CN113105452A - 一种哌柏西利中杂质的控制方法 - Google Patents

一种哌柏西利中杂质的控制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113105452A
CN113105452A CN202110411596.4A CN202110411596A CN113105452A CN 113105452 A CN113105452 A CN 113105452A CN 202110411596 A CN202110411596 A CN 202110411596A CN 113105452 A CN113105452 A CN 113105452A
Authority
CN
China
Prior art keywords
content
impurity
impurities
controlling
purity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110411596.4A
Other languages
English (en)
Inventor
彭彪
杨明
孟周钧
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Jiyu Shanhe Pharmaceutical Co Ltd
Jiangxi Guoyao Pharmaceutical LLC
Original Assignee
Wuxi Jiyu Shanhe Pharmaceutical Co Ltd
Jiangxi Guoyao Pharmaceutical LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Jiyu Shanhe Pharmaceutical Co Ltd, Jiangxi Guoyao Pharmaceutical LLC filed Critical Wuxi Jiyu Shanhe Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202110411596.4A priority Critical patent/CN113105452A/zh
Publication of CN113105452A publication Critical patent/CN113105452A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种哌柏西利中杂质的控制方法，涉及医药化工技术领域，通过控制得到的中间体I的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体I中含有的化合物I含量不得超过1.0％，化合物II含量不得超过5.0％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。本发明的有益效果是通过控制中间体的纯度，能够有效控制主要有机杂质。本发明的控制方法简单，易于实现，得到纯度较高、质量较优的产品，适合应用于工业化生产。

Description

一种哌柏西利中杂质的控制方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种乳腺癌药物哌柏西利中杂质的控制方法。
背景技术
哌柏西利是一种靶向性CDK4/6抑制剂，最早由美国专利6936612报道。其化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,化学结构式：
Figure BDA0003024369060000011
分子式：C24H29N7O2
分子量：447.53
哌柏西利选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。哌柏西利联合来曲唑用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌基础治疗；联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。
现有技术中，对于哌柏西利的合成方法有多种，但工艺中对杂质的控制较差，造成产品纯度低等问题。
发明内容
本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种哌柏西利中杂质的控制方法。
本发明的技术解决方案如下：
一种哌柏西利中杂质的控制方法，哌柏西利的合成方法如下：
Figure BDA0003024369060000021
Figure BDA0003024369060000022
通过控制得到的中间体I的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体I中含有的化合物I含量不得超过1.0％，化合物II含量不得超过5.0％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。
本发明的一种具体实施方式中，控制中间体I纯度的方法包括：反应釜中负压抽入水，搅拌，将中间体I粗品转移至反应釜中，负压抽入二氯甲烷，加热至38-42℃，打浆50-70min，降温至5-10℃，保温搅拌50-70min，过滤，滤饼用乙腈、水、乙腈洗涤，55-60℃鼓风干燥，得中间体I。
本发明的一种具体实施方式中，还包括通过控制得到的中间体II的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体II中含有的中间体I含量不得超过0.5％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。
本发明的一种具体实施方式中，控制中间体II纯度的方法包括：中间体II粗品加入二氯甲烷溶解澄清，过滤，滤液用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩，负压抽入无水乙醇加热至70-80℃溶解澄清，0.5-1h降温至55-60℃，逐渐析出固体，保温搅拌50-70min，2.5-3.5h降温至0-10℃，保温搅拌50-70min，离心，无水乙醇洗涤，55-60℃干燥，得中间体II。
