JP5988272B2 - オキシコドンの合成及び精製プロセス - Google Patents
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- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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Description
商業的に入手可能な様々なテバインの酸化反応が、14-ヒドロキシコデイノンを生産するだろうことが知られている。これは、例えばChapman 及び Cox並びにCasnerの米国特許第7,153,966号に記載されている。酸化の間、特に水性酸性条件下で、8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの2つの異性体がまた、不純物として形成される。例えば、Proska, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 332, 369-70 (1999)を参照のこと。次に、14-ヒドロキシコデイノンのケトンが還元され、14-ヒドロキシコデインを形成し、還元の結果として、8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの2つの異性体のケトンも還元され、関連する8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイン-6-オール異性体、又はトリオールを生成する。ジオールの2つの異性体が微量だけ残り、塩形成より前にオキシコドン塩基が形成される時にこれらは一掃される。
実施例1−14-ヒドロキシコデインへの14-ヒドロキシコデイノンの還元
一部の14-ヒドロキシコデイノン(26.0g湿、16.9g乾燥重量、54.0mmol)を、温度計を具備する丸底フラスコにおいて、窒素下で、135mlの塩化メチレン及び15mlのメタノールと組み合わせた。スラリーを氷浴において0−5℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.54g、66.8mmol)をスラリーに一度に加えた。過剰の水素をバブラーを通して放出させ、反応混合物を周囲温度まで温めさせ、48時間攪拌した。
冷却器及びガススパージング管、ガス出口及び温度計を具備する100mlの四ツ口丸底フラスコを窒素で流し、メタノール(40ml)を入れた。一部の14-ヒドロキシコデイン(5.0g、15.9mmol)を室温で加え、均一な溶液が形成されるまで混合物を攪拌した。溶液を、攪拌しながら窒素ガスをスパージングすることによって脱酸素化した。
ガス出口及び温度計を具備する100mlの丸底フラスコを窒素で流し、メタノール(40ml)を入れた。不純物として少量の14-ヒドロキシコデイノンを含有する14-ヒドロキシコデイン(5.0g、15.9mmol)を室温で加え、均一な溶液が形成されるまで混合物を攪拌した。
ガススパージング管及びガス出口を具備する20mlのシュレンクフラスコを窒素で流し、メタノール(10ml)を入れた。溶媒を、撹拌しながらそれに窒素ガスをスパージングすることによって脱酸素化した。ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボラート(70mg、0.19mmol)及び1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(80mg、0.19mmol)を窒素下で加え、オレンジ溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、溶液を30分間、水素ガスでスパージした。溶液の色がオレンジから暗赤色オレンジに変化した。過剰の水素を、10分間、窒素で溶液をスパージングすることによって除去した。触媒の溶液を、カニューレによって、実施例3からの14-ヒドロキシコデインの溶液に移した。組み合わせた溶液を50℃で90分間、加熱した。オキシコドン遊離塩基が反応混合物から沈殿し、濃厚スラリーが形成された。少量のサンプルを、反応の完了を確認するために工程内試験のために採った。反応混合物を2時間0−5℃に冷却し、産物を濾過オフし、10mlの冷却2-プロパノールで洗浄した。
