CN102241679A - 合成4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯二氮*、特别是咪达唑仑和其盐的方法 - Google Patents

合成4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯二氮*、特别是咪达唑仑和其盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过式(II)的5-氨甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸的衍生化合物的有效的和选择性的脱羧反应，制备4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure DSA00000492370200011
，特别是咪达唑仑的方法，避免了6H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure DSA00000492370200012
副产物的形成以及继而发生的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure DSA00000492370200013
产物的异构化。
Figure DSA00000492370200014

Description

合成4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯二氮*、特别是咪达唑仑和其盐的方法
技术领域
本发明的目的是制备4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500012
特别是合成咪达唑仑的方法。
背景技术
4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500013
或更简单地咪唑并苯二氮是具有通式(I)的一类苯二氮
Figure BSA00000492370500015
Figure BSA00000492370500016
其中1，4-二氮
Figure BSA00000492370500017
环与1，3-咪唑环稠合。4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500018
的主要化合物部分是式(IV)的咪达唑仑：
Figure BSA00000492370500019
其为用于麻醉和镇静用途的一种活性成分，目前以名为维希德(Versed)或海诺维(Hypnovel)可作为盐酸盐市售获得，并且目前以名为多美康(Dormicum)或弗洛美达(Flormidal)可作为顺丁烯二酸盐市售获得。
其它的重要化合物是式(VII)的氯马唑仑(Climazolam)：
式(VIII)的咪达赛尼(Imidazenil)：
Figure BSA00000492370500022
式(IX)的1-羟基咪达唑仑：
Figure BSA00000492370500023
以及式(X)的去甲咪达唑仑：
Figure BSA00000492370500024
所有这些是生物活性的物质，并且具有精神药物和镇静剂的作用。
如描述在Hoffmann-La Roche的US 4280957中的咪达唑仑的合成提供了根据如下方案，式(VI)的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮-3-羧酸进行脱羧反应：
方案I：
Figure BSA00000492370500031
[solvente＝溶剂]
在所述专利公开中描述了通过将相应的酯进行碱性水解以制备中间体(VI)的方法，并且在现有技术中这是公知的。
在高沸点溶剂例如矿物油中，在230℃进行5min的热脱羧反应，产生式(IV)的咪达唑仑和式(IV-bis)的异咪达唑仑产物的比例为80∶20的混合物，其中式(IV-bis)的异咪达唑仑是无药理活性的异构体。通过色谱法分离两种产物。
在工业水平，异咪达唑仑异构体杂质的形成需要对两种化合物的混合物进行的另一异构化反应以将该异构体转化为活性产物。因此将热脱羧得到的反应混合物进行在EtOH中的KOH作用的碱处理，然后酸处理，从而提供咪达唑仑-异咪达唑仑比例为95∶5的混合物。通过在AcOEt和EtOH中使产物结晶以从产物中最终除去异咪达唑仑杂质。为了限制该异构化处理，在Hoffmann-La Roche随后的日期为1999的专利US 5693795中，描述了式(VI)化合物在正丁醇中在连续的管状反应器中在4分钟的持续时段内进行脱羧的方法，产率为47-77％。然而，在高的温度和压力下(280℃，100巴)进行的该反应导致形成相当大百分比的异咪达唑仑(咪达唑仑/异咪达唑仑比例为85∶15)，其仍需要碱性异构化步骤。
