ITMI20100777A1 - Procedimento per la sintesi di 4h-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare di midazolam. - Google Patents
Procedimento per la sintesi di 4h-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare di midazolam. Download PDFInfo
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Description
Titolo: “PROCEDIMENTO PER LA SINTESI DI 4H-IMIDAZO[1,5-a][1,4]BENZODIAZEPINE, IN PARTICOLARE DI MIDAZOLAM†.
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine ed in particolare per la sintesi di Midazolam.
Stato dell’arte
Le 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine o, più semplicemente imidazobenzodiazepine, sono una classe di benzodiazepine aventi formula generale (I),
RN
N
X1N
X2
(I)
in cui l’anello 1,4-diazepinico à ̈ fuso con un anello 1,3-imidazolico. I principali composti facenti parte delle 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine sono il Midazolam di formula (IV),
N
N
Cl N
F
(IV)
un principio attivo attualmente in commercio come sale
cloridrato con il nome di Versed o Hypnovel per uso come
anestetico e sedativo ed il sale maleato attualmente in
commercio con il nome di Dormicum o Flormidal. Altri
importanti composti sono il Climazolam di formula (VII):
N
N
Cl N
Cl
(VII)
l’Imidazenil di formula (VIII):
N
CONH
N2
F N
Br
(VIII)
l’1-Idrossimidazolam di formula (IX):
H O N
N
Cl N
F
(IX)
ed il Desmetilmidazolam di formula (X):
N
N
Cl N
F
(X)
tutte sostanze biologicamente attive ed aventi azione
psicotropa e sedativa.
La sintesi del Midazolam come descritta in US4280957 di
Hoffmann-La Roche prevede la reazione di
decarbossilazione dell’acido 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-
1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazepina-3-
carbossilico di formula (VI) secondo il seguente schema: Schema I:
N N N COOH
N N N
Δ
N
Cl solvente Cl N Cl N F - CO2F F
(VI) (IV) (IV-bis)
Il processo di preparazione dell’intermedio (VI) via idrolisi basica del corrispondente estere à ̈ descritto in tale pubblicazione brevettuale ed à ̈ ben noto nell’arte. La reazione di decarbossilazione termica in solvente alto bollente quale l’olio minerale a 230°C per 5 min. porta ad una miscela di prodotti di Midazolam di formula (IV) e di Isomidazolam di formula (IV-bis), isomero non farmacologicamente attivo, in un rapporto di 80:20. I due prodotti sono separati per cromatografia.
A livello industriale, la formazione dell’impurezza isomero Isomidazolam rende necessaria una ulteriore reazione di isomerizzazione condotta sulla miscela dei due per convertire l’isomero nel prodotto attivo. La miscela di reazione ottenuta dalla decarbossilazione termica viene quindi sottoposta a trattamento basico per azione di KOH in EtOH seguito da un trattamento acido che fornisce quindi una miscela di Midazolam-Isomidazolam in rapporto 95:5. La definitiva rimozione dell’impurezza Isomidazolam dal prodotto avviene mediante cristallizzazione del prodotto da AcOEt ed EtOH. Per limitare questo trattamento di isomerizzazione, nel successivo brevetto US 5693795 di Hoffmann-La Roche del 1999, viene descritto un procedimento per condurre la decarbossilazione del composto di formula (VI) in n-butanolo in un reattore tubolare continuo con tempo di permanenza 4 minuti con una resa dal 47-77%. La reazione, condotta a temperatura e pressione elevate (280°C, 100 bar), porta tuttavia alla formazione di una percentuale importante di Isomidazolam (rapporto Midazolam/Isomidazolam di 85:15) che rende comunque necessario il passaggio di isomerizzazione basica.
Infine, nel brevetto US 6512114 della Abbott Laboratories si descrive la decarbossilazione del composto di formula (VI) in olio minerale o in N,N-Dimetilacetammide (DMA) a 160-230°C per almeno 3 ore ottenendo un rapporto Midazolam/Isomidazolam da 3/1 a 6/1 ma con una resa di prodotto isolato pari a solo il 54%.
I procedimenti noti nell’arte, anche se condotti con apparecchiature dedicate ed in condizioni molto spinte, non consentono di effettuare in modo selettivo la reazione di decarbossilazione dell’intermedio (VI) a Midazolam richiedendo quindi un ulteriore passaggio sintetico seguito da cristallizzazione con conseguente riduzione di resa complessiva.
