ITMI20112224A1 - Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin - Google Patents

Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin Download PDF

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ITMI20112224A1
ITMI20112224A1 IT002224A ITMI20112224A ITMI20112224A1 IT MI20112224 A1 ITMI20112224 A1 IT MI20112224A1 IT 002224 A IT002224 A IT 002224A IT MI20112224 A ITMI20112224 A IT MI20112224A IT MI20112224 A1 ITMI20112224 A1 IT MI20112224A1
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vildagliptin
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reaction
vii
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Marco Baratella
Graziano Castaldi
Erminio Oldani
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Chemelectiva S R L
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

“ NUOVO PROCESSO ED INTERMEDI PER LA SINTESI DI VILDAGLIPTINâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la preparazione di Vildagliptin ed intermedi per la sua sintesi.
Vildagliptin à ̈ un inibitore delle dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4), enzimi che degradano gli ormoni incretine, utilizzato in adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 (diabete non insulina dipendente), per migliorare il controllo dei livelli di glucosio nel sangue.
Le incretine sono ormoni che vengono prodotti a livello gastrointestinale e sono principalmente il GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) ed il GIP (Glucosedependent Insulinotropic Peptide). Vengono secrete dopo i pasti, in particolare il GLP-1 e hanno la funzione di controllare la glicemia in vari modi: aumento della secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas, diminuzione della secrezione di glucagone (antagonista dell’insulina) da parte delle cellule alfa del pancreas, rallentamento della motilità e dunque svuotamento gastrico, con conseguente diminuzione dell’appetito.
Il GLP-1 viene degradato rapidamente a peptide inattivo dalle DDP-4, inoltre la sua produzione diminuisce col diminuire della glicemia, quindi il suo controllo su quest’ultima risulta essere calibrato ed “al bisogno†, evitando così situazioni di ipersecrezione di insulina e conseguenti pericolose ipoglicemie.
Nei diabetici, l’azione naturale del GLP-1 risulta essere deficitaria, quindi si à ̈ pensato di ripristinare tale attività in modo da sfruttarla, in particolare, per la terapia orale del diabete mellito di tipo 2, patologia in cui il pancreas non à ̈ in grado di produrre abbastanza insulina per controllare i livelli di glucosio nel sangue, o in cui l’organismo non à ̈ in grado di utilizzare in modo efficace l’insulina, col conseguente vantaggio della diminuzione degli svariati e problematici effetti avversi legati ad una terapia orale prolungata con i farmaci tradizionali.
Vildagliptin, agendo da inibitore delle DDP-4, inibisce la degradazione degli ormoni incretine nell’organismo, aumentando il loro livello nel sangue e stimolando il pancreas a produrre più insulina quando il tasso glicemico à ̈ alto, diminuendo così la quantità di glucosio prodotto dal fegato, inoltre diminuisce i livelli di glucagone, permettendo il controllo del diabete mellito di tipo 2.
Vildagliptin può essere utilizzato in associazione con metformina, sulfaniluree oppure con un tiazolidindione.
Vildagliptin à ̈ un composto di formula (I)
OH
NC
(I)
N
N
H
O
chimicamente noto come (2S)-1-[2-[(3-idrossi-1-adamantil)ammino]acetil]pirrolidin-2-carbonitrile, descritto in WO 00/34241.
Sono note in letteratura diverse sintesi di Vildagliptin.
WO 00/34241 (Novartis AG) descrive un processo che prevede la reazione di un 2-cianopirrolidin derivato di formula (II)
NC
N (II)
Y
O
in cui Y Ã ̈ un gruppo reattivo quale cloro, bromo, o iodio;
con 1-ammino-3-adamantanolo
OH
(III)
NH2
in presenza di una base o di un solvente inerte.
Una sintesi analoga à ̈ descritta in J. Med. Chem.2003, 46, 2774-2789.
WO 04/92127 (Novartis AG) descrive un processo che evita l’isolamento del 2-cianopirrolidin derivato (II), intermedio di sintesi particolarmente irritante, che viene fatto reagire direttamente con 1-ammino-3-adamantanolo (III) ottenendo Vildagliptin.
WO 08/84383 (Medichem SA) descrive un processo che comprende la reazione tra un 2-cianopirrolidin derivato di formula (II) con 1-amino-3-adamantanolo in cui il gruppo OH Ã ̈ protetto. Il processo consente di ottenere Vildagliptin con buone rese ed elevata purezza ottica e richiede la rimozione finale del gruppo protettivo sul gruppo OH.
