JPS6332072B2 - - Google Patents

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JPS6332072B2
JPS6332072B2 JP55182169A JP18216980A JPS6332072B2 JP S6332072 B2 JPS6332072 B2 JP S6332072B2 JP 55182169 A JP55182169 A JP 55182169A JP 18216980 A JP18216980 A JP 18216980A JP S6332072 B2 JPS6332072 B2 JP S6332072B2
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JP
Japan
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methyl
benzodiazepine
dihydro
hydrogen atom
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JP55182169A
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Tsuoikunaa Horusuto
Reemaa Deiitomaaru
Riipuman Hansu
Mirukosukii Uorufugangu
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Abbott Products GmbH
Original Assignee
Kali Chemie Pharma GmbH
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Publication date
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Publication of JPS6332072B2 publication Critical patent/JPS6332072B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規２―アシルアミノメチル―１，４
―ベンゾジアゼピン、その塩並びにその製法及び
該化合物を含有する医薬調剤に関する。 西ドイツ国特許公開第2353187号公報中には特
にアシル基が低級アルカノイル基である２―アシ
ルアミノメチル―１，４―ベンゾジアゼピンが開
示されている。これらの物質は特に抗痙攣作用を
有する。 本発明の課題は新らしい作用面を有する新規２
―アシルアミノメチル―１，４―ベンゾジアゼピ
ンを開発することである。 意想外にも本発明による２―アシルアミノメチ
ル―１，４―ベンゾジアゼピンは精神薬物学的作
用、利尿作用及び抗不整脈作用の他に僅かな毒性
で特に著しい鎮痛作用を有する。 一般式 〔式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、低
級アルケニル基又はシクロプロピルメチル基を表
わし、R2は水素原子又は低級アルキル基又は低
級アルケニル基を表わし、R3は式
【式】
【式】
【式】又は
【式】 （ここで、Ｒは水素原子又はC1〜C3―アルキル
基を表わし、R4は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を
表わし、R4′は水素原子又はC1〜C4―アルキル基
を表わす）の基を表わし、Ａ及びＢは相互に無関
係に非置換であるか又はハロゲン原子、低級アル
キルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、ニトロ基及びトリフルオルメ
チル基からなる群から選択された置換分１〜３個
で置換されていてよいか、又はＡ及びＢは２個の
隣接炭素原子がメチレンジオキシ基又はエチレン
ジオキシ基で結合しているフエニル基である〕の
２―アシルアミノメチル―1H―２，３―ジヒド
ロ―１，４―ベンゾジアゼピン並びにその光学異
性体及び酸付加塩が本発明により製造される。 アルキル基及びアルケニル基R1及びR2として
は炭素原子数４までの直鎖又は分枝鎖の低級基、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ―ブチル基、１―メチルプロピル
基、２―メチルプロピル基、tert―ブチル基、ア
リル基、２―ブテニル基又は３―ブテニル基を挙
げることができる。 R4としては炭素原子数１〜４の前記低級アル
キル基である。低級アルコキシ基中のアルキル残
基は炭素原子数１〜４であり、直鎖又は分枝鎖で
あつてよい。 アルキル基、アルキルチオ基又はアルコキシ基
で置換されたフエニル環Ａ及び／又はＢ中のアル
キル基は同様に前記のものを表わす。特に、フエ
ニル環の二及び三置換の場合、メチル基及びエチ
ル基が有利である。ハロゲン原子としては弗素、
塩素又は臭素があげられる。アルキルチオ基、ニ
トロ基及びトリフルオルメチル基はモノ置換が有
利であり、ハロゲン及び／又はアルキル基もしく
は及び／又はアルコキシ基又はヒドロキシ基の場
合、一及び二置換が有利である。低級アルコキシ
基、特にメトキシ基の場合、三置換も有利であ
る。 本発明の課題は一般式の化合物の製法でもあ
る。新規化合物は一般式 〔式中、Ａ、Ｂ、R1及びR2は前記のものを表わ
す〕のアミン又はその酸付加塩を自体公知法で一
般式 〔式中、R3は前記のものを表わし、Ｙはヒドロ
キシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はＯ
―CO―Ｚ基（ここで、ＺはR3として前記のもの
又は低級アルコキシ基を表わす）を表わす〕のカ
ルボン酸又は反応性カルボン酸誘導体と不活性溶
剤中で−30℃〜使用溶剤の沸点の間の温度で、常
圧又は高めた圧力下に反応させることにより得ら
れ、この際一般式（ここでＡ、Ｂ、R1、R2及
びR3は前記のものを表わす）の化合物が得られ、
R2が水素を表わす場合、場合により、これを低
級アルキル基に変換し、場合により、Ａ環に公知
法で塩素、臭素又はニトロ基を導入し、場合によ
り、ラセミ混合物をその光学異性体に分割し、場
合により、生じた塩基を酸付加塩に変換するか又
は酸付加塩から遊離塩基を単離する。 カルボン酸ハロゲン化物又はカルボン酸無水物
を使用する際、酸結合剤、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン又
はピリジンの存在下に反応を行なう。非常に好適
であるのは例えば４―ジメチルアミノピリジン又
は４―ピロリジノピリジンのような物質でもあ
る。過剰に使用する時、３級アミンは付加的に不
活性溶剤として使用することもできる；しかし不
活性溶剤としては例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、アセトン、メチルイソブチルケトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゾール、トル
オール、キシロール又はクロルベンゾールも好適
である。 化合物（ここで、Ｙは低級アルコキシ基を表
わす）を使用する際、反応を有利に閉じた容器中
で行ない、この際過剰に使用したエステルを溶剤
として使用することができる。反応を金属アルコ
レートの添加により、例えばアルミニウムイソプ
ロピレートの添加により触媒する。 Ｙがハロゲンを表わす化合物を使用する場
合、Ｙが塩素である化合物が特に好適である。 一般式の新規化合物は一般式（ここで、Ａ
及びＢ、R1及びR2は前記のものを表わす）の化
合物を不活性溶剤中で−30℃〜溶剤の沸点までの
温度で一般式 〔式中、R3は前記のものを表わす〕のカルボン
酸と好適な結合試薬、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の存
在下に反応させることによつても得られる。反応
を−30〜＋30℃の温度で溶剤、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゾール又はトルオール中
で実施するのが有利である。この際得られたR2
が水素を表わす一般式の化合物を自体公知法で
あとからアルキル化し、相応するＮ―アルキル化
合物に変換することもできる。これを、例えば
R2が水素である一般式の化合物中においては
この水素を好適で不活性な溶剤を使用してメタル
化剤と反応させることによりメタルと代え、引き
続きこのメタル化合物をアルキルハロゲン化物、
アルキルスルフアート又はアルキルスルホン酸エ
ステルと反応させることにより生ぜしめることが
できる。 メタル化反応並びにアルキル化は−80℃〜使用
溶剤の沸点までの温度で実施することができる。 メタル化剤としては例えば水素化ナトリウム、
ブチルリチウム、フエニルリチウム、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムアルコキシド及びタリウム（）アルコキシ
ドが好適である。 不活性溶剤は使用メタル化剤に応じてジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゾール、トルオール、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドであり、金属アルコキシド
には相応するアルコール、すなわちメトキシドに
はメタノール、エトキシドにはエタノールであ
る。 一般式の本発明による化合物は合成の際その
ラセミ体の形で得られる。本発明はラセミ混合物
及び光学活性体も抱含する。光学活性化合物は一
般式のラセミ混合物からこれを自体公知で好適
な光学活性酸、例えば酒石酸、０，0′―ジベンゾ
イル酒石酸、マンデル酸、ジ―０―イソプロピリ
デン―２―オキソ―Ｌ―グロン酸と結合させ、引
き続き得られた塩を分別結晶することによりその
光学活性対掌体に分離することができる（S.H.
