CN112266341A - 一种帕拉米韦中间体9杂质f及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种帕拉米韦中间体9杂质F，其结构式如(I)式所示：
Figure DDA0002724426670000011
帕拉米韦中间体9杂质F制备方法，包括以下步骤：A、帕拉米韦中间体8在有机溶剂和酸性溶液中与还原剂进行还原反应，反应温度为‑20～100℃，反应时间为2～10h，得到反应溶液；B、将上述反应溶液减压浓缩后得到帕拉米韦中间体9杂质F的粗品，经过纯化，得到帕拉米韦中间体9杂质F。通过对帕拉米韦杂质的研究，本发明获得了一种全新的帕拉米韦中间体9的杂质F，通过对其进行质谱测定，MS中有[M+1]峰359.26，其相应分子量为358.25，纯度达到90.0％以上，可作为杂质研究的对照品用于帕拉米韦含量测定，可有效保障帕拉米韦的用药安全。

Description

一种帕拉米韦中间体9杂质F及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体的涉及一种帕拉米韦中间体9杂质F及其制备方法和用途。
背景技术
帕拉米韦，化学名称为：(1S,2S,3S,4R)-3-[(S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基]-4-胍基-2-羟基环戊烷-1-羧酸；是一种以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的神经氨酸酶抑制剂，是首款获批的作为单次静脉注射使用的神经氨酸酶抑制剂。帕拉米韦适用于年龄在18岁及以上患有急性无并发症流感并仅有两天流感症状的患者，现有临床试验数据证明其对甲型流感和乙型流感有效。
根据国际公认的药品注册要符合人用药品注册技术国际协调会(ICH)及欧洲药典等的要求，其对药物中杂质需要进行严格控制，ICH要求对原料药在合成，精制和储存过程中最有可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行概述，如不对这些杂质进行严格控制，可能对人体产生严重的毒副作用。可见杂质的研究对药品质量和患者安全用药有着重要的意义。
目前，已知的帕拉米韦的杂质包括杂质1-9：
Figure BDA0002724426650000021
通过对帕拉米韦的杂质研究过程中，发现了帕拉米韦中间体9杂质F，未见其他文献中有关该杂质的相关报道。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，帕拉米韦中间体9杂质F是帕拉米韦制备过程中产生的杂质，同时，目前未有文献报道对该杂质进行研究和合成，通过控制该杂质在制备过程中的含量，有利于用药的安全性。
本发明采用的技术方案为：
一种帕拉米韦中间体9杂质F，其结构式如(I)式所示：
Figure BDA0002724426650000031
帕拉米韦中间体9杂质F制备方法，包括以下步骤：
A、帕拉米韦中间体8在有机溶剂和酸性溶液中与还原剂进行还原反应，反应温度为-20～100℃，反应时间为2～10h，得到反应溶液；
B、将上述反应溶液减压浓缩后得到帕拉米韦中间体9杂质F的粗品，经过纯化，得到帕拉米韦中间体9杂质F；反应式如下：
Figure BDA0002724426650000032
优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或者几种；所述酸性溶液为盐酸，磷酸，柠檬酸等有机酸或无机酸中的一种；所述还原剂为钯碳、氢氧化钯、二氧化铂中的一种或几种。
优选的，所述有机溶剂优先为甲醇；所述酸性溶液优先为盐酸；所述还原剂优选为二氧化铂。
优选的，所述反应温度优选为20～50℃，所述反应时间优选为3～5h。
优选的，所述帕拉米韦中间体9杂质F纯化的具体方法为：帕拉米韦中间体9杂质F过柱分离、制备TLC板分离和制备液相分离。
帕拉米韦中间体9杂质F的用途，帕拉米韦中间体9杂质F在帕拉米韦原料药或制剂的质量控制中作为对照品的用途。
本发明获得的有益效果为：通过对帕拉米韦杂质的研究，本发明获得了一种全新的帕拉米韦中间体9的杂质F，通过对其进行质谱测定，MS中有[M+1]峰359.26，其相应分子量为358.25，纯度达到90.0％以上，将该杂质加入到帕拉米韦样品中进行测定，帕拉米韦中该杂质峰显著加强，证明获得该杂质与样品中的杂质为同一物质，可作为杂质研究的对照品用于帕拉米韦有关物质测定，可有效保障帕拉米韦的用药安全。
附图说明
