RU2495040C1

RU2495040C1 - Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов

Info

Publication number: RU2495040C1
Application number: RU2012118370/04A
Authority: RU
Inventors: Сергей Владимирович Федосеев; Олег Вячеславович Ершов; Константин Владимирович Липин; Алексей Владимирович Ерёмкин; Яков Сергеевич Каюков; Олег Евгеньевич Насакин
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2012-05-03
Publication date: 2013-10-10

Abstract

Изобретение относится к способу получения новых 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов формулы

где R¹=R²=CH₃, R³=H; R¹=R²=R³=CH₃; R¹=iPr, R²=R³=CH₃, R¹+R²=(CH₂)₄, R3=CH₃; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=H. Способ заключается в том, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в водном растворе NaOH и выдерживают в течение 1…2 часов при комнатной температуре, после чего реакционную массу нейтрализуют 20…25%-ной уксусной кислотой с образованием целевого продукта. 6 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения функционально замещенных диазаспиранов, конкретно, 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов

где R¹=R²=СН₃, R³=H; R¹=СН₃, R²=C₂H₅, R³=H; R¹=R²=R³=CH₃; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=СН₃; R¹+R²=(CH₂)₂CH[C(CH₃)₃]CH₂, R³=H; R¹=Ph, R²=СН₃, R³=H, которые могут найти применение в качестве анальгетических лекарственных средств, а также для профилактики и лечения аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Известен способ получения производных 2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1,6-дионов путем кипячения замещенных 2,2-диметил-5-((2-оксоиндолин-3-ил)метил)-1,3-диоксан-4,6-диона в трет-бутиловом спирте с последующей обработкой полученных эфиров смесью дифенилфосфорилазид:триэтиламин (1:1) в ацетонитриле [Synthesis of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-l-thiacarbazole and Spiro[pyrrolidinone-3,3-indolinones] through a Common Intermediate Obtained by Condensation oflndolin-2-one, (Aryl)aldehydes. and Meldrum's Acid. Cochard Fabien, Laronze Marie, Prost Elise, Nuzillard Jean-Marc, Auge Franck, Petermann Christian, Sigaut Philippe, Sapi Janos, Laronze Jean-Yves, European Journal of Organic Chemistry, nb. 20, 2002, p.3481-3490].

Для получения спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,2'-диона из 1-трет-бутил 3-этил 3-(2,4-динитрофенил)-4-оксопирролидин-1,3-дикарбокснлата авторы [Improved Asymmetric SNAr Reaction of â-Dicarbonyl Compounds Catalyzed by Quaternary Ammonium Salts Derived from Cinchona Alkaloids. Kobbelgaard Sara, Bella Marco, Joergensen Karl Anker, Journal of Organic Chemistry, vol.71, nb.13, 2006, p.4980-4987; Organocatalytic Regio- and Asymmetric C-Selective SNAr ReactionsStereoselective Synthesis of Optically Active Spiro-pyrrolidone-3,3'-oxoindoles. Bella Marco, Kobbelgaard Sara, Joergensen Karl Anker. Journal of the American Chemical Society, vol.127. nb.11. 2005, p.3670-3671] предлагают способ, который осуществляется в 3 стадии: снятие N-трет-бутоксикарбонильного фрагмента, восстановление нитро- до аминогрупп и циклизация сложноэфирной группы на аминогруппу бензольного кольца.

В статье [Synthesen von Spiro-oxindolyl(3,3')-succinimiden. Schaefer; Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, vol.303, 1970, p.183-191] авторы предлагают способ получения замещенных спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,2',5'-трионов из метил или этил 2-циано-2-(2-оксоиндолин-3-илиден)ацетата путем последовательных превращений. В этом же источнике описан многоступенчатый способ получения 2'-иминоспиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,5'-диона из 3-(цианометил)-2-оксоиндолин-3-карбонитрила.

