CN114292242A - 一种咪达唑仑中间体的合成方法 - Google Patents

一种咪达唑仑中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114292242A
CN114292242A CN202111674273.0A CN202111674273A CN114292242A CN 114292242 A CN114292242 A CN 114292242A CN 202111674273 A CN202111674273 A CN 202111674273A CN 114292242 A CN114292242 A CN 114292242A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
formula
dichloromethane
compound
midazolam
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111674273.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114292242B (zh
Inventor
张俊
许丹
李莉娥
吕金良
廖宗权
郑华章
赵红卫
张蕾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yichang Tianren Pharmaceutical Co ltd
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yichang Tianren Pharmaceutical Co ltd
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yichang Tianren Pharmaceutical Co ltd, Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yichang Tianren Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202111674273.0A priority Critical patent/CN114292242B/zh
Publication of CN114292242A publication Critical patent/CN114292242A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114292242B publication Critical patent/CN114292242B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种咪达唑仑中间体的合成方法，该中间体为7‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑2‑氨甲基‑2,3‑二氢‑1H‑1,4‑苯并二氮杂䓬，其将传统的一步合成拆分成两步合成，分别还原碳氮双键以及还原硝基，避免危险试剂兰尼镍和氢气的使用，也避免了氢化条件过强导致的脱氟杂质的产生，并且通过将还原步骤按还原的反应位点分步进行，单独采用Zn粉还原硝基，进一步减少了氮氧化物杂质的存在，提高了产品的质量。

Description

一种咪达唑仑中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种咪达唑仑中间体的合成方法。
背景技术
咪达唑仑是一种临床上广泛应用的苯二氮
Figure BDA0003450426330000012
类镇静催眠药。7-氯-5-(2-氟苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0003450426330000013
是一种合成咪达唑仑的重要中间体，目前市面上普遍以2-氨基-5-氯-2’-氟二苯甲酮为起始物料，经与2-氯乙醛缩二甲醇与硫酸羟胺在酸性条件下得到化合物2，再经过二氧化锰氧化得到化合物3，经过再氨基锂、硝基甲烷反应得到化合物4，最后采用兰尼镍氢化后成盐得到式6化合物的马来酸盐，见路线一：
路线一：
Figure BDA0003450426330000011
路线一合成过程中，还原步骤使用到兰尼镍氢化还原，在氢化过程中危险性较大，兰尼镍易燃烧，且还原过程中杂质不易控制，易出现脱氟产物及氮氧化物未完全还原，杂质较高等问题。从市面上购买的公司A、公司B、公司C的产品进行检测，具体数据如下表1。
表1
类别 纯度 RRT0.63 RT0.66 RRT0.83 RRT1.25
公司A 96.31％ 0.27％ 1.12％ 0.12％ 1.57％
公司B 94.68％ 1.36％ 未检出 0.12％ 3.33％
公司C 98.72％ 0.1％ 0.4％ 0.13％ 1.57％
申请人公司在做合成咪达唑仑中间体时，由于兰尼镍极易燃烧，设备设施及环境无法满足需求，且生产的产品杂质较高，影响后续使用。
发明内容
本发明提供了一种咪达唑仑中间体的合成方法，避免了危险试剂兰尼镍和氢气的使用，也避免了氢化条件过强导致的脱氟杂质的产生，能够有效提高产品质量。
本发明的技术实施例是，一种咪达唑仑中间体的合成方法，该中间体为7-氯-5-(2-氟苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0003450426330000022
具体结构式见式5，具体合成路线为：
Figure BDA0003450426330000021
进一步地，以式4的化合物为原料，加入溶剂分散，然后加NaBH4进行混合反应，反应完毕后用乙酸和水淬灭反应，再将水层pH调至酸性，最后进行分液，萃取，浓缩后得式6化合物。
进一步地，所述的溶剂为四氢呋喃/异丙醇、二氯甲烷/异丙醇、二氯甲烷/甲醇中的一种按体积比3～6:1配制而成，混合溶剂与式4的化合物质量比为10～20:1。
进一步地，式4的化合物与NaBH4的摩尔比例为0.5～1.6:1，NaBH4分批次加入；反应温度控制在30℃以下，反应时间为0.5h～5h。
进一步地，水层用浓盐酸调pH至5-6。
进一步地，淬灭反应后对反应液进行浓缩，后加入二氯甲烷与水混合，水层用浓盐酸调pH至弱酸性，分液，水层用二氯甲烷洗，合并有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗，分液，水层再用二氯甲烷洗，合并有机层，有机层加无水硫酸钠干燥，利用硅藻土抽滤，滤饼用二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式6化合物固体。
进一步地，以式6的化合物为原料，加入溶剂升温溶清，然后加入还原剂进行还原反应，反应后进行浓缩纯化，得到式5的化合物.
