CN111410658A - 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途 - Google Patents

咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B，及其制备方法，以及其作为咪达唑仑或其药物组合物的质量控制的参照标准品的应用，

Description

咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B，及其制备方法，以及在制药工业中的用途。
背景技术
咪达唑仑是一种麻醉镇静类常用药物，化学名为1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]-苯并二氮杂
Figure BDA0002430291030000011
目前在国内已上市，用于麻醉前给药，全麻醉诱导和维持，椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药，诊断或治疗性操作时病人镇静， ICU病人镇静；其具体化学结构如下所示：
Figure BDA0002430291030000012
为了保证用药安全，活性药物成分中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即建立保证安全性的杂质限度。根据人用药品注册技术标准国际协调会(ICH)要求，原料药或其制剂组合物中的单个杂质量如果超过0.05％，应需要报告；单个杂质量如超过0.1％，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15％，则需要有安全性数据支持。
关于咪达唑仑杂质的产生，发现制备咪达唑仑的过程中，通过不同的起始原料和中间体、通过不同的生产工艺制备，以及在咪达唑仑原料药的储存过程中，容易产生各种杂质；此外在咪达唑仑制剂组合物的制备过程或药物组合物储存过程中也可能产生不同的杂质。因此，需要对新的杂质进行结构确认、含量控制，以满足药品制备的要求，为毒理学研究提供基础，同时也为合成工艺过程控制、原料药储存、制剂工艺控制、药品储存提供参考。
发明内容
本发明提供了咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A和杂质B，以及其制备方法，以及作为咪达唑仑或其药物组合物中质量控制的参照标准品的应用，
Figure BDA0002430291030000021
本发明提供一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A，其具体结构如下所示：
Figure BDA0002430291030000022
本发明进一步提供一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002430291030000023
将中间体Ⅲ溶于非质子溶剂，在碱性试剂条件下加入卤代乙烷，反应制备得到杂质A。
本发明的一个实施例方案中，所述X选自氟、氯、溴或碘中的任意一种，优选溴。
本发明的一个实施例方案中，在加入卤代乙烷过程中还包括控制温度条件，所述温度条件选自0～30℃，优选0～15℃。
本发明的一个实施例方案中，中间体Ⅲ与卤代乙烷反应过程中还包括控制温度条件进行保温反应，所述温度条件选自0～40℃，优选20～30℃。
本发明的一个实施例方案中，所述非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺或四氢呋喃中的任意一种或多种，优选1,4-二氧六环。
本发明的一个实施例方案中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选NaOH 或KOH中的任意一种。
本发明的一个实施例方案中，所述卤代乙烷选自氟乙烷，氯乙烷，溴乙烷或碘乙烷中的任意一种，优选溴乙烷。
本发明的一个实施例方案中，所述卤代乙烷可溶于或不溶于非质子溶剂中使用。
本发明的一个实施例方案中，还提供一种纯化杂质A方法：将上述制备得到的包含杂质A的反应液中的溶剂蒸除，向残留物中加入水和二氯甲烷的混合溶剂，搅拌分液后，水相用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相后水洗，有机相干燥后，减压蒸馏得到油状物。
本发明的一个实施例方案中，所述纯化过程中，水和二氯甲烷的体积比为 1:1～3:2，优选3:2。
本发明的一个实施例方案中，所述油状物通过柱层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，收集杂质A的洗脱液，减压蒸馏得到杂质A。
本发明进一步提供中间体Ⅲ的制备方法，包括：
Figure BDA0002430291030000031
