CN112129844A - 一种乙酰半胱氨酸降解产物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种乙酰半胱氨酸降解产物，所述降解产物为N,N‑二乙酰基羊毛硫氨酸；本发明还提供制备N,N‑二乙酰基羊毛硫氨酸的方法为：(1)乙酰半胱氨酸水溶液在高温和碱性双重条件下降解得到降解产物溶液；(2)将降解产物溶液用液相色谱法纯化，收集降解产物洗脱液，洗脱液冷冻干燥得到降解产物N,N‑二乙酰基羊毛硫氨酸。本发明还提供N,N‑二乙酰基羊毛硫氨酸的用途。本发明制备的N,N‑二乙酰基羊毛硫氨酸纯度高，可作为乙酰半胱氨酸及相关制剂定性和定量检测用对照品，能使乙酰半胱氨酸制剂中杂质谱更为清晰和明确，以提高制剂的安全性和可控性。

Description

一种乙酰半胱氨酸降解产物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及乙酰半胱氨酸降解产物及其制备方法，具体涉及乙酰半胱氨酸降解产物N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸及其制备方法和用途。
背景技术
乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)从上世纪60年代开始作为祛痰药广泛应用于临床。目前，乙酰半胱氨酸在国内有颗粒剂、片剂、注射液、滴眼液和吸入溶液等剂型。
乙酰半胱氨酸原料及相关制剂收载于美国药典USP40、英国药典BP2017、欧洲药典EP9.0、中国药典CP2015等，上述法定标准对杂质胱氨酸、半胱氨酸、N,N’-二乙酰胱氨酸、N,S-二乙酰半胱氨酸进行了控制，在保障原料药和制剂质量方面起到重要作用。此外，现有技术有2项专利公开了乙酰半胱氨酸对映异构体N-乙酰基-D-半胱氨酸的控制方法，分别为申请号201010297844.9和201811516127.3的中国发明专利，2项专利均采用柱前衍生化方法。但是原料药和相关制剂的杂质谱研究需要根据原料药理化性质、所用辅料、制备工艺、剂型等进行针对性研究和控制。在进行吸入用乙酰半胱氨酸溶液研究时发现一种干扰制剂检测的未知杂质，并且该未知杂质与制备工艺和处方组成有关，制备工艺和处方组成不当会显著增长，影响原料药和制剂质量。迄今为止，尚未见到乙酰半胱氨酸及制剂对该未知杂质进行控制的报道。
综上，基于临床用药的安全性等角度的考虑，对乙酰半胱氨酸原料药或制剂中存在的未知特定杂质进行鉴定和控制显得尤为重要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种乙酰半胱氨酸的降解产物及其制备方法和用途，该降解杂质可作为乙酰半胱氨酸及其相关制剂定性及定量分析的对照品，能使乙酰半胱氨酸制剂中杂质谱更为清晰和明确，提高制剂的安全性和可控性。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供一种乙酰半胱氨酸的降解产物为N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸，化学结构式为：
Figure BDA0002106797250000021
目前，各国法定标准如USP40、BP2013等对乙酰半胱氨酸及相关制剂有关物质控制主要针对胱氨酸、半胱氨酸、N,N’-二乙酰胱氨酸、N,S-二乙酰半胱氨酸。本发明运用现有分析方法对吸入用乙酰半胱氨酸溶液进行有关物质研究时发现有一未知杂质与辅料依地酸二钠存在干扰，按面积归一化计算其含量约0.12％，且经加速稳定性研究发现该未知杂质出现明显增长。由于该杂质峰受依地酸二钠峰干扰严重，无法准确定量，为了控制乙酰半胱氨酸及相关制剂的质量，对该未知杂质进行了制备和结构鉴定，确定该未知杂质为N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸，杂质N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸在本发明中也称为杂质E或ImpE。N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸通过核磁共振氢谱、碳谱及相关谱进行结构鉴定，所用氘代试剂为二甲基亚砜。
本发明还提供上述乙酰半胱氨酸降解产物N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的制备方法，其包括如下步骤：
(1)降解产物溶液的制备：乙酰半胱氨酸加纯化水溶解得到乙酰半胱氨酸溶液，向所述乙酰半胱氨酸溶液中加入NaOH溶液，再于80-90℃水浴加热6-30h，得到降解产物溶液；
(2)降解产物的制备：将步骤(1)得到的降解产物溶液用液相色谱法纯化，收集降解产物洗脱液，洗脱液冷冻干燥，得到降解产物。
进一步的，步骤(1)所述乙酰半胱氨酸溶液的浓度为80-200mg/ml，所述NaOH溶液的浓度为20wt％-30wt％。
进一步的，所述NaOH溶液体积为乙酰半胱氨酸溶液体积的15-30％。