进一步地，所所述还原剂包括锌粉和酸环境供体，两者的摩尔比为1:0.1～0.5，其中酸环境供体为NH4Cl、盐酸或乙酸；还原剂与式6化合物的当量比为4～12:1。
进一步地，还原反应的温度为60～80℃，反应时间为1h～6h。
进一步地，反应完后将反应液浓缩干，加入二氯甲烷溶解，垫硅藻土抽滤，除去过量还原剂，滤饼用二氯甲烷润洗，滤液中加入水搅拌，加饱和Na2CO3溶液调至水层pH为7～9，分液，水层用二氯甲烷润洗，合并有机层，加无水硫酸钠干燥，垫硅藻土抽滤，滤饼用二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式5的化合物固体。
本发明具有以下有益效果：
本发明将原本的一步反应拆分成两步，分别还原碳氮双键以及还原硝基，避免危险试剂兰尼镍和氢气的使用，也避免了氢化条件过强导致的脱氟杂质的产生，并且通过将还原步骤按还原的反应位点分步进行，单独采用Zn粉还原硝基，进一步减少了氮氧化物杂质的存在，提高了产品的质量。
本发明合成方法中，第一步采用硼氢化钠还原碳氮双键，还原条件较温和，避免了过度还原过程中过度还原杂质的产生，提高了终产物中质量；而第二步Zn粉还原硝基，使用弱酸提供酸性环境，反应条件较温和，产物杂质较少。
附图说明
图1～图18分别为实施例1～实施例18所得产品的色谱图。
图19为表5中序号1批次所得产品的色谱图。
图20为表5中序号2批次所得产品的色谱图。
图21为表5中序号3批次所得产品的色谱图。
图22为表5中序号4批次所得产品的色谱图。
图23为表5中序号5批次所得产品的色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施实施例进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
本发明提供的咪达唑仑中间体的合成方法，该中间体为7-氯-5-(2-氟苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0003450426330000033
具体结构式见式5，具体合成路线为：
Figure BDA0003450426330000031
具体是将反应分两步分别还原碳氮双键以及还原硝基。
从式4的化合物制备式6的化合物，制备条件的优化环节，具体设置如下表2。
表2
Figure BDA0003450426330000032
Figure BDA0003450426330000041
表2结果可知，硼氢化钠与式4化合物的摩尔比从0.5～2.0均可反应，其中当硼氢化钠与式4化合物的摩尔比为1.2时，产物的纯度以及收率均达到最佳。
实施例1：向100mL三口瓶中加入式4化合物(100.00g,0.287mol)，750mL DCM和250mL甲醇，室温搅拌，未溶清，室温水浴下分批次加入NaBH4(5.43g,0.144mol)，有气泡冒出，控制反应温度小于30℃，加毕，逐滴加入16mL水，加入过程中反应剧烈，冒出大量气泡，反应温度升高，控制温度小于30℃，加入过程中反应液逐渐溶清，室温搅拌1h反应完全。加入20mL乙酸和20mL水进行淬灭，搅拌30min，浓缩反应液，浓缩干加入800mL二氯甲烷和200mL水搅拌，测水层pH＝9，逐滴加入15mL浓盐酸调节水层pH至5-6，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，有机层用200mL饱和氯化钠溶液洗，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，加50.00g无水硫酸钠干燥，利用硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式6化合物固体38.14g，纯度55.56％。
实施例2：向100mL三口瓶中加入式4化合物(100.00g,0.287mol)，1500mL DCM和500mL甲醇，室温搅拌，未溶清，室温水浴下分批次加入NaBH4(17.2g,0.459mol)，有气泡冒出，控制反应温度小于30℃，加毕，逐滴加入16mL水，加入过程中反应剧烈，冒出大量气泡，反应温度升高，控制温度小于30℃，加入过程中反应液逐渐溶清，室温搅拌1h反应完全。加入20mL乙酸和20mL水进行淬灭，搅拌30min，浓缩反应液，浓缩干加入800mL二氯甲烷和200mL水搅拌，测水层pH＝9，逐滴加入15mL浓盐酸调节水层pH至5-6，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，有机层用200mL饱和氯化钠溶液洗，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，加50.00g无水硫酸钠干燥，利用硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式6化合物固体76.28g，纯度96.44％。
