon oder Stickstoff erfolgen. Unter bestimmten Voraussetzungen kann es besonders vorteilhaft sein, die Co-Kristalle in Gegenwart von überkritischem Kohlendioxid (CO2) zu vermahlen, beispielsweise um deren Löslichkeit zu verbessern.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Formulierungen enthaltend einen Co-Kristall aus Harnstoff und einer weiteren Komponente mit einem Synthon der allgemeinen Formel I, insbesondere der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id, insbesondere der allgemeinen Formel Ia. Als pharmazeutische Formulierungen kommen Tabletten, wie schnellfreisetzende, retardiert freisetzende, OROs, sustained release, als auch Trinktabletten, Infusionen, Injektionen, Suspensionen oder Mischungen zur Zubereitung einer Suspension etc. in Betracht. Dazu können übliche Hilfsstoffe wie Hydroxypropylmethylcellulose, Stärke, Lactose-Monohydrat, wasserfreie Lactose, Titandioxid, Magnesiumsterat, Povidon und viele andere eingesetzt werden, deren Zusammensetzung und Verhältnis in jedem Einzelfall auf den jeweiligen Co-Kristall abgestimmt werden kann.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung eines Co-Kristalls enthaltend Harnstoff und eine weitere Komponente mit einem Synthon der allgemeinen Formel I, insbesondere der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id, insbesondere der allgemeinen Formel Ia, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von oder zur Verwendung als Phosphodiesterase-Hemmer, Psychosen, neurologischen Erkankungen, Erkrankung der Schildrüse, Antikmykotika, Virustatika, Antiretroviralen Virusstatika, Chemotherapeutika, Vitamin-Komplex, Antieleptika, Prokinetika, β-Lactamantibiotika, Antibiotika, Antituberkolotika, Anthelmika, Phospodiesterase-5 Hemmer (PDE-5), Zytostatika, Immunsupressiva, Symathikomimetika oder Antiprotozoenmittel oder als Herbizid, Insektizid, Fungizid, Rodentizid, Nematizid, Akarizid, Molluskizid, Bakterizid, Mittel gegen Viroide, Mittel gegen Viren, Mittel für die Rebveredelung, Mittel für die Veredelung an Obst- und Ziergehölzen, Mittel zur Verhütung von Wildschäden, Mittel zum Wundverschluß, Wundbehandlung, Wachstumsregler oder Mittel zur Bodenentseuchung.
Beispiele:
Beispiel 1a:
Äquimolare Mengen an Harnstoff und Carbamazepin wurden 3 Stunden in einem Stahlbecher mit Stahlkugeln in einer Pulverisette P7 von Fritsch vermahlen.
Das IR-Spektrum des Harnstoffs weist charakteristische Banden bei 3448, 3346, 1683, 1626, 1600 1466 und 1155 cm-1 auf.
Das IR-Spektrum von Carbamazepin weist charakteristische Banden bei 3466, 3161, 1677, 1489 cm-1 auf.
Im IR-Spektrum des Co-Kristalls aus Harnstoff und Carbamazepin werden, neben weiteren weniger charakteristischen Banden bei 1684, 1595, 1492 und 1407, die folgenden charakteristische Banden bei 3465, 3191 beobachtet.
Zudem sind die intensiven Banden bei 1466 und 1155 cm-1 des Harnstoffs weitgehend verschwunden.
Beispiel 1b:
Äquimolare Mengen an Harnstoff und Carbamazepin wurden 15 Minuten in einem Stahlbecher mit Stahlkugeln in einer Pulverisette P7 von Fritsch vermahlen. Es wird ein dem Beispiel 1a entsprechendes IR-Spektrum des Co-Kristalls erhalten.
Beispiel 2a:
Äquimolare Mengen an Harnstoff und Carbamazepin wurden bei Raumtemperatur in Essigsäureethylester gelöst. Anschießend konnte Essigsäureethylester verdampfen. Es wurden Co-Kristalle aus Harnstoff und Carbamazepin mit einem Verhältnis der beiden Verbindungen von 1 zu 1 isoliert. Die Zusammensetzung von 1:1 wurde mittels 1H-NMR-Analyse ermittelt.