14-ヒドロキシコデイノン(25.0g湿、22.225g乾燥重量、70.93mmol)を、温度計を具備する丸底フラスコにおいて窒素下で、178mLの塩化メチレン及び13mLのメタノールと組み合わせ、溶液を得た。バッチを氷浴において0−5℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(3.44g、90.93mmol)を一度に加えた。混合物を7時間0−5℃で攪拌し、次いで、周囲温度まで温めさせ、17時間撹拌した。出発物質が消費された後、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを、0−5℃で110mLの2.4Nの塩酸でクエンチした。水層はpH=1であった。二相混合物を0−5℃で30分間攪拌した。層を静置し、分離させた。上部の水層を下部の有機層から分離させた。有機層を15mLの2.4N塩酸で洗浄した。水層を組み合わせ、<10℃で30mLの25%の水酸化ナトリウム溶液の添加によって、pHを9.5に調整した。初めに、10℃では沈殿は形成されなかった。次いで、氷/水浴を外し、バッチを周囲温度で攪拌した。一晩の攪拌で固体が沈殿した。バッチを0−5℃に冷却し、1.5時間攪拌した。産物を濾過し、冷却水(25mL×2)ですすぎ、乾燥させた。8.99g(40.2%)のオフホワイト固体をLot2377−085(4ppmの14-ヒドロキシコデイノン)として得た。
オーブン乾燥させた100mLの丸底フラスコに、5gの14-ヒドロキシコデイン(15.9mmol、Lot2377-085)及び40mLの脱酸素化メタノールを入れた。混合物を、均一な溶液が形成されるまで窒素下で撹拌した。
25mLのフラスコにに、1.5g(4.756mmol、Lot2377-095、Rh触媒転位によって調製)のオキシコドン塩基及び7.5mLの水を入れる。混合物を室温で(RT、20±5℃)撹拌させる。pHは8.45であり、次いでそれを0.056gの濃縮HClの添加によって、RTで7.02に調整する。
250mLの水素化ボトルに、4.05g(12.84mmol、Rh-触媒転位により調製、267ppmの14-ヒドロキシコデイノン;16ppmの8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン、111ppmの8β,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン)のオキシコドン塩基、36mLのジクロロメタン(DCM)及び4mLのメタノールを入れた。混合物を透明な溶液が形成されるまで攪拌し、0.4gの5%Pd/Cを加えた。混合物を21−22℃(室温)、13−17psiのH2での攪拌により水素化し、水素化の1及び2日後、単離オキシコドン塩基にわけて処理した。
250mLの水素化ボトルに、5.0g(15.85mmol、Rh-触媒転位によって調製、267ppmの14-ヒドロキシコデイノン;16ppmの8アルファ、11ppmの8ベータ)のオキシコドン塩基、30mLのジクロロメタン(DCM)及び10mLのイソプロパノール(IPA)を入れた。混合物を、透明な溶液が形成されるまで攪拌し、0.5gの5%Pd/Cを加えた。混合物を、35℃、およそ25psiのH2での一日の攪拌により水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾過された溶液を、DCM/IPAを蒸留オフすることによって濃縮した。ほとんどのDCM/IPAが除去された後、3mLのイソプロパノール(IPA)を加え、混合物を65−70℃で5分間蒸留した。混合物を室温、次いで0−5℃に冷却した。産物を濾過によって単離し、冷却IPAですすぎ、乾燥させた。得られた低ABUKオキシコドン塩基は、LC/MSにより1.5ppmの14-ヒドロキシコデイノン;LC/MSにより非検出の8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン、LC/MSにより27ppmの8β,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン;0.86HPLCA%6-オキシコドールHPLCにより98.87A%純粋を示した。
50mLのフラスコに、実施例8及び8A(水素化によって精製)(組成:2ppmの8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン、35ppmの8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン、1.06A%6-オキシコドール、HPLCにより98.42A%純粋)からのサンプルを組み合わせることによって調製される3.986g(12.64mmole)の低ABUKオキシコドン塩基と、24mLの変性エタノール(SDA3A)とを入れた。混合物(スラリー)を1.5時間還流に加熱し、RT、次いで0−5℃に冷却した。固体を濾過によって単離し、すすぎ、乾燥させた。3.307gの精製された低ABUKオキシコドン塩基を得た(2.7ppmの14-ヒドロキシコデイノン、LC/MSにより非検出の8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン、LC/MSにより11ppmの8β,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン、0.21HPLCA%6-オキシコドール;HPLCにより99.71A%純粋)。
