JPH05508399A - 新規なムスカリン桔抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の名称〕 新規なムスカリン拮抗剤 発明は５Ｈ−ジベンゾＣａ　、ｄ　］シクロヘプテン類の新規な誘導体類、それ らの製造方法、それらのムスカリン受容体拮抗剤性、及びそれらのパーキンソン 病、映発性の運動障害、及び動揺病の処置に対する最終用途に間するものである 。

より詳しくは本発明は式 の化合物及びその製薬上受は入れられる塩に間し、ここでＡす、ここてＲＬｉＨ 又り、ｔＣＨ−１てあｎ、ＸはＨ−ＣＩ−８アルキル、ハロゲン又はＣ４−６ア ルコキシである。

本明細書でｃ　ｔ−ｅアルキル及びアルコキシという用語は、６個までの炭素原 子を有する飽和脂肪族炭化水素の直鎖状、分岐鎖状及び環状物を表わすもの、例 えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、及び ヘキシル及びそれらのエーテル類似体を含む、ハロゲンという用語は特に塩素、 臭素、又はフッ素を含む。

ＣＨ２−０←Ｘ　であってＸがＨ以外であるもの、に対しては、置換がフェニル 部分のバラ位置であるのが好ましいが、オルソ及びメタ置換化合物も特許請求さ れる範囲内に含まれるもとの考えられる。

本発明の化合物（＋）の均等の範囲に含められる化合物は、５Ｈ−ジベンゾいｈ ｄ］シクロヘプテン核のベンゼノイド部分の一方又は両方においてＣ１−６アル キル、ハロゲン、ＣＦ、、ＯＨ、ＣＩ−６アルコキシ及びアルカノイロキシ置換 基を含有する類似体である。ＸがＨ以外である場合には、置換がフェニル部分の バラ位置に位置するのが好ましい。

式■の化合物は性質が塩基性であり、そのような塩基性化合物の製剤中で有益で あることが一般にわかっている酸と酸付加塩を形成する。そのような塩には、塩 酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、マレイン酸、修酸、コハク酸、メチルスルホン酸 、酒石酸、及び他のそのような目的に一般に知られている酸などの酸と形成され るものを含む。

本発明の化合物は、この分野で知られても）る方法と類似の方法及び技術によっ て既知のジベンゾ［ａ　、ｄ　］］シクロヘプテンー５−オから製造できる。こ れらの方法は１次の反応経路により図式的に表わされることｂｌできる。

反応経路Ａ 式中Ｑ′は であり、Ｒ及びＣＨ２−（ＣｅＨ４）−Ｘは式Ｉに対して定義した通りであり、 モしてＰφ３Ｂ　ｒはトリフェニルホスホニウムの臭素化合塩である。

反応経路の段Ｎ（ａ）はジベンゾ（ａ、ｄ］シクロへブテン−５−オン（２）と エチルマグネシウムブロマイドとのグリニアール型の反応を含み、ＭＪ４ＷＩさ れるカルピノ−／Ｌ（６）を製造し・、これは氷酢酸及びアセチルクロライドと の反応に続き、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下でのＮ−ブロモコハク酸イミ ド（ＮＢＳ）と反応させることによって５−ブロモメチル−５−エン誘導体に転 換される（段階ｂ）、そのようにして製造された２−ブロモエチリデン誘導体（ ７）は、トリフェニルホスフィンと不活性ガス下で反応させることによってそれ らの２−トリフェニルホスホニウムブロマイドエチリデン誘導体（８）に転換さ れる。化合物（８）はそのブロマイド塩としてブチルリチウムと反応させられ、 生しるリチオ誘導体はｌ−メチル−４−ピペリトンと反応されたときに、所望の 誘導体を形成する。

別の方法として２−プロモーエチリデン誘導体（７）はＮ−メチルピペラジンと 反応させることができ（段階ｈ）、朋待されるＪ！終化合物を生じる。

段ｌｅｅを使用して式（２）のケトンはビニルマグネシウムプロマイトとグリニ アール型の反発にかけられ、生じるアルコール（３）は塩化チオニルと反応させ られ、脱水された５（２−クロロエチリデン）誘導体（４）を形成し、これは適 当なアミン（例えばＸ−置換ベンジルアミン又は１−ピペラジンカルボキシアル デヒド）と反応させられたときに式（５）の所望化合物を生じる。