将中间体Ⅰ和乙酸酐在高温条件下搅拌反应，经纯化得到中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ溶于质子溶剂，低温条件下加入碱性试剂反应，经纯化得到中间体Ⅲ；所述高温条件选自90～120℃；所述低温条件选自-5～30℃。
本发明的一个实施例方案中，所述高温条件优选90～110℃，更优选95～105℃；所述低温条件优选-5～20℃，更优选0℃～10℃。
本发明的一个实施例方案中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选NaOH 或KOH中的任意一种。
本发明的一个实施例方案中，所述中间体I和乙酸酐的质体比(w/v)为0.02:1～0.1:1，优选0.02:1～0.05:1。
本发明的一个实施例方案中，所述碱性试剂可溶于或不溶于质子溶剂中使用。
所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、水、异丙醇、正丁醇、甲胺或乙胺中的任意一种或多种，优选甲醇或乙醇中的任意一种。
本发明的一个实施例方案中，还提供一种纯化中间体Ⅱ方法：将上述制备得到的包含中间体Ⅱ的反应液中的溶剂蒸除，向残留物中加入二甲苯，减压蒸馏除去溶剂得到残留物，再向残留物中分别加入二氯甲烷和硅胶搅拌均匀，减压蒸馏得到固体。
本发明的一个实施例方案中，所得固体通过柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱，收集中间体Ⅱ的洗脱液，减压蒸馏得到中间体Ⅱ。
本发明的一个实施例方案中，还提供一种纯化中间体Ⅲ方法：将上述制备得到的包含中间体Ⅲ的反应液中的溶剂蒸除，向残留物中加入二氯甲烷和水的混合溶剂，搅拌分液后，水相用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相后水洗，有机相干燥后，减压蒸馏得到中间体Ⅲ。
本发明进一步提供中间体Ⅰ的制备方法，包括：
Figure BDA0002430291030000041
将咪达唑仑溶于有机溶剂，经氧化剂氧化、纯化制备得到中间体Ⅰ。
本发明的一个实施例方案中，所述咪达唑仑与氧化剂的摩尔比为1:2～1:5，优选1:3或1:4。
本发明的一个实施例方案中，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧化二苯甲酰、过氧甲酸、过氧乙酸或过氧化氢中的任意一种，优选间氯过氧苯甲酸。
所述有机溶剂选自酮类、醚类、卤代烃类、腈类、C5-10的饱和烃类的一种或多种。
本发明一个实施例方案中，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己 -2-酮或己-3-酮；所述醚类选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙醚或1,4-二氧六环；所述腈类选自乙腈；所述卤化烃类选自二氯甲烷或氯仿；所述C5-10饱和烃类选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。
本发明的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈或丙酮中的任意一种，优选二氯甲烷或氯仿中的任意一种。
本发明的一个实施例方案中，还提供一种纯化中间体Ⅰ的方法：将上述制备得到的包含中间体Ⅰ的反应液加入稀盐酸，搅拌分液，有机相用稀盐酸萃取1～3次；合并水相，向水相中加入二氯甲烷，并调节溶液pH值为9～10，再次分液；水相用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相并水洗，有机相干燥后，抽滤，减压蒸馏得到中间体Ⅰ的固体。
本发明的一个实施例方案中，所述纯化过程中所用的稀盐酸的浓度为 0.5～1.5mol/L，优选1mol/L。
本发明提供一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质B，其具体结构如下所示：
Figure BDA0002430291030000051
本发明进一步提供一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质B的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002430291030000052
将中间体Ⅲ溶于质子溶剂，加入酸性试剂反应，经纯化制备得到杂质B。
本发明的一个实施例方案中，所述酸性试剂选自路易斯酸或质子酸中的任意一种。
本发明的一个实施例方案中，所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、阳离子交换树脂、乙酸、三氟乙酸、三氟化硼、三甲基铝、四氯化钛、三氟甲磺酸锡、氯化铝或氯化镍中的一种或多种，优选盐酸或硫酸中的任意一种。