10mLのフラスコに、1.0g(3.17mmol、Lot2377-103)のオキシコドン塩基(実施例7から)3.2mLのエタノール及び0.63mLの水を入れる。混合物を室温で(RT、20±5℃)撹拌する。スラリーが得られる。バッチを45℃に加熱し、0.326g(3.31mmol、1.044モル当量)の37%塩酸を加え、溶液を得る。混合物を55℃に加熱し、55℃で10時間攪拌する。RT、次いで0−5℃に冷却する。混合物を、0−5℃で1.5時間攪拌し、濾過し、冷却エタノール(2mL×2)ですすぎ、乾燥させる。1.021gのオキシコドンHCl(91.4%の収率、Lot2377-107として)が得られる。(3ppmの14-ヒドロキシコデイノン、LC/MSにより非検出の8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン、及びLC/MSにより8β,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン;HPLCにより99.84A%純粋)。
25mLのフラスコに、2.0g(6.34mmol、実施例9から)の低ABUKオキシコドン塩基、6.4mLのエタノール及び1.3mLの水を入れた。混合物をRTで撹拌した。バッチを41−46℃に加熱し、0.643g(6.527mmol、1.03モル当量)の37%塩酸を加え、溶液を得た。混合物を55℃に加熱し、生産塩形成時間枠をシミュレートするために55℃で10時間攪拌した。混合物を、室温、次いで0−5℃に冷却した。混合物を、0−5℃で1.5時間攪拌し、濾過し、フィルター上の産物を冷却エタノール(2.5mL×2)ですすぎ、乾燥させた。1.899gのオキシコドンHCl(85.12%収率、Lot2418-123として)を得た(LC/MSにより2.5ppmの14-ヒドロキシコデイノン、LC/MSにより非検出の8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン及びLC/MSにより8β,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン;0.01HPLCA%6-オキシコドール;99.93HPLCA%オキシコドンHCl)。
250mLの水素化ボトルに、1.5g(4.75mmol、Rh触媒転位によって調製、424ppmの14-ヒドロキシコデイノン)のオキシコドン塩基、6mLのジクロロメタン(DCM)及び2mLのイソプロパノール(IPA)を入れた。混合物を、溶液が得られるまで攪拌し、次いで0.15gの10%Pd/Cを加えた。混合物を35℃、25psiのH2での攪拌により水素化し、水素化の1及び2日後、単離オキシコドンHClにわけて処理した。
10mLのフラスコに、0.232g(0.659)の低ABUKオキシコドンHCl(T-ゼロ:2.5ppmの14-ヒドロキシコデイノン)及び5mLの水を入れる。混合物を室温で撹拌し、溶液を形成する。次いで、0.26gの3Nの水性HCl(0.659mmole、1モル当量)を加える。バッチを65℃に加熱し、LC/MS分析で24時間にわたってモニタする。LC/MS分析は、5時間後に4.2ppmの14-ヒドロキシコデイノン、24時間後に6.1ppmを示した。24にわたるゆっくりした増加は、8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン以外の未知種の変性に起因した。
0.0225g(0.597サンプルの低ABUKオキシコドンHCl(T-ゼロ:3.9ppmの14-ヒドロキシコデイノン)を62℃で空気下で標準的なラボ乾燥オーブンに置き、14-ヒドロキシコデイノンのレベルをLC/MSによって14日間モニターした。14-ヒドロキシコデイノンのレベルにおける増加は観察されなかった。
10mLのフラスコに、0.20g(0.634)の低ABUKオキシコドン塩基(T-ゼロ:LC/MSにより2.5ppmの14-ヒドロキシコデイノン)及び5mLの水を入れる。混合物を室温で攪拌し、溶液を形成させる。次いで、0.26gの3Nの水性HCl(0.659mmole)を加える。バッチを65℃に加熱し、LC/MS分析で24時間にわたりモニターする。LC/MS分析は、5時間後に3.3ppmの14-ヒドロキシコデイノン、24時間後に6.4ppmを示した。24時間後のゆっくりした増加は、8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン以外の未知種の変性に起因した。
0.0225g(0.597サンプルの低ABUKオキシコドン(Tゼロ:LC/MSにより3.3ppmの14-ヒドロキシコデイノンを62℃で空気下で標準的なラボ乾燥オーブンに置き、14-ヒドロキシコデイノンのレベルをLC/MSによって14日間モニターした。14-ヒドロキシコデイノンのレベルの増加は観察されなかった。
1.1試薬及び材料:(均等な試薬及び材料が変わりに使用されてもよい)
移動相A:〜0.77(±0.03)gの酢酸アンモニウムを適切な移動相ボトルに計量し、950mLの脱イオン化水で溶かし、25mLのアセトニトリル及び25mLのMeOHを容器に入れる。よく混合し脱気する。
