KR20170016894A - 1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 - Google Patents

1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170016894A
KR20170016894A KR1020167037002A KR20167037002A KR20170016894A KR 20170016894 A KR20170016894 A KR 20170016894A KR 1020167037002 A KR1020167037002 A KR 1020167037002A KR 20167037002 A KR20167037002 A KR 20167037002A KR 20170016894 A KR20170016894 A KR 20170016894A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
chloro
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020167037002A
Other languages
English (en)
Inventor
볘렌 메트슬레르
안드레 팔트
Original Assignee
레오 파마 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레오 파마 에이/에스 filed Critical 레오 파마 에이/에스
Publication of KR20170016894A publication Critical patent/KR20170016894A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 신규 제조 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 상기 화합물은 PDE4 억제제로서 유용하다.

Description

1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법{METHODS FOR THE PREPARATION OF 1,3-BENZODIOXOLE HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 신규 제조 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 상기 화합물은 PDE4 억제제로서 유용하다.
제WO 2011/160632호는 PDE4 억제제로서 유용한 벤조디옥솔 및 벤조디옥세펜 헤테로사이클릭 화합물 뿐만 아니라 적합한 제조방법도 개시하고 있다. 제WO 2008/104175호는 PDE4 억제제로서 유용한 벤조디옥솔 및 벤조디옥세펜 헤테로사이클릭 화합물 뿐만 아니라 이의 적합한 제조방법도 개시하고 있다. 제WO 2008/077404호는 PDE4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논 뿐만 아니라 이의 적합한 제조 방법도 개시하고 있다.
신규 약물 후보물의 개발에 있어서, 일부 유효한 소규모 합성은 생산 규모량을 증가시키는데 어렵다는 것이 밝혀져 있으므로, 약물 후보물의 제조를 위한 대체 방법을 수용하는 것이 매우 바람직하다. 또한, 소 규모 합성은 생산 규모 수준에서 이용할 수 없는 시약 및 용매를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 이러한 대체 방법이 반응 단계의 수, 순도, 수율, 정제의 용이성, 공정 경제학, 출발 물질 및 시약의 이용가능성, 안전성, 예측성 등과 관련한 장점들을 제공하는 한, 제WO 2011/160632호에 개시된 유형의 1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 대체 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본원에 개시된 대체 방법은 일부 중간체들이 분리되지 않으므로 물질의 합성에 관한 작업 부하의 감소, 개선된 전체적인 화학적 및 용적 수율 및 생산 방법의 용이성에 의해, 선행의 10개 단계로부터 현재의 4개 단계로 반응 단계들의 수를 감소시킴으로써 공지된 방법보다 장점을 제공함이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 1,3-벤조디옥솔 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명의 영역내에는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 선행 방법에서 사용된 중간체들, 및 나타낸 바와 같은 앞서의 단계들 중의 하나 이상을 포함하는 이러한 중간체들을 제조하는 방법을 포함한다.
제1 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서, R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, 그리고 Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 전형적으로 CHF2이다. Q는 전형적으로 클로로, 브로모 및 플루오로, 바람직하게는 클로로로부터 선택되고, 여기서 Q'는 바람직하게는 동일하다. 제1 구현예에서, Q' 둘 다는 클로로이다.
정의
용어 "C1 -6-알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함하는, 탄소수 1 내지 6의 포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구현예에서, "C1 -6-알킬"은 C1 -4-알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸이다. 상응하게, "C1 -3-알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중의 하나를 의미하는 것으로 의도된다. 일 구현예에서, 용어 "할로겐"은 플루오로 또는 클로로를 나타낸다. 다른 구현예에서, 용어 "할로겐"은 클로로를 나타낸다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소로부터 수소 원자를 제거함으로써 유도된 카보사이클릭 방향족 환 시스템을 의미하는 것으로 의도된다. 또한 아릴은 비-, 트리- 및 폴리사이클릭 환 시스템을 포함한다. 바람직한 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 및 비페닐을 포함한다. 바람직한 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 인다닐, 특히 달리 기술하지 않는 한, 페닐이다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 그룹에 공유 결합된 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 예를 들면, 벤질을 의미한다.
제조 방법
상기 방법은 저렴한 출발 물질, 및 일부 중간체가 분리되지 않고 반응 단계의 수가 감소되어 있으므로 생산 방법의 용이성에 따라 공지된 방법보다 장점을 제공한다. 또한, 전체 수율은 2.5배까지 증진된다.
단계 (1)
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은, 화학식 II의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
[화학식 IV]
Figure pct00004
상기 화학식 II 내지 화학식 IV에서, R2는 수소, C1 -6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, R21은 수소, C(O)R22 및 C(O)OR22로부터 선택되며, R22는 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택되고;
"
Figure pct00005
"는 단일 결합, 이중 결합 또는 2개의 단일 결합이고, "
Figure pct00006
"가 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우, "
Figure pct00007
"는 단일 결합이고, "
Figure pct00008
"가 단일 결합을 나타내는 경우, "
Figure pct00009
"는 이중 결합이고, "
Figure pct00010
"가 이중 결합을 나타내는 경우 R3은 산소를 나타내며, "
Figure pct00011
"가 단일 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우 R3은 O-C1 -6-알킬이다.
여기에서 R2 및 R21은 상기 정의된 바와 같다.
산 촉매는 전형적으로 실리케이트 무기물의 형태이다. 실리케이트 무기물은 전형적으로 몬모릴로나이트(Montmorillonite) K10, 몬모릴로나이트 K30, 몬모릴로나이트 KSF, 제올라이트(Zeolite) HSZ-341NHA, 제올라이트 HSZ-331NHA, 제올라이트 HSZ-350HUA 및 제올라이트 HSZ-360HUA로부터 선택된다. 일 구현예에서, 실리케이트 무기물은 몬모릴로나이트 K10 및 제올라이트 HSZ-360HUA로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 실리케이트 무기물은 몬모릴로나이트 K10이다.