本发明的一个实施例方案中，所述中间体Ⅲ与质子溶剂的质体比(w/v)的比例选自0.02:1～0.1:1，优选0.02:1～0.05:1。
所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、水、异丙醇、正丁醇、甲胺或乙胺中的任意一种或多种，优选甲醇或乙醇中的任意一种。
本发明的一个实施例方案中，所述酸性试剂的浓度为1～9mol/L，优选2～5mol/L。
本发明的一个实施例方案中，还提供一种纯化杂质B方法：向上述制备得到的包含杂质B的反应液中加入水，在35±5℃下减压蒸馏除去一半溶剂，再向剩余溶液中加入二氯甲烷，并调节其pH范围为9～10。分液后取水相加入二氯甲烷萃取1～3次，合并所得有机相并分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相干燥后，减压蒸馏得到杂质B。
本发明提供杂质A在咪达唑仑或其药物组合物中的质量控制中的应用，所述杂质A作为咪达唑仑或其药物组合物的杂质对照品，
Figure BDA0002430291030000061
本发明的一个实施例方案中，杂质A优选作为咪达唑仑的质量控制中的应用，所述杂质A作为咪达唑仑的杂质对照品。
本发明进一步提供咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A的测定方法，所述方法包括：
1)、提供咪达唑仑或其药物组合物的供试品、自身对照品和杂质A的标示品；
2)、用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定咪达唑仑或其药物组合物中杂质A的存在和/或量。
本发明优选的实施例方案中，咪达唑仑或其药物组合物的杂质A的测定方法包括：
1)、提供咪达唑仑或其药物组合物的供试品；
2)、提供杂质A的标示品；
3)、通过HPLC分析杂质A的标示品，确定杂质A的保留时间；
4)、通过HPLC分析咪达唑仑或其药物组合物的供试品，确定供试品中是否含有保留时间与步骤3)保留时间基本一致的物质，从而确定咪达唑仑或其药物组合物中杂质A的存在。
本发明提供杂质B在咪达唑仑或其药物组合物中的质量控制中的应用，所述杂质B作为咪达唑仑或其药物组合物的杂质对照品，
Figure BDA0002430291030000071
本发明的一个实施例方案中，杂质B优选作为咪达唑仑药物组合物中的质量控制中的应用，所述杂质B作为咪达唑仑药物组合物的杂质对照品。
本发明进一步提供咪达唑仑或其药物组合物的杂质B的测定方法，所述方法包括：
1)、提供咪达唑仑或其药物组合物的供试品、自身对照品和杂质B的标示品；
2)、用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定咪达唑仑或其药物组合物的杂质B的存在和/或量。
本发明优选的实施例方案中，咪达唑仑或其药物组合物的杂质B的测定方法包括：
1)、提供咪达唑仑或其药物组合物的供试品；
2)、提供杂质B的标示品；
3)、通过HPLC分析杂质B的标示品，确定杂质B的保留时间；
4)、通过HPLC分析咪达唑仑或其药物组合物的供试品，确定供试品中是否含有保留时间与步骤3)保留时间基本一致的物质，从而确定咪达唑仑或其药物组合物中杂质B的存在。
本发明提供一种咪达唑仑或其药物组合物，在所述咪达唑仑或其药物组合物中，杂质A的含量选自0.001～0.1％(质量百分比，w/w)。
本发明的一个实施例方案中，所述杂质A的含量选自0.001～0.05％(质量百分比，w/w)。
本发明提供一种咪达唑仑或其药物组合物，在所述咪达唑仑或其药物组合物中，杂质B的含量选自0.001～0.1％(质量百分比，w/w)。
本发明的一个实施例方案中，所述杂质B的含量选自0.001～0.05％(质量百分比，w/w)。
本发明提供咪达唑仑或其药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途，所述咪达唑仑或其药物组合物中包含含量选自0.001～0.1％(质量百分比， w/w)的杂质A。
本发明提供咪达唑仑或其药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途，所述咪达唑仑或其药物组合物中包含含量选自0.001～0.1％(质量百分比， w/w)的杂质B。
本发明的一个实施例方案中，所述神经精神类疾病选自麻醉，疼痛，镇静，抗惊厥或癫痫中的任意一种。
本发明的一个实施例方案中，所述咪达唑仑药物组合物包括但不限于注射剂、胶囊剂、片剂、贴剂、锭剂、混悬剂、糖浆剂或膏剂等形式，优选注射剂。
发明的有益效果
本发明所提供的咪达唑仑或其药物组合物中杂质A和杂质B，可用于咪达唑仑或其药物组合物在制备或储存过程中产生的杂质的含量的检测和控制，控制原料药咪达唑仑、咪达唑仑中间体或咪达唑仑药物组合物中的相关杂质含量符合ICH 药用标准，为毒理学研究提供基础，同时也为工艺条件控制和储存条件控制提供参考。
