CN102786422B

CN102786422B - 一种制备甲磺酸雷沙吉兰的方法

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Publication number: CN102786422B
Application number: CN201110127199.0A
Authority: CN
Inventors: 张容霞; 刘正; 杨小军; 陈伟铭; 王震; 索瑾; 朱富强; 赵显国; 沈敬山
Original assignee: Shandong Topharman Medical Raw Material Co ltd; Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Topharman Shanghai Co Ltd
Current assignee: Shandong Topharman Pharmaceutical Co., Ltd.; Shanghai Tehua Medicine Science and Technology Co., Ltd.; Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2011-05-17
Filing date: 2011-05-17
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2031-05-17
Also published as: CN102786422A

Abstract

本发明涉及一种制备甲磺酸雷沙吉兰的改进方法，该方法采用(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺与甲磺酸丙炔醇酯反应，一步制备(R)-2，3-二氢-N-2-炔丙基-1H-茚-1-胺甲磺酸盐即甲磺酸雷沙吉兰的方法。

Description

一种制备甲磺酸雷沙吉兰的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备甲磺酸雷沙吉兰的改进方法，采用(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺与甲磺酸丙炔醇酯反应，一步制备(R)-2，3-二氢-N-2-炔丙基-1H-茚-1-胺甲磺酸盐即甲磺酸雷沙吉兰的方法。

背景技术

甲磺酸雷沙吉兰(Rasagiline mesylate)，化学名为(R)-2，3-二氢-N-2-炔丙基-1H-茚-1-胺甲磺酸盐，结构如式(I)所示，由以色列Teva公司和丹麦Lundbeck公司联合研制，该药已获得欧盟和美国FDA批准，用于初始单药治疗早期帕金森病，且可作为较晚期患者治疗药物左旋多巴的补充用药。雷沙吉兰是一种不可逆的选择性单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，能增强多巴胺的传递信号，阻断脑多巴胺分解，可调节多巴胺能运动功能障碍，具有神经保护作用，是目前唯一一种经临床试验证明可以推迟帕金森病病情恶化的药物，可以推迟或减少脑黑质中的多巴胺细胞的死亡。与同类药物司立吉兰相比，该药选择性高，疗效明确，耐受性好，不良反应小，是一种很有前景的抗帕金森病新药。

制备甲磺酸雷沙吉兰的现有技术主要有两种，一种是先将2，3-二氢-1H-茚-1-胺拆分得到(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(III)，再与3-取代丙炔(IV)在碱存在下发生N-烃化反应得到雷沙吉兰游离碱(II)，再与甲磺酸成盐得到甲磺酸雷沙吉兰(I)，如美国专利US7781616B2和欧洲专利申请EP2280929A1公开了雷莎吉兰游离碱与甲磺酸在乙腈或异丙醇等溶剂中成盐得到甲磺酸雷沙吉兰，如反应式1所示：

反应式1：

另一种方法是先将2，3-二氢-1H-茚-1-胺(V)与3-取代丙炔(IV)发生N-烃化反应得到外消旋的雷沙吉兰(VI)，再经拆分、与甲磺酸成盐得到甲磺酸雷沙吉兰(I)，如欧洲专利EP812190B1公开了2，3-二氢-1H-茚-1-胺与苯磺酸炔丙醇酯在15％氢氧化钠和甲苯溶液中反应得到雷沙吉兰的外消旋体，再经L-酒石酸在异丙醇中拆分得到二((R)-2，3-二氢-N-2-炔丙基-1H-茚-1-胺)-L-酒石酸盐，在甲磺酸、异丙醇中加热回流30分钟后自然冷却至室温析出甲磺酸雷沙吉兰，如反应式2所示：

反应式2：

已有技术都需要将碱式雷沙吉兰分离出来，然后进入下面一个成盐过程，即在最后一步成盐反应中另外使用溶剂并加入甲磺酸，从而增加了工序与成本。另外由于甲磺酸具有强烈的腐蚀性，对人体粘膜、上呼吸道、眼和皮肤有强烈的刺激性，对生产操作人员健康与工作环境产生危害。同时，运输、储存、使用甲磺酸可能会增加额外成本。因此，工业上需要一个操作简便、反应条件温和，又不会影响健康与环境的工艺或实用方案。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单、方便、高效、经济地制备甲磺酸雷沙吉兰的方法：(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(III)与甲磺酸丙炔醇酯(IV)在不存在碱的情况下，在有或没有溶剂存在下，在合适的温度中反应，一步生成甲磺酸雷沙吉兰(I)，生成的甲磺酸雷沙吉兰从反应液中析出，通过普通的分离方法如过滤、萃取等分离即可得到。