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un procedimento alternativo per la preparazione di 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine, attraverso un nuovo intermedio che consenta di ovviare almeno parzialmente agli inconvenienti qui sopra lamentati con riferimento alla tecnica nota.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi di 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure
A titolo esemplificativo:
Figura 1 mostra una rappresentazione schematica del microreattore (MR) in PTFE® utilizzato in una forma di realizzazione della reazione di decarbossilazione termica.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per
la preparazione di 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina
di formula (I) o di un suo sale:
RN
N
X1N
X2
(I)
in cui R Ã ̈ scelto dal gruppo consistente in H, CH3,
CH2OH; X1 ed X2 sono indipendentemente scelti tra H ed
alogeno, a partire dell’intermedio di formula (III):
RN
COOH
N
X1N
X2
(III)
in cui R, X1 ed X2 hanno gli stessi significati di cui
sopra.
E’ stato sorprendentemente trovato che eseguendo la
reazione di decarbossilazione del composto derivato
dell’acido 5-amminometil-1-fenil-1H-imidazolo-4-
carbossilico avente formula (II):
COOH
N
NH2
X1O
2 HA
X2
(II)
in cui HA Ã ̈ un acido inorganico, ottenibile per idrolisi acida del composto di formula (III), Ã ̈ possibile ottenere facilmente e con buone rese il prodotto di formula (I) evitando la formazioni di isomeri quali 6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine di formula (I-bis):
RN
N
X1N
X2
(I-bis)
e quindi la necessità di dover effettuare il passaggio di isomerizzazione della miscela ottenuta dalla reazione di decarbossilazione come pure la successiva cristallizzazione del prodotto per eliminare l’impurezza isomero residuo. Inoltre, le condizioni necessarie per effettuare la reazione di decarbossilazione del composto di formula (II) non prevedono l’uso di alte pressioni, né quindi quello di apparecchiature dedicate allo scopo, consentendo l’esecuzione della reazione sia in batch che in continuo o semi-continuo in comuni reattori industriali o in microreattori industriali.
Il composto derivato dell’acido 5-amminometil-1-fenil-1H-imidazolo-4-carbossilico avente formula (II) può essere facilmente preparato mediante idrolisi acida del derivato dell’acido 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina-3-carbossilico avente formula (III) secondo lo schema 2 qui riportato:
Schema 2
RNRN
COOH COOH
N N
2 HA NH2
X1N X1O .
X H
2 2O 2 HA
X2
(III)(II)
In cui HA à ̈ un qualsiasi acido inorganico come può essere l’acido fluoridrico, cloridrico, bromidrico, iodidrico, solfidrico, solforoso, solforico, clorico, ecc.. La reazione di idrolisi del composto (III) può quindi essere facilmente condotta impiegando l’acido HA in soluzione acquosa più o meno diluita. In una forma di realizzazione, HA à ̈ preferibilmente acido cloridrico diluito e la reazione à ̈ condotta a temperatura ambiente semplicemente sciogliendo il composto di formula (II) nell’acido HA e/o in presenza di alcool. Il prodotto può essere convenientemente isolato dalla miscela di reazione mediante filtrazione, quindi può essere lavato e essiccato.
Il prodotto ottenuto contiene due molecole di acido HA come dimostrato da titolazione con NaOH che presenta 3 punti di flesso (uno à ̈ per la funzione carbossilica). A ulteriore conferma della stechiometria della molecola, nel caso in cui HA sia HCl si ottiene un titolo con AgNO3 che, corretto per il K.F., à ̈ del 200%).
La reazione di decarbossilazione dell’intermedio di formula (II) a dare il composto 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina di formula (I) o un suo sale à ̈ descritta nel seguente schema 3.
Schema 3:
RNRN
COOH
N N
Δ
NH2
X1O<.>2 HA solvente X1N
X2- H2O X2
- CO2
(II) (I)
Il fatto che la reazione di decarbossilazione del composto (II) consenta di evitare la formazione dell’impurezza isomero 6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina di formula (I-bis) si spiega considerando che prima si ha la formazione dell’intermedio di formula (II-bis):
RN
N
NH2
X1O.2 HA
X2
(II-bis)
il quale successivamente ciclizza perdendo acqua a dare il composto 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina di formula (I) o un suo sale come ad esempio il sale con HA. Impiegando ad esempio acido cloridrico come HA si potrebbe ottenere così direttamente il composto di formula (I) come cloridrato oppure questo può essere trattato con base e quindi con un altro acido per dare un altro sale di (I). La reazione di ciclizzazione del composto di formula (II-bis) può essere opzionalmente favorita trattando la miscela dopo decarbossilazione con una soluzione basica o direttamante con una base.