前記の方法は、次の実施例によフて説明される。

実施例１ ５−　（２’−ヘンシルアミノ−エチリデン）−１５Ｈ−ジベンゾ［ａ　、ｄ　 ］シクロヘプテン段階Ａ：５−ヒドロキシ−５−ビニル−６Ｈ−ジベンゾ［ａ、 ｄ］シクロヘプテン 無水テトラヒドロフラン中のペンゾスベレノン（１０ｇ。

４１３＋モル）の溶液にアルゴン下で０℃でビニルマグネシウムブロマイド（６ ２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１モル）を加えた。混合物を室温に温め、３時間 攪拌した。塩水を加え、水層をエーテルで抽出した。−緒にした有機層を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、１０ｇの表題化合物を薄い黄色 の油として得た。

段階Ｂ　：　５−　（２’−クロロエチリデン）−５Ｈ−ジベンゾＣａ　、ｄ　 ３シクロヘプテン ジクロロメタン（３００＊Ｉ）中の５−ヒドロキシ−５−ビニル−５Ｈ−ジベン ゾＣａ　、ｄ　］シクロヘプテン（目ｇ。

４８■モル）の溶液に０℃でアルゴン雰囲気下で塩化チオニル（６２ｍモル、４ ．６ｍ１）を滴下した。混合物を次に４時間室温で攪拌した。水１００１を加え 、有機層を除き、水層をエーテル３５０１で抽出した。−緒にした有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、真空で濃縮した。残留物を１５０１の熱いイソオクタン中に取りだし 、不溶物質を傾斜によって除去し、溶液を室温に冷却し、それによって期待され る生成物が結晶化した。結晶物質を濾過し、イソオクタンで洗浄し、乾燥すると ９８の純粋な表題化合物が得られた。

段ＩＣ：　５−　（２’−ベンジルアミノ−エチリデン）−５Ｈ−ジベンゾ［： 　ａ　、ｄ　］シクロヘプテンアセトニトリル（３０ｍｌ）中の５−（２’−ク ロロエチリデン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ　、ｄ　］シクロヘプテン（１゜２５ｇ 、５■モル）の溶液にベンジルアミン（１，６ｇ、　１５−モル）を加え、混合 物をアルゴン雰囲気下で４時間還流した。溶液を真空で濃縮し、残留物を水中に 取上げ、溶液をＭ炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。水層を酢酸エチル で抽出した。前槽混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し た。残留＊（ｔ、２ｇ）をエーテル中に溶解し、テトラヒドロフラジ中の脩酸（ ０，５ｇ）の溶液を加えた。暢酸塩が沈殿し、エタノールで２回再結晶した、融 点２０９℃。

回帰の方法でヘンシルアミンを当量の適当なＸ−！ｌ換されたヘンシルアミンと 置き換え、実質的に同じ手順に従ってＸがＣ１−６アルキル又はアルコキシ又は へ〇ゲノである所望化合物が製造される。

実施例２ ５−（２’−Ｎ−ビベラジニルーエチリデシ）−５Ｈアセトニトリル（５１）＋ ｌ）中の５−（２’−シクロエチリデン）−５Ｈ−ジペンゾＥａ、ｄコシクロヘ プテン（２゜５ｇ、ＩＯｒモル）の溶液にアルゴン雰囲気下で１−ピペラジンカ ルボキシアルデヒド（２，３ｇ、２０＠モル）を加え、混合物を４時間還流した 。溶媒を真空で除去し、残留物を水中に取りだし、混合物を飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。−緒にした有機部分を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をメタノール中に取り だし、水酸化ナトリウム（２ｇ）を加え、混合物を一夜還流した。溶媒を真空で 除去し、残留物を水中に取りだし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、薄い黄色の油を得た。残留物をテト ラヒドロフラン中に溶解し、テトラヒドロフラン中の蜂１１［（１，６ｇ）の溶 液を加えた０表題化合物の脩酸塩を濾去し、エタノールから２回再結晶した。ｌ ！１点＋６０’Ｃゆ実施例３ ５−　（２’−Ｎ−［Ｎ’−メチル−ピペラジニルゴーエチリデン）−５Ｈ−ジ ベンゾ［ａ　、ｄ　］シクロヘプテン１５０１のエーテル中のＩ　５０ｍモルの 奥緊化エチルマグネシウムに２５０ｍ　ｌのエタノール中のｌＯｇ　（４８，５ −モル）のジベンゾスルベレノンを０℃で加えた。約１０℃で３時間後、混合物 を水浴中で冷却し−４０ｍ１の飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた 。水層をエーテルで抽出すると１０．７５ｇの黄色の油状残留物を与えた。フラ ッシュクロマトグラフィーで精製すると８．５ｇ（７４％）の期待される生成物 が生した。