附图说明
图1、供试品咪达唑仑的HPLC图谱。
图2、供试品咪达唑仑注射液的HPLC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1 8-氯-4-乙氧基-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0002430291030000081
的制备(杂质A)
Figure BDA0002430291030000082
①制备咪达唑仑氮氧化物(中间体Ⅰ)
将65.0g咪达唑仑(自制)与1200mL二氯甲烷加入2L四口瓶中，搅拌溶解，用冰浴降温，控温小于10℃以下，分批加入103.8g间氯过氧苯甲酸，继续室温反应40小时。
向反应液中加入1000mL稀盐酸(1mol/L)，搅拌分液，有机相再用稀盐酸萃取2次(1000mL/次)，合并水相，向水相中加入1000mL二氯甲烷，搅拌下用氨水调pH为9～10，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(1000mL/次)，合并二氯甲烷相，用1000mL水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得土黄色固体。
向固体中加入500mL乙酸乙酯，加热回流打浆2小时，移去热源，室温搅拌 4小时，抽滤，滤饼于50±5℃真空干燥18h，得13.06g淡黄色固体。
②制备4-乙酰氧基咪达唑仑(中间体Ⅱ)
将12.76g咪达唑仑氮氧化物和320mL乙酸酐加入500mL反应瓶中，搅拌下加热至100℃±5℃保温反应，TLC监测反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入100mL 二甲苯，再减压蒸除溶剂，向残余物中加入200mL二氯甲烷搅拌，再加入50g硅胶，搅拌均匀，减压蒸除溶剂备用。
用250g 100-200目硅胶和乙酸乙酯湿法装柱，干法上样，洗脱剂为二氯甲烷/ 乙酸乙酯梯度洗脱，收集目标产物洗脱液，减压蒸除溶剂，得到7.48g类白色固体。
③制备4-羟基咪达唑仑(中间体Ⅲ)
将7.23g 4-乙酰氧基咪达唑仑和400mL甲醇加入500mL反应瓶中，搅拌溶解，冰浴降温下于0℃～10℃，缓慢滴加3.01g氢氧化钠溶于80mL甲醇的溶液，TLC 监测至反应完全。减压蒸除溶剂，得类白色固体，向残留物中加入250ml二氯甲烷和250ml水，搅拌，分液，水相再用二氯甲烷萃取2次(200mL/次)。合并有机相，用200mL水洗一次，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得 4.91g类白色固体。
④制备咪达唑仑杂质A
将2.40g 4-羟基咪达唑仑和280mL 1,4-二氧六环加至500mL反应瓶中，搅拌至全溶，再加入2.11g氢氧化钾，搅拌下冰水浴降温至11℃，滴加3.83g溴乙烷溶液(溶于20mL的1,4-二氧六环)，滴加完毕，于25℃±5℃保温反应，TLC监测至反应完全。反应液减压浓缩蒸除溶剂，向残留物中加入150mL水和100mL二氯甲烷搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取2次(100mL/次)。合并有机相，用100mL水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得1.82g油状物。
用55.0g 100-200目硅胶和乙酸乙酯湿法装柱，干法上样，洗脱剂为乙酸乙酯 /二氯甲烷梯度洗脱。收集目标产物洗脱液，减压蒸除溶剂，后用20mL甲基叔丁基醚室温打浆3h，抽滤，滤饼于40±5℃真空干燥2小时，得到1.12g白色粉末。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66～7.70(m,1H),7.56～7.58(d,1H),7.42～ 7.47(m,1H),7.39～7.41(d,1H),7.28～7.29(m,1H),7.21～7.25(m,1H),7.06(s,1H), 7.00～7.05(m,1H),5.32(s,1H),4.12～4.06(m,1H),3.65～3.72(m,1H),2.55(s,3H), 1.37～1.41(t,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.74,159.06,143.79,135.80,133.51,132.74,132.49,131.86,131.27,131.24,129.27,126.82,125.64,124.40,122.86,116.38,86.09,64.29, 15.14,14.80.
Q-TOF LC-MS(m/z):370.1114[M+H]+.