本发明的一种具体实施方式中，
在哌柏西利的合成过程中，化合物I与会与杂质I生成杂质J，杂质J能够继续生成杂质L；
Figure BDA0003024369060000031
因此，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质L含量不得超过0.5％。
本发明的一种具体实施方式中，
控制杂质L残留量的方法包括：在中间体II制备过程中，控制催化剂的用量为3-8％w/w。
本发明的一种具体实施方式中，中间体II中残留的中间体I也能够发生脱保护基反应，生成杂质K；
Figure BDA0003024369060000032
因此，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质K含量不得超过0.5％。
本发明的一种具体实施方式中，控制杂质K残留量的方法包括：在中间体II制备过程中，控制浓盐酸投料比为5.0-7.0eq，反应温度为55-75℃。
本发明的一种具体实施方式中，在哌柏西利的合成过程中，中间体II也会发生副反应生成杂质M；
Figure BDA0003024369060000041
因此，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质M含量不得超过0.5％。
控制杂质M残留量的方法包括：将哌柏西利酸盐粗品加入到反应釜中，加入乙醇、水，加热至70-80℃溶解澄清，48-52℃搅拌1h，1.5h内降温至30℃，3h内降温至0-10℃，搅拌1-2h，降温析晶,，离心过滤，无水乙醇洗涤，滤饼在55-60℃下鼓风干燥8-10h，得哌柏西利酸盐。
本发明的一种具体实施方式中，在哌柏西利的合成过程中，生成杂质N；
Figure BDA0003024369060000042
因此，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质N含量不得超过0.5％。
本发明的一种具体实施方式中，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有最大单一未知杂质含量不得大于0.5％，总杂质含量不得大于1.0％。
本发明至少具有以下有益效果之一：
本发明经过研究，发明了一种哌柏西利中杂质的控制方法，其以化合物I和化合物II作为起始原料，通过四步反应即可得到哌柏西利，通过控制中间体的纯度，能够有效控制主要有机杂质。本发明的控制方法简单，易于实现，得到纯度较高、质量较优的产品，适合应用于工业化生产。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明不仅局限于以下具体实施例。
本发明中的哌柏西利的合成方法如下：
Figure BDA0003024369060000051
在哌柏西利合成过程中，原料中含有的杂质也会参与反应，从而使得生成的哌柏西利中含有杂质，影响哌柏西利的药效，本发明通过以下控制方法来控制哌柏西利中杂质的含量，包括：
(一)控制得到的中间体I的纯度
化合物II中的含有的杂质I也会与化合物I参与反应，生成杂质J，在后续反应中继续衍生为杂质L，反应式如下：
Figure BDA0003024369060000052
根据实验结果分析，中间体I中主要的杂质有化合物I、化合物II。
化合物I在反应后处理打浆能有效地清除。
化合物II通过控制反应程度和反应后处理打浆能有效地清除。
杂质J能够在后续的反应中继续生成杂质L，杂质L能够直接影响哌柏西利产品质量。在第二步反应中还会有新的杂质J生成，所以在中间体I中对杂质J不做单独的控制。
因此，通过控制得到的中间体I的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，中间体I的纯度如下：含有的化合物I含量不得超过1.0％，化合物II含量不得超过5.0％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。
控制中间体I纯度的方法为：反应釜中负压抽入水，搅拌，中间体I粗品(通过人孔)转移至反应釜中，负压抽入二氯甲烷，加热至38-42℃，打浆50-70min(有回流)，降温至5-10℃(降温时间:3-4h)，保温搅拌50-70min，过滤，滤饼用乙腈、水、乙腈洗涤，55-60℃鼓风干燥，得中间体I。
(二)控制中间体II的纯度
中间体I在Pd[Dppf]Cl2.DCM的作用下，二价钯插入到碳卤键中，在一定的条件下，直接生成杂质J，反应式如下：
Figure BDA0003024369060000061
根据实验结果分析，中间体II中主要的杂质有中间体I、杂质J。
中间体I能够在后续的反应中生成影响哌柏西利产品质量的杂质K。
杂质J在后续的反应中生成杂质L，直接影响哌柏西利的产品质量。在对中间体II的纯化方法选择中发现，杂质J去除难度大，但其衍生物在酸盐的纯化中可有效去除，所以在中间体II中不对杂质J做单独控制。
因此，通过控制得到的中间体II的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，中间体II的纯度如下：含有的中间体I含量不得超过0.5％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。
控制中间体II纯度的方法为：中间体II粗品加入二氯甲烷溶解澄清，过滤，滤液用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩，负压抽入无水乙醇加热至70-80℃溶解澄清，0.5-1h降温至55-60℃，逐渐析出固体，保温搅拌50-70min，2.5-3.5h降温至0-10℃，保温搅拌50-70min，离心，无水乙醇洗涤，55-60℃干燥，得中间体II。
(三)控制哌柏西利酸盐的的纯度。
杂质J在浓盐酸的作用下脱保护基生成杂质L，反应式如下：
