PL200215B1

PL200215B1 - Sposób wytwarzania diastereoizomerycznie i enancjomerycznie czystych amin

Info

Publication number: PL200215B1
Application number: PL368968A
Authority: PL
Inventors: Barbara Szechner; Osman Achmatowicz; Michał Odrowąż-Sypniewski; Krzysztof Wiśniewski; Wiesław Szelejewski
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 2004-07-07
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2008-12-31
Also published as: PL368968A1

Abstract

Sposób wytwarzania diastereoizomerycznie i enancjomerycznie czystych amin o wzorze ogólnym 1, w którym podstawnik R oznacza atom wodoru lub chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-1-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl, polega na tym, że 3-metylo-1-[2-(piperydyn-1-ylo)fenylo]-1-butyloiminę, powstającą w reakcji Grignarda z 2-(piperydyn-1-ylo)- benzonitrylu, poddaje się, bez wydzielania, bezpośredniej reakcji z aminą RNH2, gdzie R oznacza chiralny podstawnik, następnie otrzymaną iminę poddaje się katalitycznemu uwodornieniu wobec katalizatora platynowego i wydziela diastereoizomeryczną aminę o wzorze 1, w postaci soli z kwasem organicznym, z której po ewentualnej dodatkowej krystalizacji uwalnia się aminę o diastereoizomerycznym nadmiarze de>97, lub też, w celu otrzymania enancjomerycznie czystej aminy o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, z soli diastereoizmerycznie czystej aminy o wzorze l, w którym R oznacza chiralny podstawnik, odszczepia się rodnik R i uwalnia enancjomerycznie czystą aminę. Sposób może znaleźć zastosowanie w szczególności do wytwarzania (S, S')-[3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo](1-fenyloetylo)aminy i (S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butyloaminy, przydatnych w syntezie repaglinidu.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania diastereoizomerycznie i enancjomerycznie czystych amin. Wynalazek dotyczy w szczególności wytwarzania amin przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza chiralny podstawnik.

Aminy te stanowią cenne związki wyjściowe w syntezie substancji farmakologicznie aktywnych, między innymi substancji leku o działaniu przeciwcukrzycowym o nazwie niezastrzeżonej repaglinid.

Zastosowanie (S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butyloaminy do wytarzania repaglinidu zostało opisane w publikacji J. Med. Chem., 41, 5219-5246 (1998) i polskim opisie patentowym nr 170210. Z kolei w dotychczas nie opublikowanym polskim zgłoszeniu patentowym P-364303 zaproponowano sposób otrzymywania repaglinidu wychodząc z diastereoizmerycznych amin o wzorze 1, w którym podstawnik R oznacza (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-1- lub (S)-2-naftyloetyl bądź (S)-1-fenyloetyl.

Zarówno w przypadku użycia enancjomerycznej (S)-3-metylo-1--2-piperyddn---ylofenylo)butyloaminy o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, jak i w przypadku diastereoizmerycznych amin o wzorze 1, w którym R oznacza chiralny podstawnik, takich jak (S,S')-[3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo](1-fenyloetylo)amina, istotną rolę odgrywa czystość optyczna użytej do syntezy aminy, warunkująca łatwość wyodrębnienia repaglinidu o wysokiej czystości optycznej bez konieczności jej dodatkowego zwiększania.

W jednym z ujawnionych w publikacji J. Med. Chem. 41, 5219-5246 (1998) sposobów wytwarzania optycznie czystych amin, otrzymany w reakcji 2-chlorobenzonitrylu z piperydyną 2-(piperydyn-1-ylo)benzonitryl poddaje się reakcji Grignarda z bromkiem izobutylomagnezu, a następnie otrzymaną 3-metylo-1 -[2-(piperydyn-1 -ylo)fenylo]-1 -butyloiminę hydrolizuje do 3-metylo-1 -[2-(piperydyn-1 -ylo-fenylo]-1 -butanonu. Keton, po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej, poddaje się reakcji z (S)-fenyloetyloaminą wobec tetrachlorotytanu. Podwójne wiązanie C=N w otrzymanej w ten sposób zasadzie Schiffa uwodornia się w obecności niklu Raneya i tetraizopropoksytytanu, a uzyskaną (S,S')-[3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo](1-fenyloetylo)aminę poddaje się katalitycznej wodorolizie do (S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butyloaminy.