实施例3：向100mL三口瓶中加入式4化合物(100.00g,0.287mol)，1500mL DCM和500mL甲醇，室温搅拌，未溶清，室温水浴下分批次加入NaBH4(10.8g,0.287mol)，有气泡冒出，控制反应温度小于30℃，加毕，逐滴加入16mL水，加入过程中反应剧烈，冒出大量气泡，反应温度升高，控制温度小于30℃，加入过程中反应液逐渐溶清，室温搅拌1h反应完全。加入20mL乙酸和20mL水进行淬灭，搅拌30min，浓缩反应液，浓缩干加入800mL二氯甲烷和200mL水搅拌，测水层pH＝9，逐滴加入15mL浓盐酸调节水层pH至5-6，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，有机层用200mL饱和氯化钠溶液洗，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，加50.00g无水硫酸钠干燥，利用硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式6化合物固体81.31g，纯度87.97％。
实施例4：向100mL三口瓶中加入式4化合物(100.00g,0.287mol)，1500mL DCM和500mL甲醇，室温搅拌，未溶清，室温水浴下分批次加入NaBH4(13.02g,0.344mol)，有气泡冒出，控制反应温度小于30℃，加毕，逐滴加入16mL水，加入过程中反应剧烈，冒出大量气泡，反应温度升高，控制温度小于30℃，加入过程中反应液逐渐溶清，室温搅拌1h反应完全。加入20mL乙酸和20mL水进行淬灭，搅拌30min，浓缩反应液，浓缩干加入800mL二氯甲烷和200mL水搅拌，测水层pH＝9，逐滴加入15mL浓盐酸调节水层pH至5-6，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，有机层用200mL饱和氯化钠溶液洗，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，加50.00g无水硫酸钠干燥，利用硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式6化合物固体100.4g，纯度97.92％。
实施例5：向100mL三口瓶中加入式4化合物(100.00g,0.287mol)，1500mL DCM和500mL甲醇，室温搅拌，未溶清，室温水浴下分批次加入NaBH4(21.7g,0.574mol)，有气泡冒出，控制反应温度小于30℃，加毕，逐滴加入16mL水，加入过程中反应剧烈，冒出大量气泡，反应温度升高，控制温度小于30℃，加入过程中反应液逐渐溶清，室温搅拌1h反应完全。加入20mL乙酸和20mL水进行淬灭，搅拌30min，浓缩反应液，浓缩干加入800mL二氯甲烷和200mL水搅拌，测水层pH＝9，逐滴加入15mL浓盐酸调节水层pH至5-6，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，有机层用200mL饱和氯化钠溶液洗，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，加50.00g无水硫酸钠干燥，利用硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式6化合物固体94.93g，纯度85.05％。
经过一系列的条件优化，最终研发出了高收率，高纯度的式6化合物制备及后处理方法，即使用NaBH4与式4化合物摩尔比1.2：1为最优摩尔比参与反应，1h后反应完全，使用乙酸和水淬灭反应，后使用浓盐酸将水层pH调至弱酸性，最后进行常规后处理。以这种方法制备得到的式6化合物纯度高，且产率也较高。由于在反应过程中，过量的NaBH4与化合物4反应生成如下图所示的钠盐，导致第二步反应无法进行反应，于是在后处理过程中，需要调节水层pH至弱酸性，可以破坏钠盐的结构，使得第二步反应顺利进行。
Figure BDA0003450426330000061
从式6的化合物制备式5的化合物：
设计了7组实施例，具体实施过程如附表3
表3
序号 条件 产物(转化率) 结果
1 Ni(OAc)<sub>2</sub>·4H<sub>2</sub>O 9.15％ 图6
2 HSiCl 12.63％ 图7
3 Pd/C 10.67％ 图8
4 Zn粉/NH<sub>4</sub>Cl 85.6％ 图9
5 Zn粉/NH<sub>4</sub>Cl/浓HCl 87.67％ 图10
6 Zn粉/AcOH 89.0％ 图11
7 Zn粉/浓盐酸 88.95％ 图12
经过大量实验，方法6、7、8均可行，但是综合能源损耗等方面的考量，优选方法6：使用Zn粉作为还原剂反应：
Figure BDA0003450426330000062