最后，在Abbott Laboratories的专利US 6512114中，描述了式(VI)的化合物在矿物油或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中，在160-230℃脱羧至少3小时，得到3/1至6/1的咪达唑仑/异咪达唑仑比例，分离产物的产率仅等于54％。虽然使用专用设备和在严格的条件下进行，该现有技术方法不允许选择性地进行中间体(VI)至咪达唑仑的脱羧反应，因此在结晶之后需要另一合成步骤，从而降低了总产率。
发明概述
因此，本发明解决的问题是提供一种通过新的中间体制备4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500041
的可选方法，所述方法能够至少部分地克服之前提到的现有技术的相关缺点。
通过如在所附的权利要求中列出的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500042
的合成方法解决了所述问题，其定义形成了本说明书的完整部分。从如下通过仅为非限制性的实施例提供的优选实施方式的描述，根据本发明的方法的其他特征和优点将是显而易见的。
附图说明
通过举例方式：
图1表示在热脱羧反应的实施方式中使用的
Figure BSA00000492370500043
中的微反应器的示例性代表。
发明详述
本发明涉及式(I)的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮或其盐的制备方法：
Figure BSA00000492370500045
其中R选自H、CH3、CH2OH和C2H5；X1和X2独立地选自H和卤素；从式(III)的中间体开始：
Figure BSA00000492370500051
其中R、X1和X2具有与上述相同的含义。
令人惊奇地发现对通过酸水解式(III)化合物可得到的式(II)的5-氨甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸的衍生化合物进行脱羧反应，
Figure BSA00000492370500052
其中式(II)中的HA是无机酸，能够以良好的产率容易地得到式(I)的产物，从而避免了形成例如式(I-bis)的6H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500053
的异构体，
Figure BSA00000492370500054
并因此无需进行对从脱羧反应得到的混合物进行异构化的步骤以及无需进行随后的产物结晶以除去残留的异构体杂质。另外，对式(II)化合物进行脱羧反应需要的条件不需要使用高压，因此也不需要为了该目的的特殊设备，从而能够在普通的工业反应器或工业微反应器中以分批和连续或半连续的方式进行所述反应。
可根据如下方案2，通过将式(III)的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500061
-3-羧酸的衍生物进行酸水解而容易地制得式(II)的5-氨甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸的衍生化合物：
方案2：
Figure BSA00000492370500062
其中HA是任何无机酸，例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢硫酸、亚硫酸、硫酸、氯酸等。因此可以使用在或多或少稀释的水溶液中的HA酸容易地进行化合物(III)的水解反应。在一个实施方式中，HA优选为稀释的盐酸，通过简单地将式(II)化合物溶解在HA酸和/或在醇存在时在室温下进行所述反应。可方便地通过过滤将产物从反应混合物中分离，然后将其洗涤和干燥。
如用NaOH滴定所显示，其具有3个拐点(一个拐点是羧基的作用)，得到的产物包含两个HA酸分子。作为分子化学计量关系的另外的确认，在HA是HCl的情况下，用AgNO3得到的滴定度用K.F.修正后为200％。
在如下方案3中描述了对式(II)的中间体进行脱羧反应以得到式(I)的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮化合物或其盐。
方案3：
Figure BSA00000492370500071
通过考虑首先形成式(II-bis)的中间体，解释了化合物(II)的脱羧反应能够避免形成异构体杂质式(I-bis)的6H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500072
的事实：
其随后环化失水得到式(I)的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500074