如反应路线3所示：

反应式3：

在反应中所使用的溶剂为选自醚溶剂、腈溶剂、醇溶剂、酮溶剂、酯溶剂、烃溶剂和酰胺溶剂中的一种或多种溶剂的混合物。

其中，所述合适的醚溶剂如二氧六环、四氢呋喃，乙醚、丙醚、叔丁基甲基醚、异丙基醚、环戊基甲基醚和乙二醇二甲醚；腈溶剂如乙腈、苯甲腈；醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇1-丁醇和2-丁醇；酮溶剂包括丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮和二甲亚砜；酯溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯；烃溶剂包括苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、三氯甲烷、环己烷、正己烷；酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮；以及上述溶剂的混合物。

所述合适的反应温度范围为-10℃～120℃；

(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺与甲磺酸丙炔醇酯的摩尔比为1∶1～1∶10；

合适的反应时间为0.5～48小时；

起始原料(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺和甲磺酸丙炔醇酯为商业可供的化工原料，或可参照文献方法制备，如化合物(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺可按照《中国新药》杂志(2009，18(14)，1352-1353，1371)所报道的方法制备，甲磺酸丙炔醇酯可按照《澳大利亚化学》杂志(1988，41(8)，1201-8)所报道的方法制备。

本发明的方法充分利用了反应原料，包括原料中以磺酸酯形式存在的潜在的甲磺酸，符合原子经济性与绿色化学原则，几乎没有任何原子的流失浪费。同时省去了成盐工序与溶剂消耗，简化了生产步骤，降低了成本。而且甲磺酸雷沙吉兰从反应液中以固体形式析出，而可能产生的副产物、杂质或可能存在的没反应的原料仍然留在反应液中，使得到的甲磺酸雷沙吉兰具有高化学纯度、高光学纯度。总之，本发明的方法具有操作简单易行、反应条件温和、易于控制、反应后处理方便、安全、不对健康与环境产生危害、减少了生产工序与溶剂使用量，生产成本低、产物收率高、纯度好等优点，可以经济、方便地用于工业化生产。

具体实施方式

下面各实施例进一步说明本发明，但不构成对本发明的任何限制。

制备例1甲磺酸丙炔醇酯

丙炔醇(2g，35.7mmol)，二氯甲烷(20ml)，三乙胺(7.5ml，53.7mmol)混合，冷至0℃，加入甲磺酰氯(3.3ml，42mmol)，加毕，反应液在室温继续搅拌1小时，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩，得甲磺酸丙炔醇酯4.2g，收率：88％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.85(2H，d)，3.13(3H，s)，2.73(1H，t)。

实施例1甲磺酸雷沙吉兰的制备

(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(商业购买)(13.3g，0.1mol)、甲磺酸丙炔醇酯(26.83g，0.2mol)，乙腈(100ml)混合，在45～50℃搅拌反应12小时，停止加热，自然冷至室温，过滤，固体用异丙醇(15ml×3)洗涤，干燥，得白色固体甲磺酸雷沙吉兰26.1g，收率：97.8％。

mp：156-158℃；[α]_D＝+22.3°(c＝2，EtOH)；

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.50(2H，br)，7.61(1H，d)，7.42-7.29(3H，m)，4.82(1H，s)，4.02(2H，s)，3.81(1H，t)，3.17-3.06(1H，m)，2.94-2.84(1H，m)，2.50-2.39(1H，m)，2.32(3H，s)，2.25-2.15(1H，m)。

实施例2甲磺酸雷沙吉兰的制备

(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(35g，0.26mol)、甲磺酸丙炔醇酯(35.3g，0.26mol)，甲苯(200ml)混合，回流反应30分钟，静止，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤，干燥，得白色结晶64g，收率：92％。