实施例6：向50mL三口瓶中加入1.00g式6化合物，加入12mL乙腈和1.2mL水作为溶剂，搅拌下加入0.20gNi(OAc)2·4H2O，分批次加入0.40gNaBH4，内温升高至29℃，降至室温反应2h。经HPLC监测发现式5化合物占比18.93％，起始物料式6化合物占比9.15％。
实施例7：向250mL三口瓶中加入5.00g式6化合物，11.8mLN,N-二异丙基乙胺，100mLCH2Cl2，冰水浴0-5℃，条件下滴加13.58gHSiCl3，滴加完毕后，室温开始反应24h，经HPLC监测发现式5化合物占比12.63％。
实施例8：向100mL三口瓶中加入0.50g式6化合物，加入5mL异丙醇和5mL水溶解，加入0.76gNaH2PO2，0.05gPd/C(10％)，室温及常压下氢化(气球)，反应22h，经HPLC监测发现式5化合物占比10.67％。
实施例9：向三个100mL试管中都加入0.20g式6化合物，0.34gNH4Cl，4mL乙醇和1mL水，加入Zn粉149.88mg，35℃反应1h，进行HPLC监控，发现式5化合物占比分别为85.60％。
实施例10：向100mL三口瓶中加入6.62g式6化合物，加入30mL乙醇和7.5mL水，搅拌下加入11.38g NH4Cl和10.60gZn粉，0.8mL(0.5eq)浓HCl，升温至70℃反应3h，浓缩干，加入80mL二氯甲烷溶解，抽滤，滤液加40mL水，搅拌测水层pH＝6，滴加饱和Na2CO3溶液调节水层pH至8，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液得5.38g式5化合物，经HPLC监测得目标产物占比87.67％。
实施例11：向250mL三口瓶中加入10.89g式6化合物，加入40mL乙醇和10mL水，搅拌下加入17.42gZn粉，3.57mL乙酸，升温至70℃反应1h，浓缩干，加入160mL二氯甲烷溶解，抽滤，滤液加80mL水，搅拌测水层pH＝4，滴加饱和Na2CO3溶液调节水层pH至8，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液得9.27g，经HPLC监测得式5化合物占比88.95％。
实施例12：向250mL三口瓶中加入16.10g式6化合物，加入64mL乙醇和16mL水，搅拌下加入30.09gZn粉，3.84mL浓HCl，升温至70℃反应2h，浓缩干，加入256mL二氯甲烷溶解，抽滤，滤液加130mL水，搅拌测水层pH＝7，滴加饱和Na2CO3溶液调节水层pH至8-9，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液得9.98g目标产物，经HPLC监测得目标产物占比88.95％，。
进一步对反应条件进行优化，具体见表4。
表4
Figure BDA0003450426330000071
Figure BDA0003450426330000081
当采用乙酸提供反应的酸环境时，反应时间1h，反应温度70℃时，反应效果最佳，故该反应的优选条件为Zn/HOAc，70℃反应。
实施例13：
称取10.10g式6化合物于250mL三口烧瓶中，加入64mL乙醇和16mL水，溶液变浑浊，加入18.89g(10eq)Zn粉，11.22eqNH4Cl，升温至80℃反应，3h后反应完全，将反应液浓缩干，加入256mL二氯甲烷溶解后，垫硅藻土抽滤，除去过量的Zn粉，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，滤液中加入128mL水，搅拌，测水层pH＝7，滴加饱和Na2CO3溶液调至水层pH＝8，分液，水层用20mL二氯甲烷润洗，合并有机层，加20.00g无水硫酸钠干燥15min，垫硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式5化合物固体8.54g。
实施例14：
称取10.10g式6化合物于250mL三口烧瓶中，加入64mL乙醇和16mL水，溶液变浑浊，加入18.89g(10eq)Zn粉，11.22eqNH4Cl，升温至70℃反应，6h后反应完全，将反应液浓缩干，加入256mL二氯甲烷溶解后，垫硅藻土抽滤，除去过量的Zn粉，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，滤液中加入128mL水，搅拌，测水层pH＝7，滴加饱和Na2CO3溶液调至水层pH＝8，分液，水层用20mL二氯甲烷润洗，合并有机层，加20.00g无水硫酸钠干燥15min，垫硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式5化合物固体8.65g。
实施例15：
