MXPA06005482A - Procesos para la preparacion de pirazolo [1,5-a]-1,3,5-triazinas e intermediarios de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona procesos e intermediarios novedosos para preparar antagonistas del receptor del factor de liberacion de corticotropina (CRF) que tienen la estructura de abajo que son utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con CRF tales como ansiedad y depresion (ver formula).

Description

CRFi conduce a efectos ansiolíticos y antidepresivos en roedores. La evidencia del modelo animal también muestra que los antagonistas CRFi pueden ayudar a aliviar los síntomas del retiro de las drogas, ataques inducidos por tensión, y ciertas inflamaciones. Se ha postulado un papel del CRF en la etiología y patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, y esclerosis lateral, ya que se relacionan con la disfunción de las neuronas del CRF en el sistema nervioso central. Los trastornos del comer, tales como anorexia nervosa, también se han ligado con niveles elevados de CRF. Aunque ampliamente dispersos a través del sistema nervioso central, los receptores CRF también se encuentran en los sistemas periféricos que incluyen los tejidos del sistema glandular, vascular, gastrointestinal, e inmune. De esta manera, los antagonistas del CRF se cree que tienen potencial en el tratamiento de diversos otros trastornos fuera del sistema nervioso central. Algunos trastornos relacionados con el CRF de los sistemas periféricos incluyen, por ejemplo, hipertensión, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, apoplejía, síndrome de intestino irritable, íleo post-operativo e hipersensibilidad del colon. Los estudios han indicado que los antagonistas de CRFi también pueden ser útiles como estimuladores del crecimiento del cabello.

Los derivados de pirazolo [1, 5-a] -1, 3, 5-triazina se han identificado como antagonistas potentes de CRFi y se están estudiando actualmente como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el CRF, incluyendo muchos de aquellos antes mencionados. Diversos antagonistas CRFi de la pirazolotriazina se han reportado en, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 6,124,289; 6,191,131; 6,313,124; 6,060,478; 6,136,809; y 6,358,950, así como WO 02/72202 y WO 98/08847. La preparación de compuestos de 3, 5-triazina, típicamente involucra un procedimiento multi-etapas que incluye reacciones formadoras de dos anillos para producir el núcleo bicíclico. Las síntesis de diversos compuestos de pirazolo [1, 5-a] -1, 3, 5-triazina se reporta en las referencias anteriores así como en WO 01/23388; patentes de E.U.A. Nos. 4,824,834, 3,910,907, 5,137,887, 4,892,576, y 5,484,760; EP 594149; He et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 449; Senga, et al. J. Med. Chem. 1982, 25, 243; Bruni, et al., J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, 291; Kobe, et al., J. Het Chem., 1974, 991; Kobe, et al., J. Het. Chem., 1974, 199; Novinson, et al., J. Het. Chem., 1974, 691; y Albert, et . Al. J. Het. Chem., 1973, 885. La formación de anillos y otras reacciones se reportan en Beyer, et al., 1960, 93, 2209 y Cusmano, et al., Gazz. Chi . Ital., 1952, 82, 373. Diversos compuestos activos de pirazolo 3,5-triazina incluyen un grupo multi-substituido arilo o heteroarilo, unido a la posición 8 del núcleo bicíclico. La introducción del substituyente en 8, involucra a menudo el uso de un derivado de aril o heteroaril acetonitrilo. Los métodos para la preparación de derivados de aril o heteroaril acetonitrilo a partir del compuesto correspondiente de halometilo y cianuro, se reporta en JP 2001302658; CN 1088574; y Nishida, et al., Technol. Rep. Yamaguchi Univ., 1988, 4(2), 145. Otras referencias que reportan reacciones que se pueden usar en la preparación de derivados de aril o heteroaril acetonitrilo incluyen, por ejemplo, Nagel, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 3626 y Stogryn, 1972, 37, 673 (metalación con n-BuLi de bromuros de arilo y condensación con DMF para formar aldehidos); Li, et al., Tetrahedron Lett. 2001,1175 (reducción con borohidruro de sodio de bencil aldehidos a alcoholes de bencilo); J. Org. Chem., 1970, 35, 3195, J.

Org. Chem., 1971, 36, 3044, Tetrahedron 1971, 27, 5979 (cloración de alcohol bencílico con cloruro de bencilo y una base); J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 2239, J. Am. Chem. Soc., 1953, 2053 (conversión of cloruro de bencilo al derivado de cianuro) ; y Repic, Principies of Process Research and Chemical Development in the Pharmaceutical Industry, Wiley, 1998, p. 38. En vista de la importancia de los derivados de 3,5-triazina en el tratamiento de trastornos relacionados con CRF tales como ansiedad y depresión, se necesitan métodos mejorados para su síntesis. Tales mejoras pueden incluir, por ejemplo, selectividad enantiomérica y/o diastereomérica potenciada en etapas de reacción individuales, pureza química potenciada, rendimientos crecientes, empleo de materiales de partida de menor costo, empleo de materiales de partida menos tóxicos, consumo disminuido de energía (por ejemplo, evitar reacciones efectuadas a temperaturas o presiones muy altas o muy bajas), reducción en el número de etapas sintéticas, y mejora en las condiciones de escalamiento. Los procesos e intermediarios aquí discutidos ayudan a cumplir con estas y otras necesidades . Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona, inter alia, procesos e intermediarios para preparar pirazolo [1, 5-a] -1, 3, 5-triazinas de la Fórmula I abajo los cuales son antagonistas del receptor CRF útiles para tratar trastornos relacionados con CRF incluyendo ansiedad y depresión. La presente invención proporciona además procesos e intermediarios para preparar aril y heteroaril acetonitrilo compuestos útiles como intermediarios para preparar pirazolo [1, 5-a] -1, 3, 5-triazinas de la Fórmula I. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona, inter alia, procesos para preparar pirazolo [1, 5-a] -1,3,5-triazinas de la Fórmula I: I en donde : Ar es fenilo o piridilo substituido con 0 hasta 5 R3; cada R1 y R2 es, independientemente, H, alquilo (C?-C8) , o alcoxialquilo (Ci-Ce) ; cada R3 es, independientemente, H, halo, CN, nitro, alquilo (C?-C ) , alcoxi (C?-C4) , haloalquilo (C?-C4) , o haloalcoxi (C1-C4) ; y cada RA y RB es, independientemente, alquilo (C1-C4) . En algunas modalidades, ya sea o ambos y RB son metilo. En modalidades adicionales, Ar puede ser 2-metil-4-metoxif enilo, 2-cloro-5-fluoro-4-metoxif enilo, o 2-metil-6-metoxipirid-3-ilo. Todavía en modalidades adicionales, ambos R1 y R2 pueden ser metoxietilo, o R1 es H y R2 es pent-3-ilo, o R1 es H y R2 es but-2-ilo. De acuerdo con la presente invención los procesos para preparar compuestos de la Fórmula I pueden comprender las etapas de: (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula III: con P0X3 en presencia de una amina, preferiblemente una amina estéricamente sobrecargada, seleccionada de diisopropiletilamina, dietilfenilamina, diisopropilanilina, dietilanilina, diisopropilisobutilamina, tribencilamina, trifenilamina, dietilisopropilamina en donde X es halo, por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de la Fórmula II: y; (b) poner en contacto el compuesto de la Fórmula II con NHR1R2 por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuestos de la Fórmula I . La reacción de la etapa (a) involucra el reemplazo de una porción de hidroxilo en el intermediario de la Fórmula III con un derivado de la porción de halógeno del reactivo POX3. El ejemplo de los reactivos POX3 incluyen POF3, P0C13, POBr3, y similares. En algunas modalidades, X es Cl . La amina de la etapa (a) puede servir como catalizador para halogenación. Las aminas adecuadas son típicamente aminas terciarias en volumen seleccionadas de, por ejemplo, diisopropiletilamina, dietilfenilamina, diisopropilanilina, dietilanilina, diisopropilisobutilamina, tribencilamina, trifenilamina, triciclohexilamina, dietilisopropilamina. En algunas modalidades, diisopropiletilamina es usa como el catalizador amina. La relación molar del catalizador amina para POX3 puede ser alrededor de 1:1. En algunas modalidades, al poner en contacto a la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de una sal de amonio la cual puede actuar como un agente de transferencia de fase.

Cualquier sal de amonio es adecuada. Algún ejemplo de sales de amonio incluyen cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltributilamonio, Adogens®, (cloruro de metiltrialquil (C8-C?o) amonio) . En algunas modalidades, la sal de amonio es cloruro de benciltrietilamonio. La sal de amonio puede proporcionarse en una cantidad catalítica. Ejemplos de cantidad de sal de amonio son al menos 1 eq (contra el compuesto de la Fórmula III) . Al poner en contacto a la etapa (a) puede llevarse a cabo en cualquier solvente que no sea reactivo bajo las condiciones de reacción. Los solventes preferidos para esta transformación son éster de metil t-butilo, acetonitrilo, isopropilacetato , tolueno y 1-clorobutano. Las condiciones de reacción adecuadas pueden incluir temperaturas y presión del ambiente de alrededor de 50 hasta alrededor de 110 °C, preferiblemente alrededor de 50 hasta alrededor de 70 °C.

La reacción de la etapa (b) involucra el reemplazo de una porción de halógeno en intermediarios de la Fórmula II con una cantidad amina. Cualquier amina primaria y secundaria es adecuada, tales como una amina que tiene la fórmula NHR1R2. La amina puede proporcionarse en una cantidad en exceso relativa al compuesto de la Fórmula II (o Fórmula III) . Algunas aminas de la Fórmula NHR1R2 pueden incluir, por ejemplo, Cualquier solvente adecuado puede ser usado para llevar a cabo la reacción de la etapa (b) . De acuerdo a algunas modalidades, la reacción de la etapa (b) se puede llevar a cabo en un solvente inorgánico. Algunos ejemplos de solventes orgánicos incluyen éster de metil t-butilo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, tolueno, y 1-clorobutano . En algunas modalidades, el solvente orgánico comprende ya sea o ambos acetonitrilo y éster de metil t-butilo, tal como una mezcla de acetonitrilo y éster de metil t-butilo. Un ejemplo de acetonitrilo: éster metil t-butilo relación v/v puede ser alrededor de 1:4. La reacción de la etapa (b) puede llevarse a cabo bajo temperatura y presión del ambiente. Un ejemplo de temperatura puede ser desde alrededor de 0 hasta alrededor de 50°C.