化合物或其盐，例如具有HA的盐。例如，使用盐酸作为HA将从而能够直接得到作为盐酸盐的式(I)化合物，或这可以用碱处理，然后用另一种酸处理以得到(I)的另一种盐。可任选通过用碱性溶液或直接用碱处理脱羧后的混合物，以促进式(II-bis)化合物的环化反应。
可在高沸点有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺、四氢化萘、矿物油等中，在150℃至250℃、优选在180℃至220℃、更优选在195℃至205℃之间的温度下，进行式(II)化合物的脱羧反应。因此在10分钟至6小时之间、优选在30分钟至1小时之间的一段时间内完成反应。通过使用NMP作为溶剂，并在约200℃进行反应约1小时，得到纯度和转化情况方面的较好结果。
在一个实施方式中，能够以分批和连续均可的方式，例如甚至通过微反应器(MR)，进行所述脱羧反应。
因此可使用图1中所示意性表示的微流体装置进行脱羧反应，其中将包含待脱羧底物的溶液装载到安在注射器泵上的气密性的玻璃注射器中，并将其连接到
Figure BSA00000492370500081
制成的螺形管上。将反应管(L＝1m；V＝503μL)浸没在200℃的恒温油浴中。在反应管的下游设置了一个反压力阀以升高微通道内的压力至这样的值，所述压力值引起CO2在反应混合物中的溶解，并保证流的稳定性。
在一个实施方式中，可根据如下显示的方案4描述合成化合物(I)即咪达唑仑的方法，化合物(I)中R是甲基，X1是氯和X2是氟：
方案4：
Figure BSA00000492370500082
在优选的实施方式中，用稀释的盐酸，例如1M的HCl，在乙醇存在下进行式(VI)化合物的水解反应得到式(V)的化合物，产率在80至85％之间，其分析表明为二盐酸化物，并具有高于98％的HPLC纯度(HPLC A％)。在NMP中在200℃进行随后的脱羧反应和同时环化约1小时。
可例如通过之前例举的微反应器(图1)使用NMP在200℃下操作，方便地连续进行脱羧反应。
通过分批法进行的实验表明，式(V)化合物的脱羧之后进行环化，以得到咪达唑仑，通过HPLC计算得到的摩尔产率等于82％。
如前面图解(图1)的，同样在由制成的微流体装置中进行式(V)化合物的脱羧，从而能够在30分钟内得到咪达唑仑，通过HPLC滴定计算得到的摩尔产率等于89％。
具体实施方式
在如下的实施例中，说明了将式(II)中间体脱羧以得到4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500092
的意想不到和相当高的选择性效果。
实验部分
材料和方法
根据现有技术(例如，US 4280957)已知的方法，制备式(VI)的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮-3-羧酸，其中该方法包括相应酯的碱性水解。
对于在微反应器中进行的反应，包含待脱羧物质的溶液被装载到安在注射器泵(KD Scientifics，型号KDS100)上的5和10mL气密性的玻璃注射器(Hamilton，产品编号81527、81627)中。使用由
Figure BSA00000492370500094
(外径＝1.58mm，内径＝0.8mm，Supelco，产品编号58696-U)制成的管制备反应管道。
使用Swagelok(产品编号SS-SS1-VH)出售的反压力阀控制管内的流。
实施例1-式(V)化合物的合成-本发明的实施例
Figure BSA00000492370500101
将50g(0.135mol)式(VI)的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500102
-3-羧酸和250mL乙醇装载入配有磁力搅拌器的500mL两颈烧瓶中。在约10分钟内滴入40mL的1M HCl水溶液。从开始加入酸溶液的3分钟后，式(V)的开环的二盐酸盐中间体已经开始沉淀进入反应环境中。将所述混合物在室温下保持搅拌3小时，然后将其在布式漏斗上过滤，并用乙醇洗涤固体。潮湿的产物在炉中在真空下和60℃干燥直至达到恒定的重量。得到浅黄色的结晶产物(51.5g，83％产率)。不经进一步纯化将粗产物用于脱羧。
ESI-MS[MeCN+0.1％HCOOH]：m/z 388(V)；370(VI)。
1H-NMR(250MHz，CD3OD)：2.52(s，3H)；4.27-4.41(m，2H)；7.22-8.1(m，7H)。M.p.：217℃。
实施例2-式(IV)的咪达唑仑的合成-分批进行-本发明的实施例
Figure BSA00000492370500103