La reazione di decarbossilazione del composto di formula (II) può essere condotta in un solvente organico alto bollente quale ad esempio l’N-Metilpirrolidinone (NMP), N,N-Dimetilacetammide, Tetralina , olio minerale, ecc. a temperatura compresa tra 150°C e 250°C, preferibilmente tra 180°C e 220°C e più preferibilmente tra 195°C e 205°C. Conseguentemente la reazione giunge a completamento in un tempo compreso tra 10 minuti e 6 ore, preferibilmente tra 30 minuti e 1 ora. Migliori risultati in termini di profilo di impurezze e conversione si sono avuti impiegando come solvente NMP ed eseguendo la reazione a circa 200°C per circa 1 ora. In una forma di realizzazione, la reazione di decarbossilazione può essere condotta sia in modalità batch che in continuo, ad esempio anche mediante un microreattore (MR).
La reazione di decarbossilazione può pertanto essere condotta utilizzando il dispositivo microfluidico schematicamente riportato in Fig. 1. in cui la soluzione contenente il substrato da decarbossilare viene caricata in una siringa gastight in vetro montata su una pompa a siringa e collegata ad una spirale di tubo in PTFE®. Il canale di reazione (L=1 m; V=503 Î1⁄4L) à ̈ immerso in bagno ad olio termostatato a 200°C. Per aumentare la pressione all’interno del microcanale a valori tali da determinare la solubilizzazione della CO2 nella miscela di reazione e la conseguente stabilizzazione del flusso, à ̈ stata posta a valle del canale di reazione una valvola di contropressione.
In una forma di realizzazione, il procedimento per la sintesi del composto (I) in cui R à ̈ metile, X1 à ̈ Cloro ed X2 à ̈ Fluoro, cioà ̈ Midazolam, può essere descritto secondo lo schema 4 qui riportato:
Schema 4:
N N
COOH COOH
N N
NH2
Cl N Cl O
F HCl dil. 2HCl
F
(VI)(V)
N N
COOH N NMP, 1h 200°C N
NH2
Cl O
2HCl - CO2, - H2O Cl<N>
F F
<(V)>(IV)
In una forma preferita di realizzazione, la reazione di idrolisi del composto di formula (VI) viene eseguita con acido cloridrico diluito, ad esempio 1M, in presenza di Etanolo ottenendo il composto di formula (V), con rese comprese tra 80 ed 85%, le cui analisi hanno dimostrato essere di-cloridrato ed avere purezza HPLC superiore al 98% (HPLC A%). La successiva reazione di decarbossilazione e contemporanea ciclizzazione avviene in NMP a 200°C in circa 1 ora.
La reazione di decarbossilazione può essere convenientemente eseguita in continuo ad esempio mediante il microreattore precedentemente illustrato (Fig.1) impiegando NMP e lavorando a 200°C.
Gli esperimenti condotti con metodica a batch hanno evidenziato che la decarbossilazione del composto di formula (V) à ̈ seguita da ciclizzazione a dare Midazolam con rese molari, calcolate via HPLC, pari all’82%.
La decarbossilazione del composto di formula (V) à ̈ stata condotta anche nel dispositivo microfluidico in PTFE® precedentemente illustrato (Fig. 1) che ha consentito di ottenere Midazolam con rese molari, calcolate mediante titolo HPLC, pari all’89 % in 30 minuti.
Negli esempi che seguono viene illustrato il sorprendente e notevole effetto selettivo della decarbossilazione dell’intermedio di formula (II) a dare 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine.
PARTE SPERIMENTALE
Materiali e metodi
L’acido 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbossilico di formula (VI) à ̈ stato preparato secondo metodiche note nell’arte (es. US 4280957) che comprendono l’idrolisi basica del relativo estere.
Per le reazioni condotte in microreattore le soluzioni contenenti i substrati da decarbossilare sono state caricate in siringhe gastight in vetro da 5 e 10 mL (Hamilton, item n. 81527, 81627) montate su pompe a siringa (KD Scientifics, modello KDS100). Per la realizzazione del canale di reazione à ̈ stato utilizzato un tubo di PTFE® (OD = 1.58 mm, ID = 0.8 mm, Supelco, item n.58696-U).
Per regolare il flusso all’interno del canale à ̈ stata utilizzata una valvola di contropressione commercializzata da Swagelok (item n. SS-SS1-VH).