降解产物溶液的制备是乙酰半胱氨酸水溶液在高温和碱性双重条件下破坏，使得乙酰半胱氨酸缩合生成N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸。采用本发明的降解条件，N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的含量较高，通过对乙酰半胱氨酸溶液的浓度、NaOH溶液浓度及用量的控制，可以获得含量不低于为0.3％，甚至含量不低于10％的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸溶液；并且随着破坏时间的延长和碱度的适度增强，N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的含量呈增加的趋势。在单独高温条件下或碱性条件下，N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的生成量均很低，如80℃高温10天，N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的含量约为0.18％；碱性条件下(10wt％乙酰半胱氨酸溶液1ml加1mol/LNaOH溶液2ml)10h，N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的含量约为0.15％。
进一步的，所述液相色谱法的色谱条件为：
(1)色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
(2)检测波长：210nm或205nm；
(3)流动相：
A：0.225％甲酸水溶液(V/V)；
B：乙腈；
流动相A和B的洗脱梯度为：
Figure BDA0002106797250000031
Figure BDA0002106797250000041
进一步的，所述液相色谱法的色谱柱内径为50mm，长度为250mm，填料粒径为10μm。
进一步的，所述液相色谱法的色谱柱型号为Phenomenex Luna。
进一步的，所述液相色谱法的流速为80-110mL/min，优选为100mL/min。
进一步的，所述液相色谱法的柱温为20-30℃，优选为25℃。
本发明采用液相色谱法对降解产物溶液中的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸进行制备，所用液相色谱法优选为中压液相色谱法。十八烷基硅烷键合硅胶柱和0.225％甲酸水溶液(V/V)-乙腈的流动相可以实现N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的有效分离。0.225％甲酸水溶液的制备方法为准确量取112.5mL甲酸至50L纯水，摇匀即得。
流动相梯度洗脱可以兼顾分离度和分离时间，既有较好的分离度，满足较大进样量；又有较短的分离时间，满足快速制备的目的。
本发明还提供上述乙酰半胱氨酸的降解产物N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸在乙酰半胱氨酸及其制剂的有关物质检查项中作为杂质对照品的用途。
本发明的优点：
(1)本发明提供一种新的乙酰半胱氨酸杂质N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸，该杂质的结构首次在乙酰半胱氨酸中报道，使得乙酰半胱氨酸制剂中杂质谱更为清晰和明确；
(2)本发明提供的降解产物N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸可作为杂质对照品用于乙酰半胱氨酸及其制剂的有关物质检查，通过定量分析该降解产物的含量，提高乙酰半胱氨酸原料药及相关制剂的质量标准，提高制剂的安全性和可控性；
(3)本发明制备的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸纯度大于95％，是一种可作为乙酰半胱氨酸及相关制剂定性和定量检测的对照品；
(4)本发明提供的降解产物制备方法简单易行，可大量制备N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸；
(5)本发明提供了N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸杂质产生的条件，通过工艺的控制可降低降解杂质的生成，从而获得高纯度的乙酰半胱氨酸和制剂。
附图说明
图1所示为本发明实施例1制备的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的氢谱图；
图2所示为本发明实施例1制备的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的碳谱图；
图3所示为本发明实施例1制备的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的1H-1H COSY谱图；
图4所示为本发明实施例1制备的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的HMBC谱图；
图5所示为本发明实施例1制备的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的HRMS正离子模式谱图；
图6所示为本发明实施例1制备的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的HRMS负离子模式谱图；
