ITMI20091149A1 - Procedimento per la preparazione di sitagliptin - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI SITAGLIPTINâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di (2R)-4-osso-4-[3-(trifluorometil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]-7(8H)-pirazinil]-1-(2,4,5-trifluorofenil)-2-butanammina e di intermedi utili nella sua sintesi.
STATO DELLA TECNICA
(2R)-4-osso-4-[3-(trifluorometil)-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]-7(8H)-pirazinil]-1-(2,4,5-trifluorofenil)-2-butanammina, ovvero Sitagliptin, avente formula (I), Ã ̈ impiegato sotto forma di sale fosfato monoidrato nella cura del diabete mellito di Tipo II
CF3
F N
N N N
NH2O
F
F
(I)
Sitagliptin à ̈ noto da US 6,699,871 che ne descrive la sintesi in accordo allo Schema, sotto riportato. In particolare, il β-amminoacido protetto di formula (A) viene condensato con un’ammina di formula (B) in presenza di carbodiimmidi (EDC), idrossibenzotriazolo (HOBT), diisopropiletilammina (DIPEA) e dimetilformammide (DMF) per ottenere un composto
P
NHOH N N
N<EDC, HOBT, DIPEA, DMF>
Ar N
OH o altri coupling peptidici
(A)(B)CF3
P NH O
Ar
N N deprotezione
N (I)
N
(C)
CF3
Schema
di formula (C), che mediante deprotezione della funzione amminica viene convertito in Sitagliptin di formula (I).
US 6,699,871 descrive pure la preparazione del composto β-amminoacidico (A) e del cloridrato dell’ammina (B). In particolare, la preparazione del composto β-amminoacidico (A) à ̈ effettuata a partire dal corrispondente α-amminoacido mediante reazione di omologazione di Arndt-Eistert col diazometano, reagente tossico ed esplosivo. Tale procedimento risulta difficilmente applicabile su scala industriale a causa dell’elevato costo degli intermedi impiegati e per i problemi di sicurezza che implica l’uso del diazometano.
WO 2005/097733 e WO 2006/081151 descrivono la preparazione del composto di formula (I) per idrogenazione catalitica stereoselettiva di una β-ammino acrilamide.
Anche questo tipo di procedimento soffre di alcuni importanti problemi di applicabilità industriale, a causa dell’elevato costo degli intermedi impiegati quali l’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico e il 2,2-dimetil-1,3-diossan-4,6-dione (acido di Meldrum). Inoltre l’idrogenazione stereoselettiva catalitica della β-ammino acrilamide à ̈ effettuata impiegando sofisticati e delicati complessi di Rh(I) in presenza di costosi leganti difosfinici, che di fatto ne impediscono l’applicabilità su scala industriale.
Come si può notare, questi procedimenti o fanno uso di reagenti tossici e pericolosi quali diazometano, o partono da materie prime di preparazione difficile e costosa oppure prevedono complessi sistemi catalitici con conseguente notevole aggravio sui costi. Esiste pertanto la necessità di un’ulteriore via di sintesi che fornisca Sitagliptin, o un suo sale, ad elevata purezza sia enantiomerica che chimica, a partire da materie prime di basso costo.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
È stato ora trovato un procedimento che permette di ottenere Sitagliptin, o un suo sale, a partire da materie prime poco costose e con metodologie sicure e riproducibili. Pertanto, il procedimento della presente invenzione risulta maggiormente vantaggioso quando applicato su scala industriale rispetto a quelli attualmente utilizzati.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), o un suo sale, in forma anidra o idrata,
CF3
F N
N
N N
NH2O
F
F
(I)
comprendente la conversione di un composto di formula (IIa) oppure di formula (II), o un loro sale,
F
F COX O F COX O N N N N N
F N N
F N CF3CF3(IIa) (II)
dove X Ã ̈ idrogeno, idrossi, C1-C8alchile, C1-C4alcossi, arile, ammino, N3oppure alogeno, in un composto di formula (I); e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, o viceversa.