En algunas modalidades, el intermediario de la Fórmula II puede hacerse reaccionar in situ y no se aisla previo a llevarse a cabo la reacción de la etapa (b) . La presente invención proporciona además procesos para un primer cierre de anillo en donde un compuesto de la Fórmula III se prepara por (c) al poner en contacto un compuesto de la Fórmula IV: IV Con (RA)C(OR4), en donde R4 es alquilo (C?-C4) , por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de la Fórmula III. Una cantidad adecuada de (RA)C(OR4) puede ser alrededor de 1 equivalente o más (contra el compuesto de la Fórmula IV) . Los procesos del primer cierre de anillo anterior pueden llevarse a cabo en presencia o ausencia de un ácido o base catalítica. La reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente orgánico. Algunos solventes adecuados incluyen acetonitrilo, o tetrahidrofurano. En la ausencia del ácido o base, las temperaturas adecuadas para llevarse a cabo la la reacción del primer cierre de anillo típicamente se elevan (por ejemplo, mayor que temperatura ambiente, tal como mayor que alrededor de 25°C) . El ejemplo de temperaturas elevados pueden estar en el rango desde alrededor de 30 hasta alrededor de 100°C, o 50 hasta alrededor de 100°C, o alrededor de 75 hasta alrededor de 100°C. Un ácido puede ser adecuado para catalizar la reacción del primer cierre de anillo. El ejemplo de ácidos incluyen ácido p-toluensulfónico (pTSA) , ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, y ácido acético. En algunas modalidades, pTSA se usa como un catalizador ácido. Las temperaturas adecuadas para llevarse a cabo la reacción catalizada por ácido pueden estar en el rango desde alrededor de 40 hasta alrededor de 100, alrededor de 40 hasta alrededor de 70, o alrededor de 40 hasta alrededor de 60°C. De acuerdo a algunas modalidades, la reacción 'del primer cierre de anillo se lleva a cabo en una mezcla de l-metil-2-pirrolidinona y pTSA. En otras modalidades, la reacción puede llevarse a cabo en acetonitrilo. En modalidades adicionales, el reactivo (RA)C(OR4) puede ser ortoacetato de trietilo (donde ambos RA y R4 son metilo) o ortoacetato de trietilo. La presente invención proporciona además procesos para un segundo cierre de anilllo en donde un compuesto de la Fórmula IV se prepara por (d) al poner en contacto un compuesto de la Fórmula V : v con base por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula IV. La base puede proporcionarse en cualquier cantidad adecuada, tal como un equivalente o menos (contra el compuesto de la Fórmula V) . Cualquier base puede ser adecuada para llevarse a cabo los procesos anteriores para una reacción del segundo cierre de anillo. Los ejemplos de las bases preferidas incluyen hidróxidos, aminas, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] -non-5-eno e imidazol. Los ejemplos menos preferidos incluyen alcóxido. En algunas modalidades, la base es 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0] undec-7-eno (DBU) . La reacción del segundo cierre de anillo puede llevarse a cabo en un solvente orgánico. Los solventes orgánicos incluyen acetonitrilo, l-metil-2-pirrolidinona , tetrahidrofurano, alcohol isopropilíco acuoso o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el solvente incluye l-metil-2- pirrolidinona o acetonitrilo. Las temperaturas adecuadas para llevarse a cabo las reacciones del segundo cierre de anillo pueden incluir temperaturas inferiores, tal como temperatura bajo temperatura ambiente (por ejemplo, bajo 25°C), así como temperaturas en los rangos desde alrededor de 0 hasta alrededor de 30°C. El ejemplo de temperaturas pueden estar en el rango desde alrededor de -20 hasta alrededor de 20, alrededor de -10 hasta alrededor de 10, alrededor de 0 hasta alrededor de 10, alrededor de 10 hasta alrededor de 20, alrededor de 20 hasta alrededor de 30, o alrededor de 30 hasta alrededor de 35°C. La presión de ambiente también es adecuada . La presente invención proporciona además procesos en donde un compuesto de la Fórmula V se prepara por (e) al poner en contacto un compuesto de la Fórmula VI : VI en donde Y es un metal alcalino o 2 , en donde Z1 es halo y Z2 es metal alcalinotérreo, con semicarbazida, o sal de adición acida de los mismos, por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula VI. En algunas modalidades, la semicarbazida se proporciona como clorohidrato de semicarbazida. El semicarbazido puede proporcionarse en una cantidad mayor que alrededor de 1 equivalente (contra el compuesto de la Fórmula VI o VII) . De acuerdo a algunas modalidades de los procesos que forman semicarbazona anteriores, Y es un metal alcalino tal como K. En otras modalidades, Y es Z1Z2 tal como, por ejemplo, MgBr . En modalidades adicionales, los procesos que forman semicarbazona anteriores se llevan a cabo a un pH de desde alrededor de 1 hasta alrededor de 6, y más preferiblemente desde alrededor de 3 hasta alrededor de 5. En consecuencia, al poner en contacto a la etapa (e) puede llevarse a cabo en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido propionico, o ácido butírico. En algunas modalidades, el ácido es ácido acético.

Todavía en modalidades adicionales, los procesos que forman semicarbazona anteriores pueden llevarse a cabo en un solvente acuoso. Adicionalmente, el solvente acuoso puede incluir alcohol tal como, por ejemplo, alcohol isopropílico, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol butílico, alcohol isobutílico, alcohol t-butílico, etilen glicol o propilen glicol. En algunas modalidades, el solvente acuoso contiene alcohol isopropílico.

Las condiciones de reacción adecuadas para los procesos que forman semicarbazona anteriores incluyen temperatura y presión del ambiente. El ejemplo de temperaturas pueden estar en el rango desde alrededor de 20 hasta alrededor de 40°C. La presente invención proporciona además procesos de adición de arilo en donde un compuesto de la Fórmula VI se prepara por (f) al poner en contacto un compuesto de la Fórmu^_ VII Ar VII Con un reactivo de adición que tiene la fórmula: en donde : cada RB y Rc es, independientemente, alquilo (C?~ C4); en presencia de (t-BuO)Y por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula VI. En algunas modalidades, Y es un metal alcalino tal como K. En otras modalidades, Y es Z1Z2 tal como, por ejemplo, MgBr. En algunas modalidades, el reactivo (t-BuO)Y puede estar en exceso del reactivo de adición. Por ejemplo, una cantidad adecuada de (t-BuO)Y puede ser alrededor de 1 hasta alrededor de 2 equivalentes relativos a la cantidad del compuesto de la Fórmula VII . De acuerdo a algunas modalidades, el reactivo de adición puede ser acetato de etilo (por ejemplo, RB es metilo y Rc es etilo) . Los procesos de adición de arilo anteriores pueden llevarse a cabo a temperaturas de ambientes o elevadas, tal como temperaturas arriba de 25°C. El ejemplo de temperaturas elevadas puede estar en el rango desde alrededor de 25 hasta alrededor de 60 o alrededor de 30 hasta alrededor de 50°C. La presión al ambiente es adecuada. La presente invención proporciona además compuestos de la Fórmula II o III: p m en donde : Ar es 2-metil-4-metoxifenilo, 2-cloro-5-fluoro-4-metoxifenilo, o 2-metil-6-metoxipirid-3-ilo; X es Cl; y cada RA y RB es metilo. La presente invención proporciona además compuestos de la Fórmula IV, V, o VI : Ha IV V VI en donde : Y es un metal alcalino o Z1Z2, en donde: Z1 es halo; y Z2 es un metal alcalinotérreo; Ar es fenilo o piridilo substituido con 0 hasta 5 R3; Cada R3 es, independientemente, H, halo, CN, nitro, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C4) , haloalquilo (C1-C4) , o haloalcoxi (C_.-C4) ; y cada RA y RB es metilo. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmulas IV, V, y VI son substituidos en donde Ar es 2-metil-4-metoxifenilo, 2-cloro-5-fluoro-4-metoxifenilo, o 2-metil-6-metoxipirid-3-ilo . En modalidades adicionales, los compuestos de la Fórmula VI se proporcionan en donde Y es K. El Esquema de reacción I proporciona un ejemplo de un proceso para preparar pirazolo [1, 5-a] -1, 3, 5-triazinas de acuerdo con la presente invención.

Esquema de reacción I II POX3 etapa 5 amina rv m vp La presente invención proporciona además métodos para preparar derivados de aril o heteroarilo acetonitrilo (por ej emplo, los compuestos de la Fórmula VII ) como intermediarios en los procesos para preparar el antagonista CRF de los compuestos de la Fórmula I. En consecuencia, la presente invención abarca procesos para preparar compuestos de la Fórmula VIII : en donde cada A1, A2, A3, A4 y A5 es, independientemente, F, Cl, Br, alquilo (C?-C4) , haloalquilo (C1-C4) , alcoxi (C ~ C4) , o haloalcoxi; que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula IX: Con cianuro en presencia de un ácido por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIII. En algunas modalidades, A1 es Cl, A2 es H, A3 es metoxi, A4 es F, y A5 es H. De acuerdo a algunas modalidades de los procesos para preparar compuestos de la Fórmula VIII, al poner en contacto a la etapa (a) puede llevarse a cabo en presencia de una sal de amonio. El ejemplo de sales de benciltrialquilamonio incluyen sales tales como cloruro de benciltributilamonio, o sales de tetraalquila onio. La sal de amonio puede proporcionarse en una cantidad de alrededor de menos que 1 eq, o menos que 0.1 eq (contra el compuesto de la Fórmula IX) . En modalidades adicionales de los procesos para preparar compuestos de la Fórmula VIII, el cianuro en al poner en contacto a la etapa (a) puede proporcionarse como una sal de cianuro tal como cianuro de sodio o potasio. La cianohidrina de acetona también puede usarse. El cianuro puede proporcionarse en una cantidad de alrededor de 1 equivalente o mayor (contra el compuesto de la Fórmula IX) . En algunas modalidades, alrededor de 3 hasta 4 equivalentes de cianuro se proporcionan. Aún en modalidades adicionales de los procesos para preparar compuestos de la Fórmula VIII, previo al contacto de la etapa (a) , el compuesto de la Fórmula IX puede disolverse en un solvente orgánico y el cianuro y la sal de amonio pueden disolverse en un solvente acuoso. De esta manera, el contacto puede llevarse a cabo tal que reactivos individuales se disuelven en solventes no miscibles (o débilmente miscibles), creando un sistema de reacción de dos fases. Cualquier combinación de solventes no miscibles pueden ser adecuados, con tal de que los reactivos sean suficientemente solubles. Un ejemplo de una combinación de un solvente no miscible que puede formar un sistema de dos fases es la combinación de solvente orgánico y agua. El ejemplo de solventes orgánicos que no son miscibles en agua incluyen, pentano, hexanos, benceno, tolueno, éter dietílico, o mezclas de los mismos. La combinación de solvente no miscible en presencia de un catalizador de sal de amonio forma la base de la catálisis de la transferencia de fases (PTC) . PTC se entenderá por aquellos con conocimiento en el arte, para tener un aumento significante en la relación de formación de compuestos tal como compuesto de la Fórmula VIII. En algunas modalidades, el sistema de dos fases incluye tolueno y agua. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula IX puede disolverse en tolueno y el cianuro y sal de amonio pueden disolverse en agua . Todavía en modalidades adicionales de los procesos para preparar compuestos de la Fórmula VIII, el ácido al poner en contacto a la etapa (a) puede ser un ácido carboxílico débil, tal como propionico, butírico, o ácido isobutírico. Un ácido ejemplar preferido es el ácido acético. El ácido puede proporcionarse en una cantidad de alrededor de menos que un equivalente (contra el compuesto de la Fórmula IX) . Una cantidad ejemplar es alrededor de 0.3 hasta alrededor de 0.4 eq.

Los procesos anteriores para preparar compuestos de la Fórmula VIII pueden llevarse a cabo a temperaturas ambiente o elevadas, tal como temperaturas arriba de 25 °C. Ejemplos de temperaturas elevadas pueden estar en el rango desde alrededor de 25 hasta alrededor de 40 o alrededor de 30 hasta alrededor de 40 °C. La presión ambiental es adecuada. De acuerdo a algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula IX pueden prepararse bpor (b) poner en contacto un compuesto de la Fórmula X: X con HBr por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula IX. Una cantidad adecuada de HBr puede ser mayor que un equivalente (relativa al compuesto de la Fórmula X) mayor que 10 equivalentes, o entre alrededor de 10 y 20 equivalentes. Al poner en contacto a la etapa (b) que involucra compuestos de la Fórmula X y HBr puede llevarse a cabo a cualquier temperatura y presión adecuadas. El contacto inicial puede llevarse a cabo a bajas temperaturas, tal como desde alrededor de 0 hasta alrededor de 20 C o alrededor de 0 hasta alrededor de 15 C y luego después elevarse a temperaturas superiores tal como desde alrededor de 25 hasta alrededor de 60°C o alrededor de 30°C hasta alrededor de 55 °C. La presión ambiente es adecuada. El compuesto de la Fórmula X puede disolverse en cualquier sistema solvente adecuado. Los solventes ejemplares incluyen solventes orgánicos, tal como aquellos que no son miscibles en agua. En modalidades adicionales, el compuesto de la Fórmula X puede prepararse por (c) poner en contacto un compuesto de la Fórmula XI : XI con agente reductor por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula X.

Cualquie agente reductor adecuado puede usarse. La cantidad de agente reductor puede ser alrededor de uno o más equivalentes reductores. Agentes reductores de ejemplo incluyen hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio (Red-Al), hidruro de aluminio y litio, borohidruro de litio, borohidruro de aluminio, borano, hidruro de aluminio, borohidruro de trietil litio, borohidruro de sodio con ligandos de activación adecuados y ciertas enzimas . En algunas modalidades, el agente reductor es bis (2-metoxietoxi) hidruro de aluminio y sodio (Red-Al) .

