RU2006121075A - Способ получения пиразоло[1,5-альфа]-1,3,5-триазина - Google Patents

Способ получения пиразоло[1,5-альфа]-1,3,5-триазина Download PDF

Info

Publication number
RU2006121075A
RU2006121075A RU2006121075/04A RU2006121075A RU2006121075A RU 2006121075 A RU2006121075 A RU 2006121075A RU 2006121075/04 A RU2006121075/04 A RU 2006121075/04A RU 2006121075 A RU2006121075 A RU 2006121075A RU 2006121075 A RU2006121075 A RU 2006121075A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
interaction
methyl
carried out
Prior art date
Application number
RU2006121075/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Джэймс П. ШЕРБИН (US)
Джэймс П. ШЕРБИН
Шон К. ПЭК (US)
Шон К. Пэк
Джаан А. ПЕСТИ (US)
Джаан А. Пести
Роберт Е. ЮЛ (US)
Роберт Е. ЮЛ
Кеннет С. МакНАЛТИ (US)
Кеннет С. МакНалти
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us)
Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us), Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us)
Publication of RU2006121075A publication Critical patent/RU2006121075A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Claims (139)

1. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000001
где Ar представляет собой фенил или пиридил, замещенный от 0 до 5 R3;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил или (C1-С6)алкоксиалкил;
каждый R3 независимо представляет собой Н, галоген, CN, нитро, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкил или (С1-С4)галогеналкокси; и
каждый RA и RB независимо представляет собой (С1-С4)алкил; включающий
(а) взаимодействие соединения формулы III:
Figure 00000002
с РОХ3 в присутствии амина, выбранного из диизопропилэтиламина, диэтилфениламина, диизопропиланилина, диэтиланилина, диизопропилизобутиламина, трибензиламина, трифениламина, трициклогексиламина, или диэтилизопропиламина, где Х представляет собой галоген, в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы II
Figure 00000003
(b) взаимодействие указанного соединения формулы II с NHR1R2 в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы I.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что Х представляет собой Cl.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный амин представляет собой диизопропилэтиламин.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный NHR1R2 представляет собой
Figure 00000004
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что RA представляет собой метил.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что RB представляет собой метил.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (b) проводят в присутствии аммонийной соли.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанная аммонийная соль представляет собой бензилтриэтиламмоний хлорид, бензилтрибутиламмоний хлорид или метилтриалкилхлорид(С8-С10) аммония.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанная аммонийная соль представляет собой бензилтрибутиламмоний хлорид.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию указанного взаимодействия (b) проводят в присутствии органического растворителя.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанный органический растворитель включает один или более из трет-бутилметилового эфира, ацетонитрила, изопропилацетата, толуола или 1-хлорбутана.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанный органический растворитель представляет собой смесь ацетонитрила и трет-бутилметилового эфира.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (а) проводят в интервале температур от около 50°С до около 70°С.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II не выделяют до взаимодействия на стадии (b).
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что
Ar представляет собой 2-метил-4-метоксифенил;
R1 представляет собой метоксиэтил;
R2 представляет собой метоксиэтил;
RA представляет собой метил; и
RB представляет собой метил.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что
Ar представляет собой 2-хлор-5-фтор-4-метоксифенил;
R1 представляет собой Н;
R2 представляет собой пент-3-ил;
RA представляет собой метил; и
RB представляет собой метил.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что
Ar представляет собой 2-метил-6-метоксипирид-3-ил;
R1 представляет собой Н;
R2 представляет собой бут-2-ил;
RA представляет собой метил; и
RB представляет собой метил.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы III получают путем (с) взаимодействия соединения формулы IV
Figure 00000005
с (RA)C(OR4), где R4 представляет собой (С1-С4)алкил, в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы III.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что R4 представляет собой метил.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что RA представляет собой метил.
21. Способ по п.18, отличающийся тем, что RB представляет собой метил.
22. Способ по п.18, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (с) проводят в присутствии кислоты или основания.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (с) проводят в присутствии кислоты.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что кислота представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту.
25. Способ по п.18, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (с) проводят в присутствии органического растворителя.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что органический растворитель включает 1-метил-2-пирролидинон.
27. Способ по п.18, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (с) проводят в интервале температур от около 40°С до около 100°С.
28. Способ по п.18, отличающийся тем, что соединение формулы IV получают путем (d) взаимодействия соединения формулы V
Figure 00000006
с основанием в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы IV.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что основание представляет собой 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU).