Un gruppo C1-C8alchile può essere lineare o ramificato ed à ̈ preferibilmente un gruppo C1-C6alchile, più preferibilmente un gruppo C1-C4alchile in particolare metile, etile, isopropile.
Un gruppo C1-C4alcossi, che può essere lineare o ramificato, à ̈ ad esempio metossi, etossi o isopropossi.
Un gruppo arile à ̈ ad esempio fenile o naftile, preferibilmente fenile. Un gruppo alogeno à ̈ ad esempio cloro o bromo.
Un sale di un composto di formula (I), (II) oppure (IIa) Ã ̈ tipicamente un suo sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio il sale fosfato, in forma anidra o idrata, preferibilmente in forma monoidrata.
Un composto di formula (II) può essere sia in forma racema che in forma enantiomericamente pura a configurazione assoluta (R) o (S), avente rispettivamente formula (IIa) e (IIb) qui sotto riportata
F F
COX O
F
COX O N N
N
F N N N
N CF F N
3
CF3(IIa) (IIb)
dove X Ã ̈ come sopra definito.
I composti di formula (II), (IIa) e (IIb), sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione. Sono preferiti i composti di formula (II), e in particolare di formula (IIa), in cui X Ã ̈ idrossi.
Un composto di formula (IIa), in cui X à ̈ N3, può essere, ad esempio, convertito in un composto di formula (I) via riarrangiamento di Curtius, ad ottenere un intermedio isocianato di formula (III) o carbammato di formula (IV),
F F F COOR
NCO O F1
HN O N N N N N
F N N
F N CF3CF3
(III) (IV)
dove R1Ã ̈ un gruppo C1-C4alchile lineare o ramificato
che possono essere non isolati, e loro successiva idrolisi a dare il composto di formula (I).
La reazione di riarrangiamento può essere condotta in un solvente, scelto ad esempio tra un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, tipicamente tetraidrofurano o diossano o metil-tertbutil etere; un solvente clorurato, tipicamente diclorometano; un solvente apolare tipicamente toluene, un estere, ad esempio acetato di etile, acetato di isopropile, acetato di butile, un chetone, ad esempio acetone, metil etil chetone, metil isobutil chetone, o miscele di due o più solventi.
A riarrangiamento completo l’isocianato intermedio può essere idrolizzato, ad esempio per trattamento con acqua, ad ottenere il composto di formula (I).
La reazione di idrolisi può essere condotta a pH neutro o acido.
In alternativa la stessa reazione di Curtius può essere condotta in uno o più dei solventi, coma sopra definiti, preferibilmente toluene, in presenza di acqua a pH neutro o acido.
In alternativa la reazione di riarrangiamento di Curtius può essere anche condotta in un solvente alcolico, in particolare un C1-C4alcanolo, lineare o ramificato, preferibilmente metanolo, etanolo o isopropanolo, ad ottenere un intermedio di formula (III), che si converte in un composto di formula (IV), dove R1à ̈ un gruppo C1-C4alchile lineare o ramificato, che può essere eventualmente isolato, e che per successiva idrolisi dà un composto di formula (I).
F F COOR F F1
NCO O HN O
N N N N N N
F N F N
CF3CF3
(III) (IV)
Sia il riarrangiamento di Curtius, che la reazione di idrolisi, sopra descritte, possono essere effettuate in un intervallo di temperatura compreso tra i 20°C e la temperatura di riflusso del solvente.
Un composto di formula (IIa), in cui X à ̈ NH2, può essere, ad esempio, convertito in un composto di formula (I) mediante reazione di degradazione di Hofmann, in accordo a metodi noti. La reazione può essere condotta per trattamento con un reagente in grado di fornire ioni alogeno in stato di ossidazione (I), preferibilmente ioni ipobromito o ipoclorito.