화학식 III의 화합물은 전형적으로 하기 화합물(IIIa), 화합물(IIIb) 및 화합물(IIIc)로부터 선택된다:
Figure pct00012
상기 화합물 IIIa 내지 IIIc에서, R31은 C1 -6-알킬을 나타낸다. 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화합물(IIIa), 및 화합물(IIIb)로부터 선택되고, 여기서 R31은 메틸을 나타낸다.
실리케이트 무기물과 화학식 II의 화합물 사이의 비는 여과 시간에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 화학식 II의 화합물과 비교하여 25%-w/w 내지 500%-w/w의 무기물의 양을 갖는 것이 전형적으로 바람직하다. 특히 무기물의 양은 적어도 50%-w/w 내지 200%-w/w이어야 한다.
상기 반응은 전형적으로 톨루엔, 벤젠, 2-메틸-THF(2-메틸-테트라하이드로푸란), EtOAc(에틸 아세테이트), 크실렌, 헵탄, 옥탄, 클로르벤젠 및 디클로르벤젠 속에서 수행된다. 일 구현예에서, 용매는 톨루엔이다.
상기 반응은 전형적으로 80℃ 이상의 온도에서 수행하여 반응을 촉진시킨다. 따라서, 상기 온도는 80 내지 200℃, 예를 들면, 100 내지 160℃의 범위, 특히 110℃가 전형적으로 바람직하다. 상기 반응은 전형적으로 4 내지 96시간, 예를 들면, 24 내지 72시간 동안 진행되도록 한다.
수득되는 화학식 IV의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 수단, 예를 들면, 여과에 의해 회수될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은, R2가 수소 또는 메틸로부터 선택되고 R21이 수소, COCH3 또는 COOH로부터 선택되는 화합물이다. 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 2,3-디하이드록시-4-메톡시-아세토페논이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 테트라하이드로-4H-티오피란-4-온이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은, R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸 또는 벤질이고, R21이 수소, COCH3 또는 COOH로부터 선택되는 화합물이다. 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은, R2가 메틸이고 R21이 COCH3인 화합물이다.
단계 (2a) 및 (2b)
반응 단계 (2a) 및 (2b)는 중간체 화합물(VI)가 분리되지 않음을 나타내는 1-포트 반응(one-pot reaction)으로 수행된다.
단계 (2a)에서, 화학식 IV의 에놀레이트 화합물은 화학식 V의 피리딘 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 중간체 화합물을 형성시킨 후, 단계 (2b)에서 탈보호시킴으로써, 화학식 VI의 중간체 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시킨다.
[화학식 V]
Figure pct00013
[화학식 VI]
Figure pct00014
[화학식 VII]
Figure pct00015
[화학식 VIII]
Figure pct00016
상기 화학식 V 내지 화학식 VIII에서, Q 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, QX는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드로부터 선택되고, R4 및 R5는 독립적으로 C1 -6-알킬을 나타낸다.
피리딘 커플링, 단계(2a)는 예를 들면, NMP(N-메틸피롤리돈), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMI(1,3-디메틸-2-이미다졸리디논), DMSO(디메틸 설폭사이드), EtOAc(에틸 아세테이트), MeCN(아세토니트릴) 및 THF(테트라하이드로푸란), 및 이의 혼합물로부터 선택된 비양성자성 극성 용매 속에서, 예를 들면, 3급-BuONa(나트륨 3급-부톡사이트), 3급-BuOK(칼륨 3급-부톡사이드), 3급-BuOLi(리튬 3급-부톡사이드) K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Et3N(트리에틸아민) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)으로부터 선택된 염기의 존재하에서 전형적으로 수행된다. 일 구현예에서, 비양성자성 용매는 DMF 및 NMP로부터 염기로서 3급-BuONa의 존재하에 선택된다. 특수한 구현예에서, 비양성자성 용매는 NMP이고 염기는 3급-BuONa이다.
염기는 일반적으로 화학식 V의 화합물에 대해 대략 화학량론적 양으로 사용되며, 예를 들면, 당량비 (염기)/(화학식 V의 화합물)는 1:1 내지 3:1, 예를 들면, 1.5:1 내지 2:1, 특히 1.7:1 내지 1.9:1이다.
반응 (2a)는 전형적으로 0℃ 이상 내지 15 내지 20℃ 이하, 예를 들면, 5 내지 10℃의 범위에서 수행된다.
본 발명의 일 구현에에서, 화학식 V의 화합물은 3,4,5-트리클로로피리딘이다.
단계 (2b)에서 알킬 그룹의 탈보호는 예를 들면, NMP(N-메틸피롤리돈), DMSO(디메틸 설폭사이드), DMF(N,N-디메틸포름아미드), 및 이의 혼합물로부터 선택된 다양한 용매를 사용하여, 예를 들면, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, CsCO3, TEA(트리에탄올아민), 3급-BuOLi(리튬 3급-부톡사이드) 및 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)으로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 용매는 염기로서 K2CO3의 존재하에서 NMP, DMSO 및 DMF로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 용매는 NMP이고 염기는 K2CO3이다.
반응은 전형적으로, 50 내지 120℃의 범위, 예를 들면, 70 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 2 내지 36 시간, 예를 들면, 5 내지 24시간 동안 진행되도록 한다.
화학식 VII의 다양한 시약을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 VII의 화합물은, R4 및 R5가 메틸 3급 부틸로부터 독립적으로 선택된 화합물이다. 다른 구현예에서, 화학식 VII의 화합물은 5-3급-부틸-2-메틸 티오페놀이다.
수득되는 화학식 VIII의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 수단, 예를 들면, 수성 후처리 후 추출 및 최종적으로 침전 및 여과에 의해 회수될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물은, Q가 클로로, 브로모 및 플로오로부터 선택된 화합물이다. 다른 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물은 Q가 클로로인 화합물이다.
단계 (2c)
단계 (2c)에서 화학식 VIII의 화합물은 수성 N(Bu4)+OH-와 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 형성시킨다.
[화학식 IX]
Figure pct00017
상기 화학식 IX에서, Q는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIII의 조 화합물은 수성 N(Bu4)+OH-를 첨가하기 전에 THF, 톨루엔 또는 EtOAc 속에 용해시킬 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 VIII의 조 화합물은 THF 속에 용해된다.
수득되는 혼합물은 전형적으로 20 내지 60℃의 범위, 예를 들면, 45℃의 온도에서 가열하며, 반응은 전형적으로 0.5 내지 5시간, 예를 들면, 1 내지 2시간 동안 진행시켜 염 형성을 보장한다.
수득되는 생성물은 전형적으로 화학식 IX의 조 생성물을 MTBE(메틸-3급-부틸에테르) 또는 헵탄, 물 및 염(NaCl) 속에 먼저 1 내지 2시간 동안 현탁시키고; 후속적으로 상기 혼합물을 0 내지 20℃, 예를 들면, 5℃까지 1 내지 24시간 동안, 예를 들면, 1 내지 4 시간 동안 냉각시켜 TBA(테트라부틸암모늄) 염을 침전시킴으로써 침전에 의해 수득된다.