WO 10/22690 (Zentiva KS) descrive un processo di preparazione di Vildagliptin che prevede l’isolamento di una 1-aloacetil-2(S)-pirrolidincarbossiammide di formula (IV)
H2NOC
N (IV)
Y
O
con un sale di trialchilammina e la sua successiva trasformazione nel corrispondente ciano derivato di formula (II) che viene fatto reagire con 1 ammino-3-adamantanolo secondo lo schema convenzionale di sintesi della vildagliptin.
Tutti i processi noti per la sintesi di vildagliptin sono basati sulla reazione di un derivato di formula (II) con 1-amino-3-adamantanolo (III), eventualmente protetto. Inoltre l’intermedio di formula (II) viene in genere ottenuto mediante la reazione tra L-prolinammide ed un composto alogenato, in particolare cloro acetilcloruro, composto liquido, difficile da maneggiare, altamente tossico, irritante, molto sensibile all’acqua, all’ aria e dotato di elevata reattività, che richiede sempre il concomitante l’utilizzo di una base per neutralizzare l’acido cloridrico che si forma durante la reazione, con la conseguente formazione di sali che complicano la purificazione e l’isolamento dell’intermedio che viene ottenuto. La reazione à ̈ inoltre seguita dalla disidratazione mediante anidride trifluoroacetica, che porta alla formazione dell’acido corrispondente, ottenendo così un processo che richiede un workup acquoso, laborioso e che porta a basse rese. Infine i processi descritti in WO 00/34241 e WO 08/84383 comportano la formazione del prodotto di doppia N-alchilazione di formula (V)
OH
NC N
N (V)
O O
N
NC
con conseguente difficoltà di purificazione e riduzione della resa e della purezza del prodotto.
Abbiamo ora trovato un processo per la preparazione di Vildagliptin caratterizzato da un workup meno laborioso e che porta alla formazione di una ridotta quantità del prodotto di doppia N-alchilazione, permettendo di ottenere il prodotto finale con elevate rese e purezza ottica.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione, un processo per la sintesi di Vildagliptin che comprende i seguenti passaggi:
a) la reazione di salificazione della L-prolinammide con acido aloacetico (XCH2COOH) in un opportuno solvente per ottenere un sale di formula (VI)
H2NOC
(VI)
O HN
X
O
dove X può essere cloro o bromo.
b) la condensazione del sale di formula (VI) per reazione con un agente condensante e successiva reazione con 1-ammino-3-adamantanolo in un opportuno solvente, a dare l’intermedio di formula (VII), senza isolamento del prodotto di condensazione
OH
H2NOC
N (VII)
N
H
O
c) la disidratazione del composto (VII) a Vildagliptin, mediante trattamento con un agente disidratante in un opportuno solvente, eventualmente in presenza di una base.
Il processo oggetto della presente invenzione à ̈ caratterizzato da uno schema sintetico basato su intermedi nuovi che consente di ottenere Vildagliptin con buone rese, purezza chimica >99,5% e purezza ottica > 99,5% evitando gli inconvenienti legati all’utilizzo di 2-cianopirrolidin derivati di formula (II) secondo la tecnica nota. Il processo oggetto della presente invenzione porta inoltre alla formazione di una ridotta quantità del prodotto di doppia N-alchilazione.
Inoltre, l’acido cloro acetico utilizzato nel processo risulta essere più facile da maneggiare rispetto al cloro acetilcloruro, in quanto solido, meno tossico e non richiede l’utilizzo di una base ma di un agente condensante, evitando così la formazione di sali che renderebbero problematica la purificazione e l’isolamento dell’intermedio ottenuto.
Nei passaggi a), b) e c) i solventi utilizzati, uguali o diversi per ogni passaggio, sono preferibilmente solventi apolari scelti ad esempio tra tetraidrofurano, cloruro di metilene, 2-metiltetraidrofurano, preferibilmente tetraidrofurano o cloruro di metilene.
Preferibilmente nei passaggi a), b) e c) le temperature di reazione, uguali o diverse per ogni passaggio, sono comprese tra 0°C e 80°C. preferibilmente tra 20°C e 50°C.
Il passaggio a) del processo oggetto della presente invenzione prevede la formazione del sale di formula (VI) per reazione tra L-prolinammide e acido aloacetico (XCH2COOH) dove X può essere cloro o bromo, in un opportuno solvente.
Preferibilmente L-prolinammide e acido aloacetico vengono utilizzati in quantità stechiometriche.
Al termine del passaggio a) del processo oggetto della presente invenzione si ottiene il composto di formula
H2NOC
X<O>HN (VI)
O
che à ̈ un intermedio nuovo e rappresenta un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Il passaggio b) del processo oggetto della presente invenzione prevede la condensazione del sale di formula (VI) per reazione con un agente condensante e successiva reazione con 1-ammino-3-adamantanolo in un opportuno solvente a dare l’intermedio di formula (VII), senza isolamento del prodotto di condensazione.
Nel passaggio b) del processo oggetto della presente invenzione la quantità di 1-ammino-3-adamantanolo à ̈ compresa tra 1 e 3 moli per mole di sale di formula (VI), preferibilmente si utilizzano 2 moli di 1-ammino-3-adamantanolo per mole di sale di formula (VI).
La reazione di condensazione del passaggio b) viene effettuata utilizzando un adatto agente condensante scelto tra carbonildiimidazolo, dicicloesilcarbodiimmide, 2,4,6-tri-n-propil-2,4,6-triosso-1,3,5,2,4,6-triossatrifosforinano, preferibilmente viene utilizzata dicicloesilcarbodiimmide.
Nel passaggio b) la quantità di agente condensante à ̈ compresa tra 1 mole e 1,5 moli per mole di sale di formula (VI), preferibilmente tra 1,1 moli e 1,3 moli per mole di sale di formula (VI).
Al termine della reazione del passaggio b) si ottiene il composto di formula
OH
H2NOC
(VII) N N H
O
che à ̈ un intermedio nuovo e rappresenta pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Il passaggio c) del processo oggetto della presente invenzione prevede la reazione di disidratazione del composto (VII) a Vildagliptin, mediante trattamento con un agente disidratante in un opportuno solvente, eventualmente in presenza di una base.
La reazione di disidratazione del passaggio c) viene effettuata utilizzando un adatto agente disidratante scelto tra ossicloruro di fosforo (POCl3), anidride fosforica (P2O5), 1,3,5-triclorotriazina, preferibilmente ossicloruro di fosforo (POCl3).
Nel passaggio c) la quantità di agente disidratante à ̈ compresa tra 1 mole e 5 moli per mole di composto di formula (VII), preferibilmente tra 2 moli e 3 moli per mole di composto di formula (VII).
Nel passaggio c) la base eventualmente utilizzata à ̈ scelta tra etilnicotinato, trietilammina, dietilisopropilammina, piridina, N,N-dimetilamminopiridina, preferibilmente etilnicotinato.
Una forma pratica preferita di attuazione del processo oggetto della presente invenzione à ̈ la seguente.
Vengono fatti reagire acido cloroacetico e L-prolinammide in cloruro di metilene, a dare il sale di formula (VI). Segue il trattamento con dicicloesilcarbodiimmide in cloruro di metilene e, senza isolamento del prodotto ottenuto, si fa reagire con 1-ammino-3-adamantanolo, a dare l’intermedio di formula (VII). L’intermedio viene trattato con POCl3, in cloruro di metilene, eventualmente in presenza di etilnicotinato, a dare Vildagliptin.
Tutti i termini utilizzati nella presente domanda, salvo indicazioni contrarie, devono essere compresi nel loro comune significato come conosciuti nell'arte. Altre definizioni più specifiche per alcuni termini, come utilizzati in questa domanda, sono messe in evidenza più avanti e si applicano costantemente per tutta la descrizione e le rivendicazioni, a meno che una diversa definizione fornisca esplicitamente una definizione più ampia.
Il termine “solvente apolare†si riferisce ad un solvente che non si comporta da donatore di protoni. Esempi includono, senza limitazione, idrocarburi alogenati, quali, per esempio, cloruro di metilene, cloroformio; eterocicli, quali, per esempio, tetraidrofurano, N-metilpirrolidinone; eteri, quali, per esempio, etere etilico; e simili.
Ulteriori informazioni sui solventi non polari o polari possono essere trovate nei manuali di chimica organica o in monografie specializzate, per esempio: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., John A. Riddick, et al., Vol. II, in “Techniques of Chemistry Series†, John Wiley & Sons, NY, 1986.Tali solventi sono noti alla persona esperta del ramo, ed à ̈ evidente alla persona esperta del ramo, che i diversi solventi o loro miscele possono essere preferiti a secondo dei composti specifici e delle condizioni di reazione, essendo la loro scelta influenzata, per esempio, dalla solubilità e reattività dei reagenti, dai range di temperature preferite.