Beispiel 2b:
Äquimolare Mengen an Harnstoff und Carbamazepin wurden bei etwa 40°C in Essigsäureethylester gelöst. Anschießend konnte die Kristallisationsmischung abkühlen. Es konnten Co-Kristalle aus Harnstoff und Carbamazepin mit einem Verhältnis der beiden Verbindungen von 1 zu 1 isoliert werden. Die Zusammensetzung von 1:1 wurde mittels 1H-NMR-Analyse ermittelt.
Beispiel 2c:
Äquimolare Mengen an Harnstoff und Carbamazepin wurden in der Siedehitze in Essigsäureethylester gelöst. Anschießend konnte die Kristallisationsmischung abkühlen. Es wurden Co-Kristalle aus Harnstoff und Carbamazepin mit einem Verhältnis der beiden Verbindungen von 1 zu 1 isoliert. Die Zusammensetzung von 1:1 wurde mittels 1H-NMR-Analyse ermittelt.
Beispiel 3:
200 g Co-Kristall aus Harnstoff und Carbamazepin wurden mit 40 g Lactose (Lactose Extra Fine Crystals HMS^®), 154 g Getreidestärke (Starch^®) und mit einem Teil des Mg-Stearat nach üblichen Verfahren gemischt. Die Mischung wurde kompaktiert, gesiebt, um die gewünschte Partikelgrößenverteilung des Granulates zu erhalten (Granulat 1). 4 g kolloidales SiO₂ und Mg-Stearat gemischt und gesiebt. Dan wurde die Mischung zum Granulat 1 zugemischt. Anschließend wurde nach üblichen Verfahren tablettiert.
Beispiel 4:
Tablettenformulierung aus: 200 g Co-Kristall aus Harnstoff und Carbamazepin, 290 g Lactose Anhydrous NF, 80 g Crosspovidone NF, 20 g Povidone USP (PVP K-30), 200 g Microcrystalline Cellulose NF (Avicel PH 112), 330 g Alcohole Euro. Pharmacopeija, 8 g Magnesium Stearate NF. Der Alkohol wurde zur Herstellung des Ganulates verwendet, anschließend wurde in der Wirbelschicht auf eine Restfeuchte von 0,5% getrocknet und nachüblichen Verfahren tablettiert.
Bei der Herstellung der Tablettenformulierungen konnten keine Umwandlungen in polymorphe Modifikationen und keine Solvatbildung beobachtet werden.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand des in der Figur dargestellten Ausführungsbeispiels näher erläutert. Die Einkristalluntersuchung erfolgte mit einem automatisierten Vierkreisdiffraktometer (Siemens P4) und Molybdän-Röntgenröhre (λ (Kα) = 71.069 pm). Zelldaten: a = 19.86, b = 5.07, c = 26.62, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, Volumen 2683.27(11), Moleküle in der Elementarzelle 8; R = 0,0711. Die XRPDs wurde mit einem Röntgenpulverdiffraktometer: SToe STADT P Transmissionsdiffraktometer, CuKα1: 1.540600 Å, linearer ortsempfindlicher Detektor, Messbereich 5–40° 2Theta, Schrittweite 0.01° 2Theta, Messzeit 960 sec/Stepp aufgenommen. Die IR-Spektren wurden in KBr-Preßlingen aufgenommen.
Es stellen dar:
1 Ausschnitt der Kristallpackung des Co-Kristalls aus Harnstoff und Carbamazepin.
2 XRPD des aus Lösung kristallisierten Co-Kristalls aus Harnstoff mit Carbamazepin
3 XRPD des durch Vermahlen hergestellten Co-Kristalls aus Harnstoff mit Carbamazepin.
4a IR-Spektrum des Co-Kristalls aus Harnstoff und Carbamazepin.
4b IR-Spektrum Carbamazepin.
4c IR-Spektrum Harnstoff.

Claims

Co-Kristall, dadurch gekennzeichnet, dass neben Harnstoff als weitere Komponente im Co-Kristall mindestens eine Verbindung mit dem Synthon der allgemeinen Formel I zugegen ist,
wobei ARn für eine NR1R2-Gruppierung oder für eine CR1R2R6-Gruppierung steht, und wobei B für X oder Y steht, wobei X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom und Y für ein mit Wasserstoff substituiertes Stickstoffatom oder für ein mit einem organischen Rest substituiertes Stickstoffatom steht, die Reste R1, R2, R3, R4 und/oder R6 sind gleich oder verschieden und entsprechen Wasserstoffatomen und/oder organischen Resten.