段階Ｂ：５−エチ■１デンー５Ｈ−ジヘンゾ［ａ　、ｄ　１シクロヘプテン ８．５ｇの５−エチル−５Ｈ−ジベンゾＣａ　、ｄ　］シシフへブテン−５−オ ールを７０−１の氷酢酸及び１４１の塩化アセチル中に溶解し、混合物を攪拌し 、９５℃で一夜温めた。

蒸発乾固すると赤い油状の残留物になり、これを酢酸エチル中に溶解し、水で洗 浄し、ｆ！酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発するとｓ、２ｅｇの粗製油を与え、 これをフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン）で精製し、８゜２７ｇ　 （７８％）の純粋な表題化合物を生じた。３日間の反発時間で９６．５％収率が 得られた。

段ＰＩＣ：　５−　（２’−ブロモエチリデン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ　、ｄ　 ］シクコヘブテン １５０ｍ１の四環化炭嚢中に溶解された２、８ｇ　（１２，８霧モル）のＳ−エ チリデン−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテンに１当量の乾燥Ｎ−ブロモ コハク酸イミドと数■の過酸化ベンゾイルを加えた。混合物を温め、１５０−ラ ンプて光をあて、数分後に、表面に浮ぶコハク酸イミドによって示されるように 、反応が完了した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固した。ＮＭＲは殆と定量 的な収率を示した。化合物はそのまま更に精製することなく使用した。

段＃Ｄ　：　５−　（２’−Ｎ−［〜゛−メチルピペラジニル］２４２ｇ　（８ ，１５−モル〉の５−　（２’−ブロモエチリデン）−５８−ジベンゾ［ａ　、 ｄ　］シクロヘプテン、１．８５ｍ１　（２当１１）のＮ−メチル−ピペラジン 及び３当量の炭酸カリウムを、２０１のジメチルホルムアミド中で混合し、６０ ℃で２０時間アルゴン雰囲気下で温めた。生じる混合物を蒸発乾固し、ジクロロ メタン中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蔦発させて、２． ４７ｇの粗製の黄色の油を生じた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクａｃ１ メタン／メタノール：　９５７５＞で精製すると、１．７７ｇ　（６８，８％） の期待される生成物を与えた。テトラヒドロフランから結晶化すると、ジオラク セー）（ｄｉａ１ｇｘ＠ｔｅ）として表題化合物が得られ、融点は２１９℃を有 し一エヂリデン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、、ｄ］シクロヘプｊ−ン リデン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ　、ｄ　］シシフへブテンブロマイド ２Ｇ−１の乾燥トルエン中の５−（２″−ブロモエチリデン）−５Ｈ−ジベンゾ Ｃａ　、ｄコシクロヘプテン（２ｇ、６．７３−モル）に１．７６５ｇ　（１当 量）のトリフェニルホスフィンを加えた。完全な溶解が観測され、続いて沈殿が 起きた。混合物をアルゴン雰囲気下で一夜還流し、次に冷却した。沈殿を濾去し 、トルエンで洗浄し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、白色の固体として３ ．７６ｇの５−（２’−）リフェニルホスホニウムエチリデン）−５Ｈ−ジベン ゾ［ａ、ｄゴシクロヘブテンブロマイドを生じ、これはそのまま次の段階で使用 した。

段階Ｂ　：　５−　（２’−ＣＮ−メチル−４−ビベリジニリデン］−エチリデ ン）−５１（−ジベンゾ［ａ　、ｄ　］シクロヘプテン ２０−１の乾燥テトラヒドロフラン中に溶解されアルゴン雰囲気下で一７８℃に 冷却されている［５−（２’−）リフェニルホスホニウムエチリデン’）−５Ｈ −ジベンゾ［ａ。

