CN109827984B - 一种测定l-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法 - Google Patents
一种测定l-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109827984B CN109827984B CN201910144725.0A CN201910144725A CN109827984B CN 109827984 B CN109827984 B CN 109827984B CN 201910144725 A CN201910144725 A CN 201910144725A CN 109827984 B CN109827984 B CN 109827984B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- impurity
- internal standard
- prolinamide
- synthesis process
- peak
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 claims description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 claims description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims description 3
- REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 2
- WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N terephthalic acid dimethyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- -1 [1,2,5] triazepine-4, 6(5H) -dione Chemical compound 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本发明公开了一种测定L‑脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法，首先选定溶剂以及内标物，定量峰；设定优化的核磁共振分析的波谱仪参数，在该参数下测定八氢‑4H‑二吡咯并[1,2‑b:2’,1’‑g][1,2,5]三氮杂卓‑4,6(5H)‑二酮或其结构类似物样品和内标物中各定量目标峰的积分面积从而计算出含量；本发明的测定方法是在对照品量比较少的情况下进行赋值的一种行之有效的方法；且针对无现成标品的测定对象来说具有可行性，且与传统的质量平衡法相比，除了消耗样品量低至4mg之外，更加的简单、快速；本发明的测定方法为八氢‑4H‑二吡咯并[1,2‑b:2’,1’‑g][1,2,5]三氮杂卓‑4,6(5H)‑二酮及其结构类似物提供了一个简单、可靠的定量方法。
Description
技术领域
本发明涉及分析测定技术领域，尤其涉及一种测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法。
背景技术
L-脯氨酰胺，是合成多肽和手性药物的一个重要中间体，也作为不对称催化合成反应的手性配体，用于Robinson幻化反应和Aldol反应等，同时也是一种保健品原料，L-脯氨酰胺是合成治疗2型糖尿病维他列汀和抗癌药Leuprolide A cetate的原料；其工业化合成的研究意义非凡，但是在L-脯氨酰胺的合成工艺中，反应时间较长，整个反应会生产过多副产物，亦即杂质，而杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，药品在临床使用中产生的不良反应往往与产品中的杂质有关，因此杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素。法规规定，超过质控限度的杂质都需要定入质量标准并控制限度。
随之而来的就是我们要获得赋值的杂质对照品。杂质分为已知杂质和未知杂质。已知杂质通常都有市售标准品，但是对于未知杂质，我们通常采用的方法是先鉴定再合成然后标化赋值。药物分析中对杂质对照品的标化通常采用质量平衡法，即含量＝色谱纯度×(1-溶剂残留％-水分％-残渣％)，对于大部分量合成比较简单，得率高的对照品来说，此法比较适合，现在各国药典的对照品的标化均采用此法。
而对于合成工艺路线复杂、得率低、价值昂贵的杂质，无法采用样品消耗量巨大的传统的质量平衡法和化学滴定法，传统的质量平衡法消耗通常在2g以上，而且要采用多种手段(HPLC、GC、水分测定、炽灼残渣)综合评估才能得出结果，不仅耗费样品量大而且耗时耗力。退而求其次，通常企业会采取纯度代替含量进行赋值的方法，结果的准确性是无法保证的。
八氢-4H-二吡咯并[1,2-b:2’,1’-g][1,2,5]三氮杂卓-4,6(5H)-二酮为L脯氨酰胺合成过程中产生的工艺杂质，即为合成工艺路线较为复杂的杂质，作为维达列汀的原料药中间体，其杂质需要做充分研究。以下简称杂质A，如果采用传统的质量平衡法来进行定量，对照品消耗巨大，样品量无法满足要求。
如果我们能从其他的方向入手，例如从核磁原理出发，采用氢核磁法定量法进行该杂质的分析，将会解决上述问题。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的问题，本发明提出了一种测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法；提供了一种在对照品量较少的情况下有效简单快速的杂质分析测定方法，下限可以测定到4mg。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：一种测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法，包括如下步骤：