Willen、A.Collet、J.Jacques、Tetrahedron第
33巻、1977年、第2725〜2736頁）。これらの塩か
ら遊離塩基を得、所望の場合には薬理学的に認容
性の塩とする。低級アルコール及び／又はエーテ
ルのような溶剤から再結晶することにより、ラセ
ミ混合物及びその光学活性異性体並びにその酸付
加塩を精製する。 光学活性化合物への分離は好適な前工程によつ
ても行なうことができる。 出発物質として使用した一般式の２―アミノ
メチル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾジアゼピンの製造は自体公知法で西ドイツ国特
許公開第2221558号公報中に記載されている方法
により行なうことができる。それによれば一般式
の化合物の出発物質は１―アシル―２―ヒドロ
キシ―１，３―ジアミノ―プロパンであり、その
製造は西ドイツ国特許公開第2221558号、同第
2314993号、同第2720915号及び同第2720968号公
報中に記載されている。 それによれば、一般式 〔式中、R1及びＡは前記のものを表わす〕の２
―ヒドロキシ―１，３―ジアミノプロパンを場合
により置換された塩化ベンゾイルと反応させ一般
式 〔式中、Ａ及びＢ及びR1は前記のものを表わす〕
の化合物とする。 一般式の出発物質はチヤドウイツク（M.
Chadwick）等によりジヤーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第９巻、
第874頁（1966年）中に記載されている方法で製
造することができる。 R1が水素原子を表わす一般式の化合物はこ
の工程で自体公知法によりあとからアルキル化す
ることにより相応するＮ―アルキル化合物にする
ことができる。このことはロイカルト―ワラハ
（Leuckart―Wallach）反応もしくはエシユワイ
ラー―クラーケ（Eschweiler―Charke）反応の
ような文献公知の還元的カルボニル―アミノ化法
（H.Krauch、W.Kunz著、Reaktionen der
Organischen Chemie（1976年）第126及び131頁
参照）又は硫酸ジアルキルでのアルキル化
（Houben―Weyl XI／１、1957年、第207頁以後
参照）により例えば行なわれる。 前記方法で得られた一般式の化合物は西ドイ
ツ国特許公開第2221558号、同第2314993号及び同
第2520937号公報に記載されているように自体公
知法でオキシハロゲン化燐、有利にオキシ塩化燐
との反応により環化することができる。このため
に、一般式の化合物又はその酸付加塩を西ドイ
ツ国特許公開第2520937号公報に記載されている
ように環化剤で100〜150℃の間の温度で処理し、
引き続き一般式及び
【式】
【式】 〔式中、Ａ及びＢ及びR1は前記のものを表わし、
Ｘはハロゲン、有利に塩素である〕の両方の異性
体化合物の混合物を単離するのが有利である。 両方の異性体化合物及びは、フエニル環Ａ
及びＢの置換分、並びにその位置により反応混合
物中に対の異なる量比で存在する。しかしこ
のことは、両方の異性体が同じ反応をして一般式
（ここで、Ａ、Ｂ、R1及びR2は前記のものを
表わす）の化合物となるので、この混合物の次の
反応に重要でない（Milkowski等著、Eur.J.
Med.Chem.第６巻、第501〜507頁（1976年）参
照）。従つて、異性体混合物の時間がかかる分離
又は分析は必要ではない。 前記のように得られた一般式及びの化合物
の異性体混合物を副生成物からの粗い分離をした
後（個々の成分に分離することなしに）西ドイツ
国特許公開第2353187号公報中にタイプの化合
物のために記載されているようにアルカリ金属イ
ミド、有利にカリウムフタルイミドと反応させ、
一般式 〔式中、Ａ及びＢ及びR1は前記のものを表わす〕
の２―フタルイミド化合物とし、こうして得られ
た一般式の化合物を粗で又はあらかじめ精製し
た後自体公知法でヒドラジン・水化物又は希塩酸
で分解し一般式（ここで、Ａ及びＢ及びR1は
前記のものを表わし、R2は水素を表わす）の化
合物とする（H.Krauch、W.Kunz著、
Reaktionen der Organischen Chemie（1976
年）、第638頁参照）。一般式の２―フタルイミ
ド化合物の製造のためには触媒として沃化カリウ
ムを添加して又は添加せずに例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミドのような溶剤及び50〜130℃
の温度を使用するのが有利である。 一般式の化合物のR2が水素である一般式
の化合物への脱離反応のために有利にアルコール
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｔ―ブタノール又は水及び20〜120℃の温度、
有利に使用溶剤の沸騰温度を使用する。 一般式及びの異性体混合物を、タイプの
化合物のために西ドイツ国特許公開第2221558号
公報中に記載してあるように、R2が水素である
場合アンモニアと又はR2が水素でない場合好適
な第１級アミン、例えばメチルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミン、ブチルアミン、アリルア
ミン、シクロプロピルメチルアミンと、溶剤を使
用し又は使用せずに、常圧又は高めた圧力で温度
20〜150℃で反応させることにより、この混合物
を変換し式（ここでR2は水素以外にも他のR2
として前記のものを表わしてよい）の化合物とす
ることができる。こういう反応の際、溶剤として
過剰のアミンを使用することは有利であるが、不
活性溶剤例えば水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｔ―ブタノール、ジオキサン、
ベンゾール、トルオール又はキシロールを使用す
ることもできる。 この方法の変法はアンモニア又は第１級アミン
のかわりにそのアルカリ金属塩を一般式及び
の化合物の異性体混合物と反応させることよりな
る。金属としては特にリチウム及びナトリウムが
挙げられ、不活性溶剤としては有利に過剰のアン
モニア又は相応する第１級アミンが有利である
が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゾー
ル及びトルオールのような不活性溶剤も使用する
ことができる。アルカリ金属塩をその場で生じさ
せるか又は固体の形で添加し、反応のための温度
は−50〜150℃の間である。 一般式（ここで、Ａ、Ｂ、R1及びR2は前記
のものを表わす）の本発明による化合物を製造す
るための新規方法によれば一般式及び／又は
の化合物をアルカリ金属アジド、有利にナトリウ
ムアジド又はカリウムアジドと不活性溶剤中で−
30〜150℃の温度で反応させ、一般式 〔式中、Ａ及びＢ及びR1は前記のものを表わす〕
の２―アジドメチル―１，４―ベンゾジアゼピン
を製造する。この化合物をその塩基又は酸付加塩
の形で単離することもできるし、場合により溶剤
の除去後反応混合物から分離することなしにさら
に反応させることもできる。 式のアジドの製造に好適な溶剤は例えば塩化
メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチル燐トリアミド、メタノ
ール、エタノール、ｔ―ブタノール、アセトン、
メチルイソブチルケトンである。 一般式の化合物は新規物質であり一般式の
化合物を製造するために重要な中間体である。更
に、これは自体重要な薬理学的作用を示す。本発
明による化合物の精神薬物学的作用をパンラブス
社（PANLABS Inc.）のスタンダード―スクリ
ーニング―テストによりメプロバメート及びクロ
ルジアゼポキシドと比較して証明し、同様にして
潅流させたモルモツトの肺に関する気管支拡張作
用をアミノフイリンと比較し、抗不整脈をクロロ
ホルムでひき起こしたハツカネズミ心臓の不整脈
によりキニジンと比較し証明した。 薬理学的試験は0.5〜100mg／Kgの投与量で良好
な結果を示し、従つて鎮静剤、気管支管張剤及び
不整脈用薬として治療に好適である。 この化合物を引き続き自体公知法で塩基性触媒
下にヒドラジン・水化物／ラネー・ニツケルで又
はプロパンジチオールで分解し、R2が水素であ
る一般式の２―アミノメチル―１，４―ベンゾ
ジアゼピンを得る。ヒドラジンでの還元を有利に
メタノール、エタノールのようなアルコール中で
トリエチルアミンのような第３級アミンの添加下
に行なう。プロパンジチオールでの還元において
溶剤として、メタノール、エタノール、ジメチル
ホルムアミド又はピリジン／水を使用する。 前記の方法によれば２―アミノメチル化合物を
所望の一般式の２―アシルアミノメチル―１，
４―ベンゾジアゼピンとすることができる。 一般式、及びの化合物を製造するための
前記の反応のために有利に化合物及びの化合
物の異性体混合物を使用することができるという
ことを強調すべきであるが、しかし異性体混合物
を各々の成分に分離し、次いでこれを記載した反
応で別々に反応させ一般式、及びの化合物
とすることができるということは専門家に公知で
ある。 １，４―ベンゾジアゼピン系のフエニル環Ａの
あとからの置換は自体公知法で、例えば西ドイツ
国特許公開第2221558号公報中にすでに記載され
ているようにハロゲン又はニトロ基により可能で
ある。そのような置換のために好適な物質として
は一般式、、及びの化合物が有利であ
る。ハロゲン化剤としては、例えばＮ―クロルサ
クシンイミド又はＮ―ブロムサクシンイミドであ
る。ニトロ基の導入のためには常用のニトロ化
剤、例えばH2SO4中のKNO3又は無水酢酸中の硝
酸銅（）・３水化物を使用することができる。 出発物質として使用されるＡ及びＢがアルキル
オキシ基及びアルキルチオ基以外の前記のものを
表わし、R1が水素である一般式の化合物も、
R1がアルキル基、有利にメチル基である一般式
の化合物を沃化水素酸で脱アルキルすることに
より得られる。この反応を濃沃化水素酸中50〜
100℃で実施する。 本発明方法により得られた一般式の化合物を
遊離塩基として単離するか又は所望の場合常法で
無機酸又は有機酸との酸付加塩にする。このため
に例えば好適な溶剤中の一般式の化合物の溶液
を塩成分として所望の酸と混合する。生じた塩が
不溶であり、従つて濾過により塩を分離すること
ができる有機溶剤を反応に使用するのが有利であ
る。そのような有機溶剤は例えばエタノール、イ
ソプロパノール、エーテル、アセトン、酢酸エチ
ルエステル、アセトン―エーテル、アセトン―エ
タノール、エタノール―エーテルである。 ２位に置換分を有する１，４―ベンゾジアゼピ
ンが低い毒性で重要な薬理学的特性を有すること
は文献公知である。これら記載された化合物は特
別な方法で中枢神経系に影響を与える（西ドイツ
国特許公開第2520937号及び同第2754112号公報）。
これらの物質の作用は、この物質が特にその不安
緊張の緩解特性及び異常興奮の鎮静特性のために
人におけるこれらの症状の治療のための重要な医
薬品であるということである。それだけになおさ
ら本発明による新規２―アシルアミノメチル―
１，４―ベンゾジアゼピンが薬理学的に新規な作