Известен способ получения 5-хлор-2'H-спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2,2(1H)-диона, который предполагает промежуточный синтез бензил-5-хлор-2,2'-диоксоспиро[индол-3,3'-пирролидина]-1(2H)-карбоксилата, взаимодействием бензил-5-хлор-2-оксоиндолин-1-карбоксилата с гидридом натрия и 2-бромэтилизоцианатом, с последующим его гидрированием в присутствии диоксида платины [Discovery of a New Class of Potent, Selective, and Orally Bioavailable CRTH2 (DP2) Receptor Antagonists for the Treatment of Allergic Inflammatory Diseases. Crosignani Stefano. Page Patrick, Missotten Marc, ColovrayVeronique, Cleva Christophe, Arrighi Jean-Francois, Atherall John, Macritchie Jackie, Martin Thierry, Humbert Yves, Gaudet Marilene, et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, nb. 7, 2008, p.2227-2243; WO 2006125784 A61K 31/407; A61P 29/00; A61P 37/08; C07D 487/10; C07D 487/10. Tricyclic spiro derivatives as CRTH2 modulators. 30.11.2006].

Также известен способ получения 1N-арилзамещенных 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропиррола) путем взаимодействия 3-n-метоксибепзоил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с 5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном, имеющим соответствующий заместитель в 3-ем положении [RU 2360914 C07D 487/10; A61K 31/40. Анальгетическое средство. 10.07.2009].

Основными недостатками всех описанных выше способов является использование труднодоступных реагентов, дорогостоящих катализаторов и то, что они не позволяют получить 3-амино-8-гидрокси-1.6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилы.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения ранее неизвестных алкилзамещенных 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов, которые могут найти применение в качестве анальгетических лекарственных средств, а также для профилактики и лечения аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее не описанных в литературе 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов.

Технический результат достигается тем, что способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов общей формулой (1)

где R¹=R²=CH₃, R³=H; R¹=R²=R³=CH₃; R¹=iPr, R²=R³=CH³; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=H, согласно изобретению, характеризуется тем, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в водном растворе NaOH и выдерживают в течение 1…2 часов при комнатной температуре, после чего реакционную массу нейтрализуют 20…25%-ной уксусной кислотой с образованием целевого продукта.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способы получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов в литературе не описаны. Важно отметить, что в качестве реагента и растворителя в предлагаемом способе используется вода, что увеличивает его экологичность и доступность.

Для осуществления способа использовали следующие исходные соединения:

3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействием бутан-2-она с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты. Middleton W.I., Heckert R.E., Little E.L., Krespas C.G. Cyanocarbon chemistry. III. Addition reactions of tetracyanoethylene // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol.80. - №11. - P.2783-2788, Насакин O.E., Кухтин B.A., Петров В.Г., Николаев Е.Г., Алексеев В.В., Сильвестрова С.Ю. Способ получения (β, β, γ, γ-тетрацианокетонов // А.С. 759507 (1979). - БИ - 1980. - №32;

3-этил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействии пентан-2-она с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты в среде 1,4-диоксана. (Тпл. 105-106°C (разл.). Спектр ¹Н ЯМР (500.13 МГц, ацетон-d6), δ, м.д.: 1.62 с (3H, CH₃), 1.75 т (3H, CH₂CH ₃), 1-83 м (2Н, CH₂CH ₃), 4.75 м (1H, CHCO), 5.82 с (1H, CHCN). ИК спектр, ν, см^-1: 1710 (C=O), 2251 (C≡N)).

3,3-диметил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействием 3-метилбутан-2-она с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты в среде 1,4-диоксана; (Тпл. 95-96°C. Спектр ¹Н ЯМР (500.13 МГц, ацетон-d6), δ, м.д.: 1.51 с (3H, CH₃), 1.64 с (3H, CH₃), 1.76 с (3H, CH₃), 5.87 с (1H, CHCN). ИК спектр, ν, см^-1: 1701 (С=O), 2258 (C≡N)).