ｄ］ジクロロブテンブロマイド（３，７６ｇ、６．７２−モル）に、１当量のブ チルリチウムを加え、赤い不均質な混合物が生し、これに１−メチル−４−ピペ リドン（３’７０＋ｗｇ、　０．４０１）を加えた。冷却浴を除去し、混合物を ４０℃に温め、生じる混合物を４０℃で一夜攪拌し、均質で無色の溶液を得、こ れを次に蒸発″乾固した。固体残留物を５％塩酸に取りだし、これから結晶が生 じた。メタノール／ジクロロメタン　３／９７〜５／９５を使用するシリカ上の フラッシュクロマトグラフィで３９５．２＋Ｈの粗製表題化合物を得た。第２の クロマトグラフィは：ｌＯＩ＠ｇの純粋な表題化合物を生し、これは條酸塩とし て結晶化され、散点２４６℃を有していた。

上に述べたように本発明の化合物は、ムスカリン様、コリン作動性受容体拮抗剤 であり、更にサブタイプＭ。

−拮抗剤として分類され、そのようなものとしてパーキンソン病、晴発性運動隙 害（即ち神経弛緩剤で処置された患者の薬物で誘発されたパーキンソン症候群） 及び動揺病の処置に有用である０本発明の化合物は、対象即ち鴫乳類、例えば人 を処置するのに使用される。

標準の試験管内（インビトロ）及び生体内実駿富横定法及び技術を使用して化合 物がそれらのＭ、−拮抗剤性質をインビトロ試験で約０．１−１μ−の濃度で発 揮すること、そして生体内試験で約０．１〜ＩＯ＊ｇ／ｋｇの投与量で発揮する ことが見出される。これらの試験に基づいて、並びにパーキンソン病、映発性の 運動障害、及び動揺病（Ｍ、−拮抗剤機構を経由して機能するもの）の処置に対 し、有益な効果を有することが知られている既知の化合物と比較することによっ て、化合物が約ｌ〜５０ｍｇの毎日の投与量でこれらの症状の処置に灯して最終 用途を有していることが期待される。もちろん投与範囲は年齢及び一般的な患者 の身体状り、並びに処置される症状のひどさと持続性に依存して診断する医者に よって変えることが出来る。

本発明の化合物を最終の応用で実施するに当って、好ましくは本発明の化合物と 混合した製薬担体からなる製剤処方物中に化合物を入れることが好ましい、Ｓａ ｇ上の担体という用語は、動物に内部投与する為の製薬上活性化合物を処方する のに有用な、そして実質的に舞毒で、使用条件下で非刺激性である既知の製薬上 の賦形剤をさしている。組成物は錠剤、カプセル、エルキシル、シロップ、乳化 剤、分散剤、水和剤、及び発泡粉末の製造に知られた技術によって調製すること が出来、所望の組成物の特定の形態の製造に有用な、知られた適当な賦形剤を含 有できる。適当な製薬上の担体及び処方技術は標準のテキスト、例えば、ペンシ ルバニア　イーストンのメルクパブリッシングカンパニーのレミントンズファー マスティカル　サイエンスに見出され、参照することによって本明Ｉ！嘗に取入 れる。

本発明の化合物の投与は任言の適当な方法、例えば経口、はぼ内又は舌下、非経 口、経皮、吸引、又は体の穴に対する座薬形態等の任嘗の適当な方法であり得る 。

本発明の興味ある好ましい化合物の例は以下のものである。

ジベンゾ［ａ、ｄコシクロヘプテン、 ５−　（２’−Ｎ−ＣＮ’−メチル−ピペラジニル］−エチリデン）−５Ｈ−ジ ベンゾＣａ　、ｄ　］シクロヘプテン、５−＜２’−Ｎ−ピペラジニル−エチリ デン）−δＨ−ジベンゾ［ａ　、ｄ　］シクロヘプテン及び！５−（２’−［Ｎ −メチル−４−ビペリジニリデンニーエチリデン）−５Ｈ−ジベンゾＣａ　、ｄ 　］シシフへ１テン 要約書 本発明は５Ｈ−ジベンゾ［ａ　、ｄ　］シクロヘプテン類の新規な誘導体、それ らの製造方法、それらのムスカリン様受容体拮抗剤性質、及びパーキンソン病、 晩発性の運動障害及び動揺病を処置するためのそれらの最終用途に間するもので ある。