用範囲を示し、この際小さなけつ歯類動物及びサ
ルでの種々の試験において僅かな毒性で精神薬理
学的作用、利尿作用及び抗不整脈作用の他に強い
鎮痛特性がきわだつているということは意想外で
あつた。 本発明による化合物は有用な鎮痛剤であり、そ
の特性は哺乳類において痛閾を上昇させることに
より証明することができる。これは２種の薬理学
的標準法、すなわちマウスでの熱線照射テスト
（Brennstrahltest）及びラツトでの関節炎疼痛テ
スト（Arthritisschmerztest）で実験した。 薬理学的実験法 １ 最大中毒量の測定 体重20〜25ｇの雄のマウス３匹に試験物質
300mg／Kgの経口最大投与量を与え、３時間の
間注意深く中毒症状を観察する。更に投与後24
時間の間、疾状及び死亡例を記録する。随伴症
状を同様に観察し、記録する。試験物質を溶剤
を使用することなくそれぞれの水溶性により水
溶液として又は懸濁液として製造する。試験物
質を安定な懸濁液に保持するためにはツウイー
ン―80を１滴加え、全体を機械的に均一とす
る。死亡又は中毒症状が観察される場合、全く
中毒症状が現われなくなるまで他のマウスにま
すますわずかな投与量を与える。中毒症状が現
われる最低投与量が最低中毒量である。 ２ ラツトにおける関節炎疼痛テスト 体重160〜180ｇのOFA種の雄のラツトにペ
ントバルビタールナトリウム20mg／Kgを腹腔内
投与し麻酔をかけ、パラフイン油中の恥垢菌
（SI043）の懸濁液（恥垢菌0.6mg／0.1ml油）0.1
mlを左の後足に皮内注射する。14日後、特に右
後足に強い２次性関節炎が起つたとき、試験物
質の作用を実験する。試験物質投与30分前に右
後足の足関節を３回まげて発声回数をかぞえコ
ントロール測定を行なう。反応しないラツトを
分離する。試験物質を経口投与し、３時間後に
足をまげる処置を再び繰り返す。わずか１回だ
け発声した動物又は全く発声しない動物を疼痛
から保護されているとみなす。投与量あたりラ
ツト９〜20匹を使用し、リツチフイールド
（Litchfield）及びウイルコキソン（Wilcoxon）
の方法（1949年）により測定されたED50（信頼
範囲95％）を処理した動物の50％において保護
が生じる投与量としてあらわす。 ３ マウスにおける熱線照射テスト この方法はダムール（D′ Amour）及びスミ
ス（Smith）により記載された作業法（1941
年）を基礎とするが、ラツトのかわりに体重16
〜25ｇの飼料を与えた雌雄のマウスを使用す
る。試験物質での処理の30分前に個々のマウス
を円筒状容器に入れ、これが回転及び前方向に
移動できないようにした。そのしつぽを容器か
ら外に位置している細い溝に突き出す。それぞ
れの動物のしつぽの一定点（しつぽの根もとか
ら約35mm）をしつぽのすぐ下に位置する公知の
強さと温度のランプの照射熱にさらし、しつぽ
を光照射から急に動かすためにマウスが必要と
する時間を試験物質（10mg／Kg）の皮下投与前
30分に１回と15分に１回の２回につき秒で測定
する。反応時間が25％より多くはずれるマウス
を除く。反応時間を新たに処理後15分及び30分
に測定し、同じマウスの前処置の平均値の75％
より長い反応時間の延長を鎮痛作用とみなす。
リツチフイールド及びウイルコキソン（1949）
により評価された投与30分後のそれぞれの試験
物質のED50（信頼範囲95％）として、動物50％
において前処置反応時間を75％より長く延長さ
せた投与量を問題とする。 (1) １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カル
ボニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン （セスキ酒石酸塩／ヘミイソプロピル酸塩） (2) １―メチル―２―〔（フラン―２―カルボニ
ル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H―
２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩／半水化物） (3) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（チオフ
エン―２―カルボニル）―アミノメチル〕―５
―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (4) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（フラン
―２―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フ
エニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン （塩酸塩） (5) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（チオフ
エン―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５
―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (6) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（フラン
―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フ
エニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン （塩酸塩） (7) １―メチル―２―〔（チオフエン―３―カル
ボニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン （塩酸塩） (8) １，７，８―トリメチル―２―〔（フラン―
３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フエ
ニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾジアゼピン （塩酸塩） (9) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（５―メ
チルチオフエン―２―カルボニル）―アミノメ
チル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒド
ロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (10) １，７―ジメチル―２―〔（チオフエン―３
―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フエニ
ル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾ
ジアゼピン （二塩酸塩） (11) １，７―ジメチル―２―〔（フラン―３―カ
ルボニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン （塩酸塩） (12) １―メチル―２―〔（５―メチルチオフエン
―２―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フ
エニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン （塩酸塩；0.4アセトン） (13) ８―エトキシ―１―メチル―２―〔（フラ
ン―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―
フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―
ベンゾジアゼピン （塩酸塩；0.5水；0.5アセトン） (14) １―メチル―２―〔（フラン―２―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―（３―メトキシ
―フエニル）―1H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (15) ７―メトキシ―１―メチル―２―〔（フラ
ン―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―
フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―
ベンゾジアゼピン （セスキヒドロクロリド；0.3水） (16) １―メチル―２―〔（チオフエン―３―カ
ルボニル）―アミノメチル〕―５―（３―メト
キシフエニル）―1H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (17) １―エチル―２―〔（フラン―３―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピ
ン （塩酸塩；0.15水） (18) １―メチル―２―〔（フラン―２―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―（２―フルオル
フエニル）―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (19) １―メチル―２―〔（フラン―３―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―（２―フルオル
フエニル）―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (20) １―メチル―２―〔（チオフエン―３―カ
ルボニル）―アミノメチル〕―５―（２―フル
オルフエニル）―1H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (21) １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カ
ルボニル）―アミノメチル〕―５―（２―フル
オルフエニル）―1H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (22) １―メチル―２―〔（フラン―３―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピ
ン (23) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（３―
メチルチオフエン―２―カルボニル）―アミノ
メチル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (24) ７，８―メチレンジオキシ―１―メチル―
２―〔（チオフエン―２―カルボニル）―アミ
ノメチル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジ
ヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (25) ７，８―メチレンジオキシ―１―メチル―