将30g(0.065mol)式(V)的5-(氨甲基)-1-{4-氯-2-[(2-氟苯基)羰基]苯基}-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸二盐酸盐和90mL NMP装载入配有磁力搅拌器和冷却剂的250mL三颈烧瓶中。使用油浴将其在T＝195-203℃加热一小时。从而收集1mL溶液进行HPLC分析。反应产物是具有82％滴定度(w/w)(通过HPLC滴定确定，使用溶剂修正)的咪达唑仑，其包含1％的异咪达唑仑。通过加入Na2CO3水溶液将pH值升高至10后，使用乙酸异丙酯萃取产物。
实施例3-式(IV)的咪达唑仑的合成-在微反应器中进行-本发明的实施例
Figure BSA00000492370500111
将3.22g(7mmol)式(V)的5-(氨甲基)-1-{4-氯-2-[(2-氟苯基)羰基]苯基}-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸二盐酸盐和10mL NMP装载入配有磁力搅拌器的10mL烧瓶中。为促进物质的完全溶解，需要稍微加热反应混合物(约40℃)几分钟。将因此得到的溶液转移到安装在KDS100注射器泵(图1)上的10mL气密性玻璃注射器中，并调节流量为1.0mL/h以将在200℃的停留时间设置为30分钟。反应产物是具有89％滴定度(w/w)(通过HPLC滴定确定，用溶剂修正)的咪达唑仑，其包含3％(w/w)的异咪达唑仑。
实施例4-式(IV)的咪达唑仑的合成-本发明的对比例
给出概括化合物脱羧结果的表，所述化合物为：根据本发明的一些实施方式获得的式(V)和(V-bis)化合物(对于后者参见实施例6和7)，和通过将式(VI)的中间体(现有技术的方法)均于3体积NMP中在200℃下、均使用分批方法(实施例4)和使用图1的由PTFE制成的微反应器(MR)的连续方法(实施例4-1、4-2、4-3)脱羧通过实验获得的那些化合物。
Figure BSA00000492370500121
*＝仅咪达唑仑/异咪达唑仑的比例(不考虑其它杂质)
应当将对比试验4、4-1、4-2、4-3和两个美国专利的产物进行另外的异构化工艺作用以降低大量的异咪达唑仑，从而能够在另外的结晶之后得到不含异咪达唑仑的咪达唑仑，这对于根据本发明得到的产物(实施例2和3)则将是不需要的。
实施例5-式(VII)的Climazolam的合成-以分批方式进行-本发明的实施例
使用相同摩尔数的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500122
-3-羧酸，作为在2’位具有氟而不是氯的式(VI)的衍生物之一，精确地重复实施例1和2。以80％的滴定度(通过HPLC滴定确定，使用溶剂修正)获得Climazolam，其包含2％的异咪达唑仑。
实施例6-式(V-bis)化合物的合成-本发明的实施例
应当考虑具有如下改变的实施例1的制备：使用稀释的H2SO4而不是稀释的HCl，相对于底物(VI)的5体积的EtOH，2.5摩尔当量的H2SO4，和在20/25℃将产物沉淀后，使其在相同温度下保持搅拌3小时。以98.60％的摩尔产率和99.44％(HPLC A％)的纯度得到式(V-bis)的化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.70(s，3H)；4.20(d，2H)；7.20-8.20(m，7H)，9.70(sb，4H)。
实施例7-式(IV)的咪达唑仑的合成-以分批的方式进行-本发明的实施例
将实施例6中得到的产物在与实施例3中使用的相同条件下进行脱羧反应，得到具有68％滴定度(w/w)(通过HPLC滴定确定，使用溶剂修正)的咪达唑仑作为反应产物，其包含3％(w/w)的异咪达唑仑。
实施例8：8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500132
顺丁烯二酸盐(咪达唑仑顺丁烯二酸盐)的制备
Figure BSA00000492370500141
在氮气流中在四颈圆底烧瓶中加入：10g咪达唑仑(IV)(根据实施例2制备)和40mL乙醇。搅拌该浆状物直到在25/30℃完全溶解。在另一个烧瓶中制备如下溶液：将3.72g顺丁烯二酸溶入15mL乙醇中。搅拌该浆状物直到在25/30℃完全溶解。在30/40分钟内将顺丁烯二酸溶液滴入含有咪达唑仑的溶液中，并保持在T＝25/30℃。将浆状物在-15℃冷却一个小时，并在该温度保持至少2小时。然后过滤该浆状物，用40mL冷的乙醇洗涤滤饼。将过滤器倒空，产物在40℃下真空干燥2小时，然后在60℃干燥8小时。收集到12.8g的咪达唑仑顺丁烯二酸盐白色固体(摩尔产率＝94.5％)。m.p.＝149-152℃(通过DSC)。
实施例9：8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500142
二盐酸盐(咪达唑仑二盐酸盐)的制备
Figure BSA00000492370500143
