JPS60158144A - Ｎ―（ナフチルアルキル）ヒドロキシルアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新規なＮ−（ナフチルアルキル）ヒドロキ
シルアミン類、その製造法、それを含む医薬組成物およ
び医薬としての上記化合物の使用に関するものである。

〔先行技術Ｊ メールレ等（Ｍｏｎａｔｈｓｈｅｆｔ　ｆｕｒ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　１０Ｂ巻（２）　２７３−２７８頁（１９７７
年）、Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、１０９巻（３）　１１０６−１１１２頁（１９
７６年）、およびＡｒｃｈ、　Ｑａｒｍ、３１４巻（１
０）８３６−８４１頁（１９８１年）〕は種々のＮ−ヒ
ドロキシ−（１−ヒドロキシ）−２−ナフタレンメタン
アミン類およびＮ−ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ）−
１−ナフタレンメタンアミン類、並びにその誘導体を記
載している。これらの化合物のあるものは、不安定であ
るか、またはそれ自体が単離されなかったと記載されて
いる。これらの化合物の何れについても、用途は提案さ
れていない。

〔発明の記載］ この発明によると、驚くべきことに、ナフタレン部分の
５．６．７または８位にアルコキシ置換基ヲモつＮ−ヒ
ドロキシ−１−および−２−ナフタレンアルカンアミン
類双方が、後述するような価値ある医薬的性質を有する
ことが見出された。

したがって、この発明の最も広い範囲によると、この発
明は、Ｎ−ヒドロキシ−（５，６，７または８−アルコ
キシ）−１−または−２−ナフタレンアルカンアミンも
しくはその生理的に加水分解され許容され得るエステル
の遊離塩基形または酸付加塩形を提供するものである。

この発明による好ましいＮ−ヒドロキシナフタレンアル
カンアミン類は、式（Ｉ） （式中、ｋｌは水素、Ｃｌ−８アルキルマタハｃ４−６
シクロアルキル、Ｒ２はＣｌ−６アルキル、ｋ３は水素
またはハロゲン、ＡはＣ１−６アルキレンを意味する） で示される化合物およびその生理的に加水分解され許容
され得るエステルである。

〔慣用される構造表示にしたがうと、式（１）において
基−Ａ−Ｎ（Ｒ□）ＯＩ］は１位または２位を占めるこ
とができ、ｋ３は１．２．３　または４位を占めること
ができ、基Ｒ２０は５．６．７または８位のみを占める
ことができる。〕 技　およびに２としてのアルキル基は、分枝しでもよく
直鎖でもよい。ｋ２の場合は直鎖アルキル基が好ましい
。

ｋ　がアルキルの場合、Ｃ１−４アルキル特にメチルが
好ましい。ｋｌがシクロアルキルの場合、例えはシクロ
ヘキシルであってよい。

ｋ２はＣ３−５アルキル特にｎ−プロピルであるのが好
ましい。

ハロゲンは、塩素、ふっ素または臭素を表わし得る。好
ましいに３は水素である。

アルキレン部分Ａは分枝しても直鎖でもよい。

式（１）においてＡが分枝鎖の化合物は、後述するよう
に、例えばぜんそくまたは炎症の処置または予防、特に
静脈注射による投与を意図する場合に、特に有用である
。他の場合には、式（Ｉ）においてＡが直鎖の化合物が
一般に好ましく、特に後述するように乾鮮の処置に有用
である。Ａが６０−３アルキレン、特に−（ＣＨ２）　
２−または−（ＣＨ２）３−であるのが好ましく、’−
（ＣＨ２）　２−であるのが最も好ましい。

基Ｒ２０−は６，７または８位にあるのが適当である。

化合物の一群において、基−Ａ−Ｎ（Ｒ□）ＯＨが１位
にあるとき、基Ｒ２０−が６または７位に存在する。第
２群では、基−Ａ−Ｎ（Ｒ□）ＯＨが２位にあるとき、
基に２０−が７位に存在する。

式（Ｉ）の化合物の一群は、ｋｌが水素またはＣｌ−６
アルキルのものである。

［生理的に加水分解され許容され得るエステル」の語は
、この発明のＮ−ヒドロキシナフタレンアルカンアミン
類、例えは式（Ｔ）の化合物に適用される場合、そのＮ
−ヒドロキシ基がエステル化、例えばアシル化され、生
理的条件下で力り水分解されることかでき、それ自体所
望の用量レベルで生理的に許容されるエステル、例えば
非母性のエステルを意味する。このようなエステルには
、例えはカルボン酸とのエステル、例えは酢酸エステル
およびプロピオン酸エステルのようなＣ１−４アルキル
カルボン酸エステルが含まれる。

