CN102056891A - 精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法 - Google Patents

精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法，其特征在于，包括在水的存在下，使粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物与有机酸接触的工序。

Description

精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法。
背景技术
作为光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的代表性化合物，(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸用作反流性食管炎治疗药或解痉药。
J.Am.Chem.Soc.，2005，127，119-125，特公昭45-16692号公报以及WO2007/066828号中，作为光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法，公开了将4-(取代苯基)吡咯烷-2-酮和盐酸等无机酸进行反应的方法。
在特公昭45-16692号公报中，作为由得到的粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法，公开了将含粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的盐酸盐的水溶液与离子交换树脂接触，浓缩得到的溶液，将得到的结晶以水-醇进行重结晶的方法。
发明内容
本发明提供以下方法：
<1>一种精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法，其特征在于，包括在水的存在下，使粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物与有机酸接触的工序。
<2>根据<1>记载的制备方法，其中，有机酸为羧酸。
<3>根据<2>记载的制备方法，其中，羧酸为醋酸。
<4>根据<1>～<3>中的任意一项记载的制备方法，其中，相对于粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物1重量份，水的用量为1～10重量份。
<5>根据<1>～<4>中的任意一项记载的制备方法，其中，相对于粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物1重量份，有机酸的用量为0.01～2重量份。
<6>根据<1>～<5>中的任意一项记载的制备方法，其中，粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的光学纯度为90％e.e.以上。
<7>根据<1>～<6>中的任意一项记载的制备方法，其中，使粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物与有机酸的水溶液接触。
<8>根据<1>～<7>中的任意一项记载的制备方法，其中，光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物为(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸或(S)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
具体实施方式
本发明涉及一种精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法，其特征在于，包括在水的存在下，使粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物与有机酸接触的工序。
作为光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物，可以举出式(1)所示的化合物
Figure BPA00001275924000021
(式中，R表示卤原子、碳原子数为1～20的烷基、碳原子数为1～20的烷氧基、碳原子数为1～20的卤代烷基或碳原子数为3～8的环烷基氧基；n表示1～3的整数。n为2或3时，R可以为相同的基团，也可以为不同的基团，另外，2个R可以结合而形成碳原子数为1～5的亚烷基二氧基。)、
式(2)所示的化合物
Figure BPA00001275924000031
(式中，R和n表示与上述相同的意思。)。
作为卤原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氯原子和溴原子，更优选氯原子。
作为碳原子数为1～20的烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、壬基、十一烷基、十二烷基等碳原子数为1～20的直链状或支链状的烷基，优选碳原子数为1～6的烷基，更优选甲基和乙基。
作为碳原子数为1～20的烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、癸氧基、壬氧基、十一烷氧基、十二烷氧基等碳原子数为1～20的直链状或支链状的烷氧基，优选碳原子数为1～6的烷氧基，更优选甲氧基。
作为碳原子数为1～20的卤代烷基，可以举出所述碳原子数为1～20的烷基的至少一个氢原子被所述卤原子取代的基团。具体可以举出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氟丙基、1-氟丁基、1-氟戊基、1-氟己基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氯丙基、1-氯丁基、1-氯戊基、1-氯己基、溴甲基、1-溴乙基、2-溴乙基、1-溴丙基、碘甲基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-碘丙基等，优选氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
作为碳原子数为3～8的环烷基氧基，可以举出环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等，优选碳原子数为3～6的环烷基氧基，更优选环戊基氧基。
作为2个R结合而形成的碳原子数为1～5的亚烷基二氧基，可以举出亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、四亚甲基二氧基等直链状或支链状的碳原子数为1～5的亚烷基二氧基，优选原子数为1～2的亚烷基二氧基，优选亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
作为光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物，优选n为1的式(1)或式(2)所示的化合物，优选n为1、且R结合在4位的式(1)或式(2)所示的化合物。