２―〔（フラン―２―カルボニル）―アミノメ
チル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒド
ロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (26) ７，８―メチレンジオキシ―１―メチル―
２―〔（フラン―３―カルボニル）―アミノメ
チル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒド
ロ―１，４―ベンゾジアゼピン (27) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（５―
ブロムチオフエン―２―カルボニル）―アミノ
メチル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (28) ２―〔（チオフエン―２―カルボニル）―
アミノメチル〕―５―フエニル―1H―２，３
―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン (29) ８―メトキシ―１―メチル―２―ニコチノ
イルアミノメチル―５―フエニル―1H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （二塩酸塩；0.4水；0.8アセトン） (30) ８―メトキシ―１―メチル―２―ピコリノ
イルアミノメチル―５―フエニル―1H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （1.8塩酸塩） (31) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（５―
メチルフラン―２―カルボニル）―アミノメチ
ル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ
―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (32) ７，８―メチレンジオキシ―１―メチル―
２―〔（５―メチルチオフエン―２―カルボニ
ル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H―
２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (33) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（１―
メチルピロール―２―カルボニル）―アミノメ
チル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒド
ロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (34) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（フラ
ン―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―
（４―フルオルフエニル）―1H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (35) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（フラ
ン―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―
（２―トリフルオルメチルフエニル）―1H―
２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (36) １―メチル―２―〔（１―メチルピロール
―２―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フ
エニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン （塩酸塩） (37) ８―クロル―１―メチル―２―〔（フラン
―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フ
エニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン （塩酸塩） (38) ８―フルオル―１―メチル―２―〔（フラ
ン―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―
フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―
ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (39) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（フラ
ン―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―
（２―フルオルフエニル）―1H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (40) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（チオ
フエン―２―カルボニル）―アミノメチル〕―
５―（２―フルオルフエニル）―1H―２，３
―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (41) ７，８―メチレンジオキシ―１―メチル―
２―〔（チオフエン―３―カルボニル）―アミ
ノメチル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジ
ヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (42) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（フラ
ン―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―
（３―フルオルフエニル）―1H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (43) ８―フルオル―１―メチル―２―〔（５―
メチルチオフエン―２―カルボニル）―アミノ
メチル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (44) ７，８―エチレンジオキシ―１―メチル―
２―〔（フラン―３―カルボニル）―アミノメ
チル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒド
ロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (45) １，７―ジメチル―２―〔（フラン―３―
カルボニル）―アミノメチル〕―５―（２―フ
ルオルフエニル）―1H―２，３―ジヒドロ―
１，４―ベンゾジアゼピン （１，４塩酸塩；0.5水；0.2酢酸エチル） (46) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（５―
ブロムチオフエン―２―カルボニル）―アミノ
メチル〕―５―（２―フルオルフエニル）―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン （塩酸塩） (47) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（チオ
フエン―２―カルボニル）―アミノメチル―５
―（４―フルオルフエニル）―1H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン （塩酸塩） (48) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（５―
ブロムチオフエン―２―カルボニル）―アミノ
メチル〕―５―（３―フルオルフエニル）―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン （塩酸塩） (49) ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（５―
ブロムチオフエン―２―カルボニル）―アミノ
メチル〕―５―（４―フルオルフエニル）―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン （塩酸塩） 表に示した薬理学的結果は本発明による物質が
哺乳動物において及び人間において痛閾を著しく
上げるということを示す。こうしてこれらの物質
は0.1〜100mg／Kgの投与量ですべての種類の痛み
を治療するための重要な鎮痛剤である。
【表】
【表】
【表】 医薬品としては遊離の塩基もその薬理学的に認
容性の塩、すなわちアニオンが問題になる投与量
で毒性でないような酸の塩も使用することができ
る。更に、医薬品として使用するための塩が良好
な結晶性を有し、吸湿性でないか又はわずかに吸
湿性であるのが有利である。一般式の化合物と
塩を形成するために例えばこの目的にとつて塩化
水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゾールスルホン
酸、ｐ―トルオールスルホン酸、クエン酸、酢
酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、
リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、フエニル酢酸及び
マンデル酸が好適である。 一般式の化合物は活性物質約0.1〜100mgを含
有する薬学的に常用の形で投与することができ、
この際投与量は治療すべき種類及び個々の必要性
にあわせる。腸管外の処方は経口投与のための調
剤より僅かな活性物質を含有する。一般式の化
合物を単独で又は薬学的に使用可能な担体と組み
合わせて多くの投与形で使用することができる。
例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、坐薬、糖衣
丸等のような固体調剤を経口投与に使用する。固
体の調剤はタルクのような無機の担体又は乳糖又
はデンプンのような有機担体を包含してよい。ス
テアリン酸マグネシウムのような添加物（滑沢
剤）を同様に使用することができる。溶液、懸濁
液又は乳液のような液体調剤は常用の希釈剤例え
ば水、ワセリン、ポリオキシエチレングリコール
のような懸濁化剤等を包含してよい。付加的に保
存剤、安定剤及び湿潤剤のような成分を添加して
もよい。 次に実施例につき一般式の新規化合物並びに
従来公知となつていない中間体Ｘの製法を詳説す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。 新規化合物の構造は分光学的検討、特にNMR
―スペクトルの正確な解析により確認された。特