图7所示为本发明实施例1制备的N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
以下实施例仅用于进一步说明本发明的内容，不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
本发明实施例中所用色谱柱、试剂均为市售产品。
若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的制备
1)降解产物溶液的制备：称取乙酰半胱氨酸原料药45g，加水300ml溶解，加20％NaOH溶液45ml，置90℃水浴锅水浴加热6h，得到降解产物溶液；
2)降解产物的制备：将步骤1)中的降解产物溶液用中压制备液相制备，液相色谱条件为：
(1)色谱柱：Phenomenex Luna十八烷基硅烷键合硅胶柱，内径为50mm，长度为250mm，填料粒径为10μm；
(2)检测波长：205nm；
(3)柱温：30℃；
(4)流速：80mL/min；
(5)流动相：
A：0.225％甲酸水溶液(V/V)；
B：乙腈，梯度洗脱；
Figure BDA0002106797250000061
Figure BDA0002106797250000071
收集降解产物洗脱液，洗脱液冷冻干燥，得N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸0.14g，纯度为97.1％(自身对照法)。结构鉴定相关图谱及液相色谱图见图1-图7，分析图1-图7可得，制备得到的降解产物为N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸，其结构式为：
Figure BDA0002106797250000072
实施例2N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的制备
1)降解产物溶液的制备：称取乙酰半胱氨酸原料药24g，加水300ml溶解，加30％NaOH溶液60ml，置85℃水浴锅水浴加热12h，得到降解产物溶液；
2)降解产物的制备：将步骤1)中的降解产物溶液用中压制备液相制备，液相色谱条件为：枸橼酸
(1)色谱柱：Phenomenex Luna十八烷基硅烷键合硅胶柱，内径为50mm，长度为250mm，填料粒径为10μm；
(2)检测波长：210nm；
(3)柱温：30℃；
(4)流速：90mL/min；
(5)流动相：
A：0.225％甲酸水溶液(V/V)；
B：乙腈，梯度洗脱；
时间(分) A(％) B(％)
0.01 100 0
20.00 100 0
20.10 100 0
40.00 80 20
。
收集降解产物洗脱液，洗脱液冷冻干燥，得N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸0.16g，纯度为97.5％(自身对照法)。
实施例3N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的制备
1)降解产物溶液的制备：称取乙酰半胱氨酸原料药60g，加水300ml溶解，加25％NaOH溶液75ml，置80℃水浴锅水浴加热18h，得到降解产物溶液；
2)降解产物的制备：将步骤1)中的降解产物溶液用中压制备液相制备，液相色谱条件为：
(1)色谱柱：Phenomenex Luna十八烷基硅烷键合硅胶柱，内径为50mm，长度为250mm，填料粒径为10μm；
(2)检测波长：210nm；
(3)柱温：20℃；
(4)流速：100mL/min；
(5)流动相：
A：0.225％甲酸水溶液(V/V)；
B：乙腈，梯度洗脱；
Figure BDA0002106797250000081
Figure BDA0002106797250000091
收集降解产物洗脱液，洗脱液冷冻干燥，得N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸1.12g，纯度为97.7％(自身对照法)。
实施例4N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸的制备
1)降解产物溶液的制备：称取乙酰半胱氨酸原料药30g，加水300ml溶解，加20％NaOH溶液90ml，置90℃水浴锅水浴加热30h，得到降解产物溶液；
2)降解产物的制备：将步骤1)中的降解产物溶液用中压制备液相制备，液相色谱条件为：
(1)色谱柱：Phenomenex Luna十八烷基硅烷键合硅胶柱，内径为50mm，长度为250mm，填料粒径为10μm；
(2)检测波长：205nm；
(3)柱温：25℃；
(4)流速：110mL/min；
(5)流动相：
A：0.225％甲酸水溶液(V/V)；
B：乙腈，梯度洗脱；
Figure BDA0002106797250000092
Figure BDA0002106797250000101
收集降解产物洗脱液，洗脱液冷冻干燥，得N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸3.03g，纯度为97.4％(自身对照法)。