30. Способ по п.28, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (d) проводят в органическом растворителе.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что органический растворитель включает 1-метил-2-пирролидинон.
32. Способ по п.28, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (d) проводят в интервале температур от около от 0°С до около 30°С.
33. Способ по п.28, отличающийся тем, что соединение формулы V получают путем (е) взаимодействия соединения формулы VI
Figure 00000007
где Y представляет собой щелочной металл или Z1 Z2, где Z1 представляет собой галоген и Z2 представляет собой щелочно-земельный металл с семикарбазидом или его кислотно-аддитивной солью, в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы VI.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что Y представляет собой К.
35. Способ по п.33, отличающийся тем, что стадию контактирования (е) проводят при значении рН от около 3 до около 5.
36. Способ по п.33, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (е) проводят в присутствии кислоты.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что кислота представляет собой уксусную кислоту.
38. Способ по п.33, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (е) проводят в водном растворителе.
39. Способ по п.38, отличающийся тем, что водный растворитель включает спирт.
40. Способ по п.39, отличающийся тем, что спирт представляет собой изопропиловый спирт.
41. Способ по п.33, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (е) проводят в интервале температур от около 20°С до около 40°С.
42. Способ по п.33, отличающийся тем, что соединение формулы VI получают путем (f) взаимодействия соединения формулы VII
Figure 00000008
с дополнительным реагентом формулы
Figure 00000009
где каждый RB и RC независимо представляет собой (С1-С4)алкил; в присутствии (трет-BuO)Y в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы VI.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что Y представляет собой К.
44. Способ по п.42, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (f) проводят в интервале температур от около 30°С до около 50°С.
45. Способ получения соединения формулы II
Figure 00000003
где Ar представляет собой фенил или пиридил, замещенный от 0 до 5 R3;
Х представляет собой галоген;
каждый R3 независимо представляет собой Н, галоген, CN, нитро, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкил или (С1-С4)галогеналкокси; и
каждый RA и RB независимо представляет собой (С1-С4)алкил; включающий взаимодействие соединения формулы III
Figure 00000002
с РОX3 в присутствии амина, выбранного из диизопропилэтиламина, диэтилфениламина, диизопропиланилина, диэтиланилина, диизопропилизобутиламина, трибензиламина, трифениламина, трициклогексиламина или диэтилизопропиламина в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы II.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что Х представляет собой Cl.
47. Способ по п.45, отличающийся тем, что амин представляет собой диизопропилэтиламин.
48. Способ по п.45, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии аммонийной соли.
49. Способ по п.48, отличающийся тем, что аммонийная соль представляет собой бензилтриэтиламмоний хлорид, бензилтрибутиламмоний хлорид или метилтриалкиламмоний(С8-С10) хлорид.
50. Способ по п.48, отличающийся тем, что аммонийная соль представляет собой бензилтрибутиламмоний хлорид.
51. Способ по п.45, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в органическом растворителе.
52. Способ по п.51, отличающийся тем, что органический растворитель включает один или более из трет-бутилметилового эфира, ацетонитрила, изопропилацетата, толуола или 1-хлорбутана.
53. Способ по п.51, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой смесь ацетонитрила и трет-бутилметилового эфира.
54. Способ по п.45, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в интервале температур от около 50°С до около 70°С.
55. Способ по п.45, отличающийся тем, что Ar представляет собой 2-метил-4-метоксифенил, 2-хлор-5-фтор-4-метоксифенил или 2-метил-6-метоксипирид-3-ил.
56. Способ получения соединения формулы III
Figure 00000002
где Ar представляет собой фенил или пиридил, замещенный от 0 до 5 R;
каждый R3 независимо представляет собой Н, галоген, CN, нитро, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкил или (С1-С4)галогеналкокси; и
каждый RA и RB независимо представляет собой (С1-С4)алкил; включающий взаимодействие соединения формулы IV
Figure 00000005
с (RA)C(OR4), где R4 представляет собой (С1-С4)алкил, в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы III.
57. Способ по п.56, отличающийся тем, что R4 представляет собой метил.
58. Способ по п.56, отличающийся тем, что RA представляет собой метил.
59. Способ по п.56, отличающийся тем, что RB представляет собой метил.
60. Способ по п.56, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии кислоты или основания.
61. Способ по п.60, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии кислоты.
62. Способ по п.61, отличающийся тем, что кислота представляет собой n-толуолсульфоновую кислоту.
63. Способ по п.56, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии органического растворителя.