1-(5-/трет-бутил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетра-карбонитрил получают взаимодействием 4-трет-бутилциклогексанона с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты в среде 1,4-диоксана; (Тпл. 127-128°C (разд.). Спектр ¹Н ЯМР (500.13 МГц, ацетон-d6), δ, м.д.: 1.01 с (9H, t-Bu), 1.58-2.65 м (7H, 3CH₂+CH), 3.87 д.д (1H, CHCO, J=5.3, 13.0), 6.04 с (1H, CHCN). ИК спектр, ν, см^-1: 1705 (С=O), 2253 (C≡N)).

1-(1-метил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействием 2-метилциклогексанона с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты. Шевердов В.П., Ершов О.В., Насакин О.Е., Чернушкин А.Н., Тафеенко В.А. Взаимодействие тетрацианоэтилена с 2-замещенными циклогексанонами // Журн. органич. химии. - 2002. -Т.38. - Вып.7. - С.1043-1046;

3-метил-4-оксо-4-фенилбутан-1,1,2,2-тетракарбонитрил получают взаимодействием пропиофенона с тетрацианоэтиленом в присутствии соляной кислоты в среде 1,4-диоксана. (Тпл. 130-131°C (разл.). Спектр ¹Н ЯМР (500.13 МГц, ацетон-d6), δ, м.д.: 1.81 д (3H, CH₃, J=7.4), 4.84 м (1H, CHCO), 5.99 с (1H, CH), 7.65 м (2H, Ar), 7.78 м (1H, Ar), 8.19 м (2H, Ar). ИК спектр, ν, см^-1: 1688 (С=O), 2256 (C≡N)).

Сущность изобретения представлена в примерах:

Пример 1. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро [4.4] нон-3-ен-4-карбонитрила.

К 0.2 г (0.001 моль) 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила при интенсивном перемешивании добавляют водный раствор NaOH до значения рН реакционной массы 9…10. Полученную смесь выдерживают в течение 1…2 часов при комнатной температуре до завершения реакции (ТСХ). Затем охлажденную (0…5°C) массу нейтрализуют охлажденной (0…5°C) 20-25%-ной уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и i-PrOH. Выход 0.2 г (85%), т.пл. 201-202°C. ИК спектр ν, см^-1: 3400 (OH), 3228-3290 (NH), 2186 (CN), 1652-1663 (С=H). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.87-0.90 д (3H, CH₃, J=7.11 Гц), 1.36 с (3H, CH₃), 2.23-2.29 к (1Н, СН, J=7.11 Гц), 4.83 с (1H, OH), 7.30 с (2H, NH₂), 9.12 с (1H, NH), 10.75 с (1H, NH). Найдено, %: С 50.76; H 5.13; N 23.76. C₁₀H₁₂N₄O₃. Вычислено, С 50.84; Н 5.12; N 23.72. Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): 218 (7)[М-18]⁺.

Пример 2. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-этил -2,7-диазаспиро [4.4] нон-3 -ен-4-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 3-этил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.21 г (91%), т.пл. 205-206°C. ИК спектр ν, см^-1: 3414 (OH), 3220-3326 (NH), 2188 (CN), 1665-1696 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.88-0.92 т (3H, CH₃, J=7.54), 1.29-1.35 м (1H, CH₂), 1.40 с (3H, СН₃), 1.56-1.62 м (1H, CH₂), 2.09-2.16 к (1H, CH, J=6.38), 4.79 с (1H, OH), 7.22 с (2H, NH₂), 9.06 с (1H, NH), 10.72 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 52.81; H 5.65; N 22.34. C₁₁H₁₄N₄O₃. Вычислено, %: С 52.79; Н 5.64; N 22.39. Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): 232 (44) [М-18]⁺.