に記載のない場合、表中には一塩酸塩の融点が記
載されている。場合により存在する水、アセト
ン、エタノール等の包含される量を記載する。全
く塩が記載されていない場合、油状塩基のために
IR―スペクトル中で1630〜1650cm-1の範囲のア
ミド―Ｃ＝Ｏ帯を測定した（Perkin―Elmer社、
IR―分光測光器157G）。 例 １ １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピ
ン (a) N1―ベンゾイル―N2―メチル―N2―フエニ
ル―２―ヒドロキシ―１，３―ジアミノプロパ
ン202ｇをオキシ塩化燐1000ml中で2.5時間煮沸
還流させた。次いで過剰のオキシ塩化燐を留去
し、残分をクロロホルム（1000ml）中に取り込
む。クロロホルム溶液を氷／水1000mlと十分に
撹拌し、有機相を分離し、水200mlで５〜６回
洗浄する。引き続き有機相を水酸化ナトリウム
溶液（20％）1200mlと振盪し、その後水で中性
まで洗浄した。次いでクロロホルム相を硫酸ナ
トリウム及びγ―アルミナ（酸化アルミニウム
“Giulini”）を添加して乾燥及び脱色する。濾
過後、この溶液を濃縮した。 (b) 得られた１―メチル―２―クロルメチル―５
―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾジアゼピン及び１―メチル―３―クロ
ル―６―フエニル―１，２，３，４―テトラヒ
ドロ―ベンゾジアゾシンから成る混合物の粗塩
基（202ｇ）をメタノール1300ml中でカリウム
フタルイミド138.5ｇ及び沃化カリウム38.2ｇ
と還流下に22時間加熱した。次いでメタノール
を留去し、残分をクロロホルム500mlと混合す
る。不溶部分を濾別し、廃棄した。この濾液を
濃縮し、この際１―メチル―２―フタルイミド
メチル―５―フエニル―1H―２，３―ジヒド
ロ―１，４―ベンゾジアゼピン256.4ｇが油状
残分として得られた。 これを更に精製することなくエタノール3200
ml中でヒドラジン水化物71.1ｇと共に4.5時間
煮沸還流させた。次いで濃塩酸（32％）330ml
を添加し、反応混合物を更に15分間加熱還流す
る。冷却後、析出した結晶を濾別した。引き続
き、この濾液を真空中で濃縮した。残分に水
1500mlを加え、もう１度濾過した。この濾液に
水1500mlを混合し、もう１回濾過した。この濾
液に塩酸を混合し、塩化メチレンですべての塩
基性でない部分を除去した。濃水酸化ナトリウ
ム溶液（50％）を添加することにより酸性水相
をアルカリ性とした。油状の析出した塩基を塩
化メチレン中に取り込み、塩化ナトリウム溶液
（10％）で何回も洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ濾過した。留去後得られた残分
（127.3ｇ）をエーテル中に溶かし、濾過し、濾
液をエーテル中の塩化水素飽和溶液と混合し
た。析出した結晶を濾別し、エーテルで洗浄
し、アセトン及び少量のイソプロパノールと冷
却下に撹拌した。この結晶を濾別し、アセトン
で洗浄し、乾燥させた。融点209〜213℃の１―
メチル―２―アミノメチル―５―フエニル―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン二塩酸塩108.5ｇが得られた。 (c) １―メチル―２―アミノメチル―５―フエニ
ル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾ
ジアゼピン13.4ｇ（前記のようにして得られ
た）及びトリエチルアミン7.65mlを塩化メチレ
ン320ml中に溶かし、撹拌及び水冷下に塩化メ
チレン20ml中のチオフエン―２―カルボン酸ク
ロリド8.12ｇの溶液と混合した。引き続き室温
で反応溶液を１夜放置した。次いで水、炭酸ナ
トリウム溶液（10％）及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。
溶剤を留去した後、物質21ｇが得られ、これを
酸化アルミニウム（メルク社の標準）300ｇ
上で順次シクロヘキサン、トルオール、塩化メ
チレン及びエタノールでクロマトグラフイーに
かけた。トルオール溶離物及び塩化メチレン溶
離物（19.4ｇ）を合し、エーテル中に溶解し、
エタノール中のラセミ体酒石酸7.8ｇの溶液と
混合した。エーテルを添加してこの塩を析出さ
せ、濾過後エタノールから−70〜−60℃で再結
晶させた。融点110〜125℃（分解）の１―メチ
ル―２―〔（チオフエン―２―カルボニル）―
アミノメチル〕―５―フエニル―1H―２，３
―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン酒石酸
塩×0.4モルエタノール10ｇが得られた。この
塩基は融点112〜115℃を有した。 例 ２ １―メチル―２―〔（チオフエン―３―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピ
ン (a) 例1aにより得られた１―メチル―２―クロ
ルメチル―５―フエニル―1H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾジアゼピン及び１―メチ
ル―３―クロル―６―フエニル―１，２，３，
４―テトラヒドロ―ベンゾジアゾミンから成る
環化混合物68.4ｇをジメチルホルムアミド450
ml中でナトリウムアジド47.2ｇと共に100℃で
４時間加熱した。その後ジメチルホルムアミド
を真空中で留去し、残分をトルオール300ml及
び水200mlの間で分配した。有機相を分離し、
食塩溶液（10％）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過した。次いでこの溶剤を留去
した（粗生成物56.1ｇ）。 残分をエーテル中に溶解し、塩化水素で飽和
したエーテル溶液と混合した。沈殿した結晶を
濾別し、アセトン／イソプロパノールから再結
晶させた。融点181〜183℃の１―メチル―２―
アジドメチル―５―フエニル―1H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン・塩酸塩
36.7ｇが得られた。 (b) １―メチル―２―アジドメチル―５―フエニ
ル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾ
ジアゼピン・塩酸塩21.7ｇをメタノール325ml
中に溶かし、トリエチルアミン9.5mlを添加し
た後ヒドラジン水化物13.5mlと混合した。次い
で、反応溶液をラネー・ニツケル10ｇと室温で
少量宛撹拌下に混合した。ラネー・ニツケル添
加は３時間後に完了した。反応混合物を更に１
時間撹拌し、次いでラネー・ニツケルを濾別し
た。この濾液を真空中で濃縮し、塩化メチレン
中に取り込み、水及び食塩溶液（10％）で洗浄
した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過及び濃縮を行なつた。１―メチル
―２―アミノメチル―５―フエニル―1H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン17.1
ｇが得られ、この二塩酸塩は融点209〜213℃を
有した。 (c) チオフエン―３―カルボン酸13.5ｇを塩化メ
チレン300ml中に溶かし、０〜５℃に冷却した。
トリエチルアミン14.5mlを添加し、次いでクロ
ル蟻酸エチルエステル11.2mlを５〜10分間かけ
て滴加した。引き続き、反応溶液を０〜５℃で
30分間撹拌し、次いで冷却下に温度が０〜５℃
に保持されるように塩化メチレン200ml中の１
―メチル―２―アミノメチル―５―フエニル―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン27.9ｇの溶液に滴加した。引き続き、反
応溶液を室温で更に４時間撹拌し、水、希アン
モニア溶液（10％）及び食塩溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで
この溶液を留去した。粗生成物37.8ｇが得られ
た。 この粗生成物をエーテル中に溶かし、塩化水
素の飽和エーテル溶液と混合した。沈殿した結
晶を濾別し、アセトン／酢酸エチルエステルで
煮出した。融点234〜237.5℃の１―メチル―２
―〔（チオフエン―３―カルボニル）―アミノ
メチル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒ
ドロ―１，４―ベンゾジアゼピン・塩酸塩21.9
ｇが得られた。 例 ３ ７―ニトロ―１―メチル―２―〔（チオフエン
―２―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フ
エニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H―
２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン
2.5ｇを無水酢酸９ml中に溶かし、これに30〜35
℃で硝酸銅（）3H2O 1.58ｇを少量宛混合し
た。銅塩の添加終了後、反応混合物を飽和炭酸ナ
トリウム溶液及び氷上に加えた。アルカリ性溶液
を塩化メチレン（50ml）で抽出し、常法で処理し
た。 塩酸塩とした後、融点254〜256℃の７―ニトロ
―１―メチル―２―〔（チオフエン―２―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H―
２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン。
塩酸塩0.7ｇが得られた。 例 ４ ７―ニトロ―１―メチル―２―〔（チオフエン
―２―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フ
エニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン 氷酢50ml中の１―メチル―２―クロルメチル―
５―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾジアゼピン5.2ｇの溶液に濃硫酸８ml中
の硝酸カリウム4.5ｇの溶液を５℃で混合した。
反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷200
ｇ上に注ぎ、希水酸化ナトリウム溶液（20％）で
アルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。引き
続き、有機相を水で中性となるまで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶剤を留去
した後、７―ニトロ―１―メチル―２―クロルメ
チル―５―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―
１，４―ベンゾジアゼピンが得られ、この塩酸塩
は融点213〜214℃であつた。 この化合物4.5ｇをメタノール50ml中でカリウ
ムフタルイミド2.7ｇ及び沃化カリウム800mgと共
に還流下に加熱した。常法で処理し、７―ニトロ
―１―メチル―２―フタルイミドメチル―５―フ
エニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾジアゼピン４ｇが得られた。これを塩酸（24
％）200mlと４時間還流加熱した。この反応溶液
を濃縮し、これに水酸化ナトリウム溶液をアルカ
リ性となるまで注意深く混合した。次いで、常法
で塩化メチレンを用いて粗生成物（７―ニトロ―
１―メチル―２―アミノメチル―５―フエニル―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼ
ピン２ｇ）を単離し、精製することなしに塩化メ
チレン100ml中に溶かした。トリエチルアミン
0.65ｇを添加した後、これに塩化メチレン20ml中
のチオフエン―２―カルボン酸クロリド0.93ｇの
溶液を氷冷下に混合した。常法で処理した後、融
点254〜256℃の７―ニトロ―１―メチル―２―
〔（チオフエン―２―カルボニル）―アミノメチ
ル〕―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾ
ジアゼピン・塩酸塩1.8ｇが得られた。 例 ５ ７―クロル―１―メチル―２―〔（フラン―２
―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フエニ
ル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾ
ジアゼピン １―メチル―２―クロルメチル―５―フエニル
―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン4.2ｇ及びＮ―クロルサクシンイミド1.95
ｇを塩化メチレン75ml中で24時間煮沸還流させ
た。次いで、反応溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。濾過及び溶剤の留去後、７
―クロル―１―メチル―２―クロルメチル―５―
フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン4.5ｇが得られ、この塩酸塩は融
点110〜112℃（イソプロパノールから）を有し
た。 この化合物4.0ｇをメタノール25ml中でカリウ
ムフタルイミド2.5ｇ及び沃化カリウム750mgと共
に20時間加熱還流した。次いでメタノールを留去
し、残分にクロロホルム25mlを混合した。不溶性
部分を濾別し、廃棄した。濾液を濃縮し、残分
（6.3ｇ）をヒドラジン水化物1.9ｇと共にエタノ
ール100ml中で４時間加熱還流した。濃塩酸（32
％）10mlを添加し、反応混合物を更に15分間還流
下に加熱した。冷却後、析出した結晶を濾別し、
濾液を真空中濃縮した。残分に水50mlを混合し、
もう１度濾過した。濾液を濃酸塩で酸性とし、塩
化メチレン（100ml）で抽出した。濃水酸化ナト
リウム溶液（50％）を添加すると塩基が油状に析
出するから、これを塩化メチレン中に溶かし、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過した。溶剤を留去した後、７
―クロル―１―メチル―２―アミノメチル―５―
フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン3.1ｇが得られた。 残分を更に精製することなく塩化メチレン80ml
中に溶かし、トリエチルアミン1.05ｇと混合し
た。次いで、水分を遮断し、氷冷下に塩化メチレ
ン10ml中のフラン―２―カルボン酸―クロリド
1.35ｇの溶液を滴加した。引き続き、反応溶液を
室温で更に２時間撹拌し、常法で処理した。 塩酸塩に変換後、融点235〜236.5℃の７―クロ
ル―１―メチル―２―〔（フラン―２―カルボニ
ル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン塩酸塩
2.67ｇが得られた。 例 ６ １―メチル―２―〔（フラン―３―カルボニル）
―アミノメチル〕―５―（2′―フルオル―フエ
ニル）―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピン １―メチル―２―アミノメチル―５―（2′―フ
ルオルフエニル）―1H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾジアゼピン・二塩酸塩12.5ｇをトリエ
チルアミン15.9mlの添加下に塩化メチレン160ml
中に溶解させた。次いで塩化メチレン50ml中のフ
ラン―３―カルボン酸クロリド5.0ｇの溶液を氷
冷下に滴加した。反応溶液を室温で更に３時間撹
拌した後、常法で処理した。融点227〜228℃の塩
酸塩9.0ｇが得られた。 例 ７ ８―メトキシ―１―メチル―２―〔（１―メチ
ルピロール―２―カルボニル）―アミノメチ
ル〕―５―（2′―クロルフエニル）―1H―２，
３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン ８―メトキシ―１―メチル―２―アミノメチル
―５―（2′―クロルフエニル）―1H―２，３―
ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン9.2ｇを塩
化メチレン230ml中に溶かし、トリエチルアミン
4.0mlと混合した。次いで、塩化メチレン25ml中
の１―メチル―ピロール―２―カルボン酸クロリ
ド4.0ｇの溶液を氷冷下に滴加した。添加終了後、
ただちに常法で処理した。H2O 0.66モルを有す
る融点178〜225℃（分解下）の塩酸塩2.4ｇが得
られた。 例 ８ ２―〔（チオフエン―２―カルボニル）―アミ
ノメチル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジ
ヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン １―メチル―２―アミノメチル―５―フエニル
―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン10ｇを沃化水素酸（67％）40ml中で撹拌下
に４時間80℃に加熱した。引き続き反応溶液を氷
（500ｇ）上に注ぎ、固体の炭酸ナトリウムで注意
深く中和した。濃水酸化ナトリウム50mlの添加
後、塩基を塩化メチレンで抽出した。有機相を飽
和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥
し、濾過した。溶剤の留去後、２―アミノメチル
―５―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，
４―ベンゾジアゼピンの油状塩基９ｇが得られ
た。この油状塩基をトリエチルアミン3.6ｇの添
加下に塩化メチレン250ml中に溶かし、これに撹
拌及び冷却下に塩化メチレン25ml中のチオフエン
―２―カルボン酸クロリド5.2ｇの溶液を滴加混
合した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、後処理
した。油状残分20ｇが得られ、これを酸化アルミ
ニウム200ｇ上トルオールでクロマトグラフイ
ーにかけた。200ml―フラクシヨンにおいて、10
〜24番目のフラクシヨン中に所望の反応生成物が
集まり、トルオールを蒸発させた後、一緒に塩化
メチレン200ml中に取り込む。この塩化メチレン
溶液をτ―アルミナ50ｇと撹拌し、濾過し、この
濾液を濃縮した。残分として粗生成物14.2ｇが得
られ、これをトルオールから再結晶させた。融点
172〜174℃の塩基6.7ｇが得られた。 例 ９ １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カルボ
ニル）―Ｎ―メチルアミノメチル〕―５―フエ
ニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
ゾジアゼピン １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H―
２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン
7.6ｇをテトラヒドロフラン100ml中に溶かし、こ
れに撹拌下に室温で水素化ナトリウム（油中80
％）0.66ｇを混合した。引き続き反応混合物を５
℃に冷却し、これにゆつくりとテトラヒドロフラ
ン10ml中の沃化メチル1.36mlの溶液を混合した
（滴下時間約30分）。引き続き、反応溶液を５〜10
℃で２時間撹拌し、その後氷水10mlで、及び更に
水を添加した後２相を形成するような量のトルオ
ールで希釈した。有機相を何回か水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶剤を留
去した後、粗生成物7.5ｇが得られた。 粗生成物を乾燥エーテル50ml中に溶かし、これ
にエタノール中のＤ，Ｌ―酒石酸7.8ｇの飽和溶
液を混合した。更にエーテルを添加し、酒石酸塩
を沈殿させ、濾別し、エタノールから再結晶させ
た。融点110〜125℃の１―メチル―２―〔（チオ
フエン―２―カルボニル）―Ｎ―メチルアミノメ
チル〕―５―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ
―１，４―ベンゾジアゼピン酒石酸塩×0.4モル
エタノール９ｇが得られた。 例 10 １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カルボ
ニル）―Ｎ―ｎ―プロピルアミノメチル〕―５
―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾジアゼピン オキシ塩化燐で環化することによりN1―ベン
ゾイル―N2―メチル―N2―フエニル―２―ヒド
ロキシ―１，３―ジアミノプロパンから例1aに
より得られた生成物10ｇをオートクレーブ中でｎ
―プロピルアミン100ml中と共に80℃に加熱した。
冷却後、過剰のアミンを留去した。残分を水中に
取り込み、希水酸化ナトリウム溶液（20％）50ml
を添加した後、塩化メチレンで抽出した。有機相
を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過した。溶剤を留去した後、油状残分
として１―メチル―２―プロピルアミノメチル―
５―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾジアゼピン８ｇが得られた。 残分をトリエチルアミン2.6ｇの添加下に塩化
メチレン150ml中に溶かし、これに撹拌及び氷冷
下に塩化メチレン20ml中のチオフエン―２―カル
ボン酸クロリド3.8ｇの溶液を混合した。この反
応溶液を２時間室温で撹拌し、その後水、炭酸ナ
トリウム溶液（10％）及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過した後、溶剤を留去した。残分（９ｇ）をエタ