단계 (3)
화학식 XI의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 하이드로클로로플루오로카본 시약, R1-Cl(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)과 반응시킴으로서 알킬화시켜 수득할 수 있다.
[화학식 XI]
Figure pct00018
상기 화학식 XI에서, R1 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
알킬화는 다양한 하이드로클로로플루오로카본 가스와 같은 다양한 가능한 시약 중의 하나를 사용하여 압력하에 수행할 수 있다. 일 구현예에서, 알킬화 반응은 예를 들면, DMF(N,N-디메틸포름아미드), NMP(N-메틸피롤리돈), DMI(1,3-디메닐-2-이미다졸리디논), DMSO(디메틸 설폭사이드), EtOAc(에틸 아세테이트), MeCN(아세토니트릴) 및 THF(테트라하이드로푸란), 및 이의 혼합물로부터 선택된, 비양성자성 극성 용매 속에서 클로로디플루오로메탄을 사용하여 수행한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 비양성자성 용매는 DMF 및 NMP로부터 선택된다. 특수한 구현예에서, 상기 반응은 DMF 속에서 클로로디플루오로메탄을 사용하여 수행한다.
반응은 전형적으로 40 내지 120℃의 범위, 예를 들면, 50 내지 70℃의 범위와 같은 온도에서 수행한다. 상기 반응은 전형적으로 완료될 때까지 진행시킨다.
수득되는 화학식 XI의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 수단, 예를 들면, 수성 후처리 후 침전 및 후속적으로 여과에 의해 회수될 수 있다.
단계 (4)
수득되는 화학식 XI의 화합물의 산화는 상기 화학식 XI의 화합물을 산화 시약과 반응시킴으로써 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
[화학식 I]
Figure pct00019
상기 화학식 XI에서, R1 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
산화 시약은 전형적으로 AcOH(아세트산) 중 PAA(과아세트산) 및, 포름산 또는 아세트산 중 H2O2(aq)로부터 선택된다. 바람직한 일 구현예에서, 산화 시약은 AcOH 중 PAA이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여 사용된 PAA의 양은 전형적으로 3 내지 6, 특히 4당량이다. 산화 시약은 전형적으로 1 내지 8시간, 예를 들면, 3 내지 5시간에 걸쳐, 온도를 20 내지 100℃의 범위, 예를 들면 25 내지 50℃의 범위, 특히 25 내지 40℃의 범위에서 유지하면서 서서히 가한다.
반응은 전형적으로 30 내지 70℃, 예를 들면, 35 내지 45℃의 범위의 온도에서 수행하며 3 내지 24시간, 예를 들면, 14 내지 18시간 동안 교반한다.
화학식 I의 화합물의 정제
수득되는 화학식 I의 조 생성물은 유리하게는 결정화, 침전, 크로마토그래피 등에 의해 정제될 수 있다.
일 구현예에서, 수득되는 화학식 I의 조 생성물은 물 및 EtOH(에탄올)의 혼합물로부터 결정화하고, 여과에 의해 분리하고 건조시킨다.
중간체
다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다)의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 IV의 중간체 화합물에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure pct00020
상기 화학식 IV에서, R2는 수소, C1 -6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, R21은 수소, C(O)R22 및 C(O)OR22로부터 선택되며, R22는 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸 또는 벤질을 나타내고, R21은 수소, COCH3 또는 COOH로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 화학식 IV의 중간체 화합물은 1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논이다.
다른 구현에에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 IX]
Figure pct00021
상기 화학식 IX에서, Q는 클로로, 브로모 및 플루오로, 바람직하게는 클로로로부터 선택되고, 여기서 Q'는 바람직하게는 동일하다. 일 구현예에서, Q'는 둘 다 클로로이다. 다른 구현예에서, 화학식 IX의 중간체 화합물은 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-테트라부틸암모늄 옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논이다.
실험
방법 및 시약
사용된 모든 화학물질 및 시약은 Sigma Aldrich Chemicals로부터 이용가능하다.
HPLC :
Figure pct00022
실시예 1
단계(1): 1-(7-메톡시스피로[1,3- 벤조디옥솔 -2,4'- 테트라하이드로티오피란 ]-4-일)에타논의 제조
반응기에 2,3-디하이드로-4-메톡시아세토페논(1.0kg, 5.49mol), 테트라하이드로-4H-티오피란-4-온(0.62kg, 5.34mol) 및 몬모릴로나이트 K10(0.5kg)을 충전시키고 톨루엔(12L)을 가하였다. 현탁액을 반응기-맨틀(reactor-mantle)에서 150℃를 적용시킴으로써 가열하여 환류시키면서 응축기에 딘-스탁형 장치(Dean-Stark type equipment)를 장착하여 반응에 의해 형성된 물이 제거되도록 한다. 환류를 또 다른 24 내지 72시간 동안 또는 공정 중의 대조군이 25% 초과의 전환률(HPLC 상에서 2,3-디하이드록시-4-메톡시아세토페논 및 표제 화합물 %-영역 사이의 비를 기준으로 함)을 나타낼 때까지 유지시켰다. 반응하지 않은 2,3-디하이드록시-4-메톡시아세토페논을 반응 혼합물의 가열 여과(hot filtration)(K10을 제거함), 여과기-케이크(hot-cake)를 가열 톨루엔(각각 2L)으로 3회 세척 및 가열 EtOAc(1L)로 1회 세척함으로써 회수하였다. 합한 가온 여액을 2 내지 3시간 동안 5℃로 냉각시켜 반응하지 않은 2,3-디하이드록시-4-메톡시아세토페논이 침전되도록 하고 여과에 의해 수집하였다.
모-액(mother-liquid)을 물(2.67L) 및 27.7 %-w/w NaOH(0.44kg)과 함께 30분 동안 교반하여, 30분 동안 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고 유기 상을 30분 동안 신선한 물(2.67L) 및 27.7 %-w/w NaOH(0.44kg)과 함께 두번째에 교반하여, 수성 상이 제거되기 전에 30분 동안 분리하였다. 유기 상을 가능한 진공 속에서 반응기 맨틀 상에 65℃ 내지 75℃로 적용시켜 농축시켰다. 증류가 느린 경우, EtOH(1.5L)의 첨가가 일어났으며 혼합물은 진공 속에서 반응기 맨틀(reactor mantle)에서 65℃ 내지 75℃를 적용하여 1회 이상 가능한 한 많이 농축시켰다.
증류가 느린 경우, 수득되는 진한 슬러리(thick slurry)를 EtOH(2L)에 가하고 가열하여 환류시켰으며 이에 의해 투명한 용액이 형성되었다. 환류를 유지하도록 하는 속도에서 물(1.5L)을 천천히 첨가한 후 10시간 동안 5℃로 천천히 냉각시켜서 표제 화합물의 현탁액을 생성시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 물(0.38L) 및 EtOH(0.5L)의 혼합물로 세척한 후 표제 화합물의 황색 고체 물질을 진공 속에서 40℃에서 건조시켰다. 이는 표제 화합물(0.44kg, 1.57mol)을 28% 수율로 생산하였다. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 2H).
단계 (2a) 및 (2b): 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4-(4H)-티오피란]-4-일)에타논의 제조
적합한 반응기 속에 1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로-티오피란]-4-일)에타논(1.00kg, 3.57mol) 및 3,4,5-트리클로로피리딘(1.04kg, 5.70mol)을 위치시킨 다음 NMP(2.5kg)를 첨가하였다. 용액을 교반하고 -5℃로 냉각하였다. 별도의 용기 속에서 NMP(2.5kg) 중 3급-BuONa(1.03kg, 10.7mol)의 용액을 제조하고 이를 반응기 내로 서서히 펌핑하면서 온도를 첨가 동안 15℃ 이하로 유지하였다.