作为光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物，优选R为卤原子、且n为1的式(1)所示的化合物，更优选R为结合在4位的卤原子、n为1的式(1)所示的化合物。
光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物优选为(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸或(S)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸，特别优选(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
作为粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物，是2个光学异构体的混合物，可以是含有任意一方的光学异构体比另一方的光学异构体多的混合物，但是其光学纯度优选为90％e.e.以上。
作为有机酸，可以举出甲酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸等羧酸，从容易得到、便宜的角度考虑，优选为醋酸。
相对于粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物1重量份，有机酸的用量通常为0.01～2重量份，优选为0.01～1重量份、更优选为0.02～0.5重量份，特别优选为0.02～0.3重量份。
相对于粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物1重量份，水的用量通常为1～10重量份，优选为3～8重量份、更优选为4～6重量份。
粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物与有机酸和水的接触顺序没有限制。另外，还可以预先将有机酸和水混合，调制有机酸的水溶液，使该有机酸的水溶液与粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物接触。
接触温度通常为0～100℃，优选为10～90℃、更优选为20～80℃。接触时间通常为10分钟～24小时。
接触结束后，例如可以通过将所得到的混合物过滤而得到精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物。过滤温度通常为0～100℃，优选为0～30℃。
这样一来，就可以得到相比于所使用的粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物具有更高的光学纯度的精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物。
粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物可以根据J.Am.Chem.Soc.，2005，127，119-125、特公昭45-16692号公报以及WO2007/066828号等记载的公知的方法来制备。
实施例
以下，通过实施例进一步详细说明本发明，但是本发明不限定于这些实施例。(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸的收率是通过高效液相色谱法(下述条件1)、光学纯度是通过高效液相色谱法(下述条件2)分别算出的。
<条件1>
·柱：CHIRALPAK C8DD(4.6mm×150mm、
Figure BPA00001275924000051
)
·流动相：A液＝0.1％磷酸水溶液
B液＝乙腈
·流动相梯度：0分钟(B液10％)→20分钟(B液60％)→35分钟(B液60％)→35.1分钟(B液10％)→45分钟
·柱温：35℃
·流量：1ml/min
·检测器：UV210nm
<条件2>
·柱：CROWNPAK CR(+)(4.6mm×250mm)
·流动相：HClO4水溶液(pH2)
·流量：2.0ml/分钟
·柱温：40℃
·检测波长：UV220nm
参考例1
(1)将4-氯苯甲醛200.14g(1.36摩尔)、苄胺153.4g(1.43摩尔)和醋酸1066.8g混合。在所得到的溶液中，在78～80℃下经2小时50分钟滴加硝基甲烷325.7g(5.34摩尔)。将得到的混合物在79℃下搅拌40分钟后，在约50℃下经2小时25分钟滴加水1016g。将得到的混合物经1小时50分钟冷却至约10℃，在6～10℃下搅拌1小时50分钟。将析出的晶体过滤，将得到的晶体用1016.2g的水洗净。混合得到的晶体和调整至约50℃的甲苯572.8g，得到了溶液。将得到的溶液静置后，分离水层。将得到的甲苯层用330.8g的水洗净，得到了含有4-氯-反-β-硝基苯乙烯253.8g的甲苯层803.24g。收率：97.1％。
(2)在氮气氛围下，将(R，R)-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]硫代尿素34g(0.0082摩尔)溶解于甲苯100g中而得到的溶液与含有与上述(1)同样实施而得到的4-氯-反-β-硝基苯乙烯1492g(8.1摩尔)的甲苯溶液3730g混合。在约20℃下，在得到的混合物中加入丙二酸二乙酯3905g(24.4摩尔)。将得到的混合物搅拌24小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，得到了含有(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯2598g的甲苯溶液5648g。收率：93％。
(3)在氮气氛围下，在2-丙醇7144g中加入上述(2)中得到的含有(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯的甲苯溶液5646g和雷尼镍催化剂(川研フアインケミカル制造)519g，在0.5MPa(表压)的氢压下，在约70℃下进行反应。反应结束后，过滤反应混合物，除去催化剂，将得到的滤液进行减压浓缩。在得到的残渣中加入1，2-二氯苯3392g，得到了含有(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯1618g的溶液7035g。
(4)在上述(3)中得到的含有(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯的溶液7035g中加入水2425g和35％盐酸3236g。将得到的混合物在约100℃下搅拌24小时。使得到的反应混合物冷却后，分离为有机层和水层。用1，2-二氯苯3392g洗净所得到的水层。将得到的水层进行回流。确认水层中的(R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮达到0.5％以下后，在70～90℃下加入甲苯8417g。将得到的混合物浓缩至内部温度达到111℃。在得到的浓缩残渣中加入水143g和乙腈2494g并冷却，将得到的混合物在约20℃下搅拌1小时。过滤混合物，将得到的固体用水63g和乙腈2494g的混合溶液洗净，进一步干燥，得到了(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸盐酸盐1361g。