Tale reagente à ̈ ad esempio un sale ipoclorito o ipobromito con un catione di un metallo alcalino, preferibilmente sodio o potassio, o con un catione organico quale ad esempio un alchilammonio. L’ipoclorito e l’ipobromito possono essere preparati disciogliendo cloro o bromo molecolari in un’opportuna soluzione acquosa basica, oppure impiegando reagenti in grado di sviluppare in situ, in ambiente basico, cloro o bromo molecolare, ad esempio N-bromosuccinimmide.
Se desiderato, la reazione di Hofmann può essere condotta impiegando una soluzione acquosa di ipobromito o ipoclorito, come sopra definiti, basica per la presenza di un idrossido di un metallo alcalino, isolando direttamente il composto di formula (I).
Se desiderato, la reazione di Hofmann può essere condotta impiegando una soluzione alcolica basica, ad esempio per la presenza di un’ammina terziaria o di un C1-C4alcossido di un metallo alcalino, e isolando l’intermedio carbammato di formula (IV), come prima definito, che per idrolisi dà il composto di formula (I).
Un C1-C4alcossido di un metallo alcalino à ̈ preferibilmente un sale di sodio o potassio, ad esempio sodio o potassio metossido o etossido.
Un’ammina terziaria, può essere ad esempio 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), oppure 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano (DABCO).
Un composto di formula (IIa), in cui X à ̈ idrossi, può essere convertito in un composto di formula (I) per trattamento con difenilfosforilazide (DPPA) e per successiva idrolisi.
La reazione può essere condotta in un solvente, scelto ad esempio tra un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, tipicamente tetraidrofurano o diossano o metil tertbutil etere; un solvente clorurato, tipicamente diclorometano; un solvente apolare tipicamente toluene; un estere, ad esempio acetato di etile, acetato di isopropile; un chetone, ad esempio acetone, metil etil chetone, metil isobutil chetone; o una miscela di due o più di detti solventi. Preferibilmente la reazione può essere condotta in diclorometano, toluene, tetraidrofurano; più preferibilmente in diclorometano.
Un composto di formula (II) dove X à ̈ idrossi, ammino oppure N3può essere convertito in un composto di formula (I), o un suo sale, ad esempio in accordo ai metodi sopra riportati per la conversione di un corrispondente composto di formula (IIa) in un composto di formula (I).
Preferibilmente un composto di formula (II), dove X Ã ̈ idrossi, ammino oppure N3, Ã ̈ prima convertito in un composto di formula (Ia) racemo,
CF3
F N
N
N N
NH2O
F
F
(Ia)
e successivamente risolto in un composto di formula (I).
La conversione può essere effettuata ad esempio in accordo ai metodi sopra riportati per la conversione di un composto di formula (IIa) in un composto di formula (I).
La risoluzione di un composto di formula (Ia) racemo in un composto di formula (I) può essere effettuata in accordo a metodi noti, ad esempio mediante l’uso di un acido otticamente attivo.
La conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, o la conversione di un suo sale nella base libera, può essere ottenuta in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (I), cioà ̈ Sitagliptin, così ottenuto ha una purezza uguale o maggiore al 99%, in particolare uguale o maggiore al 99,9%.
Sitagliptin con un tale grado di purezza può essere utilizzato per la preparazione di un suo sale, ad esempio fosfato monoidrato, avente lo stesso grado di purezza.
La purezza enantiomerica di Sitagliptin, come ottenuta in accordo all’invenzione, à ̈ uguale o maggiore al 99,0%. Tale purezza può essere opzionalmente aumentata fino ad esempio al 99,9% mediante tecniche note all’esperto del ramo, ad esempio per cristallizzazione.
La dimensione dei cristalli di Sitagliptin, come ottenibili in accordo alla presente invenzione, à ̈ caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 10 e 250 µm. Se desiderato tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Un composto di formula (II) in cui X à ̈ idrossi può essere preparato ad esempio mediante idrolisi e decarbossilazione di un composto di formula (V)
F
CO2R1<O>
N N<CO>2<R>1N
FN
CF3
(V)
dove ciascuno di R1, essendo uguali o diversi, Ã ̈ C1-C4alchile lineare o ramificato. Preferibilmente i gruppi R1sono uguali e sono metile o etile.