この発明はまた、Ｎ−ヒドロキシ−（５，６，７または
８−アルコキシ）−１−または−２−ナフタレンアルカ
ンアミン類、例えば前記式（１）で示される化合物、も
しくはその生理的に加水分解され許容され得るエステル
の遊離塩基形または酸付加塩形の製造法において、 （ａｌ　（５，６，７または８−アルコキシ）−１−ま
たは−２−ナフタレンアルカン（ここで、アルカン部分
は脱離基をもつ）、例えば式（ＩＩ）−Ｚ ／ （式中、Ｚは脱離基、Ａ、　Ｒおよびに３（よ前記の意
味） で示される化合物をヒドロキシルアミンまたは適当にＮ
−モノ置換されたヒドロキシルアミン、例えば式（ＩＩ
Ｉ） ＨＯ−ＮＨ−Ｒ１帽） （式中、ｋｌは前記の意味） で示される化合物と反応させ、 （ｂｌ所望により工程（ａ）にしたがって得られるＮ−
ヒドロキシ−（５，６，７または８−アルコキシ）−１
−または−２−ナフタレンアルカンアミン類を他の上記
ナフタレンアルカンアミン類に変換し、すなわち例えば
得られる式（Ｉ）の化合物（ここで、ｋ□は水素を意味
する）をアルキル化またはシクロアルキル化してに１が
Ｃ１−８アルキルまたはＣ４−６シクロアルキルである
対応化合物を得、＋Ｃ１心要な場合には、工程（ａ）ま
たは工程（ｂｌで得られるＮ−ヒドロキシ−（５，６，
７または８−アルコキシ）−１−または−２−ナフタレ
ンアルカンアミン類、例えば式（Ｉ）の化合物をその生
理的に加水分解され許容され得るエステルに変換し、（
ｄｉ得られるＮ−ヒドロキシ−（５，６，７または８−
アルコキシ）−１−または−２−ナフタレンアルカンア
ミン類、例えば式（１）の化合物、もしくはその生理的
に加水分解され許容され得るエステルをその遊離塩基形
または酸付加塩形として回収すること からなる方法を提供するものである。

上記工程（ａｌは、それ自体公知の手段により、例えば
不活性溶媒または希釈剤の存在下ｏ−ｉｏ。

℃の温度で化合物（ＩＩ）と（ｍ）を反応させることに
より実施することができる。例えばＺとしての適当な脱
離基は、例えばハロゲン原子、特に塩素原子または臭素
原子、またはメチルスルホニルオキシ基である。反応は
例えばピリジン、トリエチルアミン、または炭酸ナトリ
ウムもしくはカリウムのような塩基の存在下に行なうの
が好適である。

転換工程（ｂｌは、任意の適当な公知技術、例えば常用
されるアルキル化法、例えば適当なアルキルハライドと
の反応により実施することができる。

工程（Ｃ）モ、ヒドロキシルアミン類のエステル化にお
いて公知の任意の技術、例えば実施例３０で後述するよ
うな、例えば酸結合剤の存在下−１Ｏ〜５０℃の温度に
おける適当なアシルハライドとの反応により、実施する
ことができる。

この発明の化合物は、当初に得られた反応生成物から、
そのままの形すなわち遊離塩基形または酸付加塩形とし
て回収することができる。適当な医薬的に許容される酸
付加塩には、例えば塩酸塩のような無機酸塩と有機酸塩
の両者が含まれる。

式（ＩＩ）で示される出発原料は、公知方法にしたがっ
て、例えば式（ＩＶ） の化合物の直接ハロゲン化、例えばブロム化により式（
ＩＩ）においてＡが−ＣＨ２−でＸがハロゲンの化合物
を生成するか、または下記反応式にしだがつて式（ＩＩ
）においてＡが０２−６アルキレンでＸがメチルスルホ
ニルオキシの化合物を生成することにより得ることがで
きる。

式（ｒＶ）および（Ｖ）の化合物は、文献上公知である
か、または公知化合物と同様の方法により製造すること
ができる。例えば、式（ＩＶ）において２−メトキシ−
７−メチルナフタリン化合物およびその製造法は、ケミ
カル・アブストラクツ６２巻１３０９７欄に記載され、
式（Ｖ）において７−メドキシー２−テトラロンは例え
ばアルドリッチ社から市販されている。

式（ＩＶ）の化合物のハロゲン化は、例えば実施例２３
ａで後述するように実施することができる。

式（Ｖ）の化合物から式（■）の化合物を経て式（ＩＩ
）の化合物に至る各反応工程は、例えば実施例１ａ、ｌ
ｂ、ｌｅおよび１ｆで後述するように実施することがで
きる。式（Ｖ）および（Ｉｆ）の各化合物におけるＲ　
２０−は同一であってよい。しかし、所望の場合には、
例えば実施例ＩＣおよび１ｄの方法にしたがって、工程
（ｂ）および（ｅ）の間でこれらの基の置換を好適に実
施することができる。この方法は、例えは基に２０−が
メトキシ以外の最終産物が意図され、対応する式（Ｖ）
の出発原料がメトキシ体に較べて入手容易でない場合に
特に有利である。