称取10.10g式6化合物于250mL三口烧瓶中，加入64mL乙醇和16mL水，溶液变浑浊，加入18.89g(10eq)Zn粉，0.5eq浓盐酸，升温至70℃反应，6h后反应完全，将反应液浓缩干，加入256mL二氯甲烷溶解后，垫硅藻土抽滤，除去过量的Zn粉，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，滤液中加入128mL水，搅拌，测水层pH＝7，滴加饱和Na2CO3溶液调至水层pH＝8，分液，水层用20mL二氯甲烷润洗，合并有机层，加20.00g无水硫酸钠干燥15min，垫硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式5化合物固体6.63g。
实施例16：
称取10.10g式6化合物于250mL三口烧瓶中，加入64mL乙醇和16mL水，溶液变浑浊，加入18.89g(10eq)Zn粉，2eq乙酸，升温至60℃反应，3h后反应完全，经HPLC监测产物占比53.25％。
实施例17：
称取10.10g式6化合物于250mL三口烧瓶中，加入64mL乙醇和16mL水，溶液变浑浊，加入18.89g(10eq)Zn粉，2eq乙酸，升温至70℃反应，1h后反应完全，将反应液浓缩干，加入256mL二氯甲烷溶解后，垫硅藻土抽滤，除去过量的Zn粉，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，滤液中加入128mL水，搅拌，测水层pH＝7，滴加饱和Na2CO3溶液调至水层pH＝8，分液，水层用20mL二氯甲烷润洗，合并有机层，加20.00g无水硫酸钠干燥15min，垫硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式5化合物固体9.11g。
实施例18：
称取10.10g式6化合物于250mL三口烧瓶中，加入64mL乙醇和16mL水，溶液变浑浊，加入18.89g(10eq)Zn粉，1.0eq浓盐酸，升温至70℃反应，3h后反应完全，将反应液浓缩干，加入256mL二氯甲烷溶解后，垫硅藻土抽滤，除去过量的Zn粉，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，滤液中加入128mL水，搅拌，测水层pH＝7，滴加饱和Na2CO3溶液调至水层pH＝8，分液，水层用20mL二氯甲烷润洗，合并有机层，加20.00g无水硫酸钠干燥15min，垫硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式5化合物固体6.26g。
本发明通过采取其他还原工艺代替氢化还原，避免了采用危险试剂兰尼镍和氢气的使用，也避免了氢化条件过强导致的脱氟杂质的产生，并且通过将还原步骤按还原的反应位点分步进行，单独采用Zn粉还原硝基，进一步减少了氮氧化物杂质的存在，提高了产品的质量。
实施例19：
S1、合成6化合物
向100mL三口瓶中加入100.00g硝基化物，1500mL DCM和500mLMeOH，室温搅拌，未溶清，室温水浴下分批次加入13.08g NaBH4，有气泡冒出，控制反应温度小于30℃，加毕，逐滴加入16mL水，加入过程中反应剧烈，冒出大量气泡，反应温度升高，控制温度小于30℃，加入过程中反应液逐渐溶清，室温搅拌1h反应完全。加入20mL乙酸和20mL水进行淬灭，搅拌30min，浓缩反应液，浓缩干加入800mL二氯甲烷和200mL水搅拌，测水层pH＝9，逐滴加入15mL浓盐酸调节水层pH至5-6，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，有机层用200mL饱和氯化钠溶液洗，分液，水层用100mL二氯甲烷洗，合并有机层，加50.00g无水硫酸钠干燥，利用硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式6化合物固体109.89g，纯度99.6％。
S2、合成式5化合物
称取16.10g式6化合物于250mL三口烧瓶中，加入64mL乙醇和16mL水，溶液变浑浊，加入30.09g(10eq)Zn粉，3.84mL(2eq)乙酸，升温至70℃反应，3h后反应完全，将反应液浓缩干，加入256mL二氯甲烷溶解后，垫硅藻土抽滤，除去过量的Zn粉，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，滤液中加入128mL水，搅拌，测水层pH＝7，滴加饱和Na2CO3溶液调至水层pH＝8，分液，水层用20mL二氯甲烷润洗，合并有机层，加20.00g无水硫酸钠干燥15min，垫硅藻土抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式5化合物固体14.9g，将得到式5化合物加入溶剂二氯甲烷分散，加入马来酸，室温搅拌3h，过滤，得到的固体干燥，得到式5化合物的马来酸盐。
以最终确认工艺进行多批次确认，数据如表5
表5
序号 收率 纯度 RRT0.63 RT0.66 RRT0.83 RRT1.25 结果
1 81.2％ 99.69％ 0.054％ 未检出 0.02％ 未检出 图19
2 87.3％ 99.63％ 未检出 0.018％ 0.12％ 未检出 图20