Esempio 1 – Sintesi del composto di formula (V) –
esemplificativo dell’invenzione.
N N
COOH COOH
N N NH2
Cl N Cl O
F HCl dil. 2HCl
F
(VI)(V)
In un pallone a due colli da 500 mL, munito di agitatore magnetico, si caricano 50 g (0.135 mol) di acido 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]
benzodiazepin-3-carbossilico di formula (VI) e 250 mL di etanolo. Si gocciolano, in circa 10 minuti, 40 mL di una soluzione acquosa di HCl 1 M. L’intermedio di-cloridrato aperto di formula (V) inizia a precipitare nell’ambiente di reazione già dopo 3 minuti dall’inizio dell’aggiunta della soluzione acida. Si mantiene in agitazione la miscela a RT per 3 h e quindi si filtra su buckner lavando il solido con etanolo. Il prodotto umido viene essiccato in stufa sotto vuoto a 60°C fino al raggiungimento di un peso costante. Si ottiene un prodotto cristallino giallo chiaro (51.5 g, resa 83 %). Il grezzo à ̈ stato impiegato per la decarbossilazione senza ulteriori purificazioni.
ESI-MS [MeCN 0.1 % HCOOH]: m/z 388 (V); 370 (VI).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): 2.52 (s, 3H); 4.27-4.41 (m, 2H); 7.22-8.1 (m, 7H). P.f. : 217 °C.
Esempio 2 – Sintesi di Midazolam di formula (IV) – condotto a batch - esemplificativo dell’invenzione
N N
COOH N NMP, 1h 200°C N
NH2
Cl O
2HCl - CO Cl<N>F2, - H2O
F
<(V)>(IV)
In un pallone a tre colli da 250 mL, munito di agitatore magnetico e refrigerante a bolle, si caricano 30 g (0.065 mol) di acido 5-(amminometil)-1-{4-cloro-2-[(2-fluorofenil)carbonil]fenil}-2-metil-1H-imidazolo-4-carbossilico dicloridrato di formula (V) e 90 mL di NMP.
Si scalda con bagno ad olio la massa a T= 195-203 °C per un’ora. Si esegue quindi un prelievo di 1 mL di soluzione per eseguire analisi HPLC. Il prodotto di reazione à ̈ Midazolam avente titolo 82% (p/p) (determinato via titolo HPLC correggendolo per il solvente) e contiene 1 % di Isomidazolam.
Il prodotto viene estratto con Isopropilacetato previo spostamento del pH a 10 per aggiunta di Na2CO3 acquoso.
Esempio 3 – Sintesi di Midazolam di formula (IV) – condotto in microreattore - esemplificativo dell’invenzione.
N N
COOH N NMP, 30 min.200°C N
NH2
Cl O
2HCl Cl<N>
F - CO2, - H2O
F
<(V)>(IV)
In un pallone da 10 mL, munito di agitatore magnetico, si caricano 3.22 g (7 mmol) di acido 5-(amminometil)-1-{4-cloro-2-[(2-fluorofenil)carbonil]fenil}-2-metil-1H-imidazolo-4-carbossilico dicloridrato di formula (V) e 10 mL di NMP. Per favorire la completa solubilizzazione del substrato à ̈ necessario scaldare leggermente la miscela di reazione (ca. 40 °C) per alcuni minuti. La soluzione così ottenuta viene trasferita in siringa gastight in vetro da 10 mL montata su pompa a siringa KDS100 (Fig.1) e il flusso viene regolato a 1.0 mL/h in modo tale da impostare un tempo di residenza di 30 minuti a 200°C. Il prodotto di reazione à ̈ Midazolam avente titolo 89% (p/p) (determinato via titolo HPLC correggendolo per il solvente) e contenente 3% (p/p) di Isomidazolam.
Esempio 4 – Sintesi di Midazolam di formula (IV) – comparativo dell’invenzione.
Si riporta una tabella riassuntiva dei risultati della decarbossilazione del composto di formula (V) e (V-bis) (per questo ultimo vedi Esempi 6 e 7) ottenuti secondo alcune forme di realizzazione dell’invenzione e quelli ottenuti sperimentalmente per decarbossilazione dell’intermedio di formula (VI) (procedimento dell’arte nota) entrambi eseguiti in 3 volumi di NMP a 200°C, sia in metodica batch (Esempio 4) che in continuo con il microreattore (MR) in PTFE di Fig.1. (Esempi 4-1, 4-2, 4-3).