Ａ２が分枝鎖アルキレンである化合物を得るためには、
ある場合には、例えば実施例２６および２８で後述する
方法のような標準的化学方法にしたがって、式（■）の
段階において直鎖アルキレン部分Ａ２の誘導体化により
行なうのがさらに好適である。

以下に示す実施例は、この発明の化合物の製造法を説明
するものである。

実施例Ｉ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７−プロポキシ）−２
−ナフタレンエタンアミン〔式（Ｉ）において、Ａ−−
（ＣＨ２）２−（２位）、ｋ□−ＣＨ３、ｋ２０−　＝
　（７）　ｎＣ３Ｈ７０−１Ｒａ　＝ＨＪ　の製造。

７−ブロポキシー゛２−ナフタレンエチル・メタンスル
ホネート１４ｇ、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
１７ｇおよびトリエチルアミン４０ｄを、無水エタノー
ル４０〇−中でアルゴン雰囲気下１８時間加熱還流する
。反応混合物を濃縮し、残留物をエチルエーテルと３回
煮沸、濾過する。

エーテル層を合わせて濃縮すると標記化合物が結晶化す
る。ｍＰ１１３−１１５℃。

上記方法の出発原料は下記のようにして得られる。

１ａ）３．４−ジヒドロ−７−メドキシー２−ナフタレ
ン酢酸エチルエステル〔式（ＶＩ）において、Ａ２＝−
ＣＨ−１Ｒ２０−＝　（７）　ＣＨ３０−、Ｒ３＝Ｈｌ
に４−Ｃ２Ｈ５〕の製造。

エタノール３２０ｍ１にアルゴン雰囲気下ナトリウム１
ｌｌｉ’を３時間にわたって加える。室温に冷却後ホス
ホノ酢酸トリエチルエステル５２．４ｆを加える。混合
物を再び室温に冷却し、７−ントキシー２−テトラロン
４１．２ｇを加え、反応混合物を室温で約１２時間攪拌
する。残留物をエチルエーテルにとり、水と振盪し、ｌ
　Ｎ　−ＨＣＩ！およびＮａ１（Ｃ’Ｏａ溶液と振帰し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られる暗赤色の油状
物を真空蒸留する。

標記化合物は１５５−１６０°１０．１間Ｈｇで留出す
る。

１ｂ）７−メドキシー２−ナフタレン酢酸エチルエステ
ルの製造。

工程１ａ）の生成物４３．６ｇおよびデカヒドロナフタ
レン７０−を１０％パラジウム炭禾２ｇと共に２００°
で１８時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、ハイ
フロ（助剤）を介して濾過し、エタノールおよびメチレ
ンクロライドで洗浄する。

沖液を濃縮し、固体残留物をヘキサンでスラＩＪ　−化
し、濾過する。残渣は保存する。沖液を蒸留し、残留物
をエチルエーテルにとり、濃縮して結晶化させ、得られ
る結晶を保存した残渣と合わせる。

ヘキサンから再結晶して標記化合物を得る。ｍ　））６
５−６８℃。

ＩＣ）７−ヒドロキシ−２−ナフタレン酢酸エチルエス
テルの製造。

工程１ｂ）の生成物７（ｌとメチレンクロライド５００
、ｎｌの溶液を一１０℃に予じめ冷却し、不活性雰囲気
下で、３臭化はう素５５−を１５分間にわたって加える
。反応混合物を一１０℃で１．５時間攪拌し、氷水に注
ぎ、得られるけんだく液を沖過する。残渣を水洗し、乾
燥して標記化合物を得る。ｍＰ１３３−１３５℃。

１ｄ）７−ブロボキシー２−ナフタレン酢酸エチルエス
テルの製造。

１−ブロモプロパン２７ｆ、ヘキサメタボール１０ｍ１
１乾燥に２Ｃ０３２５ｙおよびジイソプロピルケトン１
９０ｍ／に、不活性雰囲気上工程１ｃ）の生成物２１７
を加え、混合物を１３０℃で１０時間攪拌する。

得られるけんだく液を冷却、沖過し、残留物をアセトン
で洗浄し、沖液を濃縮する。得られる油状物をエチルエ
ーテル３００Ｉ７＋／にとり、各回０．５Ｎ−ＮａＯＨ
１５０ｍｌを用い３回振盪しＬ次いで食塩水２００−と
振盪する。エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮する。

シリカゲルクロマトグラフィーで精製後、油状物として
標記化合物を得る。

１ｅ）７−ブロポキシー２−ナフタレンエタノールの製
造。

水系化アルミニウムリチウム６８２りおよびテトラヒド
ロフラン４００−に、工程１ｄ）の生成物２０ｇとテト
ラヒドロフラン１００ｔｎｌの溶液を１５分間にわたっ
て加える。温度は４５℃に上昇する。