3 86.9％ 99.52％ 未检出 0.06％ 未检出 未检出 图21
4 87.7％ 99.36％ 未检出 0.1％ 0.057％ 未检出 图22
5 88.6％ 99.89％ 未检出 未检出 0.047％ 未检出 图23
本发明还尝试其他方法代替兰尼镍氢化，如下对比例：
对比例1：以式4的化合物为原料，加入兰尼镍试剂进行氢化还原，反应压力为155psi，室温反应24h，得到式4的化合物，产率为90％。
对比例2：以式4的化合物为原料，采用7.5％Pd/C试剂进行催化，控制反应压力为155psi，室温反应24h，对物料进行检测未反应。
对比例3：以式4的化合物为原料，采用10％Pd/C试剂进行催化，控制反应压力为155psi，室温反应24h，对物料进行检测未反应。
采用其他Pd/C催化剂代替Ranny Ni，催化剂活性不够，无法完成反应。

Claims (10)

1.一种咪达唑仑中间体的合成方法，该中间体为7-氯-5-(2-氟苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure FDA0003450426320000011
具体结构式见式5，其特征在于，具体合成路线为：
Figure FDA0003450426320000012
2.根据权利要求1所述的咪达唑仑中间体的合成方法，其特征在于：以式4的化合物为原料，加入溶剂分散，然后加NaBH4进行混合反应，反应完毕后用乙酸和水淬灭反应，再将水层pH调至酸性，最后进行分液，萃取，浓缩后得式6化合物。
3.根据权利要求2所述的咪达唑仑中间体的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃/异丙醇、二氯甲烷/异丙醇、二氯甲烷/甲醇中的一种按体积比3～6:1配制而成，混合溶剂与式4的化合物质量比为10～20:1。
4.根据权利要求2所述的咪达唑仑中间体的合成方法，其特征在于：式4的化合物与NaBH4的摩尔比例为0.5～1.6:1，NaBH4分批次加入；反应温度控制在30℃以下，反应时间为0.5h～5h。
5.根据权利要求2所述的咪达唑仑中间体的合成方法，其特征在于：水层用浓盐酸调pH至5-6。
6.根据权利要求2所述的咪达唑仑中间体的合成方法，其特征在于：淬灭反应后对反应液进行浓缩，后加入二氯甲烷与水混合，水层用浓盐酸调pH至弱酸性，分液，水层用二氯甲烷洗，合并有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗，分液，水层再用二氯甲烷洗，合并有机层，有机层加无水硫酸钠干燥，利用硅藻土抽滤，滤饼用二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式6化合物固体。
7.根据权利要求1所述的咪达唑仑中间体的合成方法，其特征在于：以式6的化合物为原料，加入溶剂升温溶清，然后加入还原剂进行还原反应，反应后进行浓缩纯化，得到式5的化合物。
8.根据权利要求7所述的咪达唑仑中间体的合成方法，其特征在于：所述还原剂包括锌粉和酸环境供体，两者的摩尔比为1:0.1～0.5，其中酸环境供体为NH4Cl、盐酸或乙酸；还原剂与式6化合物的当量比为4～12:1。
9.根据权利要求1所述的咪达唑仑中间体的合成方法，其特征在于：还原反应的温度为60～80℃，反应时间为1h～6h。
10.根据权利要求1所述的咪达唑仑中间体的合成方法，其特征在于：反应完后将反应液浓缩干，加入二氯甲烷溶解，垫硅藻土抽滤，除去过量还原剂，滤饼用二氯甲烷润洗，滤液中加入水搅拌，加饱和Na2CO3溶液调至水层pH为7～9，分液，水层用二氯甲烷润洗，合并有机层，加无水硫酸钠干燥，垫硅藻土抽滤，滤饼用二氯甲烷润洗，浓缩滤液，得式5的化合物固体。
CN202111674273.0A 2021-12-31 2021-12-31 一种咪达唑仑中间体的合成方法 Active CN114292242B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111674273.0A CN114292242B (zh) 2021-12-31 2021-12-31 一种咪达唑仑中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111674273.0A CN114292242B (zh) 2021-12-31 2021-12-31 一种咪达唑仑中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114292242A true CN114292242A (zh) 2022-04-08
CN114292242B CN114292242B (zh) 2024-02-20

Family