图1为本发明帕拉米韦中间体9杂质F的HPLC谱图；
图2为本发明帕拉米韦中间体9杂质F的质谱图；
图3为本发明帕拉米韦中间体9杂质F的氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
在本申请实施案例中，所用仪器型号如下：
核磁共振仪：Bruker-600MHz核磁共振仪(溶剂为CDCl3)。
质谱仪：岛津2020，离子化方式：ESI(+)；
HPLC仪器：高效液相Thermo，CAD检测器；条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Cosmosil PAQ-C18，4.6*250mm,5μm)，以0.05mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至4.8)作为流动相A相，以乙腈-水(70:30)作为流动相B相，色谱条件如表1所示：
表1
t(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
5 100 0
30 85 15
45 0 100
实施例1
将10g帕拉米韦中间体8加入到100mL甲醇中，加入二氧化铂0.5g,再加入1ml浓盐酸，在1Mpa的氢气氛围中，升温至20-30℃搅拌3h，冷却至室温，氮气置换，过滤，浓缩，所得固体经过制备分离，得到帕拉米韦中间体9杂质F。
以实施例1得到的帕拉米韦中间体9杂质F为样品进行图谱分析
帕拉米韦中间体9杂质FHPLC纯度：91.5％，见图1；[M+H]+峰359.26，见图2，1H-NMR见图3。
图1的HPLC图谱的具体情况如下：
名称 出峰时间(min) 峰面积 峰面积(％) 峰高
N/A 8.435 1.214 7.199 5.920
N/A 11.217 0.215 1.277 0.978
杂质F 18.437 15.429 91.524 42.115
图3H-NMR图谱解析如下：
1HNMR(400MHz,CDCl2)δ(ppm)0.871～0.943(m,7H),1.339～1.589(m,17H),1.958～1.991(m，1H，-CH)，2.283～2.331(m,2H,-CH3),3.023～3.059(m,1H,-CH),3.312(m,1H,-CH)，3.739(s,3H,-CH3)，3.891～3.932(m,1H,-CH)，4.109～4.157(m,1H,-CH)，4.363～4.401(m,1H,-CH)，5.683～5.704(d,1H,-CH)，5.911(m,4H)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种帕拉米韦中间体9杂质F，其特征在于：其结构式如(I)式所示：
Figure FDA0002724426640000011
2.帕拉米韦中间体9杂质F制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
A、帕拉米韦中间体8在有机溶剂和酸性溶液中与还原剂进行还原反应，反应温度为-20～100℃，反应时间为2～10h，得到反应溶液；
B、将上述反应溶液减压浓缩后得到帕拉米韦中间体9杂质F的粗品，经过纯化，得到帕拉米韦中间体9杂质F；反应式如下：
Figure FDA0002724426640000012
3.根据权利要求2所述帕拉米韦中间体9杂质F制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或者几种；所述酸性溶液为盐酸，磷酸，柠檬酸等有机酸或无机酸中的一种；所述还原剂为钯碳、氢氧化钯、二氧化铂中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述帕拉米韦中间体9杂质F制备方法，其特征在于：所述有机溶剂优先为甲醇；所述酸性溶液优先为盐酸；所述还原剂优选为二氧化铂。
5.根据权利要求2所述帕拉米韦中间体9杂质F制备方法，其特征在于：所述反应温度优选为20～50℃，所述反应时间优选为3～5h。
6.根据权利要求2所述帕拉米韦中间体9杂质F制备方法，其特征在于：所述帕拉米韦中间体9杂质F纯化的具体方法为：帕拉米韦中间体9杂质F过柱分离、制备TLC板分离和制备液相分离。
7.帕拉米韦中间体9杂质F的用途，其特征在于：帕拉米韦中间体9杂质F在帕拉米韦原料药或制剂的质量控制中作为对照品的用途。
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