Los sistemas solventes adecuados paral poner en contacto a la etapa (c) en la preparación de compuestos de la Fórmula X, pueden ser, por ejemplo, solventes orgánicos que son inertes a agentes reductores fuertes. Los solventes de ejemplo incluyen benceno, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, pentano, hexanos, mezclas de los mismos, y similares. En algunas modalidades, un solvente adecuado es tolueno . Al poner en contacto a la etapa (c) , involucra compuestos de la Fórmula XI, puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada. Algunas de las temperaturas adecuadas caen debajo de 25 C, incluyendo temperaturas en el intervalo desde alrededor de 0 hasta alrededor de 20, alrededor de 10 hasta alrededor de 20, o alrededor de 14 hasta alrededor 17 °C. La presión ambiental es adecuada. La presente invención también proporciona compuestos de la Fórmula VIII, IX, o X: en donde A1 es Cl, A2 es H, A3 es metoxi, A4 es F, y A5 es H. Un proceso ejemplar de preparación de compuestos de la Fórmula VIII se proporciona a continuación en el Esquema de Reacción II .

Esquema de Reacción II La presente invención también proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula XI: vrp que comprende (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula XII: con metóxido por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XI. El metóxido puede proporcionarse en una cantidad mayor qué alrededor de 2 eq (contra el compuesto de la Fórmula XII) . Una cantidad ejemplar de metóxido es alrededor de 3 eq. Los sistemas solventes adecuados incluyen metanol . La temperatura y presión ambiental también es adecuada. En algunas modalidades, compuestos de la Fórmula XII pueden prepararse por (b) poner en contacto un compuesto de la Fórmula XIII: con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XII. Cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo pueden proporcionarse en una cantidad de al menos alrededor de un equivalente (contra el compuesto de la Fórmula XIII) . Una cantidad ejemplar de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo es alrededor de 2 eq. En algunas modalidades, al poner en contacto a la etapa (b) en la preparación de compuestos de la Fórmula XII se lleva a cabo en presencia de DMF. DMF puede proporcionarse en una cantidad que es menos que un equivalente (eq) (contra el compuesto de la Fórmula XIII) . Las cantidades ejemplares de DMF incluyen entre alrededor de 0.3 y alrededor de 0.6 eq. Adicionalmente, al poner en contacto a la etapa (b) en la preparación de compuestos de la Fórmula XII puede llevarse a cabo en presencia de un solvente orgánico, tal como (DMF) , tolueno, o mezclas de los mismos, o cualquier otro solvente que no reacciona con los reactivos. Las temperaturas adecuadas para preparar compuestos de la Fórmula XII pueden ser menos que alrededor de 25 °C. En algunas modalidades, la temperatura inicial a la cual al poner en contacto a la etapa (b) se lleva a cabo es inferior a 25 °C, y la cual luego se eleva a arriba de 25 °C en un punto posterior en el tiempo, tal como a una temperatura desde alrededor de 40 hasta alrededor de 60°C. El cloruro de oxalilo en exceso puede ser removido por destilación de acurdo con procedimientos conocidos . La presente invención proporciona además un compuesto de la Fórmula XI: XI.

Procesos para preparar compuestos de la Fórmula XI se ilustran en Esquema de Reacción III.

Esquema de Reacción III La presente invención proporciona además procesos para preparar compuestos de la Fórmula XIV: xrv en donde cada B1, B2, B3, y B4 es, independientemente, F, Cl, Br, alquilo (C?-C4) , haloalquilo (C?-C4) , alcoxi (C?~C4) , or haloalcoxi (C1-C4) . En algunas modalidades, B1 es H, B2 es H, B3 es metoxi, y B4 es metilo. Los procesos para preparar compuestos de la Fórmula XIV comprenden poner en contacto un compuesto de la Fórmula XV: XV con cianuro por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XIV. Cualquier fuente de cianuro es adecuada. En algunas modalidades, el cianuro se proporciona como cianuro de sodio. El reactivo de cianuro también se puede suministrar en una cantidad que es alrededor de uno o más equivalentes relativa al compuesto de la Fórmula XV. En algunas modalidades, el alrededor de 3 hasta alrededor de 4 equivalentes de cianuro se suministran. Al poner en contacto a la etapa (a) para preparar compuestos de la Fórmula XIV puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de una sal de yoduro. Cualquier sal de yoduro es adecuada, incluyendo por ejemplo, sales de sodio o de potasio. El yoduro puede proporcionarse en una cantidad catalítica, tal como menos que un equivalente relativa al compuesto de la Fórmula XV. En algunas modalidades, se suministra alrededor de 0.1 eq de yoduro. En la preparación de compuestos de la Fórmula XIV, al poner en contacto a la etapa (a) puede llevarse a cabo a cualquier temperatura o presión adecuadas. En algunas modalidades, el contacto se lleva a cabo a temperatura y presión ambiente. En algunas modalidades, la Fórmula XV puede prepararse por (b) poner en contacto un compuesto de la Fórmula XVI: XVI con un agente de cloración por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XV . Cualquier agente de cloración es adecuado . En algunas modalidades , el agente de cloración es cloruro de mesilo o cloruro de tionilo . El cloruro de mesilo puede proporcionarse en una cantidad de al menos alrededor de un equivalente relativa al compuesto de la Fórmula XVI . El cloruro de tionilo puede proporcionarse en una cantidad de al menos alrededor de 0.5 equivalentes relativa al compuesto de la Fórmula XVI . En la preparación de compuestos de la Fórmula XV, al poner en contacto a la etapa (b) puede llevarse a cabo en cualquier solvente adecuado. En algunas modalidades, el solvente incluye acetonitrilo. Cualquier temperatura o presión puede ser apropiada . En algunas modalidades , el contacto se lleva a cabo a una temperatura o desde alrededor de 0 hasta alrededor de 10 °C o alrededor de 0 hasta alrededor de 5 ° C . De acuerdo con algunas modalidades , los compuestos de la Fórmula XVI se preparan al poner en contacto un compuesto de la Fórmula XVII : xvp con un agente reductor por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XVI.

Cualquier agente reductor de fuerza suficiente es adecuado, y puede proporcionarse en una cantidad de al menos alrededor de un equivalente relativo al compuesto de la Fórmula XVII. En algunas modalidades, el agente reductor es NaBH4. NaBH4 puede proporcionarse en una solución acuosa de hidróxido (por ejemplo, alrededor de 10 hasta alrededor de 20 M NaOH) . Al poner en contacto a la etapa (c) para preparar compuestos de la Fórmula XVI, solventes adecuados incluyen aquellos que son inertes para el agente reductor. En algunas modalidades, el solvente incluye alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, etc. , y mezclas de los mismos . De acuerdo con algunas modalidades, compuestos de la Fórmula XVII pueden prepararse por (d) poner en contacto un compuesto de la Fórmula XVIII: XVIII con n-BuLi seguido por un reactivo de formilación por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XVII. El n-BuLi puede proporcionarse en una cantidad de alrededor de 1 eq relativa al compuesto de la Fórmula XVII . Compuestos de la Fórmula XVII también se pueden preparar al poner en contacto un compuesto de la Fórmula XVIII con un reactivo capaz de un intercambio de metal-halógeno, tal como magnesio, litio, or alquil litios. Los reactivos de formilación adecuados incluyen (DMF) , formiato de etilo, N-formilpiperidina, N-metoxi-N- etilformamida . De acuerdo con algunas modalidades, el reactivo de formilación es DMF. El reactivo de formilación puede proporcionarse en una cantidad de al menos alrededor de un equivalente (relativa al compuesto de la Fórmula XVIII) . En algunas modalidades, el reactivo de formilación se suministra en una cantidad de alrededor de dos eq. Solventes adecuados para poner en contacto a la etapa (d) en la preparación de compuestos de la Fórmula XVII son inertes al n-BuLi tal como, por ejemplo, benceno, tolueno, hexanos, pentano, y similares. Tetrahidrofurano también puede ser adecuado. Las temperaturas adecuadas pueden estar en el rango desde-80 hasta alrededor 0°C, tal como alrededor de -60°C, para el contacto inicial. La temperatura y presión ambientes son adecuadas después del contacto inicial. Un proceso ejemplar para la preparación de los compuestos de la Fórmula XIV se suministra en el Esquema de Reacción IV.

Esquema de Reacción IV XIV XV etapa 3 t a?ente clorante xvp XVI xvm La presente invención proporciona además procesos para preparar compuestos de la Fórmula XIX : XIX en donde: B4 es F, Cl, Br, alquilo (C?-C ) , haloalquilo (C1-C4) , alcoxi (Ca-C4) , o haloalcoxi (Cj-C ) ; y B5 es alquilo (C?-C4) ; que comprende : poner en contacto un compuesto de la Fórmula XX: AA con B50" por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XIX. De acuerdo con algunas modalidades, B5 puede ser metilo o B4 puede ser metilo. En modalidades adicionales B50~ se proporciona como una sal alcalina tal como una sal de sodio o potasiot. El reactivo B50~ puede proporcionarse en exceso, tal como por ejemplo más de 1 eq relativo a la cantidad de compuesto de la Fórmula XX. Al poner en contacto a la etapa (a) puede llevarse a cabo en cualquier solvente adecuado. Algunos solventes adecuados incluyen metanol, benceno, tolueno, y similares. Las temperaturas adecuadas a las acuales el contacto de la etapa (a) puede llevarse a cabo incluyen temperaturas entre alrededor de 0 y 120°C. Por ejemplo, la temperatura puede ser desde alrededor de 60 hasta alrededor de 80°C o alrededor de 65 hasta alrededor de 75°C. La presión ambiental es adecuada.

En modalidades adicionales, el compuesto de la Fórmula XX puede prepararse por (b) poner en contacto un compuesto de la Fórmula XXI : XXI o sal de adición acida del mismo, con nitrito y Br2 en presencia de ácido por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XX. En algunas modalidades, el nitrito puede proporcionarse como NaN02 o HONO. En modalidades adicionales, el ácido puede ser HBr. Cada uno del nitrito, Br2, y el ácido pueden proporcionarse en exceso, tal como por ejemplo, más de 1 eq relativo a la cantidad de compuesto de la Fórmula XXI. Al poner en contacto a la etapa (b) puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada. Las temperaturas de ejemplo pueden estar en el rango desde alrededor de -10 hasta alrededor de 20, alrededor de -5 hasta alrededor de 10, o alrededor de 0 hasta alrededor de 5°C. La mezcla de reacción resultante de poner en contacto a la etapa (b) puede ser además puesta en contacto con base para ajustar el pH a un valor mayor que alrededor de 7. Por ejemplo, el hidróxido (tal como NaOH o KOH, etc.) puede agregarse para alcanzar un pH en solución de alrededor de 8 hasta alrededor de 14, alrededor de 10 hasta alrededor de 14, o alrededor de 13. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula XXI puede prepararse por (c) poner en contacto un compuesto de la Fórmula XXII: xxp con Br2 en presencia de ácido por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XXI. En algunas modalidades, el ácido es ácido acético. Al poner en contacto a la etapa (c) puede llevarse a cabo a cualquier temperatura y presión adecuadas . Algunas de las temperaturas adecuadas pueden ser desde alrededor de 10 hasta alrededor de 25, alrededor de 15 hasta alrededor de 20 o alrededor de 18 °C. El ácido puede proporcionarse en exceso relativo al compuesto de la Fórmula XXII y puede servir como solvente. El bromo (Br2) puede proporcionarse en una cantidad de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 1.5, alrededor de 0.9 hasta alrededor de 1.1 o alrededor de 1.0 eq relativa al compuesto de la Fórmula XXII . La presente invención proporciona además compuestos de la Fórmula XIV o XV: en donde B1 es H, B2 es H, B3 es metoxi, y B4 es metilo.