Sebbene l’invenzione sia stata descritta nei suoi aspetti caratteristici, modifiche ed equivalenti che sono evidenti all’esperto del ramo sono incluse nella seguente invenzione.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
ESEMPI
ESEMPIO 1
In un pallone di reazione, sono stati caricati 28,7 g di L-prolinammide (0,25 mol) e 300 ml di cloruro di metilene e la soluzione viene mantenuta in agitazione alla temperatura di 15°C. Sono stati aggiunti 23,63 g di acido cloroacetico (0,25 mol) e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per un’ora. A reazione terminata, il solido ottenuto viene filtrato e lavato con cloruro di metilene (2 x 20 ml) ed essicato in stufa sottovuoto a 40°C a dare 49 g di L-prolinammide cloroacetato.
<1>H-NMR (DMSO-D6, 300 MHz): Î ́ 4,12 (t, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,82 (m, 2H)
<13>C-NMR (DMSO-D6, 300 MHz): Î ́ 171,33 (C), 169,84 (C), 59,20 (CH), 45,78 (CH2), 44,73 (CH2), 30,31 (CH2), 24,49 (CH2)
ESEMPIO 2
In un pallone di reazione, sono stati caricati 28,7 g di L-prolinammide (0,25 mol) e 300 ml di cloruro di metilene e la soluzione viene mantenuta in agitazione alla temperatura di 15°C. Sono stati aggiunti 34,73 g di acido bromoacetico (0,25 mol) e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per un’ora. A reazione terminata, il solido ottenuto viene filtrato e lavato con cloruro di metilene (2 x 20 ml) ed essicato in stufa sottovuoto a 40°C a dare 59,47 g di L-prolinammide bromoacetato.
<1>H-NMR (DMSO-D6, 300 MHz): Î ́ 4,12 (t, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,82 (m, 2H)
<13>C-NMR (DMSO-D6, 300 MHz): Î ́ 171,33 (C), 169,84 (C), 59,20 (CH), 45,78 (CH2), 36,41 (CH2), 30,31 (CH2), 24,49 (CH2)
ESEMPIO 3
In un pallone di reazione, sono stati caricati 52,15 g di L-prolinammide cloroacetato (0,25 mol) e 300 ml di cloruro di metilene. Mantenendo la temperatura di 15°C, si aggiungono a porzioni 56,74 g di dicicloesilcarbodimmide (0,28 mol), la temperatura viene portata a 25°C e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per 30 minuti. A reazione terminata, il cloruro di metilene viene allontanato mediante distillazione sottovuoto a dare un residuo, al quale vengono aggiunti 500 ml di tetraidrofurano e, mantenendo la temperatura a 25°C, si aggiungono 91,98 g di 3-ammino-1-adamantanolo (0,55 mol). La temperatura viene portata a 45°C e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per circa tre ore. A reazione terminata, il solido ottenuto viene filtrato a caldo ed il solido lavato con tetraidrofurano (3 x 70 ml). Le acque madri vengono sottoposte a distillazione fino la rimozione di circa 350 ml di solvente, si raffredda lentamente fino alla temperatura di 10°C. a dare un precipitato il quale viene filtrato e lavato con tetraidrofurano freddo (2 x 50 ml) e seccato in stufa sottovuoto a 50°C a dare 61,5 g di (2S)-1-[2-[(3-idrossi-1-adamantil)ammino]-acetil]pirrolidin-2-carboammide.
<1>H-NMR (DMSO-D6, 300 MHz): Î ́ 4,2 (t, 1H), 3, 43 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,11 (d, 4H), 1,84 (m, 4H), 1,42 (m, 12H).
<13>C-NMR (DMSO-D6, 300 MHz): Î ́ 174,39 (C), 170,56 (C), 68,27 (C), 59,35 (CH), 53,22 (CH2), 50,70 (CH2), 45,01 (CH2), 43,37 (C), 41,67 (CH2), 40,37 (CH2), 35,67 (CH2), 31,00 (C), 30,77 (CH), 29,83 (CH2), 24,64 (CH2).
ESEMPIO 4
In un pallone di reazione sono stati caricati 6,4 g di (2S)-1-[2-[(3-idrossi-1-adamantil)ammino]-acetil]pirrolidin-2-carboammide (0,0200 mol) e 128 ml di cloruro di metilene, la temperatura à ̈ stata portata a 10°C e si aggiungono 6,48 ml di ossicloruro di fosforo (0,0696 mol). La miscela di reazione à ̈ stata portata alla temperatura di riflusso del solvente ed à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per quattro ore. A reazione terminata, la temperatura à ̈ stata portata a 25°C, sono stati aggiunti 20 ml di acqua e il pH portato a circa 9. La fase organica à ̈ stata lavata con acqua (40 ml) e il solvente allontanato mediante distillazione sottovuoto a dare un residuo, il quale viene sottoposto a cristallizzazione con metil-etil-chetone a dare 4,53 g di Vildagliptin.