(1)首先通过测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质八氢-4H-二吡咯并[1,2-b:2’,1’-g][1,2,5]三氮杂卓-4,6(5H)-二酮或其结构类似物以及不同内标物在不同溶剂中的核磁共振氢谱，根据氢谱出峰情况选定溶剂以及内标物，将八氢-4H-二吡咯并[1,2-b:2’,1’-g][1,2,5]三氮杂卓-4,6(5H)-二酮以下简称杂质A；
(2)根据杂质A或其结构类似物以及内标物在选定的溶剂中核磁共振氢谱的出峰情况，选定定量峰；
(3)采用质子反转-恢复技术确定弛豫时间为20s；设定核磁共振分析的波谱仪参数为：脉冲序列：zg30，谱宽：5000Hz，中心频率：2100Hz，采样点数：64K，弛豫延迟时间：20s，采样次数：32次，空扫次数：4次；
(4)在步骤(3)设定的参数下测定杂质A或其结构类似物样品和内标物中各定量目标峰的积分面积，计算出杂质A或其结构类似物的含量。
更为优选的，步骤(1)中所述核磁共振分析的波谱仪参数为：脉冲序列：zg30，谱宽：5000Hz，中心频率：2100Hz，采样点数：64K，弛豫延迟时间：20s，采样次数：32次，空扫次数：4次。
更为优选的，所述杂质A具体来源于L-脯氨酰胺合成工艺
L-脯氨酰胺进一步缩合而成；其化学结构为：
更为优选的，步骤(1)中溶剂选择二甲基亚砜-d6、CDCl3中的一种。
更为优选的，步骤(1)中溶剂选择二甲基亚砜-d6。
更为优选的，步骤(1)中内标物选择马来酸、对苯二甲酸甲酯中的一种。
更为优选的，步骤(1)中内标物选择马来酸。
更为优选的，步骤(4)中所述杂质A或其结构类似物的样品选取量下限为4mg。
更为优选的，步骤(4)中计算方法如下：A％＝[(As/ns)×Ms×mr]/[(Ar/nr)×Mr×ms]×Wr；
其中，A％为杂质A或其结构类似物的含量；As为杂质A或其结构类似物定量峰的积分面积；ns为杂质A或其结构类似物定量峰代表的氢个数；Ms为杂质A或其结构类似物相对分子质量；Ar为内标物定量峰的积分面积；nr为内标物定量峰代表的氢个数；Mr为内标物相对分子质量；mr为内标物质量；Wr为内标物质量分数；ms为杂质A质量。
本发明的原理：氢核磁法定量法的优点在于在核磁中对于确定的核，其信号强度仅与产生该信号的核的数据成正比，而与核的化学性质没有关系。在此原理的指导下，我们只要能够找到一个适当的已知确切含量的内标物就可以进行定量实验。定量时，一般只对该化合物中某一指定基团上质子引起的峰面积与内标中某一指定质子引起的峰面积进行比较，即可求出其绝对含量，不受样品中水分、残留溶剂的干扰。
有益效果：本发明提供的一种测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法，首先选定溶剂以及内标物，定量峰；设定优化的核磁共振分析的波谱仪参数，在该参数下测定杂质A或其结构类似物样品和内标物中各定量目标峰的积分面积从而计算出杂质A的含量；本发明的测定方法是在对照品量比较少的情况下进行赋值的一种行之有效的方法；且针对无现成标品的测定对象来说具有可行性，且与传统的质量平衡法相比，除了消耗样品量低至4mg之外，更加的简单、快速；本发明的测定方法为杂质A及其结构类似物提供了一个简单、可靠的定量方法。
附图说明：
图1为本发明实施例1杂质A在溶剂二甲基亚砜-d6中的氢核磁共振谱图；
图2为本发明实施例1内标物马来酸在溶剂二甲基亚砜-d6中的氢核磁共振谱图；
图3为本发明实施例1杂质A与内标物马来酸的混合溶液在溶剂二甲基亚砜-d6中的氢核磁共振谱图；
图4为本发明实施例1进行杂质A定量分析时在溶剂二甲基亚砜-d6中的氢核磁共振谱图；
图5为杂质A进行线性测试试验时的标准曲线示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
实施例1：
1)实验仪器：Bruker Avance III HD 400M核磁共振波谱仪，Mettler XP 6型分析天平。
2)药品：八氢-4H-二吡咯并[1,2-b:2’,1’-g][1,2,5]三氮杂卓-4,6(5H)-二酮为自制L-脯氨酰胺合成工艺中产生的杂质，具体结构为
以下简称杂质A；二甲基亚砜-d6(溶剂)，马来酸对照品(内标物)；
3)测试方法：
(1)首先设置核磁共振波谱仪的参数为：脉冲序列：zg30，谱宽：5000Hz，中心频率：2100Hz，采样点数：64K，弛豫延迟时间：20s，采样次数：32次，空扫次数：4次；
精密称取43.720mg内标物马来酸，置10mL容量瓶中，用二甲基亚砜-d6定容，摇匀，作为内标溶液；
精密称定杂质A8.00mg，精密量取上述内标溶液1mL，溶解并定容作为待测溶液；进行氢核磁共振，谱图如图1所示，杂质A的氢谱(二甲基亚砜-d6)在4.28ppm间的三重峰相对孤立，可初步定为定量峰。
如图2所示，为内标物马来酸在溶剂二甲基亚砜-d6中的氢核磁共振谱图，马来酸氢谱(DMSO-d6)显示氢信号在6.27ppm，应与杂质A无干扰，可暂定为内标物。
如图3所示，为杂质A与内标物马来酸混合溶液在溶剂二甲基亚砜-d6中的氢核磁共振谱图；可知马来酸的氢信号为6.27ppm，与杂质A在4.28ppm处的氢信号具有较好的分离度，相互之间无干扰。因此，杂质A的定量核磁方法可确定以DMSO-d6为溶剂，马来酸为内标，并选取4.28ppm处的峰为定量峰。
(2)在进行核磁定量试验时，为保证积分结果的准确，弛豫延迟时间(D1)与纵向弛豫时间(T1)的比值≥5利用质子反转-恢复技术测定了样品中氢的纵向弛豫时间，结果均小于4s，故弛豫延迟时间D1设为20s即可。