L’idrolisi e la successiva decarbossilazione di un composto di formula (V) possono essere effettuate ad esempio trattando una sua soluzione in un C1-C4alcanolo, ad esempio metanolo o etanolo, con una soluzione acquosa di un idrossido di un metallo alcalino, preferibilmente sodio o potassio, e riportando a pH acido la miscela così ottenuta. Preferibilmente la sequenza di idrolisi-decarbossilazione può essere condotta riscaldando ad una temperatura compresa tra circa 25°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Un composto di formula (II), in cui X à ̈ idrossi, così preparato à ̈ in forma racema.
Un composto di formula (IIa) oppure (IIb), in cui X à ̈ idrossi può essere ottenuto per risoluzione del composto di formula (II), in cui X à ̈ idrossi, in accordo a metodi noti. Ad esempio, tale risoluzione può essere effettuata mediante cristallizzazione di un sale diastereoisomerico ottenuto per trattamento di un composto di formula (II), dove X à ̈ idrossi, con un’ammina otticamente attiva, come ad esempio (+) o (-) feniletilammina o (+) o (-) naftiletilammina o un alcaloide quale ad esempio brucina, cinconina oppure cinconidina, secondo la nota metodica della risoluzione via sali diastereoisomerici.
Un composto di formula (II), (IIa) e (IIb) in cui X, essendo come sopra definito, à ̈ diverso da idrossi, può essere preparato a partire da un composto di formula (II), (IIa) e (IIb) dove X à ̈ idrossi, in accordo a metodi noti nell’arte.
Un composto di formula (V) può essere preparato mediante alchilazione di un composto di formula (VI)
COOR1
CH2
COOR1
(VI)
dove ciascuno di R1Ã ̈ come definito sopra, con un elettrofilo di formula (VII) e (VIII)
F
O
F
Q
N N N
Y N
F CF3
(VII) (VIII)
dove Y Ã ̈ un gruppo formile o un gruppo CH2Z, dove Z Ã ̈ un gruppo uscente; e Q Ã ̈ un alogeno, come ad esempio cloro o bromo; ed in presenza di una base.
Un gruppo uscente à ̈ ad esempio mesilato, tosilato, p-nosilato, o-nosilato oppure un alogeno, ad esempio cloro o bromo; preferibilmente un alogeno, più preferibilmente cloro o bromo.
Una base può essere ad esempio un idruro o un C1-C4alcossido di un metallo alcalino, preferibilmente sodio; oppure una ammina terziaria, ad esempio 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN) oppure 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano (DABCO).
I composti di formula (VII) sono commercialmente disponibili o preparabili con metodiche note. I composti di formula (VIII) possono essere preparati a partire dall’ammina di formula (B) di cui allo schema, in un solo passaggio con metodiche note ad esempio mediante l’impiego di reagenti alchilanti, quali cloro acetilcloruro o bromo acetilcloruro.
Gli elettrofili di formula (VII) e (VIII) possono essere fatti reagire singolarmente con il composto di formula (VI), isolando i rispettivi intermedi di monoalchilazione di formula (IX) e (X),
F CO2R1O
F
CO2R1CO2R1N N
N
CO2R1N
F CF3
(IX) (X)
dove R1à ̈ come definito sopra; oppure essere addizionati in sequenza portando all’isolamento del solo prodotto di dialchilazione di formula (V).
Alternativamente l’intermedio di formula (V) può essere preparato per condensazione di Knoevenagel tra un composto di formula (VII) dove Y à ̈ un gruppo formile ed un composto di formula (VI), come prima definito, successiva idrogenazione dell’intermedio insaturo di formula (XI)
F
F
CO2R1
CO2R1
F
(XI)
dove R1à ̈ come sopra definito, e alchilazione del composto di formula (IX) così ottenuto con un elettrofilo di formula (VIII), come prima definito.
La reazione di idrogenazione può essere condotta in un solvente organico o acquoso in presenza di un catalizzatore di idrogenazione, preferibilmente a base di palladio e in presenza di idrogeno molecolare o di un reagente in grado di sviluppare idrogeno in situ.
I composti di formula (V) sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1: Sintesi di 2-(2,4,5-trifluorobenzilidene)malonato di dietile di formula (XI, R1=Et)
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo 2,4,5-trifluorobenzaldeide (4,0 g, 24,5 mmoli) e malonato di dietile (4,0 ml, 25,8 mmoli) in toluene (20 ml) si aggiungono, sotto agitazione, piperidina (200 ml, 2,0 mmoli), acido benzoico (150 mg, 1,2 mmoli) e Na2SO4(6,0 g). Si lascia agitare la sospensione a 110°C per 10 h. Al termine della reazione si riporta la sospensione a temperatura ambiente, si filtra e si lava il filtrato con 100 ml di acqua, 50 ml di HCl 1N, 50 ml di una soluzione satura di NaHCO3ed infine con 50 ml di acqua (pH neutro). La fase organica à ̈ concentrata a pressione ridotta e si ottengono 8,5 g di prodotto grezzo. Si purifica il prodotto mediante cromatografia flash (eluente: esano/diclorometano 6:4). Il prodotto (4,2 g, 13,9 mmoli, 57% di resa) à ̈ un olio giallo.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 7.75 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 4.35 (2 x q, 4H), 1.30 (2 x t, 6H).
Ms (EI) = 302.
Esempio 2: Sintesi di 2-(2,4,5-trifluorobenzil)malonato di dietile di formula (IX, R=Et)
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo 2-(2,4,5-trifluorobenzilidene)malonato di dietile (3,1 g, 10,3 mmoli) in etanolo (50 ml) si aggiunge, sotto agitazione, 5% di Pd/C (2,4 g, 0,49 mmoli). Si scalda la sospensione a 80°C e si aggiunge in circa 20 minuti una soluzione ottenuta sciogliendo NaHCO2(2,1 g, 30,9 mmoli) in acqua (15 ml). Al termine dell’aggiunta si lascia agitare a 80°C per 30 minuti. Al termine della reazione si riporta la sospensione a temperatura ambiente, si filtra su celite lavando i solidi con metanolo (50 ml). Si concentra il filtrato, si aggiungono 30 ml di acetato di etile e si separano le fasi. Si anidrifica la fase organica con Na2SO4e si filtra. Si evapora il solvente a pressione ridotta. Il prodotto (2,2 g, 7,2 mmoli, 70% di resa) à ̈ un olio giallo.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 7.09-7.00 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 4.17 (q, 4H), 3.64 (t, 1 H), 3.17 (d, 2 H), 1.23 (t, 6H). Ms (EI) = 304.
Esempio 3: Sintesi di 2-[2-osso-2-(3-trifluorometil-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]-7(8H)pirazinil)etil]-2-(2,4,5-trifluorobenzil)malonato di dietile di formula (V, R1= Et)
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo 2-(2,4,5-trifluorobenzil)malonato di dietile (215 mg, 0,71 mmoli) in tetraidrofurano (5 ml), in atmosfera di N2e sotto agitazione, si aggiungono NaH al 60% (44 mg, 1,10 mmoli) ed una soluzione ottenuta sciogliendo 7-cloroacetil-3-trifluorometil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (200 mg, 0,74 mmoli) in tetraidrofurano (5 ml). Si lascia agitare la soluzione a 25°C per 22 h. Al termine della reazione si aggiungono 10 ml di acqua, si concentra il solvente organico e si aggiungono 10 ml di acetato di etile; si separano le fasi, si estrae la fase acquosa con 2x10 ml di acetato di etile e si anidrifica la fase organica con solfato di sodio. Si filtra e si evapora il solvente a pressione ridotta. Si purifica il prodotto mediante cromatografia flash (eluenti: diclorometano/metanolo 97:3 → diclorometano/metanolo/ 94:6). Il prodotto (220 mg, 0,41 mmoli, 58% di resa) à ̈ un solido giallo chiaro.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 6.92-6.68 (m, 2H), 5.04 (bs,1H), 4.88 (bs, 1H), 4.23 (q, 4H), 4.18-3.91 (bs, 4H), 3.52 (bs, 1H), 3.47 (bs, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.27 (t, 6H). Ms (ESI+) = 538.16