反応混合物を室温にもどるまで放置し、次いで１時間攪
拌する。水５０−を注意深く滴下する。淡黄色のけんだ
く液が得られ、これを３０分間攪拌する。得られるけん
だく液をハイフロを介して沖過し、残渣をテトラヒドロ
フランと２回煮沸し、テトラヒドロフラン層を合わせて
濃縮する。標記化合物はヘキサンを加えると結晶化し、
これをエチルエーテル／ヘキサンから再結晶する。ｍｐ
９７−９９℃。

Ｉｆ）７−７’ロポキシ−２−ナフタレンエチル・メタ
ンスルホネートの製造。

工程１ｅ）の生成物１０ｇにメタンスルホニルクロライ
ド１０−を１５分間にわたって滴下する。

得られるけんだく液を０℃で２時間攪拌し、水１００ｒ
ｎｌに注ぐと標記化合物が析出する。結晶を沖取し乾燥
する。ｍＰ９３−９５℃。

実施例２−２２ 上記実施例１と同様にして下記化合物（ｌａ）および（
Ｉｂ）を得る。

（注）化合物３および４のｍｐは塩酸塩についてのもの
である。

他の全化合物のｍｐは遊１１１１塩基についてのもので
ある。

５４ （注）化合物１７〜２２のｍｐは何れも遊離塩基につい
てのものである。

実施例２３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７−プロポキシ）−２
−ナフタレンメタンアミン〔式（、ＩＩにおいて、Ａ＝
−ＣＨ２−（２位）、Ｒ１−Ｃ馬、Ｒ２０−＝（７）ｎ
Ｃ３Ｈ７０−１Ｒ３＝Ｈ〕の製造。

７−ブロポキシー２−ナフタレンメチルブロマイド２．
１ｙ、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩３．１２、
トリエチルアミン３−およびエタノール３９　ｍｅを、
アルゴン雰囲気中で１６時間加熱還流する。得られる反
応混合物を濃縮し、残留物をエチルエーテルにとり、エ
ーテル層を合わせて濃縮すると、標記化合物が析出する
。ｍｐ１０５−１０８℃。

上記方法の出発原料は下記のようにして得られる。

２３ａ）７−ブロポキシー２−ナフタレンメチルブロマ
イド〔式（ＩＩ）において、Ｒ２０−＝（７）ｎＣ３Ｈ
７０−１Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２−１Ｚ＝Ｂｒ）の製造
。

７−メチル−２−プロ、＋！本？ノ＋フタレン２２ｙ、
新たに再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド２０ノ、炭
酸カリウム１．５ｙおよびジベンゾイルペルオキシド０
．５７を、４塩化炭素７５〇−中、アルゴン雰囲気上紫
外照射しながら１６時間還流攪拌する。得られる褐色の
けんだく液を沖過し、沖液を濃縮し、ヘキサン：エチル
エーテル（９５：５）を溶離剤とするシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製する。ｍｐ８５−８８℃。

実施例２４ 実施例２３と同様にしてＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
（７−ペントキシ）−２−ナフタレンメタンアミン〔式
：　Ａ＝−ＣＨ２−（２位〕、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２０−
＝　（７）　ｎＣ５１１１１０−１Ｒ，、＝　Ｈ］を製
造する。

盲ｎＰ６８−７１　℃。

実施例２５ 実施例２３と同様にしてＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
（７−ブトキシ）−２−ナフタレンメタンアミン〔式：
　Ａ＝−ＣＨ２−（２位）、Ｒｉ　””　ＣＨａ、Ｒ２
０−＝（７）ｎＣ４Ｈ９０−１Ｒ３＝Ｈ］を製造する。

ｍＰ９０−９１℃ 実施例２６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（７−メドキシー２
−ナフタレニル）プロピルアミン〔式（Ｉｌにおいて、
−Ａ−Ｎ（＝−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｎ＜　（２位
）、Ｒ，：　ＣＨ３、Ｒ２０−＝　（７）　ＣＨ３０−
１Ｒ３＝Ｈ〕の製造。

標記化合物は、２−（７−メドキシーナフター２−イル
）−ｎ−プロピル・メタンスルホネートから出発して実
施例１と同様の方法で製造される。

標記化合物のｍＰ：９１−９２℃。

上記方法の出発原料は下記のようにして得られる。

２６ａ）２−（３，４−ジヒドロ−７−メドキシー２−
ナフタレニル）プロピオン酸メチルエステルの製造。

標記化合物は、７−メドキシー２−テトラロンおよび２
−ホスホノプロピオン酸メチルエステルから出発して実
施例１ａと同様の方法で得られる。

２６ｂ）２−（７−メドキシー２−ナフタレニル）プロ
ピオン酸メチルエステルの製造。

上記２６ａ）の生成物２１Ｆをデカヒドロナフタレン５
０　ｍｌ’中１中形０％パラジウム炭素１ｙに１９５°
Ｃで１６時間攪拌する。得られる反応混合物をハイフロ
を介して熱時沖過し、溶媒を留去して標記化合物を得る
。水晶は精製せずに次の反応に用いる。