移動相B:〜0.77(±0.03)gの酢酸アンモニウムを適切な移動相ボトルに計量し、100mLの脱イオン化水で溶かし、450mLのアセトニトリル及び450mLのMeOHを容器に入れる。よく混合し脱気する。
希釈液:MeOH(遊離塩基)又は0.2%(v/v)TFA/H2O(HCl塩)。
・各々15mg(±20%、小数点以下第二桁まで正確)の14-ヒドロキシコデイノン参照標準及びβ-ジオールを100mLのメスフラスコに量る。溶解させ、次いでMeOHで容積まで希釈する。30秒超音波処理し、よく混合させる。これが不純物保存液である。
・2.0mLの不純物保存液を100mLのメスフラスコに移し、0.2%TFA/H2Oで容積まで希釈し、よく混合させる。これが不純物保存液-2である。
・5.0mLの不純物保存液-2を100mLのメスフラスコに移し、0.2%TFA/H2Oで容積まで希釈し、よく混合させる。これが不純物ワーキング標準溶液である。
可能最低レベルのβ-ジオールを有する150mg(±10mg)のオキシコドン物質を、10mLのメスフラスコに正確に量る。溶解させ、不純物保存液-2で容積まで希釈させる(超音波処理が必要でありうる)。
二つ組において、10mLのメスフラスコに、150mg(±10mg)のサンプルを性格に計量する。サンプルを溶解させ、希釈剤を用いて容積まで希釈する(超音波処理が必要でありうる)。
少なくとも20分間、カラムに移動相Aをポンプで注入し、その後、0.8mL/分の流量で少なくとも更に20分間移動相をポンプで注入する。開始アッセイ条件に変え、少なくとも20分間ポンプ注入する。
ブランクとして希釈剤を分けて注入する。
分解溶液を1回注入する。
不純物ワーキング標準を3回注入する。
完全勾配下でサンプル溶液を注入する。
希釈剤を最後に注入する。
標準溶液の平均対応ピーク特異的反応(SR)と比較することによって、サンプル中における14-ヒドロキシコデイノンのレベルを定量化する。
サンプル中における14-ヒドロキシコデイノンのレベルを0.0001%までの概数で報告する。
ジオールのピーク面積を情報のためだけに報告する。
飽和オキシコドン(UVシグナル)に関する不活性ジオール(MSシグナル)のRRTはNMT0.95である。
Claims (46)
- 14-ヒドロキシコデインの転位を引き起こしてオキシコドン遊離塩基を形成するのに十分な条件下で、14-ヒドロキシコデインを配位子錯体金属触媒と接触させることを含んでなるオキシコドンを調製する方法であって、14-ヒドロキシコデインが14-ヒドロキシコデイノンの還元によって形成され、還元が水素化物試薬の使用を含み、配位子がホスフィンであり、金属がロジウム又はルテニウムである方法。
- 14-ヒドロキシコデイノンがテバインの酸化によって形成される請求項1に記載の方法。
- オキシコドン遊離塩基を精製することを更に含んでなる請求項1に記載の方法。
- オキシコドン遊離塩基をオキシコドン塩に転換することを更に含んでなる請求項1に記載の方法。
- 14-ヒドロキシコデイノンが8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの少なくとも一つの異性体を不純物として含み、14-ヒドロキシコデインを形成するための14-ヒドロキシコデイノンの還元の間、8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンが8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイン-6-オールの少なくとも一つの異性体に還元される請求項2に記載の方法。
- 8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの少なくとも一つの異性体が、テバインの酸化中に形成される請求項5に記載の方法。
- 8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの少なくとも一つの異性体が、アルファ-異性体、ベータ-異性体、又はC-8ヒドロキシル基でのアルファ-異性体及びベータ-異性体双方である請求項5に記載の方法。
- 水素化物試薬がL-selectride、N-selectride及び水素化ホウ素ナトリウムから選択される請求項1に記載の方法。
- 還元が、溶媒又は溶媒の混合物中において実施される請求項1に記載の方法。
- 溶媒の混合物が、少なくとも一つのアルコール及び少なくとも一つの非プロトン性有機溶媒を含む請求項9に記載の方法。
- アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、イソブタノール、n-ブタノール及び2-ブタノールから成る群から選択される請求項10に記載の方法。
- 非プロトン性有機溶媒が、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン及びメチルtert-ブチルエーテルから成る群から選択される請求項10に記載の方法。