64. Способ по п.63, отличающийся тем, что органический растворитель включает 1-метил-2-пирролидинон.
65. Способ по п.56, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в интервале температур от около 40°С до около 100°С.
66. Способ получения соединения формулы IV
Figure 00000005
где Ar представляет собой фенил или пиридил, замещенный от 0 до 5 R3;
каждый R3 независимо представляет собой Н, галоген, CN, нитро, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкил или (С1-С4)галогеналкокси; и
RB представляет собой (С1-С4)алкил;
включающий взаимодействие соединения формулы V
Figure 00000010
где RB представляет собой (С1-С4)алкил с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-еном (DBU) в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы IV.
67. Способ по п.66, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в органическом растворителе.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что органический растворитель включает 1-метил-2-пирролидинон.
69. Способ по п.66, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в интервале температур от около от 0°С до около 30°С.
70. Способ получения соединения формулы V
Figure 00000011
где Ar представляет собой фенил или пиридил, замещенный от 0 до 5 R3;
каждый R3 независимо представляет собой Н, галоген, CN, нитро, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкил или (С1-С4)галогеналкокси; и
RB представляет собой (С1-С4)алкил;
включающий взаимодействие соединения формулы VI
Figure 00000012
где Y представляет собой щелочной металл или Z1Z2, где Z1 представляет собой галоген и Z2 представляет собой щелочно-земельный металл с семикарбазидом, или его кислотно-аддитивной солью, в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение Формулы VI.
71. Способ по п.70, отличающийся тем, что Y представляет собой К.
72. Способ по п.70, отличающийся тем, что RB представляет собой метил.
73. Способ по п.70, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при значении рН от около 3 до около 5.
74. Способ по п.70, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии кислоты.
75. Способ по п.74, отличающийся тем, что кислота представляет собой уксусную кислоту.
76. Способ по п.70, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в водном растворителе.
77. Способ по п.76, отличающийся тем, что водный растворитель включает спирт.
78. Способ по п.77, отличающийся тем, что спирт представляет собой изопропиловый спирт.
79. Способ по п.70, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в интервале температур от около 20°С до около 40°С.
80. Способ получения соединения формулы VI
Figure 00000013
где Y представляет собой К;
Ar представляет собой фенил или пиридил, замещенный от 0 до 5 R3;
каждый R3 независимо представляет собой H, галоген, CN, нитро, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкил или (С1-С4)галогеналкокси; и
RB представляет собой (С1-С4)алкил;
включающий взаимодействие соединения формулы VII
Figure 00000014
с дополнительным реагентом формулы
Figure 00000009
где каждый RB и RC независимо представляет собой (С1-С4)алкил; в присутствии (трет-BuO)Y в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы VI.
81. Способ по п.80, отличающийся тем, что дополнительный реагент представляет собой этилацетат.
82. Способ по п.80, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в интервале температур от около 30°С до около 50°С.
83. Соединение формулы II или III
Figure 00000015
где Ar представляет собой 2-метил-4-метоксифенил, 2-хлор-5-фтор-4-метоксифенил или 2-метил-6-метоксипирид-3-ил;
Х представляет собой Cl; и
каждый RA и RB представляет собой метил.
84. Соединение формулы IV, V, или VI
Figure 00000016
где Y представляет собой щелочной металл или Z1Z2, где
Z1 представляет собой галоген; и
Z2 представляет собой щелочно-земельный металл;
Ar представляет собой фенил или пиридил, замещенный от 0 до 5 R3;
каждый R3 независимо представляет собой Н, галоген, CN, нитро, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкил или (С1-С4)галогеналкокси; и
каждый RA и RB представляет собой метил.
85. Соединение по п.84, где Ar представляет собой 2-метил-4-метоксифенил, 2-хлор-5-фтор-4-метоксифенил или 2-метил-6-метоксипирид-3-ил.
86. Соединение по п.84 формулы VI, где Y представляет собой К.
87. Способ получения соединения формулы VIII
Figure 00000017
где каждый А1, А2, А3, А4 и А5 независимо представляет собой F, Cl, Br, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)галогеналкокси;
включающий: (а) взаимодействие соединения формулы IX
Figure 00000018
с цианидом в присутствии кислоты в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы VIII.
88. Способ по п.87, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии аммонийной соли.
89. Способ по п.88, отличающийся тем, что аммонийная соль представляет собой бензилтриалкиламмонийную соль.
90. Способ по п.88, отличающийся тем, что аммонийная соль представляет собой бензилтрибутиламмоний хлорид.