ID=80976275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111674273.0A Active CN114292242B (zh) 2021-12-31 2021-12-31 一种咪达唑仑中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114292242B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831089A (en) * 1996-07-01 1998-11-03 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce midazolam
CN109071484A (zh) * 2016-01-25 2018-12-21 美国陶氏益农公司 具有杀虫效用的分子，以及与这些分子相关的中间体、组合物和方法
CN113149914A (zh) * 2021-01-15 2021-07-23 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831089A (en) * 1996-07-01 1998-11-03 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce midazolam
CN109071484A (zh) * 2016-01-25 2018-12-21 美国陶氏益农公司 具有杀虫效用的分子，以及与这些分子相关的中间体、组合物和方法
CN113149914A (zh) * 2021-01-15 2021-07-23 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YINSHENG ZHANG,ET AL: "Convergent syntheses of carbon-13 labeled midazolam and 1\'-hydroxymidazolam", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 46, pages 2087 - 2091 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114292242B (zh) 2024-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101842345A (zh) 由甘油生产胺的方法
CN101384541A (zh) 在催化剂存在下通过单乙二醇和氨的氢化胺化生产亚乙基胺和乙醇胺的方法
CN111217712A (zh) 一种由苯胺制备邻苯二胺的方法
CN110102345B (zh) 催化烯烃氧化裂解的含硒共聚物催化剂的合成方法
CN108997419A (zh) 一种采用三苯基膦制备钯（0）或铂（0）复合化合物的方法
CN114292242A (zh) 一种咪达唑仑中间体的合成方法
CN102321104B (zh) 烷基桥联的氮杂环双卡宾金属配合物及其制备方法与用途
CN100439328C (zh) 催化加氢法生产h酸工艺
CN110981738B (zh) 2-氨基丙醇的合成方法
CN101747149B (zh) 一种马来酸二烷基酯两段法加氢制1,4-丁二醇的方法
CN108752186B (zh) 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法
CN108250088B (zh) N，n，n′-三甲基-n′-羟乙基双氨基乙基醚的制备方法
CN114195724A (zh) 一种酒石酸溴莫尼定杂质e的制备方法
CN113336761B (zh) 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法
CN114085157A (zh) 一种不对称氢化制备精异丙甲草胺中间体的制备方法
CN110270279B (zh) 一种用于连续生产二异十三胺的固定床反应器及其应用
CN110152714B (zh) 一种生产异丁胺和二异丁胺的催化剂及其使用方法
CN112552297A (zh) 一种哌柏西利的制备方法与流程
CN101134722A (zh) 一种合成氯乙酸的方法
CN111039765A (zh) 一种制备3-烷氧基丙醛的方法
CN109761988B (zh) 治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法
CN107673950B (zh) 一种通过sp3C-H键活化合成丙咪嗪前驱体2,2’-二溴联苄的新方法
CN116393133B (zh) 一种负载型镍基催化剂、制备方法及应用
CN104470907A (zh) 生产吡咯烷的方法
CN114478408B (zh) 连续合成高哌嗪的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant