JP2013500276A - アゴメラチン及びその薬物組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】前記アゴメラチン結晶は、Cu−Kα線を用いて2θ(度)で示されるX線粉末回折スペクトルにおいて、12.84、13.84、16.14、18.56、19.12、20.86、21.20、23.84に特徴の回折ピークがあり、その赤外吸収スペクトルにおいて、約3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1184、1032、908、828、755、588cm−1に特徴の吸収ピークがあり、DSC吸熱転換温度が97.6℃である。前記アゴメラチン結晶は活性成分として抑鬱症を治療する薬物の製造における使用をさらに提供する。
Description
1、X線粉末回折:
装置:日本理学D/MAX 2500 X線回折装置
ターゲット: Cu−Κα線(λ=1.5405) 、 2θ=2−40℃
ステップ角: 0. 04℃
計算時間: 0. 5秒
管電圧: 40KV
管電流: 100mA
走査速度: 8℃/min
フィルター: グラファイトモノクロメータ
2θ値の誤差: 2θ値± 0.10
METTLER TOLEDO DCC822示差走査熱量計;温度範囲:室温 40− 300℃;昇温速度:10℃/ min。
装置: 米国ニコレ社制MAGNA−560型フーリエ赤外スペクトロメータ。
(7−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)酢酸エチルの調製
反応器に7−メトキシ−1−テトラロン85gと活性化の亜鉛粉末75gを加え、そしてトルエン100mlと単体ヨウ素の結晶2粒を加え、攪拌し、還流状態まで加熱する。ブロモ酢酸エチル129mlとトルエン100mlとの混合溶液をゆっくり滴下し、加熱して反応液を還流状態に保持する。滴下した後、10分間還流し続き、反応を停止させる。
反応液を25℃まで冷却し、攪拌しながら氷水1500ml及び塩酸200mlを加え、10分間攪拌した後、相分離を行い、水層をさらにトルエン250ml×2で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム70gを加えて乾燥する。翌日、濾過し、ろ液にΡ2Ο5 80gを加え、攪拌して加熱還流し、3時間反応する。反応が終了した後、25℃まで降温し、濾過し、ろ液を減圧で濃縮乾燥させることで、浅い褐色の油状物100gを得た。その含有量は90%(HPLC)であり、換算すると純収率は75.8%である。
( 7−メトキシ−1−ナフチル)酢酸エチルの調製
反応器に単体硫黄17.6gと(7−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)酢酸エチル90gを加え、攪拌しながら215℃まで加熱し、10時間反応する。反応が終了した後、60℃まで自然冷却させ、酢酸エチル500mlを加えて混合物を30分間攪拌する。濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチル100mlで洗浄し、ろ液を合わせ、減圧で濃縮乾燥させることで、褐色の油状物92gを得た。その含有量は82.4%(HPLC)であり、換算すると純収率は85%である。
7−メトキシ−1−ナフチル酢酸の調製
水酸化ナトリウム40gを水1000mlに溶解し、95%エタノール1000mlを加え、均一に混合する。その後、(7−メトキシ−1−ナフチル)酢酸エチル50gを上記混合溶液に加え、室温で3時間攪拌する。反応を停止させ、減圧でエタノールを蒸発させことで、赤褐色の液体を得た。酢酸エチル300ml×2で洗浄した後、水層に95%エタノール30mlを加え、迅速に攪拌しながら濃塩酸を滴下してPH 2に調節し、浅い褐色の固体が多量析出される。濾過して乾燥することで、生成物32gを得た。mp:154−156℃、HPLCで測定した含有量は98. 48%であり、収率は72%である。
7−メトキシ−1−ナフチルアセトアミドの調製
7−メトキシ−1−ナフチル酢酸50gをジクロロメタン750mlに加え、 加熱して溶解させ、還流状態のまま塩化チオニルをゆっくり滴下し、滴下が終わった後、還流で2時間反応する。
7−メトキシ−1−ナフチルアセトニトリルの調製
反応器に7−メトキシ−1−ナフチルアセトアミド30g、THF 120ml及びトリエチルアミン35.7gを加えて攪拌し、周囲で氷塩浴にて冷却し、トリフルオロ酢酸無水物をゆっくり滴下する。滴下が終わった後、15分間攪拌し続き、そして氷浴を外し、室温で2時間攪拌する。反応が終了した後、反応液を濃縮乾燥させ、水200mlを加えて0. 5時間攪拌した後、濾過して乾燥することで、粗製品28gを得た。イソプロピルエーテル280mlと活性化炭素1.4gで再結晶を行い、精製品22gを得た。mp:82−84℃、収率:80%。
2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチルアミンの調製
オートクレーブに7−メトキシ−1−ナフチルアセトニトリル56g、アンモニア水120ml、95%エタノール332ml、Raney−Ni 20gを加え、真空まで吸引した後H2を導入し、当該操作を3回繰り返す。H2を導入し、300気圧を保持して60℃の条件で12時間攪拌して反応する。反応が終了した後、室温で一晩放置する。翌日、真空まで吸引してN2ガスを導入し、オートクレーブを開けて反応液から触媒を濾過して除き、ろ液を減圧で濃縮乾燥させることで、浅い緑の油状物56gを得た。HPLCで測定した含有量は96. 95%であり、換算すると純収率は95%である。