设定核磁共振分析的波谱仪参数为：脉冲序列：zg30，谱宽：5000Hz，中心频率：2100Hz，采样点数：64K，弛豫延迟时间：20s，采样次数：32次，空扫次数：4次；
(3)平行配置三份杂质A的测定溶液，杂质A样品量分别精密称取7.270mg，7.331mg，7.019mg；按步骤(1)中的方法分别配制为待测溶液A、B、C；在步骤(3)设定的参数下采集谱图，具体请参考图4，以定量峰和内标峰比值计算L脯氨酰胺杂质A含量；具体计算公式为：A％＝[(As/ns)×Ms×mr]/[(Ar/nr)×Mr×ms]×Wr；
其中，A％为杂质A或其结构类似物的含量；As为杂质A或其结构类似物定量峰的积分面积；ns为杂质A或其结构类似物定量峰代表的氢个数；Ms为杂质A或其结构类似物相对分子质量；Ar为内标物定量峰的积分面积；nr为内标物定量峰代表的氢个数；Mr为内标物相对分子质量；mr为内标物质量；Wr为内标物质量分数；ms为杂质A质量。
定量结果如表1所示，三次平行样品含量分别为88.82％，89.40％，88.54％。平均含量88.92％；RSD为0.50％，符合要求。
表1杂质A平行试验测试结果
方法可行性验证试验：
I、线性测试试验：
精密称取杂质A4.103mg，8.032mg，16.203mg，24.338mg，32.114mg并分别加入1mL内标溶液，超声使样品溶解完全，转移到核磁管中待测；按实施例1中步骤(3)的核磁共振波普条件采集样品氢谱。以(样品/内标)质量比为横坐标，氢谱定量峰面积比为纵坐标(y)，做线性回归，得回归方程：y＝0.5092x-0.0027，相关系数r2＝0.9998。具体如表2以及图5所示；符合接受标准。
表2：线性测试结果
II、仪器精密度验证试验：
取I中线性测试中含8.032mg供试品溶液，同样条件下连续测定6次，获取氢谱，调整相位，基线并积分，计算定量峰与内标峰面积的比值，结果RSD＝0.32％，符合要求，具体可参考表3内容所示。
表3：仪器精密度测试结果
| 序号 | 内标峰面积A<sub>r</sub> | 样品峰面积As | A<sub>s</sub>/A<sub>r</sub> |
| 1 | 200.00 | 180.75 | 0.9038 |
| 2 | 200.00 | 179.88 | 0.8994 |
| 3 | 200.00 | 181.25 | 0.9063 |
| 4 | 200.00 | 180.64 | 0.9032 |
| 5 | 200.00 | 180.93 | 0.9047 |
| 6 | 200.00 | 181.59 | 0.9080 |
| 均值 | 180.84 | 0.9042 | |
| RSD％ | 0.32 | 0.32 |
III、溶液稳定性验证试验
取线性测试中含16.203mg供试品溶液分别于0、2、4、8、12h按相同核磁共振波谱条件进行测定，获取氢谱，积分。计算样品定量峰与内标峰面积比值。结果如表4所示。RSD为0.25％，表明溶液在12h内稳定。
表4溶液稳定性测试结果
从以上验证试验结果可以看出，本发明一种测试方法在仪器精密度、溶液稳定性以及线性测试的验证下均具有可行性。
Claims (8)
1.一种测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质对照品含量的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)首先通过测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质八氢-4H-二吡咯并[1,2-b:2’,1’-g][1,2,5]三氮杂卓-4,6(5H)-二酮以及不同内标物在不同溶剂中的核磁共振氢谱，根据氢谱出峰情况选定溶剂以及内标物，将八氢-4H-二吡咯并[1,2-b:2’,1’-g][1,2,5]三氮杂卓-4,6(5H)-二酮以下简称杂质A；所述杂质A具体来源于L-脯氨酰胺合成工艺
L-脯氨酰胺进一步缩合而成；其化学结构为：
(2)根据杂质A以及内标物在选定的溶剂中核磁共振氢谱的出峰情况，选定定量峰；
(3)采用质子反转-恢复技术确定并设定核磁共振分析的波谱仪参数；
(4)在步骤(3)设定的参数下测定杂质A样品和内标物中各定量目标峰的积分面积，计算出杂质A的含量。
2.根据权利要求1所述的测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质对照品含量的方法，其特征在于：步骤(1)以及步骤(3)中所述核磁共振分析的波谱仪参数为：脉冲序列：zg30，谱宽：5000Hz，中心频率：2100Hz，采样点数：64K，弛豫延迟时间：20s，采样次数：32次，空扫次数：4次。
3.根据权利要求1所述的测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质对照品含量的方法，其特征在于：步骤(1)中溶剂选择二甲基亚砜-d6、CDCl3中的一种。
4.根据权利要求3所述的测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质对照品含量的方法，其特征在于：步骤(1)中溶剂选择二甲基亚砜-d6。
5.根据权利要求1所述的测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质对照品含量的方法，其特征在于：步骤(1)中内标物选择马来酸、对苯二甲酸甲酯中的一种。
6.根据权利要求5所述的测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质对照品含量的方法，其特征在于：步骤(1)中内标物选择马来酸。
