CN113149914A - 一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法。该方法包括：咪达唑仑中间体溶解于有机溶剂，加入路易斯酸和还原剂反应，反应液经萃取和层析获得脱氟杂质粗品，与马来酸成盐得到高纯度脱氟杂质。本发明提供的合成方法仅需一步反应即可获得咪达唑仑中间体脱氟杂质，对优化咪达唑仑的生产工艺参数、深入的研究咪达唑仑的有关物质，提升相关制剂的用药安全性、可靠性和稳定性，以及对原料药生产过程的质量控制有很大的促进作用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法。
背景技术
咪达唑仑化学名为8-氯-6-(2-氟苯)-1-甲基-4H-咪唑并(1,5-α)(1,4)苯并二氮杂卓，是由瑞士罗氏公司研发的苯二氮卓类受体激动剂，1983年在英国首次上市。咪达唑仑作为苯二氮卓类可合成临床用药物，不仅具有其他同类药的疗效，而且具有其自身优势，有一定的水溶性，体内半衰期较短，副作用较少。临床上已使用咪达唑仑不同盐基、不同剂型的药品。马来酸盐片剂可用于应用于失眠，焦虑等症状，而咪达唑仑注射剂用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持，ICU病人镇静，椎管内麻醉和局部麻醉辅助用药，可以起到很好的辅助作用，减少其他麻醉剂的用量，为病人更安全的手术提供一定的保证。也见咪达唑仑与丙泊酚、芬太尼联用，其应用前景较为广阔。
咪达唑仑目前工业生产的合成路线如下：
咪达唑仑美国药典标准中限定其脱氟杂质不大于0.2%，咪达唑仑欧洲药典标准中限定其脱氟杂质不大于0.15%，咪达唑仑中国药典标准中限定单个杂质不大于0.2%。分析咪达唑仑的合成路线，咪达唑仑脱氟杂质由中间体7的脱氟杂质在后续反应步骤中反应转化而来。
由于咪达唑仑脱氟杂质来源于中间体7的脱氟杂质，所以需要在制备中间体7步骤优化工艺参数以降低脱氟杂质的产生，或者在中间体7及后续步骤中筛选出有效的精制方法，以达到有效控制成品中咪达唑仑脱氟杂质的含量。寻找一条制备中间体7对应的脱氟杂质的合成方法，获得杂质纯品，对于考查该杂质的产生和控制，在后续制备步骤的去向、消减，从而为制备咪哒唑仑的工艺考查指明方向。同时，咪达唑仑中间体7脱氟杂质也可用于咪达唑仑相关质量研究，如分析方法开发和验证、稳定性考查、生产检测等。
查阅资料，仅有US4280957报道了咪达唑仑中间体7脱氟杂质的简略制备信息，其报道的路线为采用苯环上不含氟的化合物A经过多步反应制备得到。但化合物A不是市场上容易获得的物料，化合物A的制备也至少需要6步，所以整个制备路线可能需要达高10步以上，且某些步骤还需要超过200度的高温反应或高压反应，这些步骤一般在实验室难以实现。
发明内容
针对上述背景，本发明的目的在于提供一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，以咪达唑仑的中间体7直接一步反应经过简单柱层析后获得咪达唑仑中间体7脱氟杂质纯品，其化学名为：7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐，化学结构式如下：
本发明采用以下技术方案：
一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述方法包括以下的步骤：
a. 有机溶剂溶解7-氯-5-（2-氟苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓游离碱，加入路易斯酸，再分批加入还原剂反应；
b. 反应完成后淬灭，反应液调至调至碱性，有机溶剂萃取，浓缩后再经柱层析获得高纯度7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓；
c. 将上步获得的产物溶解于机溶剂中，加入马来酸溶液成盐制备得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐。
进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述步骤a的反应温度为-10~10℃。
进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述步骤a和b中所述有机溶剂选自乙醚或四氢呋喃中的一种或多种。
进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述步骤a中的路易斯酸为三氯化铝，三氯化铝的用量按1.5~2.0摩尔比加入。
进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述步骤a中的还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾一种或多种，还原剂的用量为4.5~6.0摩尔比。
进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，步骤b所述柱层析，其层析溶剂选自乙酸乙酯、正己烷和正庚烷的一种或多种。