２６Ｃ）２−（７−メドキシー２−ナフタレニル）プロ
パツールの製造。

水素化アルミニウムリチウム１．１ｙとテトラヒドロフ
ラン９０．ｎ１！のけんだく液に、保護ガスと共に上記
２６ｂ）の生成物３．５ｙを加え、得られる反応混合物
を室温で２．５時間攪拌する。水１０　ｍｅを注意深く
加え、混合物をさらに３０分間攪拌した後沖過する。残
留物を各回テトラヒドロフラン１００　ｔｎｅを用い３
回煮沸し、有機層を合わせて濃縮する。生成物は当初淡
褐色油状であるが後に結晶化する。酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶した標記化合物のｍｐは８４−８６℃であ
る。

２６ｄ）２−（７−メドキシー２−ナフチル）プロピル
・メタンスルホネートの製造。

上記２６Ｃ）の生成物２．２ｙをピリジン２２　ｍｌに
溶かし、０°Ｃに冷却する。メタンスルホニルクロライ
ド２．２−を５分間にわたって滴下すると暗褐色のけん
だく液が得られ、これを水３０〇−中に注り。ジエチル
エーテルで抽出し、エーテル溶液をＩＮ　−ＨＣｔ　１
００　＋ｎｌ’、水１−で洗浄し、ＭｇＳ　Ｏ４で乾燥
し、濾過、濃縮する。得られる標記化合物のｍｐは９０
−９３℃である。

実施例２７ 実施例２６と同様にしてＮ−ヒドロキシ−Ｎ　−メチル
−２−（７−ブロポキシー２−ナフタレニル）プロピル
アミン〔式（Ｉｌにおいて、−Ａ−Ｎ（＝−ＣＨ（ＣＨ
３）−ＣＨ２−Ｎ＜　（２位）、ｋｌ−ＣＨ３、Ｒ２０
−＝　（７）　ｎＣ３Ｈ７０−１Ｒ３−Ｈ〕を製造する
。

ｍＰ９２−９４℃。

実施例２８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（７−メドキシー２
−ナフタレニル）プロピル−２−アミン〔式（１）にお
いて、−Ａ　−Ｎ　（＝−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）　−
Ｎく（２位）、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２０−＝　（７）　Ｃ
Ｈ３０−１Ｒ３−Ｈ〕の製造。

標記化合物は、３−（７−メドキシー２−ナフタレニル
）プロピル・２−メタンスルホネートから出発して実施
例１と同様の方法により製造される。標記化合物のｍＰ
：１１５−１１８℃（塩酸塩）。

上記方法の出発原料は下記のようにして得られる。

２８ａ）３−（７−メドキシー２−ナフタレニル）−２
−ニトロ−２−プロペンの製造。

７−メドキシー２−ナフタレンアルデヒド１７ノおよび
酢酸アンモニウム７．９ｙをニトロエタン中で４時間加
熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２
２００ｒｎｅで希釈し、水で２回洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　０
４で乾燥り、濾過、濃縮する。残留する褐色油状物を、
ヘキサン：エチルエーテル（４：１）を溶離剤とするシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製する。標記化合物の
ｍＰ：８７−９Ｑ’Ｃ０２８ｂ）（７−メドキシー２−
ナフタレンメチル）−メチルケトンの製造。

上記２８ｂ）の生成物６ｙとエタノール２５０ｄを６０
℃に加温する。ラネーニッケル４．２ｙ、次亜燐酸ナト
リウム２４．７ｆ、水１００　ｍｅおよびＩ　Ｎ　−Ｈ
Ｃ／　１２４−の混合物を１０分間にわたって少量づつ
加える。得られる反応混合物を６０°Ｃで９０分間攪拌
する。得られるｐＨ約３の溶液を室温に冷却し、ハイフ
ロを介して濾過し、エタノールで充分洗浄する。エタノ
ールを留去し、残留物を水５００ＩＩ１１！で希釈し、
濾過し、乾燥して標記化合物を得る。ｍｐ８７−８９℃
。

２８Ｃ）３−（７−メドキシー２−ナフタレニル）−２
−プロパツールの製造。

上記２８ｂ）の生成物５ｇ！およびメタノール２００Ｗ
ｄ！に、水素化はう素ナトリウムｏ、ｓｙおよび水’；
ｌ　Ｑ　ｍｅ並びに触媒量のＮａＯＨを１０分間にわた
って加える。室温で３０分間攪拌後、２０％Ｈ２ＳＯ４
３−を加えてｐＨを３にする。反応混合物を水に注ぎ、
メチレンクロライドで４回抽出する。