实施例2 1-[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛的制备(杂质 B)
Figure BDA0002430291030000101
①制备4-羟基咪达唑仑(中间体Ⅲ)
按照实施例1步骤①～③所述方法制备。
②制备咪达唑仑杂质B
将2.40g 4-羟基咪达唑仑和50mL无水乙醇加入500mL反应瓶中，搅拌下滴加24mL稀盐酸(2mol/L)，滴毕，室温反应2.5小时，TLC监测反应完全。
向反应液中加入250mL纯化水，水浴温度为35±2℃下减压蒸除溶剂约一半溶剂，向其中加入150mL二氯甲烷，搅拌下滴加氨水调pH为9-10，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(150mL/次)，合并二氯甲烷相，依次用100mL水洗一次， 100mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得淡黄色油状物，加入12mL甲基叔丁基醚，搅拌，抽滤，滤饼于40±5℃真空干燥14h，得2.21g类白色粉末。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.46(s,1H),7.64～7.67(m,1H),7.62～7.63(m,2H),7.50～7.54(m,1H),7.45～7.49(m,1H),7.27～7.29(d,1H),7.16～7.19(m,1H),7.06～7.10(m,1H),2.27(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:190.18,177.59,162.01,153.42,142.29,138.20,135.74, 134.98,133.06,133.04,132.54,131.56,130.48,130.09,125.22,124.35,116.73,13.54.
Q-TOF LC-MS(m/z):343.0641[M+H]+.
实施例3、杂质A、杂质B在咪达唑仑中的HPLC测定
取咪达唑仑，加甲醇-水(80:20)溶解并稀释制成每1mL中含1mg咪达唑仑的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，用甲醇-水(80:20)稀释成每1mL中含 1μg的溶液，作为对照溶液。取杂质A、杂质B对照品各适量，加甲醇溶解并制成每1mL中含0.1mg的各杂质储备溶液。取咪达唑仑对照品适量，加杂质储备溶液适量，加甲醇-水(80:20)溶解并制成每1mL中含咪达唑仑约为1mg、各杂质约为 1μg的溶液，作为系统适用性溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Angilent Eclipse XDB C8，4.6mm×250mm，5μm的色谱柱或效能相当的色谱柱)；以醋酸盐缓冲液(取醋酸铵7.7g，加水溶解并稀释至1000mL，用冰醋酸调节pH值至5.4)-甲醇(50：50)为流动相A，以醋酸盐缓冲液(取醋酸铵7.7g，加水溶解并稀释至1000mL，用冰醋酸调节pH值至5.4)-甲醇(35： 65)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.2ml；柱温为35℃；检测波长为254nm。
取系统适用性溶液15μL注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质B、咪达唑仑、杂质A依次出峰，理论板数按咪达唑仑峰计算应不低于2000，咪达唑仑峰与各杂质峰的分离度应符合要求；精密量取对照溶液与供试品溶液各15μL，分别注入液相色谱仪。
含量计算：
根据面积归一化法计算各杂质在咪达唑仑供试品中质量百分比，具体实验结果见下表1：
表1各杂质在咪达唑仑中的含量
峰号 化合物名 保留时间 面积 高度 面积(％) 理论塔板数
1 咪达唑仑 29.135 31704050 1012366 99.910 19622
2 / 34.261 11303 413 0.036 34772
3 杂质A 43.760 17135 580 0.054 50412
总计 / / 31732488 1013359 100.000 /
实施例4、杂质A、杂质B在咪达唑仑注射液中的HPLC测定
精密量取咪达唑仑注射液适量(约相当于咪达唑仑5mg)，置25mL量瓶中，加0.04mol/L氢氧化钠溶液1mL，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相A定量稀释制成每1mL中约含咪达唑仑 0.4μg的溶液，摇匀，作为对照溶液；另精密称取咪达唑仑对照品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含咪达唑仑100μg的溶液，作为咪达唑仑对照品贮备液；精密称取杂质A、杂质B对照品适量，置同一量瓶中，用甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含各杂质100μg的溶液，作为杂质对照品贮备液；精密量取杂质对照品贮备液适量，用流动相A定量稀释制成每1mL中约含各杂质0.4μg的溶液，作为杂质对照品溶液。另精密量取咪达唑仑对照品贮备液及杂质对照品贮备液各适量，置同一量瓶中，用流动相A稀释制成每1mL各约含4μg的溶液，作为系统适用性溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠七水合物6.7g，加水溶解并稀释至1000mL，用磷酸调节pH值至5.2)(70：30：100)为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠七水合物6.7g，加水溶解并稀释至1000mL，用磷酸调节pH值至5.2)(75：25)为流动相B，流速为每分钟1.0mL；检测波长为254nm；柱温为35℃；按下表进行线性梯度洗脱。