Un proceso de ejemplo para la preparación de los compuestos de la Fórmula XIX se suministra en el Esquema de Reacción V. Esquema de reacción V XXII etapa 1 XXI El proceso descrito en la presente puede monitorearse de conformidad a cualquier método adecuado conocido en el arte. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorearse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética (por ejemplo, 1H o 13C) espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), o espectrometría de masas, o por cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) o cromatografía de capa delgada. El término "poner en contacto" como se usa en la presente se refiere a traer el conjunto de reactivos con distancias suficientes para efectuar transformaciones moleculares tales como ruptura y formación de enlaces. Los reactivos proporcionados para ponerse en contacto pueden estar en cualquier forma tal como gas, líquido, sólido o en solución. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes adecuados, tales como solventes orgánicos o acuosos, los cuales pueden fácilmente seleccionarse por alguien de habilidad en el arte de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden no ser reactivos substancialmente con los materiales de partida (reactivos) , los intermediarios o productos a las temperaturas a las cuales las reacciones se llevan a cabo, esto es, temperaturas las cuales pueden estar en el rango de la temperatura de congelado del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los solventes adecuados para una etapa de reacción particular pueden seleccionarse. Los solventes orgánicos adecuados pueden incluir solventes halogenados tales como tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1, 1, 1-tricloroetano, 1, 1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, hexaf luorobenceno, 1, 2, 4-di clorobenceno, o-diclorobenceno, clorobenceno, f luorobenceno, fluorotri cloróme taño, clorotrif luorometano, bromo trif luorometano, tetraf luoruro de carbono, diclorof luorometano, clorodif luorometano, clorodifluorometano, trifluorometano, 1. 2-diclorotetraf luoroetano, hexafluoroetano, 1-clorobutano y 1 , 2-dicloroetano . Los solventes orgánicos adecuados incluyen éteres tales como dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1 , 3-dioxano, 1 , 4-dioxano, furano, dietil éter, éter de dimetil etilen glicol , éter de dietil etilen glicol , éter de dimetil dietilen glicol, éter de dietil dietilen glicol, éter de dimetil trietilen glicol , anisol, éter de t-butil metilo, di-n-butil éter, o 1, 3-dioxolano . Los solventes próticos adecuados pueden incluir, a menara de ej emplo y sin ilimitación, agua o solventes orgánicos tales como metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-f luoroetanol , 2 , 2 , 2-trif luoroetanol, etilen glicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol , 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol , dietilen glicol , 1-, 2-, ó 3-pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, éster de monometil dietilen glicol, éter de monoetil dietilen glicol, ciclohexanol , alcohol bencílico, fenol , glicerol , o l-metoxi-2-propanol . Los solventes apróticos adecuados pueden incluir, a manera de ej emplo y sin limitación , los solventes orgánicos tetrahidrofurano (THF) , dimetilformamida ( DMF) , dimetilacetamida ( DMAC ) , 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona ( DMPU) , 1 , 3-dimetil-2-imidazolidinona ( DMI ) , N-metilpirrolidinona (NMP ) , formamida , N-metilacetamida , N-metilf ormamida , acetonitrilo , sulfoxido de dimetilo , propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno, hexametilfosforamida, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, propionato de etilo, 2-pentanona, o metil iso-butil cetona . Los solventes orgánicos adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, ciciohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o-, o p-xileno, octano, indano, nonano, o naftaleno. Como se usa en la presente, los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácidos orgánicos . Los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propionico, ácido butanoico , ácido metansulfónico, ácido p-toluen sulfónico, ácido bencensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido propiolico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinil acético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico. Como se usa en la presente, las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a: hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. Como se usa en la presente, las bases fuertes adecuadas incluyen, pero no se limitan a, alcóxidos, metal amidas, hidruros de metal, dialquilamidas de metal y arilaminas, en donde; los alcóxidos incluyen sales litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas de metal incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; hidruros de metal incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio y hidruro de litio; y dialquilamidas de metal incluyen sales de sodio y potasio de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, trimetilsililo y amidas substituidas de ciciohexilo. Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos . A menos de que se indique de otra manera, todas las formar quirales, diastereoméricas y racémicas se incluyen en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y los similares pueden también presentarse en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se apreciará que los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente substituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas . Los métodos sobre la manera de preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos son conocidos en el arte, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis-. Todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructuras se pretenden. La presente invención incluye todos los isótopos de los átomos presentados en los intermediarios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los .isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Cuando cualquier variable se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición cada que se presenta es independiente de su definición cada tercer presencia. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra que es substituido con 0-3 Rz, luego el grupo puede opcionalmente substituirse con hasta tres diferentes Rz . El término "substituido" como se usa en la presente, significa que cualquiera de uno o más hidrógeno en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designada no se exceda y que los resultados en la substitución sean un compuesto estable. El término "alquilo" como se usa en la presente significa que se refiere a un grupo hidrocarburo saturado el cual es de cadena recta, ramificada o ciclizada ("cicloalquilo") . Los grupos alquilo pueden ser substituidos o no substituidos con uno o más de estos hidrógenos, se reemplazan por otro grupo químico. El ejemplo de los grupos alquilo incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (por ejemplo, n-propilo y isopropilo) , butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) , ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, y similares. "Alquenilo" se refiere a grupos alquilo que tienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles. El ejemplo de los grupo alquenilo incluyen etenilo, propenilo, ciclohexenilo, y similares. "Alquinilo" se refiere a grupos alquilo que tienen uno o más enlaces carbono-carbono triples. El ejemplo de los grupos alquinilo incluye etinilo, propinilo, y similares. "Haloalquilo" se refiere a cadenas rectas, ramificadas y grupos alquil ciclilos que tienen uno o más substituyentes de halógeno. Los grupos haloalquilo incluyen CF3, C2Fs, CC13, CHC12, C2C15 y similares. El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. El ejemplo de los grupos alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi y isopropoxi), t-butoxi, y similares. "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi substituido por uno o más halógenos. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, incluyendo sistemas de anillo mono-, bi-o poli-cíclicos. El ejemplo de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y así en adelante. "Halo" o "halógeno" incluyen fluoro, cloro, bromo, y yodo. Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, incluyendo por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, y similares. Las porciones de arilo son bien conocidas y se describen, por ejemplo en Hawley' s Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R. J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997), la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los grupos arilos pueden ser substituidos o no substituidos . Los grupos "Heteroarilo" son hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos que incluyen al menos un miembro en el anillo de heteroátomos tales como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzotienil-S-óxido, 2 , 3-dihidrobenzotienil-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y similares. Los grupos heteroarilos pueden ser substituidos o no substituidos. Los grupos "heterociclilo" pueden ser saturados (esto es, no pueden contener enlaces dobles o triples) o no saturados (esto es, puede contener uno o más enlaces dobles o triples) los grupos carbociclilos en donde uno o más de los átomos de carbono formados en el anillo del grupo carbociclilo se reemplaza por un heteroátomo tal como O, S o N. Los grupos' heterociclilos pueden ser substituidos o no substituidos. Los ejemplos de los grupos heterociclilos incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, y similares. Algún ejemplo de substituyentes heterociclilos pueden incluir alquilo C?-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-Cd, alquinilo C2-Cg, halógeno, haloalquilo C?~C4, CN, OR7, SH, N02, 0CF3, S(0)nR7, COR7, C02R7, OC(0)R7, NR7C0R8, N(COR7)2, NR7CONR7R8, NR7C02R8, NR7R8, o CONR7R8, en donde R7 y R8 son como se definen arriba de conformidad al primer aspecto de la invención. Los grupos heterociclilos pueden ser substituidos con cualquier número de substituyentes tales como, por ejemplo, 0 hasta 7, 0 hasta 6, 0 hasta 5, 0 hasta 4, 0 hasta 3, 0 hasta 2, ó 0 hasta 1 substituyentes . Los compuestos preparados por los métodos descritos en la presente pueden usarse para tratar trastornos caracterizados por niveles anormales del factor de liberación de corticotropina (CRF) en mamíferos. Algunos trastornos se caracterizan por niveles anormales del factor de liberación de corticotropina incluyen trastornos del humor tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio simple, depresión recurrente, depresión inducida por el abuso en niños, depresión afectiva estacional, depresión posterior al parto, distemia, trastornos bipolares y ciclotimia; trastornos de la ansiedad que incluyen pánico, fobias, trastorno obsesivo-copulsivo, trastorno por tensión posterior traumática, y trastornos del sueño inducidos por tensión; inflamación, dolor, síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por tensión; cáncer; infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales tales como úlceras, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea e íleo posterior a la operación, e hipersensibilidad asociada con perturbaciones o tensión psicopatológica; trastornos del comer tales como anorexia y bulimia nervosa; parálisis supranuclear; esclerosis lateral amiotrófica; supresión inmune; tensión hemorrágica, episodios psicóticos inducidos por tensión; síndrome de enfermedad eutiroide; síndrome de hormona antidiarreica inadecuada (ADH) ; obesidad; esterilidad; traumas en la cabeza; trauma de la espina dorsal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia cerebral del hipocampo) ; daño neuronal excitotóxico; epilepsia; trastornos cardiovasculares incluyendo hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva; apoplejía; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por la tensión (por ejemplo, fiebres inducidas por tensión, síndrome de tensión porcino, fiebre de embarque de los bovinos; fibrilación paroxismal y disfunciones inducidas por el confinamiento en pollos, tensión por desviación en ovejas o tensión relacionada con la interacción de humanos y animales en los perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de Alzheimer; demencia por infartos múltiples; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias sobre el alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas u otras drogas) ; síntomas por el retiro del alcohol y las drogas; osteoporosis, enanismo psicosocial; hipoglicemia; pérdida del cabello; ritmo circadiano anormal; y trastornos relacionados con el ritmo circadiano anormal tales como síndrome de cambio de la zona de tiempo; trastorno efectivo estacional; patrón irregular de sueño y despertar, síndrome retrasado de fase de sueño, síndrome avanzado de fase de sueño, trastorno del despertar del sueño que no es de 24 horas, reajuste del reloj inducido por la luz, trastornos del sueño REM, hipersomnia, parasomnia, narcolepsia, enuresis nocturna, síndrome de piernas cansadas, apnea del sueño, distimia y ritmo circadiano anormal asociado con la administración crónica y el retiro de agentes antidepresivos. Así, los compuestos aquí proporcionados, debido a su antagonismo de los receptores CRF, se espera que sean útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos . Los compuestos preparados por los procesos de la presente invención pueden administrarse para tratar los trastornos de arriba por cualquiera de los medios adecuados que permitan que el compuesto se ponga en contacto al sitio de acción del compuesto, tal como un receptor CRF, en el cuerpo de un mamífero. Los compuestos pueden administrarse por cualquiera de los medios convencionales disponibles por el uso en conjunción con farmacéuticos ya sea como un agente terapéutico individual o en combinación con otros agentes terapéuticos . Los compuestos pueden administrarse solos, o en combinación con un portador farmacéutico sobre la base de la vía elegida para administración y la práctica farmacéutica estándar. La dosis del compuesto se administra varias veces dependiendo de diversos factores tales como el carácter farmacodinámico del compuesto particular, y su modo y vía de administración, la edad del receptor, peso y salud; naturaleza y grado de síntomas; tipo de tratamiento concurrente; frecuencia de tratamiento; y efecto deseado. Para el uso en el tratamiento de los trastornos o condiciones de arriba , los compuestos de esta invención pueden ser oralmente administrados diariamente a un dosis del ingrediente activo (por ej emplo, un compuesto de la fórmula I ) de alrededor de 0 . 002 hasta alrededor de 200 mg/kg del peso del cuerpo . Por ej emplo , una dosis de alrededor de 0 . 01 hasta alrededor de 10 mg/kg puede dividirse en dosis pequeñas y administrarse una hasta cuatro veces al día . Alternativamente , las formulaciones de liberación sostenida pueden ser efectivas en obtener el efecto farmacológico deseado . Las formas de dosis ( composiciones ) adecuadas para administración pueden contener desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 100 mg de ingrediente activo por unidad de dosis . En estas composiciones farmacéuticas , el ingrediente activo (por ej emplo, un compuesto de la fórmula I ) puede presentarse en una cantidad de alrededor de 0 . 5 hasta 95% por peso basado en el peso total de la composición .

