CN101161638B - 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，将式(II)化合物与钯炭在高温下熔融脱氢反应，经分离得到(I)化合物。该化合物是制备阿戈美拉汀的重要中间体。

Description

一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，可作为制备阿戈美拉汀的中间体。
背景技术
阿戈美拉汀主要用于治疗褪黑激素能系统疾病，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性，具有很有价值的药理性质。因此开发阿戈美拉汀将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式如下式所示：
Figure G061B3730820061103D000011
    阿戈美拉汀
式(I)所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体。专利CN1680284中报道了合成化合物(I)的常规方法，如下式所示：
Figure G061B3730820061103D000012
7-甲氧基-1-四氢萘酮             (II)                           (I)
该方法通过7-甲氧基-1-四氢萘酮首先与氰乙酸反应生成中间体式(II)化合物，中间体(II)在氢化催化剂Pd-C存在下，以甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂进行脱氢，得到式(I)所示化合物。上述方法在得到的式(II)经纯化处理然后再进行下一步反应，这样在纯化过程中损失了大量产品，导致总收率大大降低。而且在式(II)向式(I)转化过程中使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂，不但产生了大量的环境污染，而且在实际的操作过程中发现该步反应的的收率极低，有时甚至难以重现。
US5194614中报道了(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成，其中涉及六个反应步骤得到目标化合物，并且在转化为工业规模时，很快就发现难以实施该方法。这主要是由第一步的再现性问题导致的。第一步包括溴乙酸乙酯按照Reformatsky反应对7-甲氧基-1-四氢萘酮发生作用，产生(7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸乙酯，该步骤需要苯做溶剂，从环境方面考虑，不符合工业化生产的要求，此外(7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸乙酯芳构化的后继步骤常常是不完全的，并且在皂化后得到难以纯化的产品混合物。
基于阿戈美拉汀的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控性强的合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法。
本专利提供式(I)所示化合物的制备方法。包括以下步骤：
Figure G061B3730820061103D000021
        (I)
a)7-甲氧基-1-四氢萘酮与氰乙酸反应生成式(II)化合物；
b)向式(II)化合物加入溶剂和钯炭，通过蒸馏将钯炭中的水份除去；
c)蒸去溶剂，高温脱氢反应生成式(I)所示的目标化合物的粗品；
d)用醇类溶剂将式(I)化合物粗品低温打浆处理，经分离得纯品。
Figure G061B3730820061103D000022
    7-甲氧基-1-四氢萘酮         (II)
本发明提供式(I)化合物的制备方法，步骤(a)获得的式(II)化合物不经纯化，直接用于步骤(b)，这样可以提高总收率，降低成本。
本发明提供式(I)化合物的制备方法，其中式(II)化合物向式(I)化合物转化中，不使用任何脱氢剂，所使用的催化剂钯炭含量为5～10％的钯炭。
本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，其中钯炭的使用量为为式(II)化合物摩尔量的3～10％，优选摩尔比例为5～6％。
本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，其中脱钯炭中水份时所使用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯等，优选甲苯。
本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，其中式(II)化合物向式(I)化合物的转化的反应温度为250～300℃，优选260～280℃。
本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，其中式(II)化合物向式(I)化合物的转化的反应时间为1～4小时，优选2～2.5小时。
本发明还提供化合物(I)的精制方法，将该化合物粗品用醇类溶剂，如乙醇、异丙醇等，在冰水浴冷却下打浆处理，经过滤，干燥，即得纯品。
本方发明的方法简化了整个反应的工艺过程，得到的中间体不经纯化，且避免使用有毒的甲基丙烯酸甲酯原料。反应可控性强，收率高，产品的纯度高且成本较低。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1：(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈的合成
于500ml三口瓶中，依次加入苄胺7.6g，甲苯200ml和庚酸9.7g。然后加入7-甲氧基-1-四氢萘酮50.0g和氰乙酸36.2g。升温回流反应24小时，同时用油水分离器分水，回收出约5ml水。冷却至10℃以下，抽滤，滤饼用20mL甲苯淋洗。滤液用200ml5％的氢氧化钠洗涤两次后，再用200ml水洗涤三次至PH近中性。分出有机相，80℃减压蒸去甲苯得到油状物59.6g，不经纯化处理，直接用于下一步反应，粗品收率105.4％。
实施例2：(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式I化合物)的合成
于250mL三口瓶中，依次加入(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈46.0g，甲苯46mL和5％Pd-C 6.4g，升温至回流。用油水分离器除去钯炭中的的水分，继续升温蒸去溶剂甲苯，反应温度逐渐上升，200℃后不再有溶剂蒸出，加热至260-280℃继续反应2小时。反应完毕，冷却至100℃以下，加入92.0mL甲苯。搅拌0.5小时，抽滤，用少量甲苯淋洗滤饼。滤液减压蒸去甲苯得到油状物45.1g，冷却析出固体，冰浴下加入乙醇60mL打浆，抽滤得到黄色滤饼和棕色滤液。滤饼送40℃鼓风干燥12h，得到32.6g浅黄色固体，收率71.6％。熔点：83～84℃。
实施例3：(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式I化合物)的合成
于250mL三口瓶中，依次加入(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈46.0g、甲苯20mL、二甲苯25ml和5％Pd-C 6.4g，升温至回流。用油水分离器除去钯炭中的的水分，继续升温蒸去溶剂甲苯和二甲苯，反应温度逐渐上升，200℃后不再有溶剂蒸出，加热至260-280℃继续反应2小时。反应完毕，冷却至100℃以下，加入92.0mL甲苯。搅拌0.5小时，抽滤，用少量甲苯淋洗滤饼。滤液减压蒸去甲苯得到油状物46g，冷却析出固体，冰浴下加入乙醇60mL打浆，抽滤得到黄色滤饼和棕色滤液。滤饼送40℃鼓风干燥12h，得到31g浅黄色固体，收率71％。熔点：83～84℃。
实施例4：(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式I化合物)的合成
于250mL三口瓶中，依次加入(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈46.0g、甲苯45ml和5％Pd-C 5.0g，升温至回流。用油水分离器除去钯炭中的的水分，继续升温蒸去溶剂甲苯和二甲苯，反应温度逐渐上升，200℃后不再有溶剂蒸出，加热至260-280℃继续反应4小时。反应完毕，冷却至100℃以下，加入92.0mL甲苯。搅拌0.5小时，抽滤，用少量甲苯淋洗滤饼。滤液减压蒸去甲苯得到油状物45g，冷却析出固体，冰浴下加入乙醇60mL打浆，抽滤得到黄色滤饼和棕色滤液。滤饼送40℃鼓风干燥12h，得到30.2g浅黄色固体，收率70％。熔点：83～84℃。

Claims (3)

1.一种制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式I化合物)的方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure FA20189124200610113730801C00011
(a)7-甲氧基-1-四氢萘酮与氰乙酸反应生成式(II)化合物；
(b)向式(II)化合物加入溶剂和相对于(II)化合物重量为12％～14％的钯炭，其中钯炭为钯含量为5～10％的钯炭，通过蒸馏将钯炭中的水份除去；
(c)蒸去溶剂，在260～280℃的条件下高温熔融脱氢反应2～2.5h生成式(I)化合物的粗品；
(d)用乙醇或异丙醇将式(I)化合物粗品低温打浆处理，经分离得纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)获得的式(II)化合物不经纯化，直接用于步骤(b)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)和(c)所述的溶剂为苯、甲苯或二甲苯。
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