进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述步骤c马来酸的用量为2.5~3.0摩尔比。
进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述步骤c的成盐有机溶剂选自甲醇、乙醇或它们的混合物。
进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述方法包括如下具体步骤：
a．将咪达唑仑中间体：7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐，加入3-5倍重量比的水和5-10倍重量比的有机溶剂，加入10%氢氧化钠水溶液调pH值8~9，分层，水层再用5倍有机溶剂萃取，合并有机溶剂，35~45℃减压浓缩出有机溶剂得7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓游离碱；
b． 向上述步骤所获得游离碱中加入5~10倍的有机溶剂搅拌溶解，分批加入1.5~2.0摩尔比的路易斯酸，搅拌5~10分钟后，控温10~30℃分批加入4.5~6.0摩尔比的还原剂，加毕控温10~30℃反应20~24小时；
c．向上述步骤反应液中滴加入10~20倍重量比的冰水体系淬灭，并加10%氢氧化钠调pH 8~9，萃取分层，有机层浓缩后再进行柱层析分离，收集洗脱液并浓缩获得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓精品；
d． 向上述步骤所获得精品溶于5~10倍有机溶剂，50~60℃加入马来酸溶液，50~60℃搅拌析晶1小时，再冷却至20~30℃析晶1小时后，过滤得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐。
进一步的，上述一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法在咪达唑仑质量检验或控制中的应用。
本发明具有的有益效果。
（1）以咪达唑仑7为原料经过一步反应和简单的柱层析获得，大大简化了中间体7脱氟杂质的制备。
（2）通过本专利得到的中间体7脱氟杂质，按后续制备咪达唑仑的方法可以制备得到咪达唑仑对应的脱氟杂质，该原材料成本低，制备的咪达唑仑脱氟杂质可作为咪达唑仑杂质对照品，具有非常可观的经济价值。
（3）该杂质对于咪达唑仑的质量控制、安全评估、一致性评价有着重要价值。
（4）研究咪达唑仑中间体7的脱氟杂质的产生和控制，对于优化咪达唑仑合成工艺，指导放大生产，有着非常重要的现实意义。
附图说明
附图1：实施例1合成的咪达唑仑中间体7脱氟杂质的液相图谱。
附图2：实施例1合成的咪达唑仑中间体7脱氟杂质的质谱图谱。
附图3：实施例1合成的咪达唑仑中间体7脱氟杂质的氢谱图谱。
附图4：本发明采用一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方案。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
按照本发明所述的反应路线进行咪达唑仑中间体7脱氟杂质的制备反应，包括以下步骤：
实施例1
a. 在反应瓶中加入咪达唑仑中间体：7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐20g，并加入60g水和100g二氯甲烷，滴加入10%氢氧化钠调pH值8~9，水层，水层再用100g二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，再于35~45℃减压浓缩出二氯甲烷，得7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓游离碱。
b.向上步得到的游离碱中加入100g乙醚搅拌溶解，降温至10~30℃再分批加入7.5g三氯化铝，加毕搅拌5~10分钟后，再控温10~30℃分批加入6.4g硼氢化钠，加毕控温10~30℃反应20小时。然后将反应液滴加入200g冰水中，缓慢用10%氢氧化钠调pH 8~9，分层，有机层浓缩得油状物。
c.取部分油状物进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：正乙烷=1:8，得0.6g油状物。
d.加入10g甲醇溶解，加入0.6g马来酸和10g甲醇的混合溶液，50~60℃搅拌析晶1小时，再降温至20~30℃析晶1小时，过滤用5g甲醇洗涤，滤饼干燥得黄色固体0.9g，即为咪达唑仑中间体7脱氟杂质，其HPLC杂质纯度为99.2%，附图1、2、3分别为其HPLC图谱、质谱图谱和氢谱图谱。
实施例2
a. 在反应瓶中加入咪达唑仑中间体：7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐20g，并加入100g水和200g二氯甲烷，滴加入10%氢氧化钠调pH值8~9，水层，水层再用100g二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，再于35~45℃减压浓缩出二氯甲烷，得7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓游离碱。