T t Midazolam Isomidaz. EsempioSubstratoModalità Solv.
°C min. (p/p) (p/p)
2 (V) Batch NMP 200 60 82<1>3 (V) MR NMP 200 30 89<3>7 (V-bis) Batch NMP 200 60 68<3>
4 (VI) Batch NMP 200 60 78 18 4-1 (VI) MR NMP 200 38 81 17 4-2 (VI) MR NMP 200 20 77 18 4-3 (VI) MR NMP 200 15 58 22
US Reattore n-(VI) 290 4 85 * 15 * 5693795 tubolare BuOH
Olio
US 75 * 25 * (VI) Batch min. 230 180
6512114 87.5 * 12.5 * o DMA
* = rapporto di soli Midazolam / Isomidazolam (non si considerano le altre impurezze).
Il prodotto degli esperimenti comparativi 4, 4-1, 4-2, 4-3 e dei due brevetti USA dovrebbe subire l’ulteriore processo di isomerizzazione per ridurre l’elevato quantitativo di Isomidazolam di modo da riuscire ad ottenere Midazolam privo di Isomidazolam dopo ulteriore cristallizzazione, cosa non necessaria per il prodotto ottenuto secondo l’invenzione (esempi 2 e 3).
Esempio 5 – Sintesi di Climazolam di formula (VII) – condotto a batch – esemplificativo dell’invenzione.
Gli esempi 1 e 2 sono stati esattamente ripetuti impiegando le stesse moli di acido 8-cloro-6-(2-clorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazepine-3-carbossilico di quelle del derivato di formula (VI) avente un fluoro al posto del cloro in posizione 2’.
E’ stato ottenuto Climazolam con titolo 80% (determinato via titolo HPLC correggendolo per il solvente) e contenente il 2% di Isoclimazolam.
Esempio 6 – Sintesi del composto di formula (V-bis) – esemplificativo dell’invenzione.
N N
COOH COOH
N N NH2
Cl N Cl O
F 2 H2SO
H4 2SO4dil. F
(VI) (V-bis)
Si consideri la preparazione dell’Esempio 1 con le seguenti modifiche: si impiega H2SO4 diluito al posto di HCl diluito, 5 volumi di EtOH rispetto al substrato (VI), 2.5 mol. equiv. di H2SO4 e, dopo precipitazione del prodotto a 20/25°C, si lascia in agitazione per 3 ore alla stessa temperatura. Si ottiene il composto di formula (V-bis) con resa molare del 98.60% e purezza del 99.44% (HPLC A%).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.70 (s, 3H); 4.20 (d, 2H); 7.20-8.20 (m, 7H), 9.70 (sb, 4H).
Esempio 7 – Sintesi di Midazolam di formula (IV) – condotto a batch - esemplificativo dell’invenzione.
Il prodotto ottenuto nell’esempio 6 viene sottoposto a reazione di decarbossilazione nelle stese identiche condizioni impiegate nell’esempio 3 ottenendo come prodotto di reazione Midazolam avente titolo 68% (p/p) (determinato via titolo HPLC correggendolo per il solvente) e contenente 3% (p/p) di Isomidazolam.
In particolare, potrà essere apprezzato come grazie all’impiego del processo selettivo di decarbossilazione oggetto della presente invenzione à ̈ possibile ottenere 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare Midazolam, evitando il passaggio di isomerizzazione, con buone rese e senza necessità di apparecchiature dedicate, senza l’impiego di condizioni operative drastiche, limitando quindi l’operatività dell’intero processo.
*** * ***
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI l. Procedimento per la preparazione di 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina di formula (I) o di un suo sale: RN N X1N X2 (I) in cui R Ã ̈ scelto dal gruppo consistente in H, CH3, CH2OH; X1 ed X2 sono indipendentemente scelti tra H ed alogeno; comprendente i seguenti passaggi: (a) idrolisi del composto di formula (III): RN COOH N X1N X2 (III) in cui R, X1 ed X2 hanno gli stessi significati di cui sopra, a dare il composto di formula (II) COOH N NH2 X1O 2 HA X2 (II) in cui HA Ã ̈ un acido inorganico, (b) decarbossilazione del composto di formula (II) a dare il composto di formula (I) o un suo sale.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui la fase (b) comprende ulteriormente i seguenti passaggi: (b1) la conversione del composto di formula (II) nel composto di formula (II-bis), RN N NH2 X1O 2 HA X2 (II-bis) (b2) la conversione del composto di formula (II-bis) nel composto di formula (I).