本发明实施例1-4制备的杂质对照品N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸纯度均不低于97％，可作为杂质对照品用于乙酰半胱氨酸原料药及其制剂的质量控制。
最后，以上仅为本发明的较佳实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种乙酰半胱氨酸的降解产物，其特征在于，所述降解产物为N,N-二乙酰基羊毛硫氨酸，化学结构式为：
Figure FDA0002106797240000011
2.一种权利要求1所述的降解产物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)降解产物溶液的制备：乙酰半胱氨酸加纯化水溶解得到乙酰半胱氨酸溶液，向所述乙酰半胱氨酸溶液中加入NaOH溶液，再于80-90℃水浴加热6-30h，得到降解产物溶液；
(2)降解产物的制备：将步骤(1)得到的降解产物溶液用液相色谱法纯化，收集降解产物洗脱液，洗脱液冷冻干燥，得到降解产物。
3.根据权利要求2所述的降解产物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述乙酰半胱氨酸溶液的浓度为80-200mg/ml，所述NaOH溶液的浓度为20wt％-30wt％。
4.根据权利要求2所述的降解产物的制备方法，其特征在于，所述NaOH溶液体积为乙酰半胱氨酸溶液体积的15-30％。
5.根据权利要求2所述的降解产物的制备方法，其特征在于，所述液相色谱法的色谱条件为：
(1)色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
(2)检测波长：210nm或205nm；
(3)流动相：
A：0.225％甲酸水溶液(V/V)；
B：乙腈；
流动相A和B的洗脱梯度为：
时间(分) A(％) B(％) 0.01 100 0 20.00 100 0 20.10 100 0 40.00 80 20
。
6.根据权利要求5所述的降解产物的制备方法，其特征在于，所述液相色谱法的色谱柱内径为50mm，长度为250mm，填料粒径为10μm。
7.根据权利要求5所述的降解产物的制备方法，其特征在于，所述液相色谱法的色谱柱型号为Phenomenex Luna。
8.根据权利要求5所述的降解产物的制备方法，其特征在于，所述液相色谱法的流速为80-110mL/min，优选为100mL/min。
9.根据权利要求5所述的降解产物的制备方法，其特征在于，所述液相色谱法的柱温为20-30℃，优选为25℃。
10.权利要求1所述的乙酰半胱氨酸的降解产物在乙酰半胱氨酸及其制剂的有关物质检查项中作为杂质对照品的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114563495A (zh) * 2022-02-28 2022-05-31 杭州民生药业股份有限公司 一种乙酰半胱氨酸及其有关物质的检测方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070049640A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Acetylcysteine composition and uses therefor
CN102030693A (zh) * 2010-12-02 2011-04-27 王明 乙酰半胱氨酸化合物及其新方法
CN106692124A (zh) * 2015-07-21 2017-05-24 西藏卫信康医药股份有限公司 乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070049640A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Acetylcysteine composition and uses therefor
CN102030693A (zh) * 2010-12-02 2011-04-27 王明 乙酰半胱氨酸化合物及其新方法
CN106692124A (zh) * 2015-07-21 2017-05-24 西藏卫信康医药股份有限公司 乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUSANNE KOPEC ET AL.: "Amino acids: Aspects of impurity profiling by means of CE", 《ELECTROPHORESIS》 *
张玉婵 等: "采用HPLC法测定乙酰半胱氨酸颗粒中的主要降解产物", 《今日药学》 *
王芳侠 等: "HPLC法测定乙酰半胱氨酸颗粒中有关物质", 《中国热带医学》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114563495A (zh) * 2022-02-28 2022-05-31 杭州民生药业股份有限公司 一种乙酰半胱氨酸及其有关物质的检测方法
CN114563495B (zh) * 2022-02-28 2023-09-15 杭州民生药业股份有限公司 一种乙酰半胱氨酸及其有关物质的检测方法

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