첨가가 완료된 후 반응 온도를 15℃에서 유지하고 진행을 HPLC를 사용하여 공정중 조절(in-process control)로 모니터링하였다. 반응은 1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논 및 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조-디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논의 HPLC %-영역(area)의 비를 기준으로 하여, 98% 초과의 1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)-에타논이 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(중간체로 분리되지 않음)으로 전환된 경우 완료된 것으로 고려하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 필요에 따라, 2일 이하 동안 5℃에서 유지시킬 수 있다.
반응 혼합물에 5-3급-부틸-2-메틸 티오페놀(1.03kg, 5.70mol) 및 K2CO3 (0.54kg, 3.92mol)를 가하고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 반응은 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논 및 표제 화합물의 HPLC%-영역의 비를 기준으로 하여, 85% 초과의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)-에타논이 표제 화합물로 전환된 경우 완료된 것으로 고려하였다.
반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 헥산(5L), 27.7 %-w/w NaOH(0.35L) 및 물(5L)을 가한 후 15분 내지 30분 동안 신속하게 교반하였다. 교반을 중지하고 상을 분리한 후, 수성 상을 유지시키면서 유기 상을 버렸다. 수성 상에 톨루엔(0.8L) 및 헥산(4.2L)을 가한 후 15분 내지 30분 동안 신속하게 교반한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 유지하고 톨루엔(2L) 및 헥산(3L)과 함께 15분 내지 30분 동안 신속하게 교반하면서 1회 이상 처리한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 유지시키고 3번째에 톨루엔(2.5L) 및 헥산(2.5L)으로 15분 내지 30분 동안 신속하게 교반하면서 처리한 후, 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다.
수성 상을 반응기에 다시 두고, EtOAc(6L), 물(2L)을 가하고 AcOH(1.03kg)를 서서히 가하였다. 일단 AcOH의 첨가가 완료되면, 교반을 또 다른 20분 내지 30분 동안 지속한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다. 유기 상을 저장 탱크로 이동시키는 동안, 수성 상을 반응기에 다시 두고, EtOAc(6L)를 가하고, 40℃로 가열하고 20분 내지 30분 동안 교반한 후 교반을 중지하고 상이 다시 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하여 버리고 저장 탱크의 유기 상을 반응기로 이동시키고 합하였다.
합한 유기 상을 물(4L)에 가하고 40℃에서 20분 내지 30분 동안 교반한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고 유기 상에 물(4L) 및 NaCl(포화)(4 L)을 1회 이상 가한 후 40℃에서 20분 내지 30분 동안 교반한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고 유기 상을 진공으로 및 50℃ 내지 60℃에서 가열하여 가능한 한 많이 농축시켰다. 증류가 느려진 경우 EtOAc(2L)의 첨가를 진공 속에서 또 다른 농축에 의해 수행하여 여전히 존재하는 어떠한 물도 제거하였다.
잔사에 아세톤(5.5L)을 가하고 혼합물을 가열하여 환류시키고 완전한 용해를 보증하였다. 용액이 환류하는 동안, 헥산(12.5L)의 느린 첨가는 환류가 첨가 전체에서 유지되는 것과 같이 일어났다. 일단 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 5시간 내지 8시간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각시킨 후 또 다른 5시간 내지 8시간의 기간에 걸쳐 0℃로 추가로 냉각시켰다.
조 생성물을 여과에 의해 분리하고, 아세톤(1L) 및 헥산(2L)의 혼합물을 사용하여 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 이는 표제 화합물(0.83kg, 2.01mol)을 회백색 내지 황색 고체로서 56% 수율로 생산하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H).
단계 (2c): 2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(7- 테트라부틸암모늄 옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논의 제조
조 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(0.83kg, 2.01mol)을 반응기로 이동시키고, THF(1.11L)를 가하고 용해될 때까지 교반한 후 수성 N(Bu4)+OH- (1.83kg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃까지 가열시키고 1시간 내지 2시간 동안 교반하여 완전한 염-형성을 보증하였다. 반응기에 MTBE(4.15L), 물(4.15L) 및 NaCl(포화)(1.25L)을 격렬하게 교반하면서 1시간 내지 2시간 동안 가한 후 1 내지 4시간의 기간에 걸쳐 5℃로 서서히 냉각하여, 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논의 TBA-염이 침전되도록 하였다. 교반을 중지하고 상을 분리하였으며(3개의 상), 여기서 수성 상을 조심스럽게 이동시켜 버리면서 표제 화합물의 중간체 상이 반응기 속에 유지되도록 하였다. 일단 분리가 완료되면, 물(2.08kg)을 첨가한 후에 35℃까지 가열하면서 1 내지 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 1 내지 4시간에 걸쳐서 서서히 냉각시켜, 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논의 TBA-염이 다시 침전되도록 하고 교반을 중지하여 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 앞서와 같이 조심스럽게 이동시켜 버리고 생성물을 보유하는 나머지 내용물을 여과하고 MTBE(4.15L)로 세척한 후 진공 속에서 40℃에서 건조시켰다. 표제 화합물(1.26kg, 1.93mol)을 회백색 고체로서 55%의 전체 수율로 분리하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 8H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 8H), 1.31 (h, J = 7.4 Hz, 8H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 12H).
단계 (3): 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논의 제조
DMF(대략 5L)가 충전된 솔(scrubber)과 연결된 반응기에 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-테트라부틸암모늄 옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(1.0kg, 1.53mol)을 첨가한 후 DMF(12L)를 첨가하고 실온에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 반응기를 닫고 클로로플루오로메탄(1.32kg, 15.3mol)을 서서히 첨가함으로써 압력이 0.05 bar 이상 증가하지 않도록 하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응기를 다시 열어서 솔을 통해 휘발되도록 하고 온도를 반응기 속에서 65℃로 상승시켰다.