補正嘗の写しくＩＩ訳文）提出書（特許法：＊１８４条の８）１　国際出願番号 　ＰＣＴ／ＵＳ　９！１０２９１４２　発明の名称 新規なムスカリン拮抗剤 ３　特許出願人 住　所　アメリカ合衆国　４５２１５−６３００　オハイオ州　シンシナチ　ビ ー、オー、ボックス　１５６３００　イースト　ガルアレイス　ロード　２１１ ０ 名称く氏名）　メレルダウファーマスーティカルズ　インコーボレーテッド４代 理人 住　所　東京都新宿区新宿２丁目８番１号新宿セブンビル５０３号明　細　書 〔発明の名称〕 新規なムスカリン拮抗剤 発明は５Ｈ−ジベンゾ［ａ　、ｄ　］シクロヘプテン類の新規な誘導体類、それ らの製造方法、それらのムスカリン受容体拮抗剤性、及びそれらのパーキンソン 病、映発性運動障害、及び動揺病の処置に対する最終用途に関するものである。

ＦＲ−＾−２１００８７３は、化合物５−（３−ジメチルアミン・ｌ−プロピリ デン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテンが筋肉の機能光道の処置に使 用されることを開示している。

ＥＰ−＾−０３５７９５６は、ある種のジヒドロベンゾシクロへブチリデン−エ チル−ピペラジン誘導体が血管拡張活性を有することを開示している。

ＦＲ−Ａ−０９４６９５７は、ピペリジニル及びアミノアルキリデン置換基を有 するある種のジベンゾシクロヘプテン類が繊痙薬、抗抑欝症薬、抗セａトニン剤 、及び抗ヒスタミン剤、精神安定剤、又は中枢神経系の刺激剤を含め、種々の徴 候に使用できることを開示している。

ＦＲ−Ａ−２１８５４１３は、精神安定剤又は鎮静剤としてｆｌ’用できるジベ ンゾシクロヘプテン誘導体を開示している。

より詳しくは本発明は式 の化合物及びその製薬上受は入れられる塩に間し、ここでＱは （ｂ）式 の化合物を式 Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−（Ｃ８Ｈ４）　−に のベンジルアミン又はＩ−ピペラジンカルボキシアルデヒドと反応させ、そして の化合物をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させ、任意付加的にそのようにし て製造される生成物をそれらの製薬上受は入れられる塩に転換する場合もあるこ とからなる方法。

国際調査報告 Ｆｆｆ＋’ｎ　ＰＣＴＩＩＳＡ／３１０１１＋Ｊ１１駒−増重ａｌ　ａｈｅｓ　 １２１１　、　Ｐ１１４１２８０５７９１国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及ひその製薬上受け入れられる塩、［式中Ｑは▲数式、化学式、表等が あります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります ▼であり、ここでＲはＨ又はＣＨ３であり、ＸはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲ ノ又はＣ１−６アルコキシである。］２． ５−（２′−ベンジルアミノ−エチリデン）−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ ヘブテン、 ５−（２′−Ｎ−〔Ｎ′−メチル−ピペラジニル〕−エチリデン）−５Ｈ−ジベ ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘブテン、５−（２′−Ｎ−ピペラジニル−エチリデン） −５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチン又は５−（２′−〔Ｎ−メチル−４ −ピペリジニリデン］−エチリデン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘブテ ンからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。 ３．医薬としての用途の為の請求項１又は２のいずれか一に記載の化合物。 ４．請求項１又は２のいずれか一に記載の化合物、及び受け入れられる製薬上の 担体を含む製剤組成物。 ５．パーキンソン病を処置するための医薬を製造する為の請求項１又は２のいず れか一に記載の化合物の用途。 ６．動揺病を処置する為の医薬を製造する為の請求項１又は２のいずれか一に記 載の化合物の用途。 ７．晩発性の運動障害を処置する為の医薬を製造する為の請求項１又は２のいず れか一に記載の化合物の用途。 ８．パーキンソン病の処置を必要とする患者に請求項１の化合物の治療上有効量 を投与することからなるパーキンソン病を処置する方法。 ９．晩発性の運動障害の処置を必要とする患者に請求項１の化合物の治療上有効 量を投与することからなる晩発性の運動障害を処置する方法。 １０．動揺病の処置を必要とする患者に請求項１の化合物の治療上有効量を投与 することからなる動揺病を処置する方法。 １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び製薬上受け入れられるその塩、［式中Ｑ′′は▲数式、化学式、表等があり ます▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼又 は▲数式、化学式、表等があります▼である］の化合物を製造する方法において 、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をＮ−メチルピペラジンと反応させ、（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｘのベンジルアミン又は１−ピペラジンカ ルボキシアルデヒドと反応させ、そして （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させ、任意付加的にそのようにし て製造される生成物をそれらの製薬上受け入れられる塩に転換する場合もあるこ とからなる方法。