- 還元後に、100ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンが存在する請求項1に記載の方法。
- 還元後に、50ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンが存在する請求項1に記載の方法。
- 14-ヒドロキシコデイノンが還元された後、8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンがLC/MSによって検出不能である請求項7に記載の方法。
- 接触が、溶媒又は溶媒の混合物中において実施される請求項1に記載の方法。
- 接触が前記溶媒の混合物中において実施され、溶媒の混合物が、少なくとも一つのアルコール及び少なくとも一つの非プロトン性有機溶媒を含む請求項17に記載の方法。
- アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、イソブタノール、n-ブタノール及び2-ブタノールから成る群から選択される請求項18に記載の方法。
- 非プロトン性有機溶媒が、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン及びメチルtert-ブチルエーテルから成る群から選択される請求項18に記載の方法。
- 接触が、25℃〜100℃の範囲の温度で実施される請求項1に記載の方法。
- 精製が、オキシコドン遊離塩基をメタ重亜硫酸ナトリウムを含んでなる溶液と接触させることを含む請求項3に記載の方法。
- 溶液がNa2S2O5/Na2SO3緩衝化液である請求項22に記載の方法。
- オキシコドン塩がオキシコドンハイドロクロライドである請求項4に記載の方法。
- 精製が、オキシコドン遊離塩基を、アルコール、パラジウム炭素触媒、及び水素を含んでなる混合物と接触させることを含む請求項3に記載の方法。
- 精製が、オキシコドン遊離塩基を、アルコール、パラジウム炭素触媒、水素、及び塩素化溶媒を含んでなる混合物と接触させることを含む請求項3に記載の方法。
- アルコールが、メタノール、イソプロパノール、エタノール、及びブタノールの内少なくとも一つを含む請求項25又は26に記載の方法。
- 塩素化溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼンである請求項26に記載の方法。
- パラジウム炭素触媒が、パラジウム炭素の5重量%又は10重量%である請求項25又は26に記載の方法。
- 水素が15psi〜50psiに加圧される請求項25又は26に記載の方法。
- 接触が、18℃〜35℃の温度で実施される請求項25又は26に記載の方法。
- オキシコドン遊離塩基が固体として単離される請求項25又は26に記載の方法。
- 固体が10ppm未満の8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを含有する請求項32に記載の方法。
- 8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンがLC/MSによって検出不能である請求項33に記載の方法。
- 固体が10ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを含有する請求項32に記載の方法。
- 固体が2ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを含有する請求項32に記載の方法。
- オキシコドン遊離塩基がオキシコドン塩酸塩に転換され、塩が固体として単離される請求項25又は26に記載の方法。
- オキシコドン遊離塩基が、前記転換より前に、固体として単離されない請求項37に記載の方法。
- オキシコドン塩酸塩が5ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを含有する請求項38に記載の方法。
- 固体オキシコドン遊離塩基をエタノールと接触させる請求項32に記載の方法。
- 接触が18℃超で実施される請求項40に記載の方法。
- 接触が50℃で実施される請求項41に記載の方法。
- オキシコドン遊離塩基が、エタノールとの接触後、再単離される請求項40に記載の方法。
- 再単離されたオキシコドン遊離塩基が、5ppm未満の8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを含有する請求項43に記載の方法。
- 8α,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンがLC/MSによって検出不能である請求項44に記載の方法。
- 再単離されたオキシコドン遊離塩基が5ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを含有する請求項43に記載の方法。
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