Co-Kristall nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Komponente im Co-Kristall mindestens ein Amid- oder Harnstoffderivat mit dem Synthon der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id zugegen ist,

wobei X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom und Y für ein mit Wasserstoff substituiertes Stickstoffatom oder ein mit einem organischen Rest substituiertes Stickstoffatom steht, die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 sind gleich oder verschieden und entsprechen Wasserstoffatomen und/oder organischen Resten.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid- und/oder Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id eine pharmakologische Wirksamkeit aufweist.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass neben Harnstoff als weitere Komponente ein Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia vorliegt.
Co-Kristall nach einem Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Co-Kristall als Solvat vorliegt.
Co-Kristall nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Solvat ein Hydrat und/oder Alkoholat ist.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein leicht hydrolysierbares Amid- oder Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id im Co-Kristall weniger hydrolyseempfindlich ist.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid- oder Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id im Co-Kristall weniger empfindlich gegenüber einer Zersetzung oder Weiterreaktion ist.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid- oder Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id als Co-Kristall besser löslich ist.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid- oder Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id im Co-Kristall keine nicht-stöchiometrischen Solvate mit Wasser oder Alkoholen bildet.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid- und/oder Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und/oder Id ausgewählt ist aus der Gruppe der Antielektika, Neuroleptika, Psychopharmaca, Schlidrüsenmittel, Sulfonylharnstoffen, Phosphodiesterase-Hemmer, Prokinetika, Antikmykotika, Virustatika, Antiretroviralen Virusstatika, Wirkstoffe zur Chemotherapie, Thioharnstoffen, Vitaminen, β-Lactamantibiotika, Chephalosporine, Tetracycline, Antituberkolotika, Anthelmika, Phospodiesterase-5 Hemmer (PDE-5), Zytostatika, Immunsupressiva, Cycloamidinderivate, Symathikomimetika oder Antiprotozoenmittel aus der Gruppe der aromatischen Diamidine oder aus der Gruppe der Herbizide, Insektizide, Fungizide, Rodentizide, Nematizide, Akarizide, Molluskizide, Bakterizide, Mittel gegen Viroide, Mittel gegen Viren, Mittel für die Rebveredelung, Mittel für die Veredelung an Obst- und Ziergehölzen, Mittel zur Verhütung von Wildschäden, Mittel zum Wundverschluß, Wundbehandlung, Wachstumsregler oder Mittel zur Bodenentseuchung.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Ia und/oder Ib ein Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Benperidol, Pimozid, Dantrolen, Thiamazol, Carbimazol, Carbutamind, Tolbutamid, Glibornurid, Glibenclamid, Glimepriid, Gliquidon, Glisoxedid, Repaglinid, Pioglitazon, Rosiglitazon, Amirinon, Milrinon, Enoximon, Domperidon, Antimykotika, Brivudin, Idoxuridin, Trifluridin, Cidofovir, Zanamivir, Zidovudin, Lamivudin, Zalcitabin, Suramin, Tolbutamid, Carbutamid, Itraconalzol, Torasemid, Biotin (Vitamin H), Suramin, Clonidin, Moxonidin, Cimetidin, Vitamin B2 (Riboflavin), Guanethidin, Methformin, Eptifibatid, Tegaserod, Clorhexidin, Proguanil, Trimethroprim, Tetroxoprim, Zanamivir, Famiciclovir, Abacavir, Pyrimethamin.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel Ia als X ein Sauerstoffatom, als R3 und R4 Wasserstoffatome und R1 und R2 organische Reste aufweist.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel Ia als X ein Sauerstoffatom, als R 1, R3 und R4 Wasserstoffatome und als R2 einen organischen Rest aufweist.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel Ib als Y eine NH-Gruppe, als R3 und R4 Wasserstoffatome und R1 und R2 organische Reste aufweist.