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド(アゴメラチン)の調製
2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチルアミン40gをピリジン250mlに溶解し、40℃まで加熱して全部溶解させる。氷浴で冷却し、攪拌しながら塩化アセチル21.9gをゆっくり滴下する。滴下が終わった後、氷浴を外し、室温で30分間攪拌する。そして、反応液を氷水300mlに加えるとともに強く攪拌し、白い沈澱が多量析出され、1時間攪拌し続き、ろ過し、ろ過ケーキを水200ml×2で洗浄し、粗製品48g(下記の調製実施例に用いられる)を得た。
実施例 1
アゴメラチン粗製品2gをDMF10mlに溶解させ、濾過し、迅速に攪拌されている25℃の蒸留水300mlにろ液を室温で加える。そして、室温で攪拌して濾過し、ろ過ケーキを蒸留水で洗浄し、生成物を室温で真空乾燥し、HPLC法で測定した結果、含有量が99%より高いアゴメラチン結晶を得た。その結果を図1に示す。
室温で、アゴメラチン粗製品1gをDMF 5mlに加えて溶解させ、濾過し、迅速に攪拌されている40℃の蒸留水210mlにろ液を加える。そして、室温で20分間攪拌し、濾過し、ろ過ケーキを蒸留水で洗浄し、10時間真空乾燥する。HPLC法で測定した結果、含有量が99%より高いアゴメラチン結晶を得た。その結果を図1に示す。
アゴメラチン粗製品2gをDMF 40mlに加えて溶解させ、濾過し、迅速に攪拌されている50℃の蒸留水300mlにろ液を室温で加える。そして、室温で30分間攪拌し、濾過し、ろ過ケーキを蒸留水で洗浄し、真空乾燥する。HPLC法で測定した結果、含有量が99%より高いアゴメラチン結晶を得た。その結果を図1に示す。
アゴメラチン粗製品2gをDMF 10mlに加えて溶解させ、濾過し、迅速に攪拌されている5℃の蒸留水250mlにろ液を室温で加入する。そして、室温で30分間攪拌し、濾過し、ろ過ケーキを蒸留水で洗浄し、生成物を8時間真空乾燥し、HPLC法で測定した結果、含有量が99%より高いアゴメラチン結晶を得た。その結果を図1に示す。
アゴメラチン粗製品2gをDMF 50mlに加えて溶解させ、濾過し、迅速に攪拌されている60℃の蒸留水400mlにろ液を室温で加える。そして、室温で45分間攪拌し、濾過し、ろ過ケーキを蒸留水で洗浄し、6時間真空乾燥し、HPLC法で測定した結果、含有量が99%より高いアゴメラチン結晶を得た。その結果を図1に示す。
アゴメラチン粗製品2gをDMF 10mlに加えて溶解させ、濾過し、迅速に攪拌されている40℃の蒸留水600mlにろ液を室温で加入する。そして、室温で20分間攪拌し、濾過し、ろ過ケーキを蒸留水で洗浄し、生成物を10時間真空乾燥し、HPLC法で測定した結果、含有量が99%より高いアゴメラチン結晶を得た。その結果を図1に示す。
実施例 1
アゴメラチン結晶25gに、ラクトース43gと微結晶セルロース 16gを加えて均一に混合し、10%のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を適量で加えて顆粒を製造し、乾燥し、そしてカルボキシメチル澱粉ナトリウム5.3gとステアリン酸マグネシウム 1.5gを加えて均一に混合し、打錠し、フィルムコーティングすることで、1000錠を作成した。
アゴメラチン結晶25gに、ラクトース397gと、プリゲル化澱粉93gと、ヒドロキシプロピルセルロース15gと、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム29.8gと、ステアリン酸マグネシウム7.5gとを加えて均一に混合し、純水で顆粒を製造し、乾燥、打錠、フィルムコーティングすることで、1000錠を作成した。
アゴメラチン結晶25gを100g溶融したポリエチレングリコール4000に加え、攪拌して完全に溶解させて均一に混合し、60℃の定温を保持して流動パラフィン (5〜10℃)に滴下し、凝縮して丸剤になり、流動パラフィンを吸い尽くした後、精粒して得られた。
アゴメラチン結晶100gに、デキストリン100gとラクトース570gを加え、70%エタノールで顆粒を製造し、乾燥した後、カプセル剤に充填してカプセル剤1000粒を得た。
Claims (7)
- Cu−Kα線を用いて2θ(度)で示されるX線粉末回折スペクトルが図1に示すように、
その赤外吸収スペクトルにおいて、3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1184、1032、908、828、755、588cm−1に特徴の吸収ピークがあり、
DSC吸熱転換温度が97.6℃であることを特徴とするアゴメラチン結晶。 - Cu−Kα線を用いて2θ(度)で示されるX線粉末回折スペクトルにおいて、12.84、13.84、16.14、18.56、19.12、20.86、21.20、23.84に特徴の回折ピークがある請求項1に記載のアゴメラチン結晶。
- アゴメラチン粗製品をDMFに溶解してろ過し、ろ液を迅速に攪拌されている蒸留水に注入して15〜45分間保持し、ろ過して乾燥することを特徴とする請求項1または2に記載のアゴメラチン結晶の製造方法。
- 前記ろ液と蒸留水との重量部数の比は1:20〜50である請求項3に記載の製造方法。
- 治療有効量の請求項1または2に記載のアゴメラチン結晶、及び一種又は多種の薬用キャリアを含有する薬物組成物。
- 前記組成物が経口投与の製剤である請求項5に記載の薬物組成物。
- 活性成分として抑鬱症を治療する薬物の製造における請求項1または2に記載のアゴメラチン結晶の使用。
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