7.根据权利要求1所述的测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质对照品含量的方法，其特征在于：步骤(4)中所述杂质A的样品选取量下限为4mg。
8.根据权利要求1所述的测定L-脯氨酰胺合成工艺杂质对照品含量的方法，其特征在于：步骤(4)中计算方法如下：A％＝[(As/ns)×Ms×mr]/[(Ar/nr)×Mr×ms]×Wr；
其中，A％为杂质A的含量；As为杂质A定量峰的积分面积；ns为杂质A定量峰代表的氢个数；Ms为杂质A相对分子质量；Ar为内标物定量峰的积分面积；nr为内标物定量峰代表的氢个数；Mr为内标物相对分子质量；mr为内标物质量；Wr为内标物质量分数；ms为杂质A质量。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910144725.0A CN109827984B (zh) | 2019-02-27 | 2019-02-27 | 一种测定l-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910144725.0A CN109827984B (zh) | 2019-02-27 | 2019-02-27 | 一种测定l-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109827984A CN109827984A (zh) | 2019-05-31 |
| CN109827984B true CN109827984B (zh) | 2022-05-17 |
Family
ID=66864574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910144725.0A Active CN109827984B (zh) | 2019-02-27 | 2019-02-27 | 一种测定l-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109827984B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111965208A (zh) * | 2020-07-28 | 2020-11-20 | 南京江北新区生物医药公共服务平台有限公司 | 一种测定1-溴代乙基乙酸酯及其结构类似物含量的方法 |
| CN112452311A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-03-09 | 南京江北新区生物医药公共服务平台有限公司 | 一种脯氨酸键合硅胶质谱毛细管色谱柱 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102491928A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-13 | 临海天宇药业有限公司 | 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法 |
| WO2013083326A1 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Chemelectiva S.R.L. | New process and intermediates for the synthesis of vildagliptin |
| CN106053510A (zh) * | 2016-05-16 | 2016-10-26 | 山东省分析测试中心 | 一种基于氢核磁共振快速测定普瑞巴林原料药纯度的方法 |
| CN108658826A (zh) * | 2018-06-02 | 2018-10-16 | 大连正邦信息咨询有限公司 | 一种制备维达列汀的方法 |
| CN108689905A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-10-23 | 河北医科大学 | 一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2008512A3 (cs) * | 2008-08-26 | 2010-03-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu |
-
2019
- 2019-02-27 CN CN201910144725.0A patent/CN109827984B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013083326A1 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Chemelectiva S.R.L. | New process and intermediates for the synthesis of vildagliptin |
| CN102491928A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-13 | 临海天宇药业有限公司 | 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法 |
| CN106053510A (zh) * | 2016-05-16 | 2016-10-26 | 山东省分析测试中心 | 一种基于氢核磁共振快速测定普瑞巴林原料药纯度的方法 |
| CN108689905A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-10-23 | 河北医科大学 | 一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途 |