ノール中でラセミ体酒石酸２モルと混合し、エタ
ノール／エーテルから結晶化した。 酒石酸1.6モル及びH2O 0.5モルと共に結晶化
した塩基７ｇが得られた。融点：108〜118℃（分
解下） 例１〜10に相応して次の化合物を製造すること
ができる： 一般式の１―メチル―２―〔（チオフエン―
２―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フエニ
ル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジ
アゼピン誘導体で、式中Ａ及びＢ環の置換分及び
R4は次のものを表わす。
【表】
【表】
【表】 一般式の１―メチル―２―〔（チオフエン―
３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フエニ
ル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジ
アゼピン誘導体で、式中Ａ及びＢ環の置換分及び
R4は次のものを表わす：
【表】
【表】 一般式の１―メチル―２―〔（フラン―２―
カルボニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼ
ピン誘導体で、式中Ａ及びＢ環の置換分及びR4
は次のものを表わす：
【表】 （塩基）
一般式の１―メチル―２―〔（フラン―３―
カルボニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―
1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼ
ピン誘導体で、式中Ａ及びＢ環の置換分及びR4
は次のものを表わす：
【表】
【表】
【表】 一般式のR1―２―（R3―カルボニル―R2―
アミノメチル）―５―Ｂ―1H―２，３―ジヒド
ロ―１，４―ベンゾジアゼピン誘導体で、式中、
Ａ及びＢ環の置換分R1、R2、R3及びR4は次のも
のを表わす：
【表】
セトン
【表】 一般式の１―メチル―２―〔（R5―２―カル
ボニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン
誘導体で、式中、Ａ及びＢ環の置換分Ｂ及びR5
は次のものを表わす：
【表】 ピロール
【表】 ール
一般式の１―メチル―２―（R6―アミノメ
チル）―５―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ
―１，４―ベンゾジアゼピン誘導体で、式中Ａ及
びＢ環の置換分Ｂ及びR6は次のものを表わす：
【表】
【表】 例 11 １―メチル―２―クロルメチル―５―フエニル
―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジア
ゼピン及び１―メチル―３―クロル―６―フエニ
ル―１，２，３，４―テトラヒドロ―ベンゾジア
ゾシンからの環化混合物68.4ｇをジメチルホルム
アミド450ml中のナトリウムアジド47.2ｇと一緒
に100℃に４時間加熱した。その後、ジメチルホ
ルムアミドを真空中で留去し、残分をトルオール
300ml及び水200mlの間で分配した。有機相を分離
し、食塩溶液（10％）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上乾燥させ、濾過した。次いで、溶剤を留去した
（粗生成物56.1ｇ）。 残分をエーテル中に溶かし、塩化水素の飽和エ
ーテル溶液と混合した。析出した結晶を濾別し、
アセトン／イソプロパノールから再結晶した。融
点181〜183℃の１―メチル―２―アジドメチル―
５―フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
―ベンゾジアゼピン塩酸塩36.7ｇが得られた。 式中Ａ及びＢ環の置換分及びR1が次のものを
表わす一般式ＸのR1―２―アジドメチル―５―
フエニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベ
ンゾジアゼピンが製造される：
【表】
【表】 例 12 錠剤を次の組成で製造する： １錠当り １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピ
ン 25mg トウモロコシデンプン 60mg 乳 糖 130mg ゼラチン（10％溶液） ６mg 作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖を10
％ゼラチン溶液と一緒に濃縮する。このペースト
を小さく砕き；この顆粒を好適な薄金板上にの
せ、45℃で乾燥させる。乾燥させた顆粒を粉砕機
に通し、次の成分とミキサー中で混合する： タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg トウモロコシデンプン ９mg 次いで、240mgの錠剤に打錠する。 例 13 次の成分を有する坐薬を製造する： １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピ
ン 25mg カカオ脂 1975mg 作用物質及び微細に研磨した坐薬基剤を十分に
混合し、次いで溶融させる。撹拌により均質とし
た溶融物を２ｇの坐薬とする。 例 14 腸管外適用剤形を次の成分で製造する： １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カルボ
ニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―1H
―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピ
ン 10％ ジメチルアセトアミド 10％ プロピレングリコール 50％ ベンジルアルコール 1.5％ エタノール 10％ 注射用水 全１ml 作用物質をジメチルアセトアミド中に溶かし、
これにベンジルアルコール、プロピレングリコー
ル、エタノール及び水を混合する。キヤンドルフ
イルターにより濾過し、好適なアンプルに充填
し、密閉し、滅菌する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、低
    級アルケニル基又はシクロプロピルメチル基を表
    わし、R2は水素原子又は低級アルキル基又は低
    級アルケニル基を表わし、R3は式 【式】【式】 【式】又は【式】 （ここで、Ｒは水素原子又はC1〜C3―アルキル
    基を表わし、R4は水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を
    表わし、R′4は水素原子又はC1〜C4―アルキル基
    を表わす）の基を表わし、Ａ及びＢは相互に無関
    係に非置換であるか又はハロゲン原子、低級アル
    キルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルキル
    基、ヒドロキシ基、ニトロ基及びトリフルオルメ
    チル基からなる群から選択された置換分１〜３個
    で置換されていてよいか、又はＡ及びＢは２個の
    隣接炭素原子がメチレンジオキシ基又はエチレン
    ジオキシ基で結合しているフエニル基である〕の
    ２―アシルアミノメチル―1H―２，３―ジヒド
    ロ―１，４―ベンゾジアゼピン並びにその光学異
    性体及び酸付加塩。 ２ １―メチル―Ａ―２―〔（チオフエン―２―
    カルボニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―
    1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼ
    ピン（ここでＡは水素原子、７―フルオル基、７
    ―メチル基、７―イソプロピル基、６，８―ジメ
    チル基、７，８―ジメチル基、７―メトキシ基、
    ７―ｎ―プロポキシ基、７，８―メチレンジオキ
    シ基、７，８―エチレンジオキシ基、７―トリフ
    ルオルメチル基、７―ニトロ基、７，８―ジメト
    キシ基、６，８―ジメトキシ基、８―フルオル
    基、８―クロル基、８―エチル基、８―メチルチ
    オ基、８―メトキシ基又は８―エトキシ基を表わ
    す）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １―メチル―２―〔（チオフエン―２―カル
    ボニル）―アミノメチル〕―５―Ｂ―1H―２，
    ３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン（ここ
    で、Ｂはフエニル基、２―フルオルフエニル基、
    ３―メトキシフエニル基、２，６―ジメトキシフ
    エニル基又は３，４―ジメトキシフエニル基を表
    わす）である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４ １―メチル―Ａ―２―〔（チオフエン―２―
    カルボニル）―アミノメチル〕―５―Ｂ―1H―
    ２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン
    （ここで、Ａは７―フルオル基、７―ブロム基、
    ７―メチル基、８―メトキシ基又は７，８―メチ
    レンジオキシ基を表わし、Ｂは２―フルオルフエ
    ニル基、３―フルオルフエニル基、４―フルオル
    フエニル基、２―クロルフエニル基、２―ブロム
    フエニル基、２―メチルフエニル基、２―トリフ
    ルオルメチルフエニル基、３―トリフルオルメチ
    ルフエニル基、４―トリフルオルメチルフエニル
    基又は３，４，５―トリメトキシフエニル基を表
    わす）である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ５ １―メチル―Ａ―２―〔（R4―チオフエン―
    ２―カルボニル）―アミノメチル〕―５―Ｂ―
    1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼ
    ピン（ここで、Ａは水素原子、７―フルオル基、
    ８―フルオル基、７―メチル基、８―メチルチオ
    基、７―メトキシ基、８―メトキシ基、８―エト
    キシ基、７―ｎ―プロポキシ基、７，８―メチレ
    ンジオキシ基を表わし、Ｂはフエニル基、２―フ
    ルオルフエニル基、３―フルオルフエニル基、４
    ―フルオルフエニル基又は３，４，５―トリメト
    キシフエニル基を表わし、R4は５―クロル基、
    ４―ブロム基、５―ブロム基、３―メチル基、４
    ―メチル基、５―メチル基、５―エチル基、５―
    メトキシ基又は５―エトキシ基を表わす）である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １―メチル―Ａ―２―〔（チオフエン―３―