Esempio 4: Sintesi di acido 4-osso-2-(2,4,5-trifluorobenzil)-4-(3-trifluorometil-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]-7(8H)-pirazinil)butirrico di formula (II, X= idrossi)
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo KOH (53 mg, 0,94 mmoli) in acqua (2 ml) si aggiunge una soluzione di 2-[2-oxo-2-(3-trifluorometil-5,6-diidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7-il)etil]-2-(2,4,5-trifluorobenzil) malonato di dietile (200 mg, 0.37 mmoli) in etanolo (7 ml). Si scalda la soluzione risultante a 80°C per 5 h. A fine reazione si aggiunge una soluzione di HCl al 37% fino a pH = 2, si concentra il solvente e si diluisce con acetato di etile. Si estrae la fase acquosa con 2x10 ml di acetato di etile, si anidrifica la fase organica con Na2SO4, si filtra e si evapora il solvente a pressione ridotta.
Ms (ESI+) = 437.08.
Esempio 5: Sintesi 3-trifluorometil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina di formula (B)
Si sospende 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina cloridrato (1,0 g, 4,4 mmoli) in toluene (10 ml) e si aggiungono, sotto vigorosa agitazione, acqua (1 ml) ed una soluzione di NaOH al 30% (3 ml). Dopo 10 minuti si separano le fasi, si estrae la fase acquosa con 3x10 ml di acetato di etile, si anidrifica la fase organica con Na2SO4. Si filtra e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il prodotto (830 mg, 4,3 mmoli, 98% di resa) Ã ̈ un olio giallo e lo si utilizza nel passaggio successivo senza ulteriori purificazioni.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 4.19 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.27 (t, 3H).
Esempio 6: Sintesi 7-cloroacetil-3-trifluorometil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina di formula (VIII, Q = cloro)
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo 3-trifluorometil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina (830 mg, 4,3 mmoli) e trietilammina (750 ml, 5,4 mmoli) in toluene (15 ml) a -10°C, sotto agitazione ed in atmosfera di N2, si aggiunge in circa 20 minuti una soluzione ottenuta sciogliendo cloroacetil cloruro (400 ml, 4,9 mmoli) in toluene (5 ml). Si lascia agitare la soluzione ad una temperatura compresa tra 0°C e -5°C per 30 minuti. Al termine della reazione si aggiungono 10 ml di acqua, si separano le fasi e si estrae la fase acquosa con 3x10 ml di diclorometano. Si concentra il solvente a pressione ridotta, si aggiungono 20 ml di acetato di etile, si lava la fase organica con 2 ml di acqua, si separano le fasi e si estrae la fase acquosa con 10 ml di toluene. Si concentra il solvente a pressione ridotta. Il prodotto (1,2 g, 4,3 mmoli, 98% di resa) Ã ̈ un olio giallo.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 5.04 (s, 2H), 4.36-3.98 (m, 4H), 4.18 (s, 2H).
Ms (EI) = 268.
Esempio 7: Risoluzione dell’acido 4-osso-2-(2,4,5-trifluorobenzil)-4-(3-trifluorometil-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]-7(8H)-pirazinil)butirrico (ad ottenere IIa o IIb, X = idrossi)
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo l’acido 4-osso-2-(2,4,5-trifluorobenzil)-4-(3-trifluorometil-5,6-diidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]-7(8H)pirazinil)butirrico in etanolo si aggiunge (S)-(-)-FEA o (R)-(+)-FEA. Si scalda la miscela fino ad ottenere una soluzione limpida, quindi si riporta la soluzione a temperatura ambiente. Si filtra il solido cristallino, si lava con etanolo freddo e si secca. Si scioglie il sale così ottenuto in acqua, si aggiunge una soluzione di HCl al 37% fino a pH = 1 e si estrae la soluzione acquosa con diclorometano ed acetato di etile. Si anidrifica la fase organica con Na2SO4, si filtra e si evapora il solvente a pressione ridotta fornendo il prodotto di formula (IIa) o (IIb) in cui X à ̈ idrossi, otticamente attivo.