| CN108658826A (zh) * | 2018-06-02 | 2018-10-16 | 大连正邦信息咨询有限公司 | 一种制备维达列汀的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109827984A (zh) | 2019-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rizzo et al. | Quantitative NMR in synthetic and combinatorial chemistry | |
| CN109827984B (zh) | 一种测定l-脯氨酰胺合成工艺杂质或其结构类似物对照品含量的方法 | |
| CN106645442A (zh) | 烟叶中烟碱、降烟碱和亚硝基降烟碱浓度的uplc‑ms/ms检测方法 | |
| Bayle et al. | Conditions to obtain precise and true measurements of the intramolecular 13C distribution in organic molecules by isotopic 13C nuclear magnetic resonance spectrometry | |
| CN105738492A (zh) | Lc-ms/ms联用测定拉帕替尼中杂质含量的方法 | |
| Sun et al. | Qualitative and quantitative assessment of the HPLC fingerprints of Ginkgo biloba extract by the involution similarity method | |
| Brosio et al. | Moisture determination in starch‐rich food products by pulsed nuclear magnetic resonance | |
| CN117030773B (zh) | 一种二叔丁基氯甲基磷酸酯的核磁定量检测方法 | |
| CN111721794A (zh) | 利用核磁共振氢谱定量检测黄酒中5-羟甲基糠醛的方法 | |
| Kuppusamy et al. | Identification and quantitation of free radicals and paramagnetic centers from complex multi-component EPR spectra | |
| CN106814144A (zh) | 一种富马酸二甲酯中硫酸二甲酯含量的测定分析方法 | |
| CN109682793A (zh) | 一种同时测定磁铁合金中铅、镉含量的电感耦合等离子体发射光谱法的快速检测方法 | |
| Pauli et al. | Quantitative NMR of bioactive natural products | |
| CN116626087A (zh) | 一种通过核磁共振氢谱定量分析烯丙基蔗糖醚含量的方法 | |
| CN100414293C (zh) | 一种测定咪唑立宾血药浓度的方法 | |
| CN108414562A (zh) | 一种西咪替丁注射液中西咪替丁含量的测定方法 | |
| CN115201379A (zh) | 非洛地平中基因毒性杂质的检测方法 | |
| CN109738555B (zh) | 一种原甲酸酯粗品中原甲酸酯含量的测定方法 | |
| CN112034067A (zh) | Lc-ms/ms法对吲哚布芬中基因毒性杂质邻苯二甲醛含量的测定方法 | |
| CN110568103A (zh) | 一种氘代标记物及其在食用香精3-乙酰基-2,5-二甲基噻吩检测中的应用 | |
| CN110146615A (zh) | 一种同时测血清中尼古丁、3-(吡咯烷-2-基)吡啶、吡啶吡咯酮以及睾酮含量的方法 | |
| CN113759062B (zh) | 一种快速筛查石菖蒲不同产地的方法 | |
| CN116465990B (zh) | 苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法 | |
| CN114113395B (zh) | 一种奥贝胆酸中对甲苯磺酸乙酯的检测方法 | |
| CN109521120B (zh) | Gc-aed的无关校正曲线法（cic法）定量测定dntf含量 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A method for determining the content of impurities or structural analogues in the synthesis process of L-proline as reference materials Effective date of registration: 20231030 Granted publication date: 20220517 Pledgee: Bank of Hangzhou Limited by Share Ltd. Nanjing branch Pledgor: NANJING JIANGBEI NEW AREA BIOPHARMACEUTICAL PUBLIC SERVICE PLATFORM Co.,Ltd. Registration number: Y2023980063124 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |