CN112552297A - 一种哌柏西利的制备方法与流程 - Google Patents

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赵鹏
万义斌
钟承赞
左飞鸿
葛友群
杨明
孟周钧
熊立力
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Abstract

本发明涉及一种哌柏西利的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1，将化合物I与化合物II反应，得到中间体I；步骤2，将中间体I与乙烯基正丁基醚发生偶联反应，得到中间体II；步骤3，中间体II在酸试剂的作用下脱保护基，得到哌柏西利酸盐；步骤4，哌柏西利酸盐在碱置换下，得到哌柏西利。

Description

一种哌柏西利的制备方法与流程
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种乳腺癌药物哌柏西利的制备方法。
背景技术：
哌柏西利是一种靶向性CDK4/6抑制剂，最早由美国专利6936612报道。其化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,化学结构式：
Figure BDA0002831718270000011
分子式：C24H29N7O2
分子量：447.53
哌柏西利选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。哌柏西利联合来曲唑用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌基础治疗；联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。
现有技术中，对于哌柏西利的合成方法有多种，但或多或少都存在着原料获取难度大，反应试剂毒性大、价格昂贵，反应重现性差，反应产率低等问题。
本发明经过研究，发明了一种哌柏西利的新制备方法，其以化合物I和化合物II作为起始原料，通过四步反应即可得到哌柏西利。其操作简单，对设备要求不高，原料易得，反应条件较为温和，并且具有较高的产率，适合应用于工业化生产。
发明内容
本发明提供一种哌柏西利的制备方法，所述方法，反应式如下：
Figure BDA0002831718270000021
Figure BDA0002831718270000031
所述方法，包括以下步骤：
步骤1，将化合物I与化合物II反应，得到中间体I；
步骤2，将中间体I与乙烯基正丁基醚发生偶联反应，得到中间体II；
步骤3，中间体II在酸试剂的作用下脱保护基，得到哌柏西利酸盐；
步骤4，哌柏西利酸盐在碱置换下，得到哌柏西利；
其中，步骤1中，化合物I与化合物II的摩尔比为1.8～2.2:1。在上述比例范围下，可以使相对廉价易得的化合物I过量，确保化合物II反应完全，提高反应收率。进一步地，化合物I与化合物II的反应是在-10℃～20℃，在有机碱催化下进行的。有机碱可以促进氨基拔氢，增加亲核性，从而达到提高产率的目的。优选地，有机碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、LiHMDS和LDA中的至少一种。优选的，化合物I与有机碱的摩尔比为1:0.5～2。优选地，化合物II与有机碱的摩尔比为1:1～3。
其中，步骤2中，中间体I与乙烯基正丁基醚的反应是在80℃～120℃，在钯试剂催化下进行的偶联反应，碱试剂把二价钯还原为零价钯，提高催化剂活性。优选地，钯试剂包括PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4和Pd2(dba)3中的至少一种。优选地，碱试剂包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钾、碳酸钾中的至少一种。优选地，中间体I与乙烯基正丁基醚的摩尔比为1:2～8。优选地，中间体I与碱试剂的摩尔比为1:1～4。更优选地，中间体I与钯试剂的质量比为1:0.01～0.1。
其中，步骤3中，中间体II与酸试剂是在40℃～80℃，进行的脱保护反应。优选地，酸试剂包括盐酸、醋酸、硝酸、硫酸中的至少一种。优选地，中间体II与酸试剂的摩尔比为1:0.5～2。
其中，步骤4中，哌柏西利酸盐与碱试剂是在-10℃～20℃，进行的酸碱置换反应。优选的，碱试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。优选地，哌柏西利酸盐与碱试剂的摩尔比为1:1～4。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
本发明的方法和最接近的现有技术进行比较，主要差异如下表：
Figure BDA0002831718270000041
Figure BDA0002831718270000051
本发明的方法和最接近的现有技术进行比较，得到的技术参数如下：
单批收率 生产周期 纯度 步骤
本发明实施例1 85.0％ 12h 99.9％ 1
现有技术 73.0％ 12h 95.3％ 1
其中现有技术为CN101511829A文献中实施例4的技术
单批收率 生产周期 纯度 步骤
本发明实施例2 89.0％ 31h 98.3％ 1
现有技术 83.0％ 38h 97.4％ 1
其中现有技术为CN101511829A文献中实施例5的技术经过比对，本发明在技术参数上优于现有技术。
本发明的有益效果是：
本发明以化合物I和化合物II作为起始原料，通过四步反应即可得到哌柏西利。其操作简单，对设备要求不高，原料易得，反应条件较为温和，并且具有较高的产率，适合应用于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种哌柏西利的制备方法进行具体说明。以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种中间体I的制备方法，其化学反应式为：
Figure BDA0002831718270000061
具体的制备步骤如下：
向反应瓶加入二氯甲烷1150ml(10V)，化合物I 195.7g(2.1eq)，化合物II 115.0g(1.0eq)，搅拌溶解，体系氮气置换3次；滴加LiHMDS(1.0M THF溶液)704.2ml(2.1eq)，升温至10-15℃，反应3-5h，取样HPLC检测；向反应液中加饱和碳酸氢钠水溶液1150ml，离心过滤，滤饼洗涤，干燥，得中间体I 158g，收率85％。
实施例2
本实施例提供了一种中间体II的制备方法，其化学反应式为：
Figure BDA0002831718270000071
具体的制备步骤如下：
氮气置换反应瓶，加入1580ml(10V)正丁醇，氮气鼓泡，加入158g中间体Ⅰ，加入108.2g乙烯基正丁基醚，69.9g N，N-二异丙基乙胺，7.7g Pd(dppf)Cl2·DCM，氮气置换3次，保持微氮气流鼓泡，升温至95-100℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测，萃取，减压浓缩，重结晶，干燥，得中间体II 135g，收率89％。
实施例3
本实施例提供了一种哌柏西利酸盐的制备方法，其化学反应式为：
Figure BDA0002831718270000072
具体的制备步骤如下：
向反应瓶中加入甲醇1350ml(10V)，中间体II 135g，搅拌。滴加浓盐酸108ml，滴加结束后，升温至60-65℃，搅拌5-7h，HPLC检测，过滤，洗涤，干燥，重结晶，干燥，得哌柏西利酸盐86g，收率88％。
实施例4
本实施例提供了一种哌柏西利的制备方法，其化学反应式为：
Figure BDA0002831718270000081
具体的制备步骤如下：
向反应瓶中加入乙醇860ml(10V)，哌柏西利盐酸盐86g，水430ml，搅拌，升温至30-40℃溶清。过滤，向滤液中缓慢滴加三乙胺35.7g，滴加结束后降温至0-10℃，搅拌1-2h，HPLC检测，过滤，洗涤，干燥，得哌柏西利63g，收率65％。
采用实施例1～4的方法合成哌柏西利，总计四步反应，每步反应的收率均在65％以上，总收率达到43％以上，具有较高的合成效率。并且，各步反应的原料易得，操作简单，反应条件温和，适合应用于大规模的工业化生产，具有较高的应用价值。
综上所述，本发明实施例提供了一种哌柏西利的制备方法，其以化合物I和化合物II作为起始原料，通过四步反应即可得到哌柏西利。其操作简单，对设备要求不高，原料易得，反应条件较为温和，并且具有较高的产率，适合应用于工业化生产。

Claims (7)

1.一种哌柏西利的制备方法，其特征在于，所述方法，反应式如下：
Figure FDA0002831718260000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将化合物I与化合物II反应，得到中间体I；
步骤2，将中间体I与乙烯基正丁基醚发生偶联反应，得到中间体II；
步骤3，中间体II在酸试剂的作用下脱保护基，得到哌柏西利酸盐；
步骤4，哌柏西利酸盐在碱置换下，得到哌柏西利。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，化合物I与化合物II的摩尔比为：1.8～2.2:1，反应温度为：-10℃～20℃，反应在有机碱催化下进行，所述有机碱选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、LiHMDS和LDA中的至少一种，化合物I与有机碱的摩尔比为1:0.5～2。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，化合物I与有机碱的摩尔比为1:1～3。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，中间体I与乙烯基正丁基醚的摩尔比为1:2～8，反应温度为：80℃～120℃，反应在钯试剂催化下进行的，所述钯试剂选自：PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4和Pd2(dba)3中的至少一种，反应还用到碱试剂，选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钾、碳酸钾中的至少一种，其中，中间体I与碱试剂的摩尔比为1:1～4，中间体I与钯试剂的质量比为1:0.01～0.1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，中间体II与酸试剂反应的反应温度为：40℃～80℃，所述酸试剂选自：盐酸、醋酸、硝酸、硫酸中的至少一种，其中，中间体II与酸试剂的摩尔比为1:0.5～2。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，哌柏西利酸盐与碱试剂的反应温度为:-10℃～20℃，所述碱试剂选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种，哌柏西利酸盐与碱试剂的摩尔比为1:1～4。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113105452A (zh) * 2021-04-16 2021-07-13 江西国药有限责任公司 一种哌柏西利中杂质的控制方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101511829A (zh) * 2006-09-08 2009-08-19 辉瑞产品公司 2-（吡啶-2-基氨基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成
WO2016030439A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Ratiopharm Gmbh Method of producing palbociclib and pharmaceutical compositions comprising the same
CN105924439A (zh) * 2016-06-24 2016-09-07 石家庄海瑞药物科技有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
CN109336886A (zh) * 2018-12-07 2019-02-15 重庆三圣实业股份有限公司 一种帕博西尼的制备方法及其产品
CN109575021A (zh) * 2019-01-22 2019-04-05 北京海美桐医药科技有限公司 一种哌柏西利的制备方法
CN111892590A (zh) * 2019-05-05 2020-11-06 齐鲁制药有限公司 一种哌柏西利新中间体及其晶型和制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101511829A (zh) * 2006-09-08 2009-08-19 辉瑞产品公司 2-（吡啶-2-基氨基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成
WO2016030439A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Ratiopharm Gmbh Method of producing palbociclib and pharmaceutical compositions comprising the same
CN105924439A (zh) * 2016-06-24 2016-09-07 石家庄海瑞药物科技有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
CN109336886A (zh) * 2018-12-07 2019-02-15 重庆三圣实业股份有限公司 一种帕博西尼的制备方法及其产品
CN109575021A (zh) * 2019-01-22 2019-04-05 北京海美桐医药科技有限公司 一种哌柏西利的制备方法
CN111892590A (zh) * 2019-05-05 2020-11-06 齐鲁制药有限公司 一种哌柏西利新中间体及其晶型和制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113105452A (zh) * 2021-04-16 2021-07-13 江西国药有限责任公司 一种哌柏西利中杂质的控制方法

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