    カルボニル）―アミノメチル〕―５―フエニル―
    1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼ
    ピン（ここでＡは７―メチル基、８―メチル基、
    ９―メチル基、８―エチル基、７―ｎ―プロピル
    基、７―イソプロピル基、７―メトキシ基、８―
    メトキシ基、８―エトキシ基、８―メチルチオ
    基、６，８―ジメチル基又は７，８―ジメチル基
    を表わす）である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ７ １―メチル―Ａ―２―〔（R4―チオフエン―
    ３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―Ｂ―
    1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼ
    ピン（ここで、Ａは水素原子、７―フルオル基、
    ７―ブロム基、７―クロル―８―メトキシ基、７
    ―フルオル―８―メトキシ基、７―メチル基、８
    ―メチル基、９―メチル基、６―メトキシ基、８
    ―メトキシ基、８―エトキシ基、８―イソプロポ
    キシ基、８―ニトロ基、８―メチル―６―メトキ
    シ基、７，８―メチレンジオキシ基、６，７―メ
    チレンジオキシ基、６―ヒドロキシ基又は７，８
    ―ジメトキシ基を表わし、Ｂはフエニル基、２―
    フルオルフエニル基、２―クロルフエニル基、３
    ―メトキシフエニル基、４―メトキシフエニル
    基、３，４―ジメトキシフエニル基、３，４，５
    ―トリメトキシフエニル基、３―トリフルオルメ
    チルフエニル基又は４―トリフルオルメチルフエ
    ニル基を表わし、R4は水素原子又は２―メチル
    基を表わす）である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ８ １―メチル―Ａ―２―〔（R4―フラン―２―
    カルボニル）―アミノメチル〕―５―Ｂ―1H―
    ２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン
    （ここで、Ａは水素原子、７―フルオル基、７―
    ブロム基、７―メチル基、８―エチル基、７―イ
    ソプロピル基、８―メチルチオ基、６，８―ジメ
    チル基、７，８―ジメチル基、７―メトキシ基、
    ８―メトキシ基、６，８―ジメトキシ基、７，８
    ―ジメトキシ基、７―ｎ―プロポキシ基、７，８
    ―メチレンジオキシ基又は７―クロル基を表わ
    し、Ｂはフエニル基、２―クロルフエニル基、２
    ―フルオルフエニル基、３―メトキシフエニル
    基、３，４―ジメトキシフエニル基又は３，４，
    ５―トリメトキシフエニル基を表わし、R4は水
    素原子、５―メチル基又は５―ニトロ基を表わ
    す）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １―メチル―Ａ―２―〔（R4―フラン―３―
    カルボニル―アミノメチル〕―５―Ｂ―1H―２，
    ３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン（ここ
    で、Ａは水素原子、７―クロル基、８―クロル
    基、７―フルオル基、８―フルオル基、７―フル
    オル―８―メトキシ基、８―ニトロ基、７―メチ
    ル―９―クロル基、８―メチルチオ基、７―メチ
    ル基、８―メチル基、８―メチル―６―メトキシ
    基、８―エチル基、７―イソプロピル基、７，８
    ―ジメチル基、６，８―ジメチル基、７―メトキ
    シ基、８―メトキシ基、８―エトキシ基、７―ｎ
    ―プロポキシ基、８―イソプロポキシ基、７，８
    ―ジメトキシ基、７，８―メチレンジオキシ基又
    は７，８―エチレンジオキシ基を表わし、Ｂはフ
    エニル基、２―フルオルフエニル基、３―フルオ
    ルフエニル基、４―フルオルフエニル基、２―ブ
    ロムフエニル基、２―クロルフエニル基、２―メ
    チルフエニル基、２―トリフルオルメチルフエニ
    ル基、３―トリフルオルメチルフエニル基、４―
    トリフルオルメチルフエニル基、２，６―ジフル
    オルフエニル基、３―トリフルオルメチル―４―
    クロルフエニル基、２，４―ジクロルフエニル
    基、２―メトキシフエニル基、３―メトキシフエ
    ニル基、４―メトキシフエニル基、２，６―ジメ
    トキシフエニル基、３，４―ジメトキシフエニル
    基又は３，４，５―トリメトキシフエニル基を表
    わし、R4は水素原子、２―メチル基又は５―メ
    チル基を表わす〕である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １０ １―メチル―Ａ―２―〔（R5―２―カルボ
    ニル）―アミノメチル〕―５―Ｂ―1H―２，３
    ―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン（ここ
    で、Ａは水素原子、８―メチル基、８―メトキシ
    基又は７，８―メチレンジオキシ基を表わし、Ｂ
    はフエニル基、２―フルオルフエニル基、２―ブ
    ロムフエニル基、２―メチルフエニル基又は４―
    メトキシフエニル基を表わし、R5は1H―ピロー
    ル基、１―メチルピロール基又は１，２―ジメチ
    ルピロール基を表わす）である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １１ １―メチル―Ａ―２―（R6―アミノメチ
    ル）―５―Ｂ―1H―２，３―ジヒドロ―１，４
    ―ベンゾジアゼピン（ここで、Ａは水素原子、７
    ―ブロム基、７―クロル基又は８―メトキシ基を
    表わし、Ｂはフエニル基、２―フルオルフエニル
    基又は２―クロルフエニル基を表わし、R6はピ
    コリノイル基、ニコチノイル基又はイソニコチノ
    イル基を表わす）である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １２ 式中、R1が水素原子、メチル基、エチル
    基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチ
    ル基又はシクロプロピルメチル基である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １３ 式中、R2が水素原子、メチル基、エチル
    基、ｎ―プロピル基又はアリル基を表わす特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ８―フルオル―１―メチル―２―〔（フラ
    ン―３―カルボニル）―アミノメチル〕―５―フ
    エニル―1H―２，３―ジヒドロ―１，４―ベン
    ゾジアゼピン及びその塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １５ 一般式 〔式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、低
    級アルケニル基又はシクロプロピルメチル基を表
    わし、R2は水素原子又は低級アルキル基又は低
    級アルケニル基を表わし、R3は式 【式】【式】 【式】又は【式】 （ここで、Ｒは水素原子又はC1〜C3―アルキル
    基を表わし、R4は水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を
    表わし、R′4は水素原子又はC1〜C4―アルキル基
    を表わす）の基を表わし、Ａ及びＢは相互に無関
    係に非置換であるか又はハロゲン原子、低級アル
    キルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルキル
    基、ヒドロキシ基、ニトロ基及びトリフルオルメ
    チル基からなる群から選択された置換分１〜３個
    で置換されていてよいか、又はＡ及びＢは２個の
    隣接炭素原子がメチレンジオキシ基又はエチレン
    ジオキシ基で結合しているフエニル基である〕の
    ２―アシルアミノメチル―1H―２，３―ジヒド
    ロ―１，４―ベンゾジアゼピン又はその光学異性
    体又は酸付加塩を製造する方法において、一般式
    〔式中、Ａ、Ｂ、R1及びR2は前記のものを表わ
    す〕のアミン又はその酸付加塩を自体公知法で一
    般式 〔式中、R3は前記のものを表わし、Ｙはヒドロ
    キシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はＯ
    ―CO―Ｚ基（ここで、ＺはR3として前記のもの
    又は低級アルコキシ基を表わす）を表わす〕のカ
    ルボン酸又は反応性カルボン酸誘導体と不活性溶
    剤中で−30℃〜使用溶剤の沸点の間の温度で、常
    圧又は高めた圧力下に反応させ、場合により、ラ
    セミ混合物をその光学異性体に分割し、場合によ
    り、生じた塩基を酸付加塩に変換するか又は酸付
    加塩から遊離塩基を単離することを特徴とする２
    ―アシルアミノメチル―１，４―ベンゾジアゼピ
    ンの製法。 １６ 一般式 〔式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、低
    級アルケニル基又はシクロプロピルメチル基を表
    わし、R2は水素原子又は低級アルキル基又は低
    級アルケニル基を表わし、R3は式 【式】【式】 【式】又は【式】 （ここで、Ｒは水素原子又はC1〜C3―アルキル
    基を表わし、R4は水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を
    表わし、R′4は水素原子又はC1〜C4―アルキル基
    を表わす）の基を表わし、Ａ及びＢは相互に無関
    係に非置換であるか又はハロゲン原子、低級アル
    キルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルキル
    基、ヒドロキシ基、ニトロ基及びトリフルオルメ
    チル基からなる群から選択された置換分１〜３個
    で置換されていてよいか、又はＡ及びＢは２個の
    隣接炭素原子がメチレンジオキシ基又はエチレン
    ジオキシ基で結合しているフエニル基である〕の
    ２―アシルアミノメチル―1H―２，３―ジヒド
    ロ―１，４―ベンゾジアゼピン又はその光学異性
    体又はその酸付加塩１種以上及び常用の医薬助剤
    及び担体を含有する鎮痛剤。
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