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Amidderivat der allgemeinen Formel Ic und/oder Id eine Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe Felbamat, Dazepam, Prazepam, Hipursäure, Phenacetin, 2-Acetyl-aminofluoren, Sulpirid, Amisulpirid, Ziprasidon, Oxazepam, Lorazepam, Temazepam, Nitrazepam, Melatonin, Prioxicam, Tenoxicam, Meloxicam, Lornoxicam, Colchinin, Lidocain, Etidocain, Prilocain, Mepivacain, Bupivacain, S-Ropivacain, Articain, Benserazid, Tiaprid, Alfuzosin, Guafacin, Tiropamind, Sulproston, Ergometrin, Methylergometrin, Finasterid, Mizolastin, Granisetroj, Sulproston, Vitamin B12, Folsäure, Acetylcystein, Domperidon, Cisapride, Bromoprid, Methoclapramid, Pirenzepin, Xipamid, Clopamid, Indapamid, Sildenafil, Tardalafil, Vardenafil, Isonicotinamid, Nicotinamid (Niacin), Clavulansäure, Sulbactam Tatobactam, Cefazolin, Cefamandol, Cefuroxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefotaxim, Cefodizim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Cefepim,, Cefsulodin, Cefalexin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefuroximaxetil, Cefpodoximprotetil, Cefetametpivoxil, Cefixim, Ceftibuten, Loracarbef, Doxycyclin, Minocyclin, Chloramphenicol, Clindamycin, Isoniazid, Pyrazinamid, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Praziquantantel, Niclosamid, Mebendazol, Albendazol, Oseltamivir, Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Ganciclovir, Ribavirin, Zanamivir, Delavirdin, Nevirapin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Dacrabazin, Temozolomid, Flutamid, Bicalutamid, Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Triamteren, Amilorid, Apraclonidin, Brimonidin, Streptomycin, Pentamidin.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Amidderivate der allgemeinen Formel Ic mit X gleich Sauerstoff und R3 und R4 gleich Wasserstoff entsprechen.
Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass in den Amidderivaten der allgemeinen Formel Id mit Y gleich einer NH-Gruppe und R3 und R4 gleich Wasserstoff entsprechen.
Verfahren zur Herstellung eines der Co-Kristalle nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid- oder Harnstoffderivat mit der weiteren Komponente zur Co-Kristallbildung vermahlen wird.
Verfahren zur Herstellung eines der Co-Kristalle nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid- oder Harnstoffderivat mit der weiteren Komponente zur Co-Kristallbildung in einer high-energy Kugelmühle vermahlen wird.
Verfahren zu Herstellung der Co-Kristalle nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass in der Kugelmühle hohe Schlagenergien auf das Amid- oder Harnstoffderivat und die weitere Komponente einwirken, indem die Mahlkörper zwischen 60 g bis 100 g aufweisen.
Verfahren zur Herstellung der Co-Kristalle nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass vor oder während des Vermahlens ein Solvat zur Solvatbildung zugegeben wird.
Verfahren zur Herstellung der Co-Kristalle nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Vermahlen unter überkritischem Kohlendioxid erfolgt.
Pharmazeutische Formulierung enthaltend einen Co-Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 18.
Verwendung eines Co-Kristalls nach einem der Ansprüche 1 bis 18, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von oder zur Verwendung als Phosphodiesterase-Hemmer, Psychosen, neurologischen Erkankungen, Erkrankung der Schildrüse, Antikmykotika, Virustatika, Antiretroviralen Virusstatika, Chemotherapeutika, Vitamin-Komplex, Antieleptika, Prokinetika, β-Lactamantibiotika, Antibiotika, Antituberkolotika, Anthelmika, Phospodiesterase-5 Hemmer (PDE-5), Zytostatika, Immunsupressiva, Symathikomimetika oder Antiprotozoenmittel oder als Herbizid, Insektizid, Fungizid, Rodentizid, Nematizid, Akarizid, Molluskizid, Bakterizid, Mittel gegen Viroide, Mittel gegen Viren, Mittel für die Rebveredelung, Mittel für die Veredelung an Obst- und Ziergehölzen, Mittel zur Verhütung von Wildschäden, Mittel zum Wundverschluß, Wundbehandlung, Wachstumsregler oder Mittel zur Bodenentseuchung.