반응의 진행은 공정중 조절로 모니터링하고 매 시간당 2회 HPLC로 분석하였다. 반응은 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-테트라부틸암모늄-옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논 및 표제 화합의 HPLC %-영역의 비를 기준으로 하여, 93% 초과의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-테트라부틸암모늄 옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논이 표제 화합물로 전환된 경우 완료된 것으로 고려하였다.
반응이 완료되면, 물(1L), 27.7 %-w/w NaOH (50mL) 및 MTBE(2L)를 당해 순서대로 가하고 혼합물을 30분 내지 45분 동안 효율적으로 교반하였다. 이 시점에서 EtOAc(5L) 및 추가의 물(10L)을 가하고 혼합물을 또 다른 30분 내지 45분 동안 교반한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다. 유기 상을 저장 탱크 속에 유지시키고 수성 상을 반응기로 다시 넣었다. 반응기에 신선한 MTBE(2L) 및 EtOAc(5L)를 가하고, 혼합물을 30분 내지 45분 동안 효율적으로 교반한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다. 유기 상을 앞서의 유기 상과 저장 탱크 속에서 혼합하고 수성 상을 반응기에 3번째 추출을 위해 다시 두었다. 반응기에 신선한 MTBE(2L), EtOAc(5L)를 가하고 혼합물을 30분 내지 45분 동안 효율적으로 교반한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다.
수성 상을 경사시켜 여과하면서, 합한 유기 상을 반응기에 다시 두고, 물(5L)을 가하고 30분 내지 45분 동안 효율적으로 교반한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 경사시켜 여과하고, 신선한 물(5L)을 가한 후 30분 내지 45분 동안 효율적으로 교반한 후 교반을 중지하고 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 경사시켜 여과하고 유기 상을 진공 및 50℃ 내지 60℃까지 가열을 사용하여 가능한 한 많이 농축시켰다. 증류가 느려지면, 2-PrOH(5L)를 가하고 혼합물을 가열하여 환류시키면서 교반하여 완전히 용해되도록 한 후 물(1.7L)을 온도가 75℃ 초과가 되도록 보증하는 속도로 서서히 가하였다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 5시간 내지 12시간 동안에 걸쳐서 5℃로 서서히 냉각시킨 후 5℃에서 또 다른 3시간 동안 교반시켰다. 침전된 생성물을 여과로 분리하고, 물(2L) 및 2-PrOH(2L)의 혼합물로 세척한 후 물(4L)을 사용하여 두번째로 세척하였다. 진공 속에서 45℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물(0.65kg, 1.40mol)을 회백색 고체 물질로서 92% 수율로 분리하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H).
단계 (4): 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)-에타논의 제조
반응기에 아세트산(3.8kg), 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(1kg, 2.2mol)을 충전시키고 짧게 교반하여 균질한 현탁액을 보증하였다. 과아세트산(아세트산 중 40%, 1.65kg; 8.67mol; 4 당량)을 수시간(3 내지 5시간)의 기간에 걸처 서서히 가하고, 온도를 25 내지 40℃로 유지시키며, 온도를 상승하도록 조절하였다. 현탁액은 첨가 동안 균질하게 된다.
혼합물을 50℃로 가열하고 14 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 샐플링(IPC, 전환률: > 99% = 완료)하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(2.7kg) 속의 Na2S2O5(0.42kg, 2.21mol)의 용액을 서서히 가하면서 온도를 35℃ 이하로 유지시켰다. 일단 첨가가 완료되면 수득되는 혼합물을 또 다른 10 내지 20분 동안 교반한 후 잔류 퍼옥사이드에 대해 음성(negative)을 시험하였다. IPA(5.0L)를 첨가하고 60℃로 가열하여 균질한 혼합물을 형성시키며 이를 블랭크-여과(blank-filtering)하였다. 여과된 용액에 물(15kg)을 온도가 55 내지 60℃로 유지되는 속도로 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 또 다른 30 내지 60분 동안 교반한 후 5℃/hr의 냉각 램프를 사용하여 5℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 또 다른 2시간 동안 5℃에서 교반한 후 생성물을 여과하였다.
결정을 여과하고 물(1.7kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 다시 반응기에 두고 가열하여 환류될 때까지 EtOH(20.4kg) 속에서 완전히 용해시켰다. 투명한 용액을 70℃로 냉각시키고, 씨딩(seeding)(앞서의 배취(batch)로부터의 10 그램의 표제 화합물)시킨 후 5℃/hr의 냉각 램프를 사용하여 5℃로 냉각시켰다. 현탁액을 5℃에서 2시간 이상 동안 교반하였다.
생성물을 여과로 분리하고, EtOH/물(2.0kg EtOH 및 0.25kg 물)로 세척하고, 진공(45℃, p< 10 mbar) 하에 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 0.8kg(75%)이었으며, 순도는 HPLC 상에서 98.5%-영역이었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H).
조항
설명의 측면에서 본 발명자들은 특히 다음을 제공하였다:
조항 1. (1) 화학식 II의 화합물을 산 촉매의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계;
(2a) 수득되는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 피리딘 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 중간체 화합물을 형성시키는 단계;
(2b) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계;
(2c) 화학식 VIII의 화합물을 수성 N(Bu4)+OH-와 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 형성시키는 단계; 이후
(3) 수득되는 화학식 IX의 화합물을 하이드로클로로플루오로카본 화합물, R1-Cl과 반응시킴으로써 알킬화시켜 화학식 XI의 화합물을 형성시키는 단계; 및
(4) 수득되는 화학식 XI의 화합물을 산화시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계 중 하나 이상을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
[화학식 I]
Figure pct00023
[화학식 II]
Figure pct00024
[화학식 III]
Figure pct00025
[화학식 IV]
Figure pct00026
[화학식 V]
Figure pct00027
[화학식 VI]
Figure pct00028
[화학식 VII]
Figure pct00029
[화학식 VIII]
Figure pct00030
[화학식 IX]
Figure pct00031
[화학식 XI]
Figure pct00032
상기 화학식 I 내지 화학식 XI에서,
R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고,
R2는 수소, C1 -6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고,
R4 및 R5는 독립적으로 C1 -6-알킬을 나타내며,
R21은 수소, C(O)R22 및 C(O)OR22로부터 선택되고,
R22는 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택되며,
"
Figure pct00033
"는 단일 결합, 이중 결합 또는 2개의 단일 결합이고, "
Figure pct00034
"가 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우, "
Figure pct00035
"는 단일 결합이고, "
Figure pct00036
"가 단일 결합을 나타내는 경우, "
Figure pct00037
"는 이중 결합이고, "
Figure pct00038
"가 이중 결합을 나타내는 경우 R3은 산소이며 "
Figure pct00039
"가 단일 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우 R3은 O-C1 -6-알킬이며,
Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택되며,
QX는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드로부터 선택된다.
조항 2. 조항 1에 있어서, 단계 (1)에서, 산 촉매가 몬모릴로나이트 K10, 몬모릴로나이트 K30, 제올라이트 HSZ-350HUA 및 제올라이트 HSZ-360HUA로부터 선택된 실리케이트 무기물의 형태인 방법.
조항 3. 조항 2에 있어서, 상기 실리케이트 무기물이 몬모릴로나이트 K10인 방법.
조항 4. 상기 조항 1 내지 조항 3 중의 어느 하나에 있어서, 단계 (1)이 톨루엔, 벤젠, 2-메틸-THF, EtOAc, 헵탄 또는 디클로르벤젠으로부터 선택된 용매 속에서 수행되는 방법.
조항 5. 조항 4에 있어서, 상기 용매가 톨루엔인 방법.
조항 6. 조항 1 내지 조항 5 중의 어느 하나에 있어서, 단계 (2a)에서 상기 커플링이 NMP, DMF, DMI, DMSO, EtOAc, MeCN 및 THF, 및 이의 혼합물로부터 선택된 비양성자성 극성 용매 속에서, 예를 들면, 3급-BuONa, 3급-BuOK, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Et3N 및 DIPEA로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 방법.
조항 7. 조항 6에 있어서, 상기 비양성자성 극성 용매가 NMP이고, 염기가 3급-BuONa인 방법.
조항 8. 조항 1 내지 조항 7 중의 어느 하나에 있어서, 단계 (2b)에서 상기 탈보호가, 예를 들면, NMP, DMSO, DMF, 및 이의 혼합물로부터 선택된 용매 속에서, 예를 들면, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, CsCO3, TEA 및 DIPEA로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 방법.
조항 9. 조항 8에 있어서, 상기 용매가 NMP이고 상기 염기가 K2CO3인 방법.
조항 10. 조항 1 내지 조항 9 중의 어느 하나에 있어서, 단계 (2c)가 THF, 톨루엔 또는 EtOAc의 존재하에서 수행되는 방법.
조항 11. 조항 10에 있어서, 상기 용매가 THF인 방법.
조항 12. 조항 1 내지 조항 11 중의 어느 하나에 있어서, 단계 (3)에서의 반응이, 예를 들면, DMF, NMP, DMI, DMSO, EtOAc 및 THF로부터 선택된 비양성자성 극성 용매의 존재하에서 하이드로클로로플루오로카본 R1-Cl 화합물을 사용하여 수행되는 방법.
조항 13. 조항 12에 있어서, 상기 반응이 DMF 속에서 클로로디플루오로메탄을 사용하여 수행되는 방법.
조항 14. 조항 1 내지 조항 13 중의 어느 하나에 있어서, 단계 (4)에서 반응이 아세트산 속의 과아세트산 또는 포름산 또는 아세트산 속의 H2O2(수성)의 존재하에 수행되는 방법.
조항 15. 조항 14에 있어서, 상기 반응이 아세트산 속의 과아세트산을 사용하여 수행되는 방법.
조항 16. 조항 1 내지 조항 15 중의 어느 하나에 있어서, R1이 CHF2인 방법.
조항 17. 조항 1 내지 조항 16 중의 어느 하나에 있어서, Q 및 Qx 모두가 클로로인 방법.
조항 18. 화학식 IV의 중간체 화합물.
[화학식 IV]
Figure pct00040
상기 화학식 IV에서,
R2는 수소, C1 -6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고,
R21은 수소, C(O)R22 및 C(O)OR22로부터 선택되며,
R22는 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택된다.
조항 19. 조항 18에 있어서, 1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로티오피란]-4-일)에타논인 중간체 화합물.
조항 20. 화학식 IX의 중간체 화합물.
[화학식 IX]
Figure pct00041
상기 화학식 IX에서,
Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
조항 21. 조항 20에 있어서, 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-테트라부틸암모늄 옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논인 중간체 화합물.
조항 22. 조항 1에서 정의된 바와 같은 단계 (1)을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
[화학식 IV]
Figure pct00042
상기 화학식 IV에서,
R2는 수소, C1 -6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고,
R21은 수소, C(O)R22 및 C(O)OR22로부터 선택되며,
R22는 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택된다.
조항 23. 조항 1에서 정의한 바와 같은 단계 (2a), (2b) 및 (2c)를 포함하는, 화학식 IX의 화합물의 제조 방법.
[화학식 IX]
Figure pct00043
상기 화학식 IX에서,
Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
조항 24. 조항 1에서 정의한 바와 같은 단계 (1), (2a), (2b) 및 (2c)를 포함하는, 화학식 IX의 화합물의 제조 방법.
[화학식 IX]
Figure pct00044
상기 화학식 IX에서,
Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
조항 25. 조항 1에서 정의한 바와 같은 단계 (1), (2a), (2b) 및 (2c)의 각각을 포함하고, 이후 수득되는 화합물을 알킬화하고 후속적으로 산화시키는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
[화학식 I]
Figure pct00045
상기 화학식 I에서,
R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고,
Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
조항 26. 조항 1에서 정의한 바와 같은 단계 (1), (2a), (2b) 및 (2c), (3) 및 (4) 각각을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
[화학식 I]
Figure pct00046
상기 화학식 I에서,
R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고,
Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
조항 27. 조항 1의 방법으로 수득된 화학식 I의 화합물.
[화학식 I]
Figure pct00047
상기 화학식 I에서,
R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고,
Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
조항 28. 조항 1에서 정의한 바와 같은 단계 (1), (2a), (2b) 및 (2c)에 의해 제조되고, 이후 수득되는 화합물을 알킬화하고 후속적으로 산화시켜 제조된 화학식 I의 화합물.
[화학식 I]
Figure pct00048
상기 화학식 I에서,
R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고,
Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    (1) 화학식 II의 화합물을 산 촉매의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계;
    (2a) 화학식 IV의 상기 수득되는 화합물을 화학식 V의 피리딘 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 중간체 화합물을 형성시키는 단계;
    (2b) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계;
    (2c) 화학식 VIII의 화합물을 수성 N(Bu4)+OH-와 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 형성시키는 단계; 이후
    (3) 상기 수득되는 화학식 IX의 화합물을, 하이드로클로로플루오로카본 화합물, R1-Cl과 반응시킴으로써, 알킬화시켜 화학식 XI의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (4) 상기 수득되는 화학식 XI의 화합물을 산화시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00049