Sposób ten obarczony jest licznymi niedogodnościami, trudnymi do przezwyciężenia w produkcji przemysłowej na dużą skalę. Reakcja 2-chlorobenzonitrylu z piperydyną wymaga użycia dużego nadmiaru piperydyny (3 równoważniki) i 1-formylopiperydyny (2 równoważniki), które należy usunąć po zakończeniu reakcji przez oddestylowanie pod wysoką próżnią. Z kolei w reakcji wymagającego żmudnego oczyszczania chromatograficznego ketonu z (S)-fenyloetyloaminą stosowane są prawie stechiometryczne (0,8 równoważnika) ilości tetrachlorotytanu i ponad trzykrotny nadmiar molowy trietyloaminy. Do redukcji wiązania podwójnego C=N wodorem wobec niklu Raneya konieczna jest obecność związku koordynacyjnego tytanu i wysokie ciśnienia wodoru (200 bar), wiążące się z koniecznością stosowania specjalnej aparatury wysokociśnieniowej.

Alternatywna metoda polega na przekształceniu 3-metyło-1-[2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)-1-butyloiminy poprzez acetylowanie w odpowiednią enaminę, którą poddaje się enancjoselektywnej redukcji wodorem w obecności chiralnego katalizatora Ru(OAc)₂ [(S)-BINAP] i tetraizopropoksytytanu. Metoda ta jest jednak bardzo nieekonomiczna ze względu na użycie kosztownego katalizatora i obarczona ryzykiem związanym z koniecznością stosowania wysokich ciśnień wodoru (100 bar).

Z kolei metoda otrzymywania (S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butyloaminy obejmująca rozdział racemicznej 3-metylo-1-[2 -(1-piperydyno)fenylo]butyloaminy z użyciem kwasu N-acetylo-L-glutaminowego jest mało korzystna z ekonomicznego punktu widzenia, powoduje bowiem utratę ponad 50% wyjściowego materiału.

Obecnie opracowano szybki i efektywny, nadający się do wykorzystania na skalę przemysłową i nie wymagający stosowania wysokociśnieniowej aparatury sposób wytwarzania diastereoizomerycznie i enancjomerycznie czystych amin o wzorze ogólnym 1, w którym podstawnik R oznacza atom wodoru lub chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-1-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl.

Przez „diastereoizomerycznie czystą” w znaczeniu obecnego wynalazku rozumie się aminę o diastereoizomerycznym nadmiarze (de) wynoszącym co najmniej 95%, korzystnie powyżej 97%.

Przez „enancjomerycznie czystą” w znaczeniu obecnego wynalazku rozumie się aminę o enancjomerycznym nadmiarze (ee) wynoszącym co najmniej 95%, korzystnie powyżej 97%.

Sposób według wynalazku polega na tym, że powstającą w reakcji Grignarda z 2-(piperydyn-1-ylo)benzonitrylu i bromku izobutylomagnezu 3-metylo-1-[2-(piperydyn-1-ylo)fenylo]-1-butyloiminę o wzorze 2, poddaje się, bez wydzielania, bezpośredniej reakcji z (S)-aminą o wzorze RNH₂ (wzór 3), w którym R

PL 200 215 B1 oznacza chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-l-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl, a następnie otrzymaną iminę o wzorze 4, w którym R ma znaczenie jak we wzorze 3, poddaje się katalitycznemu uwodornieniu wobec katalizatora platynowego i wydziela diastereoizomeryczną aminę o wzorze 1, w którym R ma znaczenie jak we wzorze 3, w postaci soli z kwasem organicznym, z której po ewentualnej dodatkowej krystalizacji uwalnia się aminę o diastereoizomerycznym nadmiarze (de) powyżej 97%, lub też, w celu otrzymania enancjomerycznie czystej aminy o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, z diastereoizmerycznie czystej aminy odszczepia się rodnik R i uwalnia enancjomerycznie czystą wolną aminę.

W sposobie według wynalazku 2-(piperydyn-1-ylo)benzonitryl będący substratem w reakcji Grignarda otrzymuje się w reakcji 2-chlorobenzonitrylu z piperydyną, którą korzystnie prowadzi się w roztworze polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, dimetyloacetamid, wobec zasadowych soli nieorganicznych, takich jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia. Korzystnie reakcję prowadzi się w N-metylopirolidonie wobec węglanu potasu. Po zakończeniu reakcji usuwa się sole nieorganiczne, wylewając mieszaninę reakcyjną do mieszaniny wody i obojętnego rozpuszczalnika organicznego, po czym z oddzielonej fazy organicznej odparowuje się rozpuszczalnik. Produkt, 2-(piperydyn-1-ylo)benzonitryl, otrzymany z wydajnością niemal ilościową, jest wystarczająco czysty do zastosowania w kolejnej reakcji z bromkiem izobutylomagnezu w reakcji Grignarda.

Reakcję Grignarda prowadzi się w typowy, znany specjalistom, sposób.

Powstającej w reakcji Grignarda pośredniej 3-metylo-1-[2-(piperydyn-1-ylo)fenylo]-1-butyloiminy o wzorze 2 nie wydziela się z mieszaniny reakcyjnej, ale bezpośrednio poddaje się reakcji z aminą RNH₂. Reakcję prowadzi się najpierw w temperaturze podwyższonej, a następnie pokojowej, do zaniku substratu, po czym mieszaninę reakcyjną, po rozcieńczeniu obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym, zobojętnia się wodnym roztworem chlorku amonu i po odparowaniu rozpuszczalnika z fazy organicznej wydziela surową diasteroizomeryczną aminę w postaci gęstego oleju.

Diasteroizomeryczną aminę o wzorze 1, w którym R oznacza chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-1-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl, po roztworzeniu oleju obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak niższe alkohole alifatyczne lub estry, poddaje się redukcji wodorem. Redukcję prowadzi się pod ciśnieniem wodoru około 5 bar (0,5 MPa), wobec katalizatora platynowego. Korzystnie stosuje się 5% lub 10% platynę na węglu, w ilości 1 - 2% platyny w przeliczeniu na masę diastereoizomerycznej aminy o wzorze 1, w którym R oznacza chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-1-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl.

Z reguły otrzymany w wyniku redukcj i produkt zawiera mieszaninę diastereoizomerów (S,S') i (R,S') aminy w proporcji ok. 10 : 1 (HPLC).

Po zakończeniu uwodorniania i odsączeniu katalizatora, z mieszaniny poreakcyjnej odparowuje się rozpuszczalnik, a aminę o wysokim diastereoizomerycznym nadmiarze wyodrębnia się w postaci soli z odpowiednim kwasem organicznym z rozpuszczalnika, w którym sól ta selektywnie krystalizuje.

W przypadku otrzymywania (S,S')-[3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo]((1fenyloetylo)aminy, odpowiedni do otrzymania diastereoizomerycznej soli kwas stanowi kwas szczawiowy, na przykład dihydrat kwasu szczawiowego. Reakcja otrzymywania soli diastereoizomerycznych amin korzystnie przebiega w acetonie lub izopropanolu.

Czystość optyczną tak otrzymanej soli diastereoizmerycznej aminy można zwiększyć poprzez jej dodatkową krystalizację z tego samego lub innego rozpuszczalnika.

Z reguły amina o wzorze 1, w którym R oznacza chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-1-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl, już po jednokrotnej dodatkowej krystalizacji wykazuje diastereoizomeryczny nadmiar de powyżej 97%, który w razie potrzeby można jeszcze zwiększyć przez kolejną krystalizację.

Diastereoizomerycznie czystą aminę uwalnia się z soli, działając wodnym roztworem wodorotlenku, na przykład wodorotlenku sodu.

W razie potrzeby diastereoizomerycznie czystą aminę o wzorze 1, w którym R oznacza chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-1-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl, bez uwalniania jej z soli, można łatwo przekształcić w enancjomerycznie czystą aminę o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, przez odszczepienie rodnika R. W tym celu sól diastereoizomerycznej aminy, na przykład sól kwasu szczawiowego, poddaje się katalitycznej redukcji wodorem. W sposobie według wynalazku redukcję prowadzi się wodorem pod ciśnieniem około 5 bar (0,5 MPa).

PL 200 215 B1

Jako katalizator stosuje się 5 - 10% pallad na węglu. Tak otrzymana sól enancjomerycznej aminy po wykrystalizowaniu z roztworu nie wymaga zwiększania czystości optycznej, gdyż redukcja nie powoduje utraty homogeniczności centrum chiralności. Enancjomerycznie czystą aminę o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, uwalnia się z soli działając wodnym roztworem wodorotlenku, na przykład wodorotlenku sodu.

Enancjomerycznie czystą aminę, mającą postać oleju, można przekształcić w celu jej dłuższego przechowywania w krystaliczną sól z kwasem organicznym. Przykładowo, (S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butyloamina może być dogodnie przekształcona w sól kwasu glutarowego, opisaną w J. Med. Chem. 1998, 41,5219-5246.