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui lo step (b2) Ã ̈ condotto in presenza di base.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 per la preparazione di Midazolam di formula (IV) o di un suo sale: N N Cl N F (IV) comprendente i seguenti passaggi: (a) idrolisi del composto di formula (VI): N COOH N Cl N F (VI) a dare il composto di formula (V) N COOH N NH2 Cl O 2 HCl F (V) (c) decarbossilazione del composto di formula (V) a dare il Midazolam di formula (IV) o un suo sale.
- 5. Composto di formula (II): RN COOH N NH2 X1O 2 HA X2 (II) in cui R Ã ̈ scelto dal gruppo consistente in H, CH3, CH2OH ed C2H5; X1 ed X2 sono indipendentemente scelti tra H ed alogeno ed HA Ã ̈ un acido inorganico.
- 6. Composto secondo la rivendicazione 5 di formula (V): N COOH N NH2 Cl O 2 HCl F (V)
- 7. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) o di un suo sale: RN N X1N X2 (I) in cui R Ã ̈ scelto dal gruppo consistente in H, CH3, CH2OH ed C2H5; X1 ed X2 sono indipendentemente scelti tra H ed alogeno; comprendente la decarbossilazione del composto di formula (II) RN COOH N NH2 X1O 2 HA X2 (II) in cui R, X1 ed X2 hanno gli stessi significati di cui sopra ed HA Ã ̈ un acido inorganico.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7 in cui R Ã ̈ metile, X1 Ã ̈ cloro ed X2 Ã ̈ fluoro.
- 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 e da 7 a 8 in cui HA à ̈ selezionato dal gruppo degli acidi alogenidrici e acido solforico, preferibilmente à ̈ acido cloridrico.
- 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 e da 7 a 9 in cui la reazione di decarbossilazione à ̈ eseguita in batch o in continuo mediante microreattore.
- 11. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 e da 7 a 9 in cui la reazione di decarbossilazione à ̈ condotta in NMP.
- 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 e da 7 a 9 in cui la reazione di decarbossilazione à ̈ condotta a temperatura compresa nell’intervallo da 150°C a 250°C, preferibilmente tra 180°C e 220°C.
- 13. Uso del composto di formula (V) secondo la rivendicazione 6 per la preparazione di Midazolam di formula (IV) o di un suo sale.
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|---|---|---|---|---|
| CN103319486B (zh) * | 2012-03-22 | 2017-10-10 | 徐州市心血管病研究所 | 合成4H‑咪唑并[1,5‑a][1,4]苯二氮卓,特别是咪达唑仑的方法 |
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| CN111320632B (zh) * | 2018-12-14 | 2021-06-01 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 盐酸咪达唑仑的新晶型及其制备方法 |
| CN111410658B (zh) * | 2020-03-30 | 2021-03-26 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途 |
| CN113149914A (zh) * | 2021-01-15 | 2021-07-23 | 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 | 一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法 |
| CN113149992B (zh) * | 2021-01-15 | 2023-05-16 | 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 | 一种盐酸咪达唑仑f晶型的制备方法及用途 |
| CN115232132B (zh) * | 2022-07-25 | 2024-02-13 | 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 | 一种盐酸咪达唑仑g晶型及其制备方法 |
| US20240109848A1 (en) * | 2022-09-13 | 2024-04-04 | ODH IP Corp. | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines |
| WO2024077061A2 (en) * | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Uwm Research Foundation, Inc. | Gaba(a) receptor modulators and methods to control smooth muscle contraction and inflammation |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1527131A (en) * | 1974-09-11 | 1978-10-04 | Hoffmann La Roche | Benzo or heterocyclic fused imidazodiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| US4280957A (en) * | 1974-09-11 | 1981-07-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazodiazepines and processes therefor |
| US5693795A (en) * | 1995-10-10 | 1997-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 4H-imidazo 1,5-A! 1,4!benzodiazepines |
| US6262260B1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-07-17 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of midazolam |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1527131A (en) * | 1974-09-11 | 1978-10-04 | Hoffmann La Roche | Benzo or heterocyclic fused imidazodiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| US4280957A (en) * | 1974-09-11 | 1981-07-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazodiazepines and processes therefor |
| US5693795A (en) * | 1995-10-10 | 1997-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 4H-imidazo 1,5-A! 1,4!benzodiazepines |
| US6512114B1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-01-28 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of Midazolam |
| US6262260B1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-07-17 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of midazolam |
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