El ingrediente activo (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I) puede administrarse oralmente en formas de dosis sólidas tales como cápsulas, tabletas y polvos, o en formas líquidas tales como elixires, jarabes y/o suspensiones. Los compuestos pueden también administrarse parenteralmente en formulaciones de dosis líquida estéril. Las cápsulas de gelatina pueden usarse para contener el ingrediente activo y un portador adecuado tal como, pero no se limita a, lactosa, almidón, estarato de magnesio, ácido esférico o derivados de celulosa. Los diluyentes similares pueden usarse para hacer tabletas comprimidas. Ambas tabletas y cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua del medicamento durante un periodo de tiempo. Las tabletas comprimidas pueden estar recubiertas con azúcar o recubiertas con película para ocultar cualquier sabor desagradable, o usarse para proteger los ingrediente activos de la atmósfera, o para permitir desintegración selectiva de la tableta en el tracto gastrointestinal.' Las formulaciones de dosis líquida para administración oral puede también contener agentes colorantes o saborizantes para incrementar la aceptación del paciente. Típicamente, agua, aceites farmacéuticamente aceptables, soluciones salinas, dextrosa acuosa, y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles, tales como propilen glicol o polietilen glicol, son portadores adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral pueden contener, por ejemplo, una sal soluble en agua del ingrediente activo y agentes estabilizantes adecuados. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfuro de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sea solo o en combinación, pueden actuar como agentes estabilizantes. También adecuados como agentes estabilizantes son el ácido cítrico y sus sales, y EDTA. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores tales como, por ejemplo, cloruro de benzalconio, metil o propil-parabeno y clorobutanol. Los compuestos preparados por los procesos aquí descritos se pueden también usar como reactivos o estándares en el estudio bioquímico de la función neurológica, disfunción y enfermedad. Como aquellos expertos en el arte apreciarán, se pueden hacer numerosos cambios y modificaciones para las modalidades preferidas de la invención sin alejarse del espíritu de la invención. Se pretenderá que todas las variaciones entren dentro del alcance de la invención. A través de esta especificación, diversos agrupamientos se emplean para escribir convenientemente constituyentes variables de los compuestos y grupos de varias porciones relacionadas. Se pretende específicamente que cada presentación de tales grupos a través de esta especificación incluya cada subcombinación posible de los miembros de los grupos, incluyendo los miembros individuales de los mimos. Se pretenderá que cada una de las patentes, solicitudes y publicaciones impresas mencionadas en este documento de patentes se incorporen por ello para referencia en su totalidad. EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de sal de potasio de 2- (4-metoxi-2-metilfenil) -3-oxobutironitrilo Bajo condiciones anhidras, (4~metoxi-2-metilfenil) acetonitrilo (25.0 kg, 155 moles, comercialmente disponible) y 68.3 kg de acetato de etilo se mezclaron para obtener una solución. La solución resultante se calentó a 35°C y t-butoxido de potasio en THF (100 kg, 20 % en peso, 178 moles) se agregó durante un periodo de 30 hasta 60 minutos controlando la temperatura a 35 °C. Siguiendo la adición, la masa de reacción se calentó a 45 °C y se mantiene durante 60 minutos. Al final del periodo de espera, la muestra se analizó por CLAR. La mezcla de reacción luego se enfrió a 25 °C y se combinó con 3 otros lotes para un total de 843 kg de solución.

Ejemplo 2: Preparación de semicarbazona de 2- (4-metoxi-2- etilfenil) -3-oxobutironitrilo .

Cuatro lotes de la solución preparada de conformidad con el ejemplo 1 y agua (150 kg) se combinaron. El solvente (557 kg) se destiló a partir de la mezcla a 145 mm Hg y 35°C. a continuación, se agregaron agua (1200 kg) , ácido acético (47.0 kg) clorohidrato de semicarbazida (89.0 kg, 798 moles) y IPA (475 kg) . La mezcla resultante se calentó a 25-35°C y se mantiene durante 21 horas. La reacción se monitoreó por CLAR. La forma de semicarbazona de 2- (4-metoxi~2-metilfenil) -3-oxobutironitrilo se aisló por filtración y la torta se lava con agua (2 x 250 kg) . Un total de 143 kg se aisló. La pureza fue 99.3% en peso. El rendimiento fue 93.1% de teoretical . Ejemplo 3: Preparación de amida del ácido 5-amino-4- (4- metoxi-2-metilfenil) -3-metilpirazol-l-carboxílico La semicarbazona de 2- (4-metoxi-2-metilfenil) -3- oxobutironitrilo (160 g, 615 mmol) del ejemplo 2 y N-metilpirrolidinona (NMP, 480 L) se cargó y la pasta espesa resultante se enfrió a <5°C. se agregó 1.8-Diazabicíclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 18.0 mL, 120 mmol). La masa de reacción se mantuvo a <5°C durante 1.0 hasta 1.5 horas. La conversión a la amida del ácido 5-amino-4- (4-metoxi-2-metilfenil) -3-metilpirazol-l-carboxílico se monitoreó por CLAR (típicamente mayor que 95%) . Ejemplo 4: Preparación de 8— (4-metoxi-2-metilfenil) -2 ,7- dimetilpirazolo[l ,5-a] [1,3,5] triazin-4-ol .

El ácido p-toluensulfónico (29.2 g, 154 mmol) en acetonitrilo (100 L) se agregó a la mezcla de reacción descrita en el ejemplo 3 que contiene la amida del ácido. La mezcla resultante se calentó a 85-90°C y se agregó ortoacetato de trimetilo (160 L, 1.26 mol) durante 5 minutos duro el calentamiento. La reacción se mantiene durante alrededor de 45 minutos en el rango deseado con un total de 1.5 horas de tiempo de calentamiento a partir de la iniciación del ciclo de calentamiento. El progreso de la reacción se monitoreó por CLAR. Se agregó agua (1.50 L) durante 5 minutos con una gota a temperatura hasta alrededor de 60°C. La mezcla resultante se enfrió hasta alrededor de 20°C durante 1 hora y el producto se aisló por filtración. El rendimiento fue 136 g (78.0% con una pureza de 99.5 A%) . Ejemplo 5: Preparación de bencensulf onato de N,N-bis(2- etoxietil) -8- (4-metoxi-2-metilf enil) - , 7- dimetilpirazolo [1,5-a] [1,3,5] riazin-4-amina.

El 8-(4~metoxi-2-metilfenil)-2,7-dimetilpirazolo[l,5-a] [1,3,5] triazin-4-ol del ejemplo 4 (6.50 kg, 22.5 mol), cloruro de benciltributilamonio (4.70 kg, 15.0 mol), acetonitrilo (6.50 L) y éter de metil t-butilo (26.0 L) se cargó y la pasta espesa resultante se trató con oxicloruro de fósforo (3.30 L, 34.9 mol) y N,N-diisopropiletil amina (6.00 L, 34.3 mol). La mezcla resultante se calentó a 50-55 °C y se mantiene durante alrededor de 1.5 hr tiempo al cual la reacción se completó. La solución resultante se enfrió hasta alrededor de 0°C y se trató con bis (2-metoxietil) amina (8.50 L, 57.5 mol) mientras se mantuvo la temperatura del lote <25°C. El lote se mantiene durante alrededor de 1 . 0 hora y luego se trató con una solución de hidróxido de potasio (11 . 4 kg, 203 mol ) en agua ( 78 . 0 L) y se mantiene durante 3-4 hr . Las fases se dividieron y la porción orgánica se lava con agua ( 32 . 5 L) . Se agregó éter de metil t-butilo ( 163 L) adicional y el lote se filtró para remover la materia particular. El lote se destiló bajo presión reducida para remover el agua y éter de metil t-butilo a un punto final de alrededor de 47.0 L. La solución se enfrió hasta alrededor de 0°C y se filtró para remover la materia particular. La sal se preparó por agregar primero acetonitrilo (6.11 L) al lote seguido por la adición en porciones de una solución de ácido (3.58 kg, 22.6 mol) en éter de metil t-butilo (6.50 L) con siembra. La pasta espesa resultante se permitió formar durante alrededor de 2.0 horas previo a un enfriamiento hasta alrededor de 0°C, donde el lote se mantiene durante alrededor de 30 minutos, antes de aislarse por filtración. El secado proporcionó 10.7 kg ( 83 . 8 % de la teoría ) . Ejemplo 6 : Preparación de éster de metilo del ácido 2-cloro- 5-fluoro-4-metoxi-benzoico Una solución de ácido 2-cloro-4, 5-difluoro-benzoico (15.0 kg, 99 % en peso de pureza, 77.1 moles, 1.00 eq) y dimetilformamida (0.2 kg, 2.73 moles, 0.04 eq) en tolueno (75.9 kg) se trató con cloruro de oxalilo (19.8 kg, 156.0 moles, 2.02 eq) mientras se mantuvo la temperatura a <25°C durante 2 horas. La mezcla se calentó a 50°C y se mantuvo 1 hora. A este punto, CLAR indicó que la reacción se completó. El cloruro de oxalilo restante se removió por destilación, la temperatura del recipiente se eleva desde 85 hasta 110°C reflejando el removido del cloruro de oxalilo bajo ebullición hasta que el tolueno solamente se destiló. La masa de reacción fría se transfirió a otro recipiente que contiene 25 % en peso de metóxido de sodio en metanol (50.5 kg, 233.7 moles, 3.03 eq) en metanol (90.0 La mezcla se agitó durante la noche a 25°C y se monitoreó por CLAR. El metanol se removió por destilación a 50°C/150 mmHg al vacío mientras el volumen se mantuvo por la adición de tolueno (total de 184.6 kg se agregó) . La destilación se continuo hasta que el contenido de metanol por GC fue 1.16 v/v% . La solución resultante se lavó secuencialmente (cada una de las primeras agitaciones durante 15 minutos) con agua (150.0 kg) , 1.6 % en peso de ácido clorhídrico (37.0 kg) , bicarbonato de sodio acuoso (1.85 kg de bicarbonato de sodio en 33.15 kg agua), y agua (35.0 kg) . La solución lavada se filtró a través de un filtro de cartucho de 0.2 micrones y el volumen reducido a la mitad por destilación a 50°C/150 mmHg al vacío. La mezcla se calentó a 80°C para re-disolver los sólidos que aparecen y se agregó heptano ( 68 . 0 kg) mientras se mantuvo la temperatura a 70 ° C . La mezcla espesa se enfrió a 5°C y se mantuvo durante la noche . Los cristales se colectaron por filtración, se lavaron con heptano (34.0 kg) y se secaron a 50°C/50 mmHg para proporcionar 14.4 kg (85% de rendimiento ) del producto de éster de metilo del ácido 2-cloro-5-fluoro-4-metoxi-benzoico puro . Ejemplo 7 : Conversión de éster de metilo del ácido 2-cloro-5- f luoro-4-metoxi-benzoico a (2-cloro-5-f luoro-4-metoxi-fenil) - acetonitrilo Una solución de metil 2-cloro-5-fluoro-4-metoxibenzoato (2.00 kg de 99.04 % en peso de material, 9.06 moles, Ejemplo 6) en tolueno (17.0 L) se enfrió a 13-15°C, se trató con una solución de 65% en peso de Red-Al hidruro de aluminio (bis (2-metoxietoxi) de sodio, 2.95 L, 9.83 moles, 1.08 eq) durante 1 hora mientras se mantuvo la temperatura a 13-17 °C. La muestra por CLAR en este punto establece que todo el material de partida se hace reaccionar. El Red-Al restante se apagó por la adición de acetona (40 mL) . La masa de reacción se transfirió a una solución de ácido bromhídrico 48% (19.0 L, 168 moles, 18.5 eq) previamente se enfrió a 8°C. La adición tomó 40 minutos a <50°C. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se mantuvo 30 minutos punto en el cual CLAR indicó 999:1 de 1-bromoetil- 2-cloro-5-fluoro-4-metoxibenceno a (2-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil ) metanol . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua 5 veces (2.0 L) hasta que el pH del lavado acuoso se extiende a 5. La solución se filtró a través de un filtro de cartucho para producir 18.1 kg de solución, se analizo como 13.17 % en peso l-bromometil-2-cloro-5-fluoro-4-metoxibenceno. Este intermediario se mezcló con ácido acético (195 mL, 3.4 moles, 0.36 eq.) . Una solución de cianuro de sodio (1780 g, 36.3 moles, 3.84 eq) y cloruro de benciltributil amonio (195 g, 0.63 moles, 0.07 eq) en agua (7.85 L) se agregó durante 1 minuto con agitación vigorosa. Esta mezcla se lavó con agua adicional (2.0 L) y la temperatura se ajustó a 35°C. Se agitó continuamente durante 2.5 horas y la CLAR se muestreó para indicar una relación de (2-cloro-5-fluoro-4-metoxi-fenil) -acetonitrilo hasta 1-bromometil-2-cloro-5-fluoro-4-metoxibenceno de 1999:1. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (18.5 L) . Este lote se combinó con otro lote preparado en la misma escala. La solución se concentró por evaporación rotatoria a <50°C hasta que el nivel fue ~12 L, al cuyo punto la concentración se continuó pero el nivel se mantuvo por la adición de isopropanol. Este procedimiento de concentración es continuó hasta que GC indicó que el contenido de tolueno fue 2.09% v/v. Un total de 18 L de isopropanol se requirieron. El volumen se diluyó a 16.5 L con IPA y los sólidos se disolvieron por calentamiento. La solución se enfrió a 45°C y la presión reduce a 120 mmHg para destilar isopropanol mientras se agregó agua para mantener el volumen. La temperatura se mantuvo a 45-50 °C. Un total de ~15 L de agua se cargaron durante 5 horas antes de que el análisis GC indicara que el nivel de isopropanol se redujo a 5.7%. La mezcla espesa se enfrió a temperatura ambiente durante la noche y los cristales se colectaron por filtración. La torta se lava con agua (5 L) durante varios lavados y los cristales se secaron al vacío a (25"-635 mm de vacío) durante 4 días para proporcionar 3.533 kg de 99.17% en peso de pureza (97% de rendimiento correcto) de (2-cloro-5-fluoro-4-metoxi-fenil) -acetonitrilo . Ejemplo 8: Preparación de sal HBr de 5-bromo-2-amino-6- picolina 2-am?no-6-p?col?na sal HBr de 5-bromo-2-am?no-6-p?col?na impureza de dibromo Variación 1 La 2-Amino-6-picolina (39.8 kg, 99.6 % en peso de pureza, 367 mol, 1.00 eq) se cargó en ácido acético (65.0 kg) mientras la temperatura se elevó a 60 ° C . Se cargó ácido acético ( 17 kg) adicional para lavar en la última de las picolinas y la mezcla se calentó a 35 °C hasta que la disolución ocurrió . Después de enfriarse a 18 ° C, se cargó bromuro ( 56 . 2 kg, 352 mol , 0 . 96 eq) 18±3 ° C durante 2 horas . Se cargó más ácido acético (2 . 0 kg) para lavar en el último de los bromuros . La mezcla se mantuvo a este rango de temperatura durante 1 hora y luego se enfrió a 11-15 °C . Esto se mantuvo en este rango durante 0 . 5 horas . Los sólidos se recubrieron por filtración en polipropileno y se lavaron con isopropanol (63.0 kg) para producir 69.6 kg de bromohidrato de 5-bromo-2-amino-6-pi colina húmedo (76% en peso de producto como bromohidrato) . Esto corresponde a un 54% de rendimiento. Parte de este producto se secó por los propósitos de registrar el espectro 13C RMN: 13C RMN (400 MHz, DMSO-de) d 154.1, 146.9, 112.4, 105.2, 20.1. Variación 2 La 2-Amino-6-picolina (16.0 kg, 99.6 % en peso de pureza, 147 mol, 1.00 eq) se cargó en ácido acético (35.0 kg) mientras la temperatura se mantuvo a <50°C. Se cargó ácido acético (2 kg) adicional para lavar en el último de la picolina y la mezcla se calentó a 35 °C hasta que la disolución ocurrió. Después de enfriar a 18 °C, se cargó bromuro (23.0 kg, 144 mol, 0.98 eq) a 18±3°C durante 2 horas . Se cargó más ácido acético ( 2 . 0 kg) para lavar en el último de los bromuros . La mezcla se mantuvo a este rango de temperatura durante 1 hora y se cargó agua ( 41 L) . El pH se ajusto a 4 . 0 con 30% de hidróxido de sodio y los sólidos se colectaron en una bolsa de polipropileno en un centrifugado (la recuperación adicional del producto de estos sólidos se describe a continuación) y el pH se aj ustó a 13 . 3 con 30% de hidróxido de sodio acuoso ( 75 kg) . Los sólidos se colectaron en una bolsa de polipropileno en un centrifugado y se lavaron con agua ( 50 L) . Los sólidos se combinaron por secado con aquellos recuperados como se describe a continuación . El producto adicional se recuperó por la recuperación de los sólidos que se precipitaron en el filtrado de la primera filtración descrita arriba . Estos sólidos se disolvieron en agua (30 L) y el pH se aj ustó a 13 .5 con 50% de hidróxido de sodio acuoso ( 20 . 0 kg) . Los sólidos se filtraron en una bolsa de polipropileno en un centrifugado y los sólidos se lavaron con agua (30 L) . Estos se combinaron con sal HBr de 5-bromo-2-amino-6-pi colina aislada anteriormente para secarse . Mientras tanto, la impureza de la torta de dibromo que se recolectó por la primera filtración se agitó en agua (100 L) y se filtró en una bolsa de polipropileno en un centrifugado y los sólidos se lavaron con agua (30 L) . El filtrado/lavado se recargó al reactor y el pH se ajustó a 12 . 5 con 50% de hidróxido de sodio acuoso ( 12 . 5 L) y más agua ( 150 L) . Los sólidos se filtraron en una bolsa de polipropileno en un centrifugado y los sólidos se lavaron con agua ( 60 L ) . Estos se combinaron con los sólidos de la sal HBr de 5-bromo-2-amino-6-picolina aislados anteriormente y todos se secaron juntos a 40°C durante 3 días para proporcionar 16.2 kg de los sólidos ( 95 . 6% en eso) o 56% de rendimiento . Ejemplo 9 : Conversión de la sal HBr de 5-bromo-2-amino-6- picolina a 2 , 5-dibromo-6-picolina sal HBr de 5-bromo-2-am¡no-B-picolina 2,5-d¡bromo-6-p¡colina Variación 1 El bromohidrato de 5-Bromo-2-amino-6-picolina (29.4 kg, 76.5 % en peso de pureza, 84 mol, 1.00 eq) se disolvió en 48% de ácido bromhídrico (162.0 kg, 961 mol, 11.44 eq) a >35°C. La solución se enfrió a 2°C y se cargó el bromo (43.0 kg, 269 mol, 3.20 durante 40 min. Una solución de 40% en peso de nitrito de sodio (28.9 kg, 419 mol, 4.99 eq) se cargó durante 50 minutos a -1 hasta 5°C. Los contenidos se mantuvieron 1 hora y el pH se ajustó a 13.1 usando 50% de hidróxido de sodio acuoso (120.0 kg) . Los contenidos se calentaron a 20°C durante 1 hora y se cargó tolueno (78.0 kg) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y se permitió colocar durante la noche. La fase orgánica se clarificó por filtración y se lavó dos veces con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (51.1 kg)'. Este produjo 96.0 kg de una solución de 2, 5-dibromo-6-picolina (17.3% en peso) o 79% de rendimiento.