    [화학식 II]
    Figure pct00050

    [화학식 III]
    Figure pct00051

    [화학식 IV]
    Figure pct00052

    [화학식 V]
    Figure pct00053

    [화학식 VI]
    Figure pct00054

    [화학식 VII]
    Figure pct00055

    [화학식 VIII]
    Figure pct00056

    [화학식 IX]
    Figure pct00057

    [화학식 XI]
    Figure pct00058

    상기 화학식 I 내지 화학식 XI에서,
    R1은 CHF2 및 CF3로부터 선택되고,
    R2는 수소, C1 -6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고,
    R4 및 R5는 C1 -6-알킬을 나타내며,
    R21은 수소, C(O)R22 및 C(O)OR22로부터 선택되고,
    R22는 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택되며,
    "
    Figure pct00059
    "는 단일 결합, 이중 결합 또는 2개의 단일 결합이고, "
    Figure pct00060
    "가 이중 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우, "
    Figure pct00061
    "는 단일 결합이고, "
    Figure pct00062
    "가 단일 결합을 나타내는 경우, "
    Figure pct00063
    "는 이중 결합이고, "
    Figure pct00064
    "가 이중 결합을 나타내는 경우 R3은 산소이며 "
    Figure pct00065
    "가 단일 결합 또는 2개의 단일 결합을 나타내는 경우 R3은 O-C1 -6-알킬이며,
    Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택되며,
    QX는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 단계 (1)에서, 상기 산 촉매가 실리케이트 무기물 몬모릴로나이트(Montmorillonite) K10의 형태인, 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 단계 (2a)에서, 상기 커플링이 염기의 존재하에 비양성자성(aprotic) 극성 용매 속에서 수행되는, 방법.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (2b)에서 상기 탈 보호가 염기의 존재하에, 예를 들면, NMP, DMSO, DMF, 및 이의 혼합물로부터 선택된 용매 속에서 수행되는, 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (3)에서 상기 반응이 비양성자성 극성 용매의 존재하에서 하이드로클로로플루오로카본을 사용하여 수행되는, 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (4)에서 상기 반응이 아세트산 중 과아세트산을 사용하여 수행되는, 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 CHF2인, 방법.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중의 어느 한 항에 있어서, Q 및 Qx 모두가 클로로인, 방법.
  9. 화학식 IV의 중간체 화합물.
    [화학식 IV]
    Figure pct00066

    상기 화학식 IV에서,
    R2는 수소, C1 -6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고,
    R21은 수소, C(O)R22 및 C(O)OR22로부터 선택되며, 그리고
    R22는 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택된다.
  10. 화학식 IX의 중간체 화합물.
    [화학식 IX]
    Figure pct00067

    상기 화학식 IX에서,
    Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
  11. 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    청구항 1에서 정의된 바와 같은 단계 (1)을 포함하는, 방법.
    [화학식 IV]
    Figure pct00068

    상기 화학식 IV에서,
    R2는 수소, C1 -6-알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고,
    R21은 수소, C(O)R22 및 C(O)OR22로부터 선택되며, 그리고
    R22는 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택된다.
  12. 화학식 IX의 화합물의 제조 방법으로서,
    청구항 1에서 정의한 바와 같은 단계 (2a), (2b) 및 (2c)를 포함하는, 방법.
    [화학식 IX]
    Figure pct00069