Esempio 8: Sintesi di (2R)-4-osso-4-[3-(trifluorometil)-5,6-diidro[1,2,4] triazolo[4,3-a]-7(8H)-pirazinil]-1-(2,4,5-trifluorofenil)-2-butanammina (I)
Si scioglie il composto (IIa), ottenuto in esempio 7, in diclorometano; si aggiunge 1 equivalente di DPPA e 1,3 equivalenti di trietilammina e si lascia agitare fino a completezza della reazione. Al termine della reazione si lava la fase organica con acqua e si estrae la fase acquosa con diclorometano. Si anidrifica la fase organica con Na2SO4, si filtra e si evapora il solvente a pressione ridotta ad ottenere il prodotto in titolo.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), o un suo sale, in forma anidra o idrata, CF3 F N N N N NH2O F F (I) comprendente la conversione di un composto di formula (IIa) oppure di formula (II), o un loro sale, F F F F COX O COX O N N N N N N F N F N CF3CF3(IIa) (II) dove X Ã ̈ idrogeno, idrossi, C1-C8alchile, C1-C4alcossi, arile, ammino, N3oppure alogeno, in un composto di formula (I); e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, o viceversa.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un composto di formula (IIa), in cui X Ã ̈ N3, Ã ̈ convertito in un composto di formula (I) via riarrangiamento di Curtius, ad ottenere un intermedio isocianato o carbammato, e sua successiva idrolisi a dare il composto di formula (I).
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un composto di formula (IIa), in cui X Ã ̈ NH2, Ã ̈ convertito in un composto di formula (I) mediante reazione di degradazione di Hofmann.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove la reazione à ̈ condotta per trattamento con un reagente in grado di fornire ioni alogeno in stato di ossidazione (I).
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 4, dove il reagente à ̈ un sale ipoclorito o ipobromito con catione di un metallo alcalino, preferibilmente sodio o potassio, o con un catione organico; oppure un reagente in grado di sviluppare in situ, in ambiente basico, cloro o bromo molecolare, preferibilmente N-bromosuccinimmide.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un composto di formula (IIa), in cui X Ã ̈ idrossile, Ã ̈ convertito in un composto di formula (I) per trattamento con difenilfosforilazide (DPPA) e per successiva idrolisi.
- 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 6, dove la reazione à ̈ condotta in un solvente, scelto tra un solvente dipolare aprotico; un etere; un solvente clorurato, preferibilmente diclorometano; un solvente apolare; un estere; un chetone; o una miscela di due o più di detti solventi.
- 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un composto di formula (IIa), dove X à ̈ idrossi, à ̈ ottenuto per risoluzione di un composto di formula (II), in cui X à ̈ idrossi mediante cristallizzazione di un suo sale diasteroisomerico ottenuto per trattamento di un composto di formula (II), dove X à ̈ idrossi, con un’ammina otticamente attiva.
- 9. Un composto di formula (II), (IIa), (IIb) oppure (V), F F COX O COX O N N N N N N F N F N CF3CF3(II) (IIa) F F F COX O F CO2R1<O> N N N N N F N<CO>N F 2<R>1N CF3 CF3(IIb) (V) dove: X Ã ̈ idrogeno, idrossi, C1-C8alchile, C1-C4alcossi, arile, ammino, N3oppure alogeno; e ciascuno di R1, essendo uguali o diversi, Ã ̈ C1-C4alchile lineare o ramificato; e, se il caso, un suo sale.
- 10. Un composto di formula (II) oppure (IIa), in accordo alla rivendicazione 9, dove X Ã ̈ idrossi.
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