实施例3甲磺酸雷沙吉兰的制备

(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(20g，0.15mol)、甲磺酸丙炔醇酯(80.6g，0.6mol)，异丙醇(200ml)混合，在20～25℃搅拌反应48小时，过滤，固体用异丙醇(15ml×3)洗涤，干燥，得白色固体36.3g，收率：90.5％。

实施例4甲磺酸雷沙吉兰的制备

(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(13.3g，0.1mol)、甲磺酸丙炔醇酯(80.6g，0.6mol)，在45～50℃搅拌反应12小时，加入异丙醇(80ml)，搅拌均匀，过滤，固体用(15ml×3)洗涤，干燥，得白色固体14.4g，收率：85％。

比较实施例1

第一步：制备雷沙吉兰

(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(35g)，水(90ml)混合，冰水浴冷却，缓慢加入50％NaOH水溶液(23g)，整个过程维持反应体系温度20～25℃，再加入甲苯(105ml)，缓慢加入苯磺酸丙炔醇酯(41.2ml)，加毕，反应液加热至45～50℃反应4小时，自然冷却至室温，两相分离，甲苯相中加入水(100ml)，用35％HC1调pH至6～7，静置30分钟，分离甲苯相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得雷沙吉兰30.52g，收率：67.8％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.38(1H，d)，7.30-7.20(3H，m)，4.45(1H，t)，3.55(2H，t)，3.12-3.03(1H，m)，2.92-2.81(1H，m)，2.48-2.38(1H，m)，2.29(1H，t)1.94-1.85(1H，m)，。

第二步：制备甲磺酸雷沙吉兰

雷沙吉兰(30.52g)溶于甲苯(100ml)中，冰水浴冷却，缓慢加入甲磺酸(12.68ml)，整个过程维持反应体系温度低于22℃，加毕，在20～25℃反应1小时，过滤，固体用甲苯(10ml×2)洗涤，干燥，得甲磺酸雷沙吉兰43.4g，收率：91％，两步总收率：61.8％。

比较实施例2

第一步：制备雷沙吉兰

(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(13.3g，0.1mol)溶于四氢呋喃(50ml)中，冷至0～5℃，缓慢加入DBU(22.8g，0.15mol)，搅拌30分钟，滴加对甲苯磺酸丙炔醇酯(26.2g，0.125mol)，加毕，在15～20℃反应4小时，浓缩去除四氢呋喃，加入水(200ml)，

用二氯甲烷(75ml×3)萃取，合并有机相，用10％NaOH(50ml×2)，水(50ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩得浅黄色液体13.9g，收率：81％。

第二步：制备甲磺酸雷沙吉兰

雷沙吉兰(13.9g，0.08mol)溶于异丙醇(150ml)中，冰水浴冷至0～5℃，缓慢加入甲磺酸(7.8g，0.08mol)的异丙醇(50ml)溶液，加毕，继续搅拌30分钟，过滤，固体先后用异丙醇(50ml)、叔丁基甲基醚(50ml)洗涤，干燥，得白色固体19.3g，收率：90％，两步总收率：73％。

Claims

1.一种制备甲磺酸雷沙吉兰的方法，其特征在于，(R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(III)与甲磺酸丙炔醇酯(IV)在不存在碱的情况下，在有或没有溶剂存在下，在合适的温度中反应，一步生成甲磺酸雷沙吉兰(I)，如反应式3所示：

反应式3：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在反应中所使用的溶剂为选自醚溶剂、腈溶剂、醇溶剂、酮溶剂、酯溶剂、烃溶剂和酰胺溶剂中的一种或多种溶剂的混合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醚溶剂为二氧六环、四氢呋喃、乙醚、丙醚、叔丁基甲基醚、异丙基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚或其混合物；所述腈溶剂为乙腈、苯甲腈或其混合物；所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇或其混合物；所述酮溶剂为丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮或其混合物；所述酯溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合物；所述烃溶剂为苯、二甲苯、甲苯、环己烷、正己烷或其混合物；所述酰胺溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在反应中所使用的溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、四氯化碳或三氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度范围为-10℃～120℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(III)与甲磺酸丙炔醇酯(IV)的摩尔比为1：1～1：10。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应的时间为0.5～48小时。