在氮气流中在四颈圆底烧瓶中加入：1g咪达唑仑(IV)(根据实施例2制备)和15mL乙醇。搅拌该浆状物直到在25/30℃完全溶解。缓慢加入5mL 2N的盐酸乙醇溶液。在室温下30分钟内加入20mL异丙醇。将浆状物在-15℃冷却一个小时，并在该温度保持至少2小时。然后过滤该浆状物，用10mL冷的异丙醇洗涤滤饼。将过滤器倒空，产物在40℃下真空干燥2小时，然后在60℃干燥8小时。收集到咪达唑仑二盐酸盐白色固体。
实施例10：8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500151
盐酸盐(咪达唑仑盐酸盐)的制备
Figure BSA00000492370500152
在氮气流中在四颈圆底烧瓶中加入：1g咪达唑仑(IV)(根据实施例2制备)和10mL乙醇。搅拌该浆状物直到在25/30℃完全溶解。在另一个烧瓶中制备如下悬浮液：1.22g咪达唑仑二盐酸盐(根据实施例9制备)和15mL乙醇。将咪达唑仑的乙醇溶液加入咪达唑仑二盐酸盐的悬浮液中。过滤后，用MTBE处理该溶液并在60℃加热直至结晶。冷却至室温后，过滤该浆状物，用MTBE洗涤滤饼，并使产物干燥以提供咪达唑仑(单)盐酸盐白色固体。
特别地，可以认识到如何使用本发明主题的选择性脱羧方法，在避免异构化步骤、不需要专用设备、不使用极端的操作条件的情况下从而改进整个工艺的生产量，能够以良好的产率获得4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure BSA00000492370500153
，特别是咪达唑仑。

Claims (13)

1.一种用于制备式(I)的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮
Figure FSA00000492370400011
或其盐的方法：
Figure FSA00000492370400012
其中R选自H、CH3、CH2OH和C2H5；X1和X2独立地选自H和卤素；
所述方法包括如下步骤：
(a)将式(III)化合物水解以得到式(II)化合物：
Figure FSA00000492370400013
式(III)化合物中的R、X1和X2具有与上述相同的含义，
Figure FSA00000492370400014
式(II)化合物中的HA是无机酸，
(b)将式(II)化合物脱羧以得到式(I)化合物或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)还包括如下步骤：
(b1)将式(II)化合物转化为式(II-bis)化合物，
Figure FSA00000492370400021
(b2)将式(II-bis)化合物转化为式(I)化合物。
3.根据权利要求2的方法，其中在碱存在下进行步骤(b2)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于制备式(IV)的咪达唑仑或其盐的方法：
Figure FSA00000492370400022
所述方法包括如下步骤：
(a)将式(VI)化合物水解以得到式(V)化合物
Figure FSA00000492370400023
Figure FSA00000492370400031
(c)将式(V)化合物脱羧以得到式(IV)的咪达唑仑或其盐。
5.式(II)化合物：
Figure FSA00000492370400032
其中R选自H、CH3、CH2OH和C2H5；X1和X2独立地选自H和卤素并且HA是无机酸。
6.根据权利要求5的化合物，其具有式(V)：
Figure FSA00000492370400033
7.制备式(I)化合物或其盐的方法：
Figure FSA00000492370400041
其中R选自H、CH3、CH2OH和C2H5；X1和X2独立地选自H和卤素；
所述方法包括将式(II)化合物脱羧：
Figure FSA00000492370400042
其中R、X1和X2具有与上述相同的含义，并且HA是无机酸。
8.根据权利要求7的方法，其中R是甲基，X1是氯且X2是氟。
9.根据权利要求1至4和7至8中任一项的方法，其中HA选自氢卤酸和硫酸，优选为盐酸。
10.根据权利要求1至4和7至9中任一项的方法，其中通过微反应器分批或连续进行脱羧反应。
11.根据权利要求1至4和7至9中任一项的方法，其中在NMP中进行脱羧反应。
12.根据权利要求1至4和7至9中任一项的方法，其中在150℃至250℃、优选180℃至220℃的温度范围内进行脱羧反应。
13.根据权利要求6所述的式(V)化合物用于制备式(IV)的咪达唑仑或其盐的用途。
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