Rozwiązanie według wynalazku umożliwia znaczne skrócenie czasu syntezy i złagodzenia warunków redukcji przejściowych imin oraz odszczepiania chiralnych podstawników, czyniąc metodę przydatną do stosowania w skali przemysłowej. Prosty sposób wydzielania diasteroizomerycznych amin w postaci soli, pozwala na uzyskanie związków o wystarczającej czystości optycznej bezpośrednio w wyniku syntezy, a ich dodatkowa krystalizacja prowadzi do zwiększenia diastereoizomerycznego nadmiaru de powyżej 97%. Diasteroizomeryczne aminy mogą być następnie łatwo przekształcone w enancjomerycznie czyste aminy o równie wysokim enancjomerycznym nadmiarze.

Sposób według wynalazku może znaleźć zastosowanie w szczególności do wytwarzania (S,S')-[3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo](1-fenyloetylo)aminy i (S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butyloaminy, mających zastosowanie w syntezie repaglinidu.

Wynalazek ilustrują następujące, nie ograniczające jego zakresu, przykłady wykonania.

P r z y k ł a d 1

2-(Piperydyn-1-ylo)benzonitryl

W kolbie dwuszyjnej zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną umieszczono roztwór 2-chlorobenzonitrylu (137,6 g, 1 mol) i piperydyny (170,0 g, 2 mole) w N- metylopirolidynonie (500 ml). Dodano węglan potasu (276,0 g, 2 mole) i ogrzewano do wrzenia, mieszając, przez 35 godz. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody (2000 ml) i toluenu (1000 ml). Rozdzielono fazy, fazę organiczną przemyto wodą (3 x 200 ml), po czym zatężono na wyparce. Otrzymano surowy produkt - 2-piperydynobenzonitryl w postaci gęstego, krzepnącego oleju (185 g, wyd. ilościowa, zawartość wg chromatografii gazowej 97,1%).

P r z y k ł a d 2

N-(S)-1-fenyloetylo-3-metylo-1-[2-(piperydyn-1-ylo) fenylo]-1-butyloimina

W kolbie trójszyjnej o pojemności 2 l zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i chłodnicę zwrotną, umieszczono wiórki magnezowe (13,7 g, 0,56 mola), THF (60 ml), toluen (240 ml) i 50 mg krystalicznego jodu. Zawartość kolby mieszano i ogrzano do 70°C, następnie zaczęto ostrożnie wkraplać bromek izobutylu (60 ml, 0,55 mola). Po dodaniu około 2 ml bromku w ciągu 5 minut zaczęła się reakcja. Wkraplanie kontynuowano przez 1 godzinę, tak, aby utrzymać temperaturę 70 - 90°C. Po wkropleniu całej ilości bromku izobutylu mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez godzinę w temperaturze 90°C. Do gorącego, klarownego, mieszanego roztworu bromku izobutylomagnezu dodano 2-(piperydyn-1-ylo)benzonitryl (54,3 g, 0,29 mola) i zawartość kolby ogrzewano do temperatury 110°C przez 3 godziny. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do -5°C i ostrożnie wkraplano metanol (150 ml), tak aby temperatura nie przekroczyła 25°C. Do powstałej zawiesiny dodano S-fenyloetyloaminę (34,3 g, 0,28 mola) i mieszając ogrzewano do 60°C przez 6 godzin. Mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem (300 ml) i wylano ją do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (800 ml). Całość mieszano przez 10 minut. Po rozdzieleniu warstw, klarowną fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą (400 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surową iminę (97 g) w postaci gęstego oleju, o zawartości 90% oznaczonej w chromatografii gazowej.

P r z y k ł a d 3

Szczawian (S,S]-[3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo](1-fenyloetylo)aminy

Surową iminę z poprzedniego przykładu (97 g) rozpuszczono w metanolu (150 ml) i roztwór umieszczono w autoklawie o pojemności 1,6 l. Dodano zawiesinę zwilżonego wodą katalizatora platynowego (10% Pt/C, 9,2 g) w metanolu (100 ml) i uwodorniano przy ciśnieniu 5 bar (0,5 MPa) w 50°C przez 42 godziny. Katalizator odsączono i przepłukano trzykrotnie metanolem (100 ml). Metanol odparowano, a pozostałość rozpuszczono w izopropanolu (400 ml) i dodano dihydrat kwasu szczawiowego (46,1 g, 0,37 mola). Rozpuszczono na gorąco, po czym schłodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano surowy szczawian aminy (93 g, o składzie oznaczonym metodą

PL 200 215 B1

HPLC: (S/S') 91,3% (R,S') 6,3% (de 87,1%). Osad rozpuszczono w chloroformie (500 ml), wytrąconą zawiesinę szczawianu 1-fenyloetyloaminy odsączono na bibule, z przesączu odparowano chloroform pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstał twardy osad, który rozpuszczono w gorącym izopropanolu (350 ml) i pozostawiono do krystalizacji. Po odsączeniu otrzymano szczawian aminy (69,0 g, wydajność 53%, de 96,6%).