Variación 2 La 5-Bromo-2-amino-6-picolina (7.0 kg) y bromohidrato de 5-bromo-2-amino-6-picolina (7.0 kg) (la base en el análisis de material de partida, es igual a 11 kg ó 41 mol del material de partida) se disolvieron en 48% de ácido bromhídrico (107.0 kg, 635 mol, 15.49 eq) a <35°C. La solución se enfrió a 2°C y se cargó bromuro (27.3 kg, 171 mol, 4. eq) durante 45 minutos a 0-5°C. Una solución de nitrito de sodio (8.1 kg, 117 mol, 2.86 eq) en 20 L de agua se cargó durante 1.5 horas a -1 hasta 5°C. Los contenidos se mantuvieron 1 hora y el pH se ajustó a 12.5 usando 50% de hidróxido de sodio acuoso (70.0 kg) . Los contenidos se calentaron a 20 °C durante 1 hora y los sólidos se colectaron en una bolsa de polipropileno en un centrifugado. Los sólidos se lavaron con agua (75 L) para producir 12.0 kg de 2, 5-dibromo-6-picolina húmeda, determinando 83 % en peso del producto (68% de rendimiento) . Parte de este se secó por los propósitos de registro del espectro 1H RMN: 13C RMN (400 MHz, CDC13) d 158.8, 141.9, 139.4, 126.7, 120.6, 24.7. Ejemplo 10: Conversión de 2 ,5-dibromo-6-picolina a 2-metoxi- 5-bromo-6-picolina a 2-metoxi-5-bromo-6-picolina. 2,5-d¡bromo-6-picolina 2-metoxi-5-bromo-6-p¡col¡na Una solución de 2, 5-dibromo-6-picolina (30.6 kg, 122 mol, 1.00 eq) en tolueno (154.2 kg) se secó por destilación al vacío a 40°C/75 mmHg para remover 105.7 kg del destilado para producir una solución que contiene 40 ppm de agua. Esta se mezcló con 25% en peso de metóxido de sodio en metanol (124.1 kg, 574 mol, 4.71 eq) y la mezcla se calentó a 65-75 durante 6 horas hasta que la reacción se completó (el análisis CLAR indica 1.6% del área del material de partida restante) . La mezcla se enfrió a 5°C y se cargó agua (98 L) a la mezcla seguido por t-butilmetiléter (97 kg) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 5% de salmuera (139 kg) y una vez con 20% de salmuera (165 kg) . La fase orgánica se clarificó por filtración y 51 kg se recuperaron por destilación al vacío a 40°C para producir una solución de 2-metoxi-5-bromo-6-picolina (58.4 kg) de 40.6% en peso de pureza (96% de rendimiento) . Parte de este se purificó por destilación para propósitos de registro del espectro 13C RMN: 13C RMN (400 MHz, CDC13) d 162.4, 154.4, 142.0, 111.8, 109.5, 53.6, 24.6. Ejemplo 11: Conversión de 2-metoxi-5-bromo-6-picolina a derivado de aldehido de bencilo .

Una solución de 2-metoxi-5-bromo-6-picolina (73% en peso de la solución en tolueno, 3.17 kg, 11.45 moles) en THF (18.3 L) se enfrió a -60°C y se trató con 2.5 N butil litio en hexanos (4.87 L, 12.2 mol, 1.06 eq) . Después de 0.5 h, se cargó dimetilformamida (1.76 L, 22.8 mol, 2.0 eq) . Después de 0.5 h, se cargó cloruro de amonio (1.6 kg/16.2 L agua) y las capas se separaron. La fase acuosa se re-extrajo con t-butiléter de metilo (3.3 L) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (2.5 L) . Esto fue un total de 22.4 kg de solución orgánica (7.08 % en peso) que corresponde a 92% de rendimiento de la solución. Ejemplo 12 : Conversión del derivado de aldehido a derivado de alcohol La solución del aldehido de bencilo se preparó como arriba en el ejemplo 11, se extrajo solvente bajo vacío hasta metanol a 25-35°C. Este se repitió hasta que el análisis de agua fue <0.1%. La solución final indicó menos de 7.7% del aldehido de bencilo. Esta solución se enfrió a 0°C y un 12% en peso de la solución de borohidruro de sodio (12 % en peso en 14 M de hidróxido de sodio acuoso, 660 mL, 2.9 moles, 1.10 eq) se agregó a 0-5 °C. Los componentes volátiles se evaporaron a <35°C, se agregó t-butiléter de metilo (3 L) y la evaporación continuo. El residuo se diluyó con t-butiléter de metilo (4.8 L) y agua (3.9 L) , y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo además con t-butiléter de metilo (0.8 L) . La capa orgánica combinada consiste de 6.238 kg, (25.16 % en peso AJ2153) o un 97.6% de rendimiento de la solución se baso en el análisis después del cambio del solvente . Ejemplo 13: Conversión del derivado de alcohol a derivado de cloruro La solución preparada arriba en el ejemplo 12, fue intercambiada con solvente por acetonitrilo hasta que el contenido de agua fue <400 ppm. La solución se diluyó con acetonitrilo (8.6 L) y se enfrió a 0-2°C. Se agregó cloruro de tionilo (0.78 kg, 6.6 mol, 0.64 eq) a 0-5°C. Más de los componentes volátiles se evaporaron a 25-35 °C y el residuo se disolvió en t-butiléter de metilo (4.7 L) y solución de bicarbonato de sodio saturado (4.7 L) . Se agregó bicarbonato de sodio sólido (1.41 kg) para completar la neutralización.