Figure BDA0002430291030000121
取系统适用性溶液50μL注入液相色谱仪，记录色谱图，以杂质B、咪达唑仑、杂质A的顺序出峰，以上各物质峰之间的分离度应符合要求，理论板数按咪达唑仑峰计算应不低于2000。
含量计算：
根据面积归一化法计算各杂质在咪达唑仑注射液供试品中质量百分比，具体实验结果见下表2：
表2各杂质在咪达唑仑注射液中的含量
峰号 化合物名 保留时间 面积 高度 面积(％) 理论塔板数
1 / 3.461 5148 567 0.022 2992
2 / 7.051 1093 105 0.005 8499
3 杂质B 11.525 19338 1399 0.081 16696
4 咪达唑仑 13.756 23826773 1472628 99.861 16308
5 / 16.320 5861 308 0.025 16821
6 / 23.330 1061 124 0.004 151839
7 / 23.693 643 85 0.003 203287
总计 / / 23859917 1475216 100.000 /
通过上述实施例3和4的结果可知，本发明提供的杂质A和杂质B作为的咪达唑仑或其药物组合物的杂质对照品，可用于其质量控制，对咪达唑仑或其药物组合物的质量监控具有非常重要的作用。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前体下，可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作出的详细描述，而应当属于权利要求书。

Claims (11)

1.一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A，其具体结构如下所示：
Figure FDA0002430291020000011
2.一种如权利要求1所述的杂质A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002430291020000012
将中间体Ⅲ溶于非质子溶剂，在碱性试剂条件下加入卤代乙烷，反应制备得到杂质A。
3.如权利要求2所述的杂质A的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选NaOH或KOH中的任意一种；所述卤代乙烷选自氟乙烷，氯乙烷，溴乙烷或碘乙烷中的任意一种，优选溴乙烷；所述非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺或四氢呋喃中的任意一种或多种，优选1,4-二氧六环。
4.如权利要求2-3中任一项所述的杂质A的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅲ制备的方法包括：
Figure FDA0002430291020000013
将中间体Ⅰ和乙酸酐在高温条件下搅拌反应，经纯化得到中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ溶于质子溶剂，低温条件下加入碱性试剂反应，经纯化得到中间体Ⅲ；所述高温条件选自90～120℃；所述低温条件选自-5～30℃。
5.如权利要求4所述的杂质A的制备方法，其特征在于，所述高温条件优选95～105℃；所述低温条件优选0℃～10℃；所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选NaOH或KOH中的任意一种；所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、水、异丙醇、正丙醇、甲胺或乙胺中的任意一种或多种，优选甲醇或乙醇中的任意一种。
6.如权利要求2-5中任一项所述的杂质A的制备方法，其特征在于，所述中间体I的制备方法包括：
Figure FDA0002430291020000021
将咪达唑仑溶于有机溶剂，经氧化剂氧化、纯化得到中间体I；所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧化二苯甲酰、过氧甲酸、过氧乙酸或过氧化氢中的任意一种或多种，优选间氯过氧苯甲酸。
7.一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质B，其具体结构如下所示：
Figure FDA0002430291020000022
8.一种如权利要求7所述的杂质B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002430291020000031
将中间体Ⅲ溶于质子溶剂，加入酸性试剂反应，经纯化得到杂质B。
9.如权利要求8所述的杂质B的制备方法，其特征在于，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、水、异丙醇、正丁醇、甲胺或乙胺中的任意一种或多种，优选甲醇或乙醇中的任意一种；所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、阳离子交换树脂、乙酸、三氟乙酸、三氟化硼、三甲基铝、四氯化钛、三氟甲磺酸锡、氯化铝或氯化镍中的一种或多种，优选盐酸或硫酸中的任意一种。
10.杂质A在咪达唑仑或其药物组合物中的质量控制中的应用，其特征在于，杂质A作为咪达唑仑或其药物组合物中的杂质对照品，
Figure FDA0002430291020000032
11.杂质B在咪达唑仑或其药物组合物中的质量控制中的应用，其特征在于，杂质B作为咪达唑仑或其药物组合物中的杂质对照品，
Figure FDA0002430291020000033
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