P r z y k ł a d 4 (S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butyloamina

Szczawian (S,S')-[3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo](1-fenyloetylo)aminy (12,6 g, 29 mmoli, de 96,8%) w metanolu (300 ml) uwodorniano w autoklawie Parr o pojemności 1 l wobec katalizatora palladowego (10% Pd/C, Degussa E 101/W, 3,6 g) przy ciśnieniu 5 bar (0,5 MPa) w temp. 50°C przez 20 godzin. Odsączono katalizator, osad przepłukano trzykrotnie metanolem (3 x 100 ml). Po odparowaniu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano szczawian (S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo-aminy (8,9 g, 92,7%) w postaci osadu. Ze szczawianu uwolniono wolną aminę, a następnie przekształcono ją w sól kwasu glutarowego (8,6 g, wyd. 86%, de 96,8%, t.t. 153,5 - 154°C, [a]o + 25,5° (c l, MeOH)).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania diastereoizomerycznie i enancjomerycznie czystych amin o wzorze ogólnym 1, w którym podstawnik R oznacza atom wodoru lub chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-1-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl, w kolejnych reakcjach 2-chlorobenzonitrylu z piperydyną i poddania otrzymanego 2-(piperydyn-1-ylo)benzonitrylu reakcji Grignarda z bromkiem izobutylomagnezu, znamienny tym, że powstającą w reakcji Grignarda 3-metylo-1-[2-(piperydyn-1-ylo)fenylo]-1-butyloiminę o wzorze 2 poddaje się, bez wydzielania, bezpośredniej reakcji z aminą o wzorze RNH2 (wzór 3), w którym R oznacza chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3-fenylopropan-2-yl, (S)-1-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl, następnie otrzymaną iminę o wzorze 4, w którym R ma znaczenie jak we wzorze 3, poddaje się katalitycznemu uwodornieniu wobec katalizatora platynowego i wydziela diastereoizomeryczną aminę o wzorze 1, w którym R ma znaczenie jak we wzorze 3, w postaci soli z kwasem organicznym, z której po ewentualnej dodatkowej krystalizacji uwalnia się aminę o diastereoizomerycznym nadmiarze (de) powyżej 97%, lub też, w celu otrzymania enancjomerycznie czystej aminy o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, z soli diastereoizmerycznie czystej aminy o wzorze 1, w którym R oznacza chiralny podstawnik, odszczepia się rodnik R i uwalnia enancjomerycznie czystą wolną aminę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji Grignarda stosuje się 2-(piperydyn-1-ylo)benzonitryl otrzymany w reakcji 2-chlorobenzonitrylu z piperydyną w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym w obecności zasadowej soli nieorganicznej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w reakcji Grignarda stosuje się 2-(piperydyn-1-ylo)benzonitryl otrzymany w reakcji 2-chlorobenzonitrylu z piperydyną w N-metylopirolidonie w obecności węglanu potasu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator platynowy w etapie uwodorniania iminy stosuje się platynę na węglu.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się 5 - 10% platynę na węglu.
6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że stosuje się 1 do 2% platyny w przeliczeniu na masę diastereoizomerycznej aminy o wzorze 1, w którym R oznacza chiralny podstawnik wybrany z grupy obejmującej (S)-3- fenylopropan-2-yl, (S)-1-naftyloetyl, (S)-2-naftyloetyl i (S)-1-fenyloetyl.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rodnik R odszczepia się metodą katalitycznej redukcji wodorem wobec palladu na węglu.
8. Sposób według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że katalityczną redukcję prowadzi się pod ciśnieniem wodoru 5 bar (0,5 MPa) wobec 5 - 10% palladu na węglu aktywnym.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (S,S)-[3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo](1-fenyloetylo)aminy i/lub (S)-3-metylo-1 -(2-pipe^ryyyn--1ylofenylo)butyloaminy, w reakcji z 3-metylo-1-[2-(piperydyn-1-ylo)fenylo]-1-butyloiminą stosuje się (S)-1-fenyloetyloaminę, a (S,S')-[3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)butylo](1-fenyloetylo)aminę wydziela się po uwodornieniu w postaci diastereoizomerycznej soli z kwasem szczawiowym.