Las fases se separaron, se agregó más agua (12 L) a la fase acuosa y esto además se extrajo con t-butiléter de metilo (2.4 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (0.5 L) . La solución orgánica pesó 7.8 kg (16.42% en peso), correspondiente a 72.9% de rendimiento de la solución. Ejemplo 14 : Conversión del derivado de cloruro a derivado de ni rilo Alrededor de la mitad del volumen de la solución preparada arriba como se describe en el ejemplo 13 se destiló completamente y el diluyente restante con isopropanol (7.4 L) . Una solución de cianuro de sodio (1.79 kg, 36.6 moles, 4.9 eq) y yoduro de sodio (0.11 kg, 0.73 moles, 0.1 en agua (4.6 L) se cargó. La reacción se agitó hasta que LC indicó una relación de cloruro de bencilo/cianuro de bencilo de 1/100 @ 220 nm. Las capas se permitieron asentar y la capa acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (4.2 L) . Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a 35-40°C hasta sólidos cafés. Esto se disolvió en agua (1.5 L) y acetato de etilo (8.2 L) y las capas se separaron. La capa acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (2.6 L) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de 1:1 salmuera saturada más agua (1.3 L) . La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio (0.26 kg) , se filtró, y se concentró a 25-35°C. El volumen destilado por completo se reemplazó con acetato de etilo hasta que el contenido de agua fue <400 ppm. El peso de la solución orgánica fue 2.68 kg (41.3% en peso). Este corresponde a 91.4% del rendimiento de la solución. Ejemplo 15: Ensayo biológico Los compuestos preparados por los procesos de la presente invención pueden tener actividad antagonista del receptor CRF. Un compuesto se puede considerar activo si tiene un valor de menos de alrededor de 10,000 nM para la inhibición de CRF. Los valores Ki se pueden determinar por cualquier ensayo biológico adecuado, tal como, por ejemplo, el ensayo abajo descrito. Se proporciona en la presente un ejemplo de un ensayo de enlace del receptor CRFi, que se pueda usar para la evaluación de la actividad biológica de los compuestos de la presente invención. El ejemplo también incluye el aislamiento de membranas celulares que contienen receptores humanos CRFi clonados para su uso en el ensayo de enlace. El ARN mensajero se aisla del hipocampo humano por técnicas estándar. El ARN se trasncribe de forma inversa usando el oligo (dt) 12-18 y la región de codificación se amplifica por PCR a partir de los codones de inicio y de detención. El fragmento resultante por PCR fragment se clonó en el sitio EcoRV de pGEMV, de donde se recuperó el inserto al usar Xhol + Xbal y se clonó en los sitios Xhol + Xbal del vector pm3ar (la cual contiene un promotor de CMV promoter, el empalme SV40 "t" y las señales tempranas poli A, un origen de replicación viral de Epstein-Barr, y un marcador de selección a higromicina) . El vector de expresión resultante, denominado phchCRFR se transfecta en células 293EBNA, y se seleccionan las células que retienen el episoma en presencia de higromicina 400 µM. Las células que sobreviven a 4 semanas de selección en higromicina se acumulan, se adaptan para el crecimiento en suspensión y se usan para generar las memebranas para el ensayo de enlace descrito a continuación. Luego se centrifugan alícuotas individuales que contienen aproximadamente 1 x 108 células suspendidas para formar un peletizado y congelarse. Para el ensayo de enlace, el peletizado congelado antes descrito que contiene células 293EBNA transfectadas con receptores, se homogeniza en 10 mL de solución amortiguadora de tejidos enfriada con hielo (solución amortiguadora 50 mM HEPES, pH 7.0, que contiene 10 mM de MgCl2, 2 mM de EGTA, 1 µg/1 de aprotinina, 1 µg/1 de leupeptina y 1 µg/ml de pepstatina) . Se centrifuga el homogeneizado a 40,000 x g por 12 min y se vuelve a homogeneizar el peletizado resultante en 10 mL de solución amortiguadora de tejidos. Después de otra centrifugación a 40,000 x g por 12 min, se vuelve a suspender el peletizado hasta una concentración de proteínas de 360 µg/ml para usarse en el ensayo.

Los ensayos de enlace se efectúan en placas de 96 pozos ; cada pozo tiene una capacidad de 300 µl . A cada pozo se agregan 50 µl de diluciones del fármaco de prueba ( concentración final de los fármacos en el intervalo desde 10~10 hasta 10~5 M) . lOOµl de 125I-ovino-CRF (125I-o-CRF) ( concentración final 150 pM) y 150µl del homgeneizado de células antes descrito . Luego se dejaron incubar las placas a temperatura ambiente durante 2 horas antes de filtrar al incubado sobre filtros GF/F filters (pre-en juagados con 0.3% de polietilenimina) al usar un cosechador adecuado de células . Los filtros se enjuagan 2 veces con solución amortiguadora de ensayo enfriada con hielo antes de retirar los filtros individuales y evaluarlos por radiactividad en un contador gamma. Las curvas de inhibición del enlace de 125I-o-CRF a las membranas celulares a diversas diluciones del fármaco de prueba, se analizan por el programa iterativo de ajuste de curvas LIGAND Munson, et al . , Anal. Biochem. , 1980, 107, 220, el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, el cual proporciona valores de Ki para inhibición que luego se usan para evaluar la actividad biológica. Otros ensayos in vitro para la determinación de la actividad del antagonista del receptor CRFi de los compuestos actuales se describen, por ej emplo, en Endocrinology, 1985 , 116 , 1653 y en Peptides , 1985 , 10 , 179 , cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. La actividad de enlace del receptor de los compuestos también se puede evaluar de acuerdo con los métodos descritos en Grigoriadis, et al., Biochemical, Pharmacological, and Autoradiographic Methods to Study Corticotropin-Releasing Factor Receptors. Methods in Neurosciences, Vol. 5,1991, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Ejemplo 16: Inhibición de la Actividad de la Adenilato Ciclasa Estimulada por CRF. La actividad de los compuestos actuales, se puede estudiar por la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa estimulada por CRF, la cual se puede efectuar como se describe por Battaglia, et al., Synapse, 1987, I, 572, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los ensayos se llevan a cabo a 37 °C por 10 min en 200 mL de solución amortiguadora que contiene 100 mM de Tris-Cl (pH 7.4 a 37 °C), 10 mM de MgCl2, 0.4 mM EGTA, 0.1% BSA, mM isobutilmetilxantina (IBMX) , 250 unidades/ml de fosfocreatina cinasa, 5 mM de fosfato de creatina, 100 mM de guanosina 5'-trifosfato, 100 nM de oCRF, péptidos antagonistas (rango de concentración de 10~9 a 10~6 M) y 0.8 mg de tejido con peso húmedo original (aproximadamente 40-60 mg de proteína) . Las reacciones se iniciaron por la adición de 1 mM ATP/32PJATP (aproximadamente 2-4 mCi/tubo) y finalizaron por la adición de 100 mL de 50 mM Tris-HCL, 45 mM ATP y dodecil sulfato de sodio al 2%. Con objeto de observar la recuperación de cAMP, lµl de [3H]cAMP (aproximadamente 40,000 dpm) se agregan a cada tubo previo a la separación. La separación de [32P] cAMP de [32P]ATP se efectúa por la elución secuencial sobre columnas Dowex y alúmina. Ejemplo 17 : Ensayo biológico In vivo La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención, se puede evaluar al usar cualquiera de los ensayos biológicos disponibles y aceptados dentro del arte. Los ejemplos de ensayos biológicos in vivo para la prueba de la actividad ansiolítica de los compuestos incluyen la "prueba de bebida con castigo" (Vogel, et al., Psychopharmacologia, 1971, 21, 1, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) ; "prueba de laberinto con más elevación" (Pellow, et al., J. Neurosci. Methods, 1985, 14, 149, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) ; "liberación de norepinefriña cortical inducida por tensión" (Funk, et al., Brain Res., 1996, 741, 220, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad); "prueba de luz y obscuridad" (Misslin, et al., Behav. Process, 1989, 8, 119, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) ; "prueba de cuatro placas" (Boissier, et al., Eur. J. Pharmacol., 1968, 4, 145, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) ; y la "batería de pruebas de defensa del ratón" (Griebel, et al., Aggress. Behav., 1997, 23, 19, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) . Los compuestos se pueden probar en cualquier especie de roedor o mamífero pequeño. Los ejemplos de ensayos biológicos in vivo para la prueba de actividad del tipo antidepresora de los compuestos incluyen, la "prueba de nado forzado" (Porsolt, et al., Nature, 1977, 266, 730, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) t la "prueba CMS" (Willner, et al., Clin. Neuropharmacol . , 1992, 15 (compl. 1), 550A, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) . Otros modelos útiles para la prueba de los compuestos por su actividad ansiolítica o antidepresiva se detallan en Berridge, et al., Brain Research Reviews, 1990, 15, 71, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los modelos para probar la actividad de los compuestos para otras indicaciones son bien conocidos en el arte . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (139)

Reivindicasiones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula caracterizado porque: Ar es fenilo o piridilo substituido con 0 hasta 5 R3; cada R1 y R2 es, independientemente, H, alquilo (C?-C8) , o alcoxialquilo (Ci-Ce) ; cada R3 es, independientemente, H, halo, CN, nitro, alquilo (C?-C ) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C?~C4) , o haloalcoxi (C1-C4) ; y cada RA y RB es, independientemente, alquilo (C1-C4) ; que comprende : (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula III:

IH con POX3 en presencia de una amina, seleccionada de diisopropiletilamina, dietilfenilamina, diisopropilanilina, dietilanilina, diisopropilisobutilamina, tribencila ina, trifenilamina, triclorohexilamina, o dietilisopropilamina en donde X es halo, por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de la Fórmula II: y; ?? (b) poner en contacto el compuesto de la Fórmula II con NHR-'R2 por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula I . 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es Cl .

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la amina es diisopropiletilamina.

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque NHR1R2 es

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RA es metilo.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RB es metilo.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (b) se puede llevar a cabo en presencia de una sal de amonio.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la sal de amonio es cloruro de benciltrietílamonio, cloruro de benciltributilamonio, o cloruro de metiltrialquil (C8-C?0) amonio.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la sal de amonio es cloruro de benciltributilamonio .

10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (b) se lleva a cabo en la presencia de solvente orgánico.

11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente orgánico comprende uno o más de éter metil t-butilo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, tolueno o 1-clorobutano.

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente orgánico es una mezcla de acetonitrilo y éter de metil t-butilo.

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (a) se llevó a cabo a una temperatura de alrededor de 50 hasta alrededor de 70°C.

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula II no se aisla previo a la puesta en contacto de la etapa (b) .

15. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar es 2-metil-4-metoxifenilo; R1 es metoxietilo; R2 es metoxietilo; RA es metilo; y RB es metilo.

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar es 2-cloro-5-fluoro-4-metoxif enilo; R1 es H; R2 es pent-3-ilo; RA es metilo; y RB es metilo.

17. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar es 2-metil-6-metoxipirid-3-ilo; R1 es H; R2 es but-2-ilo; RA es metilo; y RB es metilo.

18. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula III se preparó por (c) poner en contacto un compuesto de la fórmula IV: Con (RA)C(OR4), en donde R4 es alquilo (Cx-C4) , por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de la Fórmula III.

19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R4 es metilo.

20. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque RA es metilo.

21. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque RB es metilo.

22. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (c) se llevó a cabo en la presencia de ácido o base.

23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (c) se llevó a cabo en la presencia de ácido.

24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el ácido es ácido p-toluensulfónico.

25. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (c) se llevó a cabo en la presencia de solvente orgánico.

26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el solvente orgánico comprende 1-metil- 2-pirrolidinona .

27. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (c) se llevó a cabo a una temperatura de alrededor 40 hasta alrededor de 100°C.

28. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de la fórmula IV se preparó por (d) poner en contacto un compuesto de la fórmula V: V con base por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula IV.

29. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la base es 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBÜ) .

30. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (d) se llevó a cabo en un solvente orgánico.

31. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el solvente orgánico comprende 1-metil- 2-pirrolidinona .

32. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (d) se llevó a cabo a una temperatura de alrededor de 0 hasta alrededor de 30 °C.

33. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto de la fórmula V se preparó por (e) poner en contacto un compuesto de la fórmula VI: en donde Y es un metal alcalino o Z Z , en donde Z1 es halo y Z2 es metal alcalinotérreo, con semicarbazida, o sal de adición acida de los mismos, por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula VI .

34. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque Y es K.

35. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (e) se llevó a cabo a un pH desde alrededor de 3 hasta alrededor de 5.

36. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (e) se llevó a cabo en la presencia de ácido.

37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el ácido es ácido acético.

38. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (e) se llevó a cabo en un solvente acuoso.

39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el solvente acuoso comprende alcohol.

40. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el alcohol es alcohol isopropílico.

41. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (e) se llevó a cabo a una temperatura de alrededor de 20 hasta alrededor de 40°C.

42. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto de la fórmula VI se preparó por (f) poner en contacto un compuesto de la fórmula VII: NC-^ Ar VII con un reactivo de adición que tiene la fórmula: O R B;A. O.R1 en donde : cada RB y Rc es, independientemente, alquilo (C_-C4); en presencia de (t-BuO)Y por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula VII.

43. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque Y es K.

44. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (f) se llevó a cabo a alrededor de 30 hasta alrededor 50°C.

45. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II: p caracterizado porque: Ar es fenilo o piridilo substituido con 0 hasta 5 R3; X es hale- cada R3 es independientemente H, halo, CN, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (Ca-C4) , haloalquilo (C1-C4) o haloalcoxi (C?-C ) ; y cada RA y RB es independientemente alquilo (C?-C4) ; que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula III : ip con POX3 en presencia de una amina, seleccionada de diisopropiletilamina, dietilfenilamina, diisopropilanilina, dietilanilina, diisopropilisobutilamina, tribencilamina, trifenilamina, triciclohexilamina o dietilisopropilamina por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de la Fórmula II.

46. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque X es Cl .

47. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la amina es diisopropiletilamina.

48. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en la presencia de sal de amonio.

49. El proceso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la sal de amonio es cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltributilamonio, o cloruro de metiltrialquil (C8-C?0) amonio .

50. El proceso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la sal de amonio es cloruro de benciltributilamonio.

51. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en un solvente orgánico.

52. El proceso de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el solvente orgánico comprende uno o más éter de metil t-butilo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, tolueno o 1-clorobutano .

53. El proceso de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el solvente orgánico es una mezcla de acetonitrilo y éter de metil t-butilo.

54. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo a una temperatura de alrededor de 50 hasta alrededor de 70°C.

55. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Ar es 2-metil-4-metoxifenilo, 2-cloro-5-fluoro-4-metoxifenilo, o 2-metil-6-metoxipirid-3-ilo .

56. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III : caracterizado porque: Ar es fenilo o piridilo substituido con 0 hasta 5 R3; cada R3 es independientemente H, halo, CN, nitro, alquilo ( L-C4) , alcoxi ( _-C4) , haloalquilo (C?-C) o haloalcoxi (C?-C4) ; y cada RA y RB es independientemente alquilo (C1-C4) ; que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula IV: con (RA)C(OR4), en donde R4 es alquilo (C1-C4) , por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar un compuesto de la Fórmula III.

57. El proceso de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R4 es metilo.

58. El proceso de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque RA es metilo.

59. El proceso de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque RB es metilo.

60. El proceso de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en la presencia de un ácido o base.

61. El proceso de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en la presencia de un ácido.

62. El proceso de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el ácido es ácido p-toluensulfónico.

63. El proceso de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en la presencia de un solvente orgánico.

64. El proceso de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el solvente orgánico comprende 1-metil-2-pirrolidinona .

65. El proceso de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo a una temperatura de alrededor de 40 hasta alrededor de 100°C.

66. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula

IV caracterizado porque ?r es fenilo o piridilo substituido con 0 hasta 5 R3; cada R3 es independientemente H, halo, CN, nitro, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C?-C4) o haloalcoxi (C?~C ) ; y RB es alquilo (C?-C4) ; que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula V:

V en donde RB es alquilo (C?-C4) con 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula IV. 67. El proceso de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en un solvente orgánico. 68. El proceso de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el solvente orgánico comprende 1-metíl-2-pirrolidinona .

69. El proceso de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo a una temperatura de alrededor de 0 hasta alrededor de 30 °C.

70. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula V: caracterizado porque: V Ar es fenilo o piridilo substituido con 0 hasta 5 R3; cada R3 es independientemente H, halo, CN, nitro, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C4) , haloalquilo (C1-C4) o haloalcoxi (C1-C4) ; y RB es alquilo (C1-C4) ; que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula VI : VI en donde Y es un metal alcalino o Z1Z2, en donde Z1 es halo y Z2 es metal alcalinotérreo, con semicarbazida, o sal de adición acida de los mismos, por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula VI.

71. El proceso de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque Y es K.

72. El proceso de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque RB es metilo.

73. El proceso de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo a un pH desde alrededor de 3 hasta alrededor de 5.

74. El proceso de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en la presencia de un ácido.

75. El proceso de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el ácido es ácido acético.

76. El proceso de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en un solvente acuoso.

77. El proceso de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el solvente acuoso comprende alcohol.

78. El proceso de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque el alcohol es alcohol isopropílico.

79. El proceso de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo a una temperatura de alrededor de 20 hasta alrededor de 40°C.

80. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula VI: VI caracterizado porque : Y es K; Ar es fenilo o piridilo substituido con 0 hasta 5 R3; cada R3 es independientemente H, halo, CN, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) o haloalcoxi (C1-C4) ; y RB es alquilo (C_-C4) ; que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula VII : VII con un reactivo de adición que tiene la fórmula: en donde : cada RB y Rc es, independientemente, alquilo (C1-C4) ; en presencia de (t-BuO)Y por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula VI.

81. El proceso de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el reactivo de adición es acetato de etilo .

82. El proceso de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo a alrededor de 30 hasta alrededor de 50°C.

83. Un compuesto de la fórmula II o fórmula III: II m caracterizado porque: Ar es 2-metil-4-metoxifenilo, 2-cloro-5-fluoro-4-metoxifenilo, o 2-metil-6-metoxipirid-3-ilo . X es Cl; y cada RA y RB es metilo.

84. Un compuesto de la fórmula IV, V ó VI : IV V VI caracterizado porque: Y es un metal alcalino o Z1Z2, en donde: Z1 es halo; y Z2 es un metal alcalinotérreo; Ar es fenilo o piridilo substituido con 0 hasta 5 R3; cada R3 es, independientemente, H, halo, CN, nitro, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C?-C4) , o haloalcoxi (C1-C4) ; y cada RA y RB es metilo.

85. El proceso de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque Ar es 2-metil-4-metoxifenilo, 2-cloro-5-fluoro-4-metoxifenilo, o 2-metil-6-metoxipirid-3-ilo.

86. El proceso de conformidad con la reivindicación 84, de la fórmula VI, caracterizado porque Y es K.

87. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula VIII: vm en donde cada A1, A2, A3, A4 y A5 es, independientemente, F, Cl, Br, alquilo (C_-C4) , haloalquilo (C_L-C4) , alcoxi (Ca- C4) , o haloalcoxi; caacterizado porque comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula IX: IX con cianuro en presencia de un ácido por un tiempo y baj o condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIII .

88 . El proceso de conformidad con la reivindicación 87 , caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en la presencia de una sal de amonio .

89 . El proceso de conformidad con la reivindicación 88 , caracterizado porque la sal de amonio es una sal de benciltrialquilamonio .

90 . El proceso de conformidad con la reivindicación 88 , caracterizado porque la sal de amonio es cloruro de benciltributilamonio .

91 . El proceso de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el cianuro se proporciona como cianuro de sodio.

92 . El proceso de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque previo al poner en contacto el compuesto de la fórmula IX, se disolvió en un solvente orgánico y la sal de cianuro y amonio se disolvieron en solvente acuoso .

93. El proceso de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en un sistema de dos fases.

94. El proceso de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque A1 es Cl, A2 es H, A3 es metoxi, A4 es F y A5 es H.

95. El proceso de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el ácido es ácido acético.

96. El proceso de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el compuesto de la fórmula IX se preparó por (b) al poner en contacto un compuesto de la fórmula X: X con HBr por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula IX.

97. El proceso de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el compuesto de la fórmula X se preparó por (c) al poner en contacto un compuesto de la fórmula XI: XI con agente reductor por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula X.

98. El proceso de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque el agente reductor es hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio de sodio (Red-Al).

99. El proceso de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (c) se llevó a cabo en un solvente orgánico.

100. El proceso de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el solvente orgánico es tolueno.

101. El proceso de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (c) se llevó a cabo a una temperatura de alrededor de 10 hasta alrededor de 20°C.

102. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula caracterizado porque comprende (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula XII: con metóxido por un tiempo y baj o condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XI .

103 . El proceso de conformidad con la reivindicación 102 , caracterizado porque el metóxido se disolvió en metanol .

104 . El proceso de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque el compuesto de la fórmula XII se preparó por (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula XIII : con cloruro de or un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XII .

105. El proceso de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (b) se llevó a cabo en la presencia de dimetilformamida (DMF) .

106 . El proceso de conformidad con la reivindicación 104 , caracterizado porque la puesta en contacto de la etapa (b ) se llevó a cabo en la presencia de tolueno .

107 . Un compuesto de la fórmula VIII , IX ó X : vip ix x caracterizado porque A1 es Cl, A2 es H, A3 es metoxi, A4 s F y A5 es H.

108. Un compuesto de la fórmula XI

109. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula XIV:

XIV en donde cada B1, B2, B3, y B4 es, independientemente, F, Cl, Br, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , alcoxi (C?~C4) , o haloalcoxi (C?-C4) . caracterizado porque comprende ( a) poner en contacto un compuesto de la fórmula XV :

XV con cianuro por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XIV. 110. El proceso de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque el cianuro se proporciona como cianuro de sodio. 111. El proceso de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque la puesta en contacto se llevó a cabo en la presencia de una sal de yoduro.

112. El proceso de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque B1 es H, B2 es H, B3 es metoxi y B4 es metilo. 113. El proceso de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque el compuesto de la fórmula XV se preparó por (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula XVI:

XVI con un agente de cloración por un tiempo y baj o condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XV.

114 . El proceso de conformidad con la reivindicación 113 , caracterizado porque el agente de cloración es cloruro de mesilo (MsCl ) .

115 . El proceso de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque B1 es H, B2 es H, B3 es metoxi y B4 es metilo.

116. El proceso de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el coitpuesto de la fórmula XVI se preparó por (c) poner en contacto un compuesto de la fórmula XVII : xvp con un agente reductor por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XVI .

117. El proceso de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el agente reductor es NaBH4.

118. El proceso de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque B1 es H, B2 es H, B3 es metoxi, y B4 es metilo.

119. El proceso de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el compuesto de la fórmula XVII se preparó por (d) poner en contacto un compuesto de la fórmula XVIII: con n-BuLi seguido por un reactivo de formilación por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XVII.

120. El proceso de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el reactivo de formilación es dimetilformamida (DMF) .

121. El proceso de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque B1 es H, B2 es H, B3 es metoxi, y B4 es metilo.

122. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula XIX: ?.?. caracterizado porque: B4 es F, Cl, Br, alquilo ( ^d ) , haloalquilo (C?-C4) , alcoxi (C1-C4) , o haloalcoxi (C?-C4) ; y B5 es alquilo (C1-C4) ; que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula XX: XX con B50~ por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XIX.

123. El proceso de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque B5 es metilo.

124. El proceso de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque B4 es metilo.

125. El proceso de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque el compuesto de la fórmula XX se preparó por (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula XXI: XXI o sal de adición acida del mismo, con nitrito y Br2 en presencia de ácido por un tiempo y baj o condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XX .

126 . El proceso de conformidad con la reivindicación 125 , caracterizado porque B4 es metilo .

127 . El proceso de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el nitrito se proporciona como NaN02.

128 . El proceso de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el ácido es HBr.

129. El proceso de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el coitpuesto de la fórmula XXI se preparó por (c) poner en contacto un compuesto de la fórmula XXII : xxp con Br2 en presencia de ácido por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el coitpuesto de la Fórmula XXI .

130 . El proceso de conformidad con la reivindicación 129 , caracterizado porque B4 es metilo .

131 . El proceso de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque el ácido es ácido acético.

132. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula XX en donde B4 es F, Cl, Br, alquilo (C?-C4) , haloalquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C4) , o haloalcoxi (C?-C4) , caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula XXI o sal de adición acida del mismo, con nitrito y Br2 en presencia de ácido por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XX.

133. El proceso de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque B4 es metilo.

134. El proceso de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque el nitrito se proporciona como NaN02.

135. El proceso de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque el ácido es HBr.

136. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula XXI: en donde B es F, Cl, Br, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C?~C4) , alcoxi (C?~C4) , o haloalcoxi (Cy-Cj) , caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula XXII: XXII con Br en presencia de ácido por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de la Fórmula XXI .

137 . El proceso de conformidad con la reivindicación 136 , caracterizado porque B4 es metilo .

138 . El proceso de conformidad con la reivindicación 136 , caracterizado porque el ácido es ácido acético .

139 . Un compuesto de la fórmula XIV o XV : caracterizado porque B1 es H, B2 es H, B3 es metoxi, y B4 s metilo.