91. Способ по п.87, отличающийся тем, что цианид вводят как цианид натрия.
92. Способ по п.87, отличающийся тем, что до контактирования соединение формулы IX растворяют в органическом растворителе и цианид и аммонийную соль растворяют в водном растворителе.
93. Способ по п.92, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в двухфазной системе.
94. Способ по п.87, отличающийся тем, что А1 представляет собой Cl, А2 представляет собой Н, А3 представляет собой метокси, А4 представляет собой F и А5 представляет собой Н.
95. Способ по п.87, отличающийся тем, что кислота представляет собой уксусную кислоту.
96. Способ по п.87, отличающийся тем, что соединение формулы IX получают путем (b) взаимодействия соединения формулы X
Figure 00000019
с HBr в течение времени и в условиях, способных обеспечить указанное соединение Формулы IX.
97. Способ по п.96, отличающийся тем, что соединение Формулы Х получают путем (с) взаимодействия соединения формулы XI
Figure 00000020
с восстанавливающим агентом в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы X.
98. Способ по п.97, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид (Красный Al).
99. Способ по п.97, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (с) проводят в органическом растворителе.
100. Способ по п.99, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой толуол.
101. Способ по п.97, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (с) проводят в интервале температур от около 10°С до около 20°С.
102. Способ получения соединения формулы XI
Figure 00000021
включающий (а) взаимодействие соединения формулы XII
Figure 00000022
с метилатом в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XL.
103. Способ по п.102, отличающийся тем, что метилат растворяют в метаноле.
104. Способ по п.102, отличающийся тем, что соединение формулы XII получают путем (b) взаимодействия соединения формулы XIII
Figure 00000023
с оксалилхлоридом в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XII.
105. Способ по п.104, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (b) проводят в присутствии диметилформамида (ДМФА).
106. Способ по п.104, отличающийся тем, что стадию взаимодействия (b) проводят в присутствии толуола.
107. Соединение формулы VIII, IX, или X
Figure 00000024
где А1 представляет собой Cl, А2 представляет собой Н, А3 представляет собой метокси, А4 представляет собой F и А5 представляет собой Н.
108. Соединение формулы XI
Figure 00000025
109. Способ получения соединения формулы XIV
Figure 00000026
где каждый В1, В2, В3 и В4 независимо представляет собой F, Cl, Br, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)галогеналкокси; включающий (а) взаимодействие соединения формулы XV
Figure 00000027
с цианидом в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XIV.
110. Способ по п.109, отличающийся тем, что цианид вводят как цианид натрия.
111. Способ по п.109, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии иодида.
112. Способ по п.109, отличающийся тем, что В1 представляет собой Н, В2 представляет собой Н, В3 представляет собой метокси и В4 представляет собой метил.
113. Способ по п.109, отличающийся тем, что соединение Формулы XV получают путем (b) взаимодействия соединения формулы XVI
Figure 00000028
с хлорирующим агентом в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XV.
114. Способ по п.113, отличающийся тем, что хлорирующий агент представляет собой мезилхлорид (MsCl).
115. Способ по п.113, отличающийся тем, что В1 представляет собой Н, В2 представляет собой Н, В3 представляет собой метокси и В4 представляет собой метил.
116. Способ по п.113, отличающийся тем, что соединение формулы XVI получают путем (с) взаимодействия соединения формулы XVII
Figure 00000029
с восстанавливающим агентом в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XVI.
117. Способ по п.116, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой NaBH4.
118. Способ по п.116, отличающийся тем, что В1 представляет собой Н, В2 представляет собой Н, В3 представляет собой метокси и В4 представляет собой метил.
119. Способ по п.116, отличающийся тем, что соединение формулы XVII получают путем (d) взаимодействия соединения формулы XVIII
Figure 00000030
с n-BuLi, с последующим взаимодействием с формилирующим реагентом в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XVII.
120. Способ по п.116, отличающийся тем, что формилирующий реагент представляет собой диметилформамид (ДМФА).
121. Способ по п.119, отличающийся тем, что В1 представляет собой Н, В2 представляет собой Н, В3 представляет собой метокси и В4 представляет собой метил.
122. Способ получения соединения формулы XIX
Figure 00000031
где B4 представляет собой F, Cl, Br, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)галогеналкокси; и
B5 представляет собой (С1-С4)алкил;
включающий (а) взаимодействие соединения формулы XX
Figure 00000032
с В5O- в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XIX.