有機抽出液を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し
て標記化合物を得る。ｍＰ４８−５２℃。

２８ｄ）３−（７−メドキシー２−ナフタレニル）プロ
ピル・２−ノタンスルホネートの製造。

標記化合物は、上記２８Ｃ）の生成物から実施例２６ｄ
）と同様の方法により得られる。ｍＰ９８−１００℃。

実施例２９ 実施例２８と同様にしてＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
３−（７−ブロボキシー２−ナフタレニル）プロピル−
２−アミン〔式（１１において、−ＡＮ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−Ｎ＜、’Ｂ−１＝ＣＨ３、Ｒ２０−＝（
７）ｎＣ３Ｈ７０−１Ｒ３−Ｈ〕が製造される。ｍｐ９
３−９５℃。

実施例３Ｏ Ｎ−アセトキシ−Ｎ−メチル−（７−プロポキシ）−２
−ナフタレンエタンアミンの製造。

トリエチルアミン４．７７およびメチレンクロライド２
００．１’に実施例１の生成物１０ｙを加え、得られる
溶液を０℃に冷却する。アセチルクロライド３．４５ｙ
を５分間にわたって滴下し、温度を室温にもどし、反応
混合物をさらに１時間攪拌する。得られる溶液をメチレ
ンクロライド２０〇−で希釈し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ
溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過、濃縮し
て黄色油状の標記化合物を得る。Ｒｆ（シリカゲル、エ
チルエーテル：メチレンクロライド＝１：１）＝０．５
８゜この発明のＮ−ヒドロキシナフタレンアルカンハ 薬理試験で示されるように、リポキシゲナーゼ阻害活性
を有する。

ひと好中球を、正常な供血（軟層）からデキストラン沈
降、混在赤血球の低張溶解および数回の食塩水洗浄によ
り単離する。ＰＢＳ中３．５　Ｘ　１０７細胞／ｄを、
試験物質または溶媒（対照）の存在下３７℃で５分間ブ
レインキュベートする。カルシウムオオノフオアＡ２３
１８７（２０μＭ）を加え、２分間インキュベートした
後、［１−”Ｃ）アラキドン酸（０，１１ｍＭ）を加え
、さらに４分間インキュベートする。２容のメタノール
を加えて反応を停止させ、遠心分離する。上清をｐＨ３
の酸性にする。生成物をジエチルエーテル中に抽出し、
次いで溶媒系として酢酸エチル：２，２．４−トリメチ
ルペンタン：酢酸：水（１１０：５０：２０　：　１０
０　ｖ／ｖ　）の有機層を用いる薄層クロマトグラフィ
ーで分離する。放射能を示すスポットをラジオスキャン
ニングで位置決めし、液体シンチレーションカウンティ
ングで定量する。〔ブージエおよびサムエルシン、Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ。

７６巻２１４８−２１５２（１９７９年）およびシャッ
クシック等、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２０巻４
０１−４１０頁（１９８０年）参照〕 上記試験において測定されたこの発明の化合物のＩＣ５
ｏ値（対照と比較した５０％阻害達成濃度）は３×１０
〜３×１０　モル／リットルのオーダーであった。例え
ば実施例１の化合物について測定したｌ　Ｃｓ　ｏ値は
３　Ｘ　１０−７モル／リットルである。

したかって、この発明のＮ−ヒドロキシナフタレンアル
カンアミン類およびエステル類、並びにそれらの医薬的
に許容される酸付加塩は、リポキシゲナーゼ経路の生産
物、例えばロイコトリエンＣのようなロイコトリエン類
か直接または間接に病理生理学的役割を演する障害の処
置に、例えばぜんそくの処置または予防に（例えば抗気
管枝けいれん剤として）、炎症の処置に、および特に乾
欝の処置に有用である。

上記の用途において、必要な用量は勿論側々の使用化合
物、投与方法、処置すべき特定の状態および所望の治療
により異なる。抗ぜんそく／抗炎症用途における指示用
量は、約１０−約１００　ｒｑの範囲の量であり、これ
を１回に投与するか、または例えばこの発明の化合物約
２．５−約５０■と医薬的に許容される希釈剤または担
体からなる単位用量形態を１日２−４回の分割用量とし
て投与するか、または持効性製剤の形で投与する。

乾１１１の処置においては、この発明のＮ−ヒドロキシ
ナフタレンアルカンアミン類およびエステル並びにそれ
らの医薬的に許容される塩を、局所適用するのが適当で
あり、例えば乾癖病巣を示す皮ふ領域に適用する。局所
適用に際しては、上記化合物を局所適用に適当なまたは
適合させた形態、例えば軟膏、ゲル、クリーム、ローシ
ョン等の形態に製剤するか、または有効成分の形で湿布
、パップ、電性等に用いるのが好ましい。局所適用に用
いるに適した組成物は、有効成分と皮ふ適用に適した担
体または希釈剤１種またはそれ以上からなるものである
。このような組成物はまた、例えば公知の増粘剤、防腐
剤、安定剤（特にくえん酸）、または皮ふ浸透助剤を含
むことができる。

この場合にも、適用される有効成分の量は勿論選ばれた
個々の化合物、特に症状の重さによって変る。しかし、
一般に約０．０１−約１．０　ｍｙ／ａｍ　。

例えば約０．３　ｍｇ／ａｍ２の量を好適には普通の間
隔で、例えば１，２または３回／日の適用が指示され、
局所適用のための形態は、約０．２５−約５％、例えば
約１％（重量）の有効成分を含むのが適当である。下記
の例は局所適用に適当な１％組成物の製剤である。

成分　量（ｆ） 有効成分、すなわち式（Ｉ）の化合物 またはその医薬的に許容される酸付加塩　１．０ポリエ
チレングリコール３００　６４．２５トランスクトール
（商標）〔ジエチレン　１０．００クリコールモノエチ
ルエーテル〕 セチオールＨＥ（商標）〔フィードラ−１［Ｌｅｘｉｋ
ｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｆｓｔｏｆｆｅ　Ｊ　２版　５．
００２２８頁、１９８１年参照〕 グリセリン　５．００ Ｈ２０２，００ くえん酸　０．７５ クルセルＬＦ（商標）〔ヒドロキシ プロピルセルロース）　１２．００ 合計　１００．００ 上記成分を常法により配合し、約３０ｍＩＣすなわち有
効成分約０．３〜）／ａｍ２の量で適用するに適じ”た
ゲルとする。

上記化合物の酸付加塩を局所適用する場合には、これら
は皮ふ適用に適した塩（例えば塩酸塩）であるものとし
、したがって「医薬的に許容される」の語はこのような
意味に解すべきである。

したがって、この発明はまた、次のものを提供するもの
である。

１）医薬として、すなわち治療のために、例えばリポキ
シゲナーゼ阻害剤として、例えばぜんそく、炎症または
乾癖の予防または治療に使用する、Ｎ−ヒドロキシ−（
５，６，７または８−アルコキシ）−１−または−２−
ナフタレンアルカンアミン、例えば式（Ｉｌの化合物、
もしくはその生理的に加水分解され得、かつ許容され得
るエステルの遊離塩基形または酸付加塩形。

１１）処置を必要とする対象に、Ｎ−ヒドロキシ−（５
，６，７または８−ナルコキシ）−１−または−２−ナ
フタレンアルカンアミン、例えば式（Ｉ）の化合物、も
しくはその生理的に加水分解され得、かつ許容され得る
エステルの遊離塩基形または酸付加塩形を投与すること
からなる、上記対象におけるぜんそく、炎症または乾癖
の処置または予防方法。

ｌ１ｌ）　Ｎ−ヒドロキシ−（５，６，７または８−ア
ルコキシ）−１−または−２−ナフタレンアルカンアミ
ン、例えば式（Ｉｌの化合物、もしくはその生理的に加
水分解され得、かつ許容され得るエステルの遊離塩基形
または酸付加塩形と医薬的に許容される希釈剤または担
体を含有してなる医薬組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）Ｎ−ヒドロキシ−（５，６，７または８−アルコ
   キシ）−１−または−２−ナフタレンアルカンアミン類
   もしくはその生理的に加水分解され許容され得るエステ
   ルの遊離塩基形または酸付加塩形。 （２）式（１） （式中、ｋ　は水素、Ｃ１−８アルキルまたはＣ４−６
   シクロアルキル、Ｒ２はＣ１−６アルキル、ｋ３は水素
   またはハロゲン、ＡはＣ１−６アルキレンを意味する） で示されるものである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物もしくはその生理的に加水分解され許容され得るエ
   ステルの遊離塩基形または酸付加塩形。 ｆ３）Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルの式（１）の
   化合物である、特許請求の範囲第２項記載の化合物の遊
   離塩基形または酸付加塩形。 （４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７−プロポキシ
   ）−２−ナフタレンエタンアミンである、特許請求の範
   囲第２項記載の化合物の遊離塩基形または酸付加塩形。 （５）下記群、すなわち Ｎ−ヒドロキシ−（７−プロポキシ）−２−ナフタレン
   エタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７−へキシルオキシ）
   −２−ナフタレンエタンアミン、Ｎ−ヒドロキシ−（７
   −へキシルオキシ）−２−ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−１ドロキシ−Ｎ−メチル−（３−プロモー７−メト
   キシ）−２−ナフタレンプロパンアミン、Ｎ−ヒドロキ
   シ−Ｎ−メチル−（７−メトキシ）−２−ナフタレンプ
   ロパンアミン、およびＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（
   ７−プロポキシ）−２−ナフタレンメタンアミン から選ばれたものである、特許請求の範囲第２項記載の
   化合物の遊離塩基形または酸付加塩形。 （６）下記群、すなわち Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７−エ）−ｔ−シ）−
   ２−ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７−ブトキシ）−２−
   ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−ヒドロキシ−（７−プロポキ
   シ）−２−ナフタレンエタンアミン、Ｎ−ヒドロキシ−
   Ｎ−インブトキシ−（７−プロポキシ）−２−ナフタレ
   ンエタンアミン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（６−
   ペントキシ）−２−ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−（６−プロポキシ）−２
   −ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（６−プロポキシ）−２
   −ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（８−ブトキシ）−２−
   ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−（８−ブトキシ）−２−
   ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（８−プロポキシ）−２
   −ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（６−プロポキシ）−１
   −ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（６−ブトキシ）−１−
   ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（８−プロポキシ）二１
   −ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−（８−プロポキシ）−
   １−ナフタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−（７−プロポキシ）−１−ナフタレン
   エタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７−プロポキシ）−１
   −す“フタレンエタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７−ペントキシ）−２
   −ナフタレンメタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７−ブトキシ）−２−
   ナフタレンメタンアミン、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（７−メドキシー２
   −ナフタレニル）プロピルアミン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
   −メチル−２−（７−ブロポキシー２−ナフタレニル）
   プロピルアミン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（
   ７−メドキシー２−ナフタレニル）プロピル−２−アミ
   ン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（７−ブロポキ
   シー２−ナフタレニル）プロピル−２−アミンから選ば
   れたものである、特許請求の範囲第２項記載の化合物の
   遊離塩基形または酸付加塩形。 （７）Ｎ−ヒドロキシ−（５，６，７または８−アルコ
   キシ）−１−または−２−ナフタレンアルカンアミン類
   、例えば特許請求の範囲第２項記載の式（１）で示され
   る化合物、もしくはその生理的に加水分解され許容され
   得るエステルの遊離塩基形または酸付加塩形の製造法に
   おいて、 （ａｌ　（５，６，７または８−アルコキシ）−１−ま
   たは−２−ナフタレンアルカン（ここで、アルカン部分
   は脱離基をもつ）、例えば式（ＩＩ）（式中、Ｚは脱離
   基、Ａ、Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第２項記載の
   意味） で示される化合物をヒドロキシルアミンまたは適当にＮ
   −モノ置換されたヒドロキシルアミン、例えば式ＣＩ［
   ） ＨＯ−ＮＨ−Ｒ１（ＩＩ） （式中、ｋｏは特許請求の範囲第２項記載の意味）で示
   される化合物と反応させ、 （ｂ）必要な場合には、得られるＮ−ヒドロキシ−（５
   ，６，７または８−アルコキシ）−１−または−２−ナ
   フタレンアルカンアミン類を他の上記ナフタレンアルカ
   ンアミン類に変換し、すなわち例えば得られる式ＣＩ）
   の化合物（ここで、ｋ□は水素を意味する）をアルキル
   化またはシクロアルキル化してｋ　がＣアルキルまたは
   Ｃ４−６シ１　１−８ クロアルキルである対応化合物を得、 ｆｃ）必要な場合には、工程（ａ）または工程（ｂ）で
   得られるＮ−ヒドロキシ−（５，６，７または８−アル
   コキシ）−１−または−２−ナフタレンアルカンアミン
   類、例えば式（Ｉ）の化合物をその生理的に加水分解さ
   れ許容され得るエステルに変換し、 （ｄｌ得られるＮ−ヒドロキシ−（５，６，７または８
   −アルコキシ）−１−または−２−ナフタレンアルカン
   アミン類、例えば式（Ｉ）の化合物、もしくはその生理
   的に加水分解され許容され得るエステルをその遊離塩基
   形または酸付加塩形として回収すること からなる方法。 （８）Ｎ−ヒドロキシ−（５，６，７または８−アルコ
   キシ）−１−または−２−ナフタレンアルカンアミン類
   、例えば特許請求の範囲第２−６項の何れか１項記載の
   式（１）の化合物、もしくはその生理的に加水分解され
   許容され得るエステルの遊離塩基形または酸付加塩形と
   医薬的に許容される希釈剤または担体を含有してなる、
   医薬組成物。 （９）医薬、例えばりボキシゲナーゼ阻害剤として使用
   する、Ｎ−ヒドロキシ−（５，６，７または８−アルコ
   キシ）−１−または−２−ナフタレンアルカンアミン類
   、例えば特許請求の範囲第２−６項の何れか１項記載の
   式（Ｉ）の化合物、もしくはその生理的に加水分解され
   許容され得るエステルの遊離塩基形または医薬的に許容
   される酸付加塩形。 ０ωぜんそく、炎症また乾癖の予防または処置に使用す
   る、Ｎ−ヒドロキシ−（５，６，７または８−アルコキ
   シ）−１−または−２−ナフタレンアルカンアミン類、
   例えば特許請求の範囲第２−６項の何れか１項記載の式
   （Ｉ）の化合物、もしくはその生理的に加水分解され許
   容され得るエステルの遊離塩基形または酸付加塩形。