ESEMPIO 5
In un pallone di reazione sono stati caricati 6,4 g di (2S)-1-[2-[(3-idrossi-1-adamantil)ammino]-acetil]pirrolidin-2-carboammide (0,0200 mol), 128 ml di cloruro di metilene e 1,28 ml di etilnicotinato (0,0094 mol), la temperatura à ̈ stata portata a 10°C e si aggiungono 6,48 ml di ossicloruro di fosforo (0,0696 mol). La miscela di reazione à ̈ stata portata alla temperatura di riflusso del solvente ed à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per tre ore. A reazione terminata, la temperatura à ̈ stata portata a 25°C, sono stati aggiunti 20 ml di acqua e il pH portato a circa 9 (con NaOH 30%). La fase organica à ̈ stata lavata con acqua (40 ml) e il solvente allontanato mediante distillazione sottovuoto a dare un residuo, il quale viene sottoposto a cristallizzazione con metil-etil-chetone a dare 3,63 g di Vildagliptin.
ESEMPIO 6
In un pallone di reazione, sono stati caricati 6,4 g di Vilda2D (0,0200 mol), 60 ml di dimetilformammide e la temperatura à ̈ stata portata a 0°C. Sono stati aggiunti 2,39 g di triclorotriazina (0,013 mol) e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per un’ora, poi la temperatura à ̈ stata portata a 25°C e la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per quattro ore. A reazione terminata, sono stati aggiunti 30 ml di una soluzione acquosa di sodio cloruro al 15%, 120 ml di cloruro di metilene e il pH à ̈ stato portato a circa 9 (con NaOH 30%). Il solvente à ̈ stato allontanato mediante distillazione sottovuoto a dare un residuo, il quale viene sottoposto a cristallizzazione con metil-etil-chetone a dare 3,21 g di Vildagliptin.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Un processo per la sintesi di Vildagliptin, che comprende: a) la reazione di salificazione della L-prolinammide con acido aloacetico (XCH2COOH) in un opportuno solvente per ottenere il sale di formula (VI) H2NOC (VI) O HN X O dove X può essere cloro o bromo b) la condensazione del sale di formula (VI) per reazione con un agente condensante e successiva reazione con 1-ammino-3-adamantanolo in un opportuno solvente a dare l’intermedio di formula (VII), senza isolamento del prodotto di condensazione OH H2NOC N (VII) N H O c) la disidratazione del composto (VII) a Vildagliptin, mediante trattamento con un agente disidratante in un opportuno solvente, eventualmente in presenza di una base.
  2. 2) Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui nei passaggi a), b) e c) i solventi utilizzati, uguali o diversi per ogni passaggio, sono solventi apolari scelti tra tetraidrofurano, cloruro di metilene, 2-metiltetraidrofurano.
  3. 3) Un processo secondo la rivendicazione 3, in cui il solvente utilizzato à ̈ tetraidrofurano o cloruro di metilene.
  4. 4) Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio b) l’agente condensante à ̈ scelto tra carbonildiimidazolo, dicicloesilcarbodiimmide, 2,4,6-tri-n-propil-2,4,6-triosso-1,3,5,2,4,6-triossa-trifosforinano.
  5. 5) Un processo secondo la rivendicazione 4, in cui l’agente condensante à ̈ dicicloesilcarbodiimmide.
  6. 6) Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio c) l’agente disidratante à ̈ scelto tra ossicloruro di fosforo (POCl3), anidride fosforica (P2O5), 1,3,5-triclorotriazina.
  7. 7) Un processo secondo la rivendicazione 6, in cui l’agente disidratante à ̈ ossicloruro di fosforo (POCl3).
  8. 8) Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio c) la base à ̈ scelta tra etilnicotinato, trietilammina, dietilisopropilammina, piridina, N,N-dimetilamminopiridina.
  9. 9) Un processo secondo la rivendicazione 8, in cui la base à ̈ etilnicotinato.
  10. 10) Un intermedio per la sintesi di Vildagliptin scelto tra un composto di formula (VI) H2NOC (VI) O HN X O dove X può essere cloro o bromo; e un composto di formula (VII) OH H2NOC N (VII) N H O
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