123. Способ по п.122, отличающийся тем, что В5 представляет собой метил.
124. Способ по п.122, отличающийся тем, что В4 представляет собой метил.
125. Способ по п.122, отличающийся тем, что соединение формулы XX получают путем (b) взаимодействия соединения формулы XXI
Figure 00000033
или его кислотно-аддитивной соли с нитритом и Br2 в присутствии кислоты в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XX.
126. Способ по п.125, отличающийся тем, что В4 представляет собой метил.
127. Способ по п.125, отличающийся тем, что нитрит вводят в виде NaNO2.
128. Способ по п.125, отличающийся тем, что кислота представляет собой HBr.
129. Способ по п.125, отличающийся тем, что соединение формулы XXI получают путем (с) взаимодействия соединения формулы XXII
Figure 00000034
с Br2 в присутствии кислоты в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XXI.
130. Способ по п.129, отличающийся тем, что В4 представляет собой метил.
131. Способ по п.129, отличающийся тем, что кислота представляет собой уксусную кислоту.
132. Способ получения соединения формулы XX
Figure 00000032
где В4 представляет собой F, Cl, Br, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)галогеналкокси;
включающий взаимодействие соединения формулы XXI
Figure 00000033
или его кислотно-аддитивной соли с нитритом и Br2 в присутствии кислоты в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XX.
133. Способ по п.132, отличающийся тем, что В4 представляет собой метил.
134. Способ по п.132, отличающийся тем, что нитрит вводят как NaNO2.
135. Способ по п.132, отличающийся тем, что кислота представляет собой HBr.
136. Способ получения соединения формулы XXI
Figure 00000033
отличающийся тем, что В4 представляет собой F, Cl, Br, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)галогеналкокси;
включающий взаимодействие соединения формулы XXII
Figure 00000035
с Br2 в присутствии кислоты в течение времени и в условиях, способных обеспечить соединение формулы XXI.
137. Способ по п.136, отличающийся тем, что В4 представляет собой метил.
138. Способ по п.136, отличающийся тем, что кислота представляет собой уксусную кислоту.
139. Соединение формулы XIV или XV
Figure 00000036
где В1 представляет собой Н, В2 представляет собой Н, В3 представляет собой метокси и В4 представляет собой метил.
RU2006121075/04A 2003-11-25 2004-11-19 Способ получения пиразоло[1,5-альфа]-1,3,5-триазина RU2006121075A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52505003P 2003-11-25 2003-11-25
US60/525,050 2003-11-25
US10/985,236 US7208596B2 (en) 2003-11-25 2004-11-10 Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
US10/985,236 2004-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2006121075A true RU2006121075A (ru) 2008-01-10

Family

ID=34636532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006121075/04A RU2006121075A (ru) 2003-11-25 2004-11-19 Способ получения пиразоло[1,5-альфа]-1,3,5-триазина

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7208596B2 (ru)
EP (1) EP1706408A2 (ru)
JP (1) JP2007512360A (ru)
KR (1) KR20060116208A (ru)
AR (1) AR046851A1 (ru)
AU (1) AU2004293435A1 (ru)
BR (1) BRPI0416821A (ru)
CA (1) CA2546652A1 (ru)
IL (1) IL175753A0 (ru)
MX (1) MXPA06005482A (ru)
NO (1) NO20062943L (ru)
PE (1) PE20051045A1 (ru)
RU (1) RU2006121075A (ru)
TW (1) TW200529827A (ru)
WO (1) WO2005051954A2 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208596B2 (en) * 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
JPWO2011093352A1 (ja) 2010-01-27 2013-06-06 武田薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
JP2015525202A (ja) 2012-05-03 2015-09-03 ノバルティス アーゲー グレリン受容体アゴニストとしての２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル誘導体のｌ−リンゴ酸塩およびその結晶形態

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910907A (en) 1973-07-09 1975-10-07 Icn Pharmaceuticals Pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines
US4824834A (en) 1986-10-31 1989-04-25 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Pyrazolotriazine compounds
DE3722072A1 (de) 1987-07-01 1989-01-12 Schering Ag 6,7-dihydro-pyrazolo(1,5-a)(1,3,5) triazin-2-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider und pflanzenwuchsregulierender wirkung
JP2691317B2 (ja) 1989-08-25 1997-12-17 株式会社大塚製薬工場 ４―ヒドロキシ―８―（３―低級アルコキシ―４―フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５―ａ〕―１，３，５―トリアジン光学活性体の塩類及びその製造方法
US5484760A (en) 1990-12-31 1996-01-16 Monsanto Company Herbicide antidotes as safeners for reducing phytotoxicity resulting from synergistic interaction between herbicides and other pesticides
AU667575B2 (en) 1992-10-20 1996-03-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed pyrazole derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor
CN1088574A (zh) 1992-12-24 1994-06-29 中国科学院化学研究所 2,6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法
AU747708B2 (en) 1996-07-24 2002-05-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6124289A (en) 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
CA2263566C (en) 1996-08-28 2003-09-09 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
EP1013647B1 (de) * 1998-12-21 2002-11-27 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von N-(Amino-4,6-dihalogenpyrimidin)-formamiden
PL354982A1 (en) 1999-09-30 2004-03-22 Neurogen Corporation Amino substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
JP2001302658A (ja) 2000-04-18 2001-10-31 Showa Denko Kk ３−イソクロマノン類の製造方法
EE05433B1 (et) * 2001-03-13 2011-06-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butlamino)-2,7-dimetl-8-(2-metl-6-metoksprid-3-l)[1,5-a]prasolo-1,3,5-triasiin, selle farmatseutiliselt vastuv?etavad eelravimid v?i farmatseutiliselt vastuv?etavad soolad ning nende kasutamine
US7208596B2 (en) * 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW200529827A (en) 2005-09-16
KR20060116208A (ko) 2006-11-14
IL175753A0 (en) 2006-09-05
WO2005051954A3 (en) 2005-11-17
EP1706408A2 (en) 2006-10-04
PE20051045A1 (es) 2005-12-29
US7442792B2 (en) 2008-10-28
CA2546652A1 (en) 2005-06-09
MXPA06005482A (es) 2006-08-11
WO2005051954A2 (en) 2005-06-09
JP2007512360A (ja) 2007-05-17
US20050143380A1 (en) 2005-06-30
AR046851A1 (es) 2005-12-28
NO20062943L (no) 2006-08-25
BRPI0416821A (pt) 2007-03-06
US20070161790A1 (en) 2007-07-12
AU2004293435A1 (en) 2005-06-09
US7208596B2 (en) 2007-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006121075A (ru) Способ получения пиразоло[1,5-альфа]-1,3,5-триазина
JP2005533804A5 (ru)
RU2009105669A (ru) Способ получения 3-замещенных 2-амино-5-галогенбензамидов
CA2408914A1 (en) Novel triazolo pyrimidine compounds
CA2084490C (en) Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
KR850008668A (ko) 프탈라지논 유도체의 제조방법
RU2009148884A (ru) Способ получения пиразолов
RU2006117349A (ru) Антагонисты аденозиновых рецепторов а2в
EP0492444B1 (en) Novel synthesis of pyrazole dyes
RU2570422C2 (ru) Способ получения дитиинтетракарбоксидиимидов
RU2002123334A (ru) Производные дибензол (B, F) азепина и их получение
BG65127B1 (bg) Метод за получаване на пестицидни междинни продукти
RU2008106461A (ru) Способы получения производных пиразол-о-гликозида и новых промежуточных соединений для применения в указанных способах
KR840007000A (ko) 약리학적으로 활성인 신규의 피라졸로피리딘류의 제조방법
JP4452420B2 (ja) 新規化合物
JP6994498B2 (ja) ３－アミノ－１－（２，６－二置換フェニル）ピラゾール類を調製する方法
EA200200519A1 (ru) Способ получения инсектицидных производных фенилгидразина
KR100187475B1 (ko) 1-아릴-4-옥소 피롤로(3,2-c)퀴놀린 유도체의 제조방법
US6562979B1 (en) Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds
JP4174127B2 (ja) ７−アゾリル−１ｈ−ピラゾロ−トリアゾール類の製造方法
Kuzueva et al. Synthesis of 2-arylhydrazones of aliphatic fluorine-containing 1, 2, 3-tricarbonyl compounds and their reactions with dinucleophiles
JP4166859B2 (ja) ２−アミノピロール誘導体及びその製造方法
Hirota et al. Reactivities of 6-Amino-1, 3-dimethyl-5-thioformyluracil toward Nucleophiles and Its Application to Synthesis of Pyrido [2, 3-d] pyrimidines
JP2841143B2 (ja) ７−アゾリル−１Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ｂ〕−１，２，４−トリアゾール類の製造方法
JPH0782252A (ja) イミド酸エステル化合物及びｎ−ピラゾリルアミドオキシム化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20080118