b.向上步得到的游离碱中加入50g四氢呋喃搅拌溶解，降温至10~30℃再分批加入10.0g三氯化铝，加毕搅拌5~10分钟后，再控温10~30℃分批加入9.5g硼氢化钾，加毕控温10~30℃反应24小时。然后将反应液滴加入400g冰水中，缓慢用10%氢氧化钠调pH 8~9，再加200g乙醚，萃取分层，有机层浓缩得油状物。
c.取部分油状物进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：正庚烷=1:10，得0.9g油状物。
d.加入10g甲醇溶解，加入0.9g马来酸和10g甲醇的混合溶液，50~60℃搅拌析晶1小时，再降温至20~30℃析晶1小时，过滤用5g甲醇洗涤，滤饼干燥得黄色固体1.2g，即为咪达唑仑中间体7脱氟杂质。
实施例3
对实施例1制得的咪达唑仑脱氟杂质分别进行氢谱和质谱解析，进一步确认其结构。
（1）核磁共振谱氢谱
A. 标有原子位置的化学结构式：
B. 测试数据及归属
表1供试品的核磁共振氢谱数据及归属
（2） 质谱表2 供试品的质谱测试主要数据及归属
（3）结论
① 供试品质谱确证了其M+H分子离子峰为m/z=286.3，符合咪哒唑仑中间7体脱氟杂质的结构；
② 1H-NMR谱证实了供试品的氢原子类型和位置与咪达唑仑中间体7脱氟杂质结构相符。综上所述：供试品结构与咪达唑仑中间体7脱氟杂质结构一致。确定本发明成功制备了高纯度的咪达唑仑中间体 7脱氟杂质，为咪达唑仑杂质研究提供了便捷可靠的获得途径，对于更深入的研究咪达唑仑的合成工艺参数、质量和相关用药安全性、可靠性、稳定性及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。
Claims (8)
1.一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法，所述杂质为7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐，该方法包括如下步骤：
a. 将7-氯-5-（2-氟苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓溶解在有机溶剂中，加入路易斯酸和还原剂反应；
b. 反应完成后淬灭，反应液调至碱性，有机溶剂萃取，浓缩得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓粗品；
c. 将上步获得的产物溶解于有机溶剂中，加入马来酸溶液成盐制得到7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括将步骤b得到的粗品经柱层析获得高纯度产物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，步骤a和b中所述有机溶剂选自乙醚、或四氢呋喃的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，步骤a中所述路易斯酸为三氯化铝。
5.根据权利要求1所述的制备方法，步骤a中所述还原试剂选自硼氢化钠和硼氢化钾的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤c中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或它们的混合物。
7.根据权利要求2所述的制备方法，所述柱层析，其层析溶剂选自乙酸乙酯、正己烷和正庚烷的一种或多种。
8. 根据权利要求1所述制备方法，具体包括以下步骤： 1） 将咪达唑仑中间体：7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐，加入3-5倍重量比的水的和5-10倍重量比的有机溶剂中，加入10%氢氧化钠水溶液调pH值8~9后，分层，水层再用5倍有机溶剂萃取，合并有机溶剂，35~45℃减压浓缩出有机溶剂得7-氯-5-（2-氟苯基）-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓游离碱； 2） 向上述步骤所获得游离碱中加入5~10倍的有机溶剂搅拌溶解，分批加入1.5~2.0摩尔比的路易斯酸，搅拌5~10分钟后，控温10~30℃分批加入4.5~6.0摩尔比的还原剂，加毕控温10~30℃反应20~24小时；
3） 向上述步骤反应液滴加入10~20倍重量比的冰水体系中淬灭，并加10%氢氧化钠调pH 8~9，有机溶剂萃取后再进行柱层析分离，收集洗脱液并浓缩获得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓精品； 4） 向上述步骤所获得精品溶于5~10倍有机溶剂，50~60℃下加入马来酸溶液，50~60℃搅拌析晶1小时，再冷却至20~30℃析晶1小时后，过滤得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1，4-苯并氮杂卓双马来酸盐。
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