    상기 화학식 IX에서,
    Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
  13. 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    청구항 1에서 정의한 바와 같은 단계 (1), (2a), (2b) 및 (2c) 각각을 포함하고,
    이후, 상기 수득되는 화합물의 알킬화 및 후속적인 산화를 포함하는, 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00070

    상기 화학식 I에서,
    R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, 그리고
    Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
  14. 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    청구항 1에서 정의한 바와 같은 단계 (1), (2a), (2b) 및 (2c), (3) 및 (4) 각각을 포함하는, 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00071

    상기 화학식 I에서,
    R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, 그리고
    Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
  15. 화학식 I의 화합물로서,
    청구항 1의 방법으로 수득된, 화합물.
    [화학식 I]
    Figure pct00072

    상기 화학식 I에서,
    R1은 CHF2 및 CF3으로부터 선택되고, 그리고
    Q는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된다.
KR1020167037002A 2014-06-23 2015-06-22 1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 KR20170016894A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14173397 2014-06-23
EP14173397.2 2014-06-23
PCT/EP2015/063942 WO2015197534A2 (en) 2014-06-23 2015-06-22 Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170016894A true KR20170016894A (ko) 2017-02-14

Family

ID=50980952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167037002A KR20170016894A (ko) 2014-06-23 2015-06-22 1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9908894B2 (ko)
EP (1) EP3157930B1 (ko)
JP (1) JP6785666B2 (ko)
KR (1) KR20170016894A (ko)
CN (1) CN106459081B (ko)
AU (1) AU2015279428B2 (ko)
BR (1) BR112016029510A2 (ko)
CA (1) CA2953284A1 (ko)
DK (1) DK3157930T3 (ko)
ES (1) ES2702451T3 (ko)
IL (1) IL249336A0 (ko)
MX (1) MX2016016378A (ko)
PL (1) PL3157930T3 (ko)
PT (1) PT3157930T (ko)
RU (1) RU2697251C2 (ko)
TW (1) TW201613934A (ko)
WO (1) WO2015197534A2 (ko)
ZA (1) ZA201608442B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD914676S1 (en) 2018-05-11 2021-03-30 Samsung Electronics Co., Ltd. Notebook computer

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018007219A (es) * 2015-12-18 2018-08-01 Leo Pharma As Metodos para preparacion de compuestos heterociclicos de 1,3-benzodioxol.
BR112019025028A2 (pt) * 2017-06-20 2020-06-16 Leo Pharma A/S Método para preparar um composto.
JP7203846B2 (ja) 2017-12-15 2023-01-13 ユニオン・セラピューティクス・アクティエセルスカブ 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
ES2957495T3 (es) 2019-01-15 2024-01-19 Union Therapeutics As Formulaciones de comprimidos de liberación modificada que contienen inhibidores de fosfodiesterasa
BR112023019309A2 (pt) 2021-03-22 2023-10-31 Union Therapeutics As Tratamento de hidradenite supurativa com orismilaste
GB202205715D0 (en) 2022-04-19 2022-06-01 Union Therapeutics As Treatment of neutrophilic dermatoses

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4172817B2 (ja) * 1995-05-19 2008-10-29 協和醗酵工業株式会社 含酸素複素環化合物
US6514996B2 (en) * 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
DE10205274A1 (de) * 2002-02-08 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen enthaltend neben Anticholinergika heterocyclische Verbindungen
JPWO2004005276A1 (ja) * 2002-07-03 2005-11-04 協和醗酵工業株式会社 １，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法
EP2044023B1 (en) * 2006-07-14 2011-01-19 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
ATE503742T1 (de) 2006-12-22 2011-04-15 Leo Pharma As Als pde4-inhibitoren geeignete substituierte acetophenone
ZA200905371B (en) * 2007-02-28 2010-10-27 Leo Pharma As Novel phosphodiesterase Inhibitors
WO2008104175A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Leo Pharma A/S Novel phosphodiesterase inhibitors
LT3070091T (lt) * 2010-06-24 2019-07-25 Leo Pharma A/S Benzodioksolo dariniai kaip fosfodiesterazės inhibitoriai
WO2014096018A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Leo Pharma A/S Methods for the preparation of substituted acetophenones
MX2018007219A (es) * 2015-12-18 2018-08-01 Leo Pharma As Metodos para preparacion de compuestos heterociclicos de 1,3-benzodioxol.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD914676S1 (en) 2018-05-11 2021-03-30 Samsung Electronics Co., Ltd. Notebook computer

Also Published As

Publication number Publication date
US9908894B2 (en) 2018-03-06
JP2017520547A (ja) 2017-07-27
CN106459081B (zh) 2019-09-10
PT3157930T (pt) 2018-12-24
MX2016016378A (es) 2017-10-16
TW201613934A (en) 2016-04-16
RU2017101808A3 (ko) 2019-01-22
RU2697251C2 (ru) 2019-08-13
WO2015197534A3 (en) 2016-03-17
DK3157930T3 (en) 2019-01-21
AU2015279428B2 (en) 2018-02-15
ZA201608442B (en) 2018-05-30
WO2015197534A2 (en) 2015-12-30
RU2017101808A (ru) 2018-07-27
CA2953284A1 (en) 2015-12-30
EP3157930B1 (en) 2018-10-17
ES2702451T3 (es) 2019-03-01
US20170137438A1 (en) 2017-05-18
AU2015279428A1 (en) 2017-01-05
BR112016029510A2 (pt) 2017-08-22
CN106459081A (zh) 2017-02-22
IL249336A0 (en) 2017-02-28
JP6785666B2 (ja) 2020-11-18
EP3157930A2 (en) 2017-04-26
PL3157930T3 (pl) 2019-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170016894A (ko) 1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법
JP6934872B2 (ja) １，３−ベンゾジオキソール複素環化合物の製造方法
TWI774791B (zh) 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法
KR102676384B1 (ko) 1,3-벤조디옥솔 헤테로시클릭 화합물의 제조방법
RU2814175C2 (ru) Способы получения 1,3-бензодиоксольных гетероциклических соединений
EP1471058B1 (en) Process for producing 1,2,3-triazole compound
BR112018011589B1 (pt) Método para preparar um composto, e, composto
CZ20088A3 (cs) Zpusob prípravy lumiracoxibu