Пример 3. 3-амино-8-гидрокси-8,9,9-триметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 3,3-диметил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.19 г (82%), т.пл. 283-284°С (разд.). ИК спектр ν, см^-1: 3408 (OH), 3273-3325 (NH), 2187 (CN), 1711-1690 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.90 с (3H, CH₃), 1.09 с (3H, CH₃), 1.22 с (3H, CH₃), 5.66 с (1H, OH), 7.26 с (2H, NH₂), 8.99 с (1H, NH), 10.85 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 52.83; Н 5.62; N 22.41. C1₁H₁₄N₄O₃. Вычислено, %: С 52.79; Н 5.64; N 22.39. Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): 232 (35) [М- 8]⁺.

Пример 4. Способ получения 5'-амино-5-7трет-бутил-7а-гидрокси-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3a,4,5,6,7,7a-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 1 -(5-трет-бутил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.17 г (75%), т.пл. 231-232°C (разд.). ИК спектр ν, см^-1: 3396 (OH), 3229-3314 (NH), 2187 (CN), 1723-1676 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.83 с (9Н, 3CH₃), 0.84-0,86 м (1H, CHC(СН₃)₃), 1.08-1.15 м (2H, CH₂), 1.56-1.64 м (2H, CH₂), 1.76-1.80 м (1H, CH₂), 1.96-2.01 м (1H, CH₂), 2.33-2-38 м (1H, CH), 6.26 с (1H, OH), 7.20 с (2H, NH₂), 8.79 с (1H, NH), 10.62 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 60.39; H 6.99; N 17.56. C₁₆H₂₂N₄O₃. Вычислено, %: C 60.36; H 6.97; N 17.60. Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): 300 (41) [М-18]⁺.

Пример 5. Способ получения 5'-амино-7a-гидрокси-3a-метил-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3a,4,5,6,7,7a-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 1-(1-метил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.18 г (78%), т.пл. 225-226°C (разд.). ИК спектр ν, см^-1: 3571 (OH), 3347-3188 (NH), 2185 (CN), 1679-1611 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.94 с (3H, CH₃), 1.03-1.16 м (1H, CH₂), 1.23-1.32 м (1H, CH₂), 1.41-1.62 м (5H, (CH₂)₃), 1.82-1.88 м (1H, CH₂), 6.12 с (1H, OH), 7.24 с (2H, NH₂), 8.84 с (1H, NH), 10.87 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 56.53; Н 5.85; N 20.24. C₁₃H₁₆N₄O₃. Вычислено, %: С 56.51; Н 5.84; N 20.28. Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): 258(20) [М-18]⁺.

Пример 6. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 3 -метил-4-оксо-4-фенилбутан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0.18 г (79%), т.пл. 284-285°C (разд.). ИК спектр ν, см^-1: 3569 (OH), 3361-3196 (NH), 2186 (CN), 1689-1622 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.79-0.83 д (3H, CH₃, J=7.09 Гц), 2.30-2.35 к (1H, CH, J=7.09 Гц), 5.51 с (1H, OH), 7.34-7.37 м (1H, C₆H₅), 7.38 с (2H, NH₂), 7.40-7.44 м (2H, C₆H₅), 7.46-7.49 м (2H, С₆Н₅), 9.53 с (1H, NH), 10.89 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 60.44; Н 4.72 N 18.76. C₁₅H₁₄N₄O₃. Вычислено, %: С 60.40; Н 4.73; N 18.78. Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): 280(59) [М-18]⁺.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить неописанные в литературе 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилы, которые могут найти применение в качестве анальгетических лекарственных средств, а также для профилактики и лечения аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Claims

Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов общей формулой (1)

где R¹=R²=CH₃, R³=H; R¹=R²=R³=CH₃; R¹=iPr, R²=R³=CH₃, R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=H, характеризующийся тем, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в водном растворе NaOH и выдерживают в течение 1-2 ч при комнатной температуре, после чего реакционную массу нейтрализуют 20-25%-ной уксусной кислотой с образованием целевого продукта.