(5)将上述(4)中得到的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸盐酸盐1361g与水4083g进行混合。在得到的溶液中加入活性炭14g后，进行过滤，用水1361g将活性炭洗净。在约70℃下，在得到的滤液中滴加将氢氧化钠224g溶于水2722g中而得到的溶液，从而将pH调节至5～6。将得到的混合物冷却至20℃，并进行过滤。用水2042g洗净得到的固体，进一步减压干燥，得到了粗制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸1163g。光学纯度：97.8％。
实施例1
将参考例1中得到的粗制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸10.06g、水50g和醋酸1g混合。将得到的混合物在约70℃下搅拌60分钟后，在约25℃下搅拌30分钟。过滤所得到的混合物，并干燥所得到的固体，得到了精制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
收率：92％。光学纯度：99.2％。
实施例2
将参考例1中得到的粗制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸10.06g、水50g和醋酸0.66g混合。将得到的混合物在约70℃下搅拌60分钟后，在约25℃下搅拌30分钟。过滤所得到的混合物，并干燥所得到的固体，得到了精制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
收率：92.1％。光学纯度：99.3％。
实施例3
将参考例1中得到的粗制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸10.06g、水50g和醋酸0.33g混合。将得到的混合物在约70℃下搅拌60分钟后，在约25℃下搅拌30分钟。过滤所得到的混合物，并干燥所得到的固体，得到了精制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
收率：94.2％。光学纯度：99.2％。
比较例1
将参考例1中得到的粗制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸10.0g与水50g混合，并在得到的混合物中加入盐酸，从而将pH调节为5.0。将得到的混合物在约70℃下搅拌60分钟后，在约25℃下搅拌30分钟。过滤所得到的混合物，并干燥所得到的固体，得到了(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
收率：95.4％。光学纯度：97.1％。
比较例2
将参考例1中得到的粗制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸10.0g与水50g混合，并在得到的混合物中加入氢氧化钠，从而将pH调节为8.0。将得到的混合物在约70℃下搅拌60分钟后，在约25℃下搅拌30分钟。过滤所得到的混合物，并干燥所得到的固体，得到了(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
收率：97.6％。光学纯度：98.5％。
比较例3
将参考例1中得到的粗制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸10.0g与水50g混合，并在得到的混合物中加入氢氧化钠，从而将pH调节为9.0。将得到的混合物在约70℃下搅拌60分钟后，在约25℃下搅拌30分钟。过滤所得到的混合物，并干燥所得到的固体，得到了(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
收率：95.3％。光学纯度：97.9％。
比较例4
将参考例1中得到的粗制的(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸10.0g与水50g混合。将得到的混合物在约70℃下搅拌60分钟后，在约25℃下搅拌30分钟。过滤所得到的混合物，并干燥所得到的固体，得到了(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
收率：94.5％。光学纯度：97.5％。
工业实用性
根据本发明可以容易地得到光学纯度更高的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物。

Claims (8)

1.一种精制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的制备方法，其特征在于，包括在水的存在下，使粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物与有机酸接触的工序。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，有机酸为羧酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，羧酸为醋酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，相对于粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物1重量份，水的用量为1～10重量份。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，相对于粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物1重量份，有机酸的用量为0.01～2重量份。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物的光学纯度为90％e.e.以上。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，使粗制的光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物与有机酸的水溶液接触。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，光学活性4-氨基-3-(取代苯基)丁酸化合物为(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸或(S)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸。
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