Figure BDA0003024369060000071
中间体II有副反应会生产杂质N，杂质N经过脱保护基生成哌佰西利酸盐粗品，反应式如下：
Figure BDA0003024369060000072
另外，中间体II有副反应会生产杂质M，反应式如下：
Figure BDA0003024369060000073
中间体II中残留的中间体I也能够发生脱保护基反应，生成杂质K，反应式如下：
Figure BDA0003024369060000081
根据实验结果分析，哌柏西利酸盐粗品中主要的杂质有杂质K、杂质L、杂质M、杂质N。
杂质K是由中间体I反应不完全而引入的，通过控制中间体II制备过程中反应液中控就能有效地控制中间体I的残留。其中，浓盐酸投料比为5.0-7.0eq，反应温度为55-75℃。
杂质L是由杂质J衍生，在中间体II制备过程中控制催化剂的用量(3％-8％w/w)能有效控制其残留。
杂质M通过精制能有效控制其残留，精制方法为：哌柏西利酸盐粗品加入到反应釜中，加入乙醇、水，加热至70-80℃溶解澄清，降温析晶(50±2℃搅拌1h，1.5h内降温至30℃，3h内降温至0-10℃，搅拌1-2h)，离心过滤，无水乙醇洗涤，滤饼在55-60℃下鼓风干燥8-10h，得哌柏西利酸盐。
杂质N通过反应时间控制该步的反应进度，减少杂质N在哌柏西利酸盐中的含量，就能控制其不会对成品的质量造成影响，所以通过反应中控对其进行控制，哌柏西利酸盐中不再对其单独控制。
因此，通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质L含量不得超过0.5％，杂质K含量不得超过0.5％。杂质M含量不得超过0.5％，杂质N含量不得超过0.5％，最大单一未知杂质含量不得大于0.5％，总杂质含量不得大于1.0％。
综上所述，本发明提供了一种哌柏西利杂质的控制方法，其以化合物I和化合物II作为起始原料，通过四步反应即可得到哌柏西利。通过控制中间体的纯度，能够有效控制主要有机杂质。其控制方法简单，易于实现，得到纯度较高、质量较优的产品，适合应用于工业化生产。
实施例1
本实施例中，控制各中间体的纯度如下：
中间体I的纯度如下：含有的化合物I含量0.4％，化合物II含量1.5％，最大单一未知杂质含量1.2％，总杂质含量3.4％。
中间体II的纯度如下：含有的中间体I含量0.1％，最大单一未知杂质含量1.0％，总杂质含量2.3％。
哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质L含量0.1％，杂质K含量不得超过0.1％，杂质M含量0.2％，杂质N含量0.2％，最大单一未知杂质含量0.1％，总杂质含量0.8％。
检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。
实施例2
本实施例中，控制各中间体的纯度如下：
中间体I的纯度如下：含有的化合物I含量0.3％，化合物II含量1.1％，最大单一未知杂质含量0.9％，总杂质含量2.7％。
中间体II的纯度如下：含有的中间体I含量0.1％，最大单一未知杂质含量0.9％，总杂质含量1.8％。
哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质L含量0.1％，杂质K含量0.1％，杂质M含量0.1％，杂质N含量0.2％，最大单一未知杂质含量0.1％，总杂质含量0.7％。
检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。
实施例3
本实施例中，控制各中间体的纯度如下：
中间体I的纯度如下：含有的化合物I含量0.3％，化合物II含量1.4％，最大单一未知杂质含量1.1％，总杂质含量3.5％。
中间体II的纯度如下：含有的中间体I含量0.2％，最大单一未知杂质含量0.9％，总杂质含量3.0％。
哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质L含量0.1％，杂质K含量0.1％。杂质M含量0.1％，杂质N含量0.2％，最大单一未知杂质含量0.2％，总杂质含量0.9％。
检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。
对比例1
中间体I的纯度如下：含有的化合物I含量1.2％，化合物II含量3.1％，最大单一未知杂质含量1.3％，总杂质含量11.2％。
中间体II的纯度如下：含有的中间体I含量0.6％，最大单一未知杂质含量0.7％，总杂质含量8.3％。
哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质L含量0.3％，杂质K含量0.5％，杂质M含量0.5％，杂质N含量0.9％，最大单一未知杂质含量0.4％，总杂质含量2.5％。
检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。
对比例2
中间体I的纯度如下：含有的化合物I含量1.5％，化合物II含量6.3％，最大单一未知杂质含量2.0％，总杂质含量13.1％。
中间体II的纯度如下：含有的中间体I含量0.7％，最大单一未知杂质含量1.4％，总杂质含量10.8％。
哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质L含量0.3％，杂质K含量0.8％，杂质M含量0.6％，杂质N含量0.9％，最大单一未知杂质含量0.9％，总杂质含量3.7％。
检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。
对比例3
中间体I的纯度如下：含有的化合物I含量1.4％，化合物II含量1.4％，最大单一未知杂质含量2.2％，总杂质含量12.6％。
中间体II的纯度如下：含有的中间体I含量0.9％，最大单一未知杂质含量1.3％，总杂质含量10.3％。
哌柏西利酸盐的纯度如下：含有的杂质L含量0.5％，杂质K含量0.6％，杂质M含量0.3％，杂质N含量0.7％，最大单一未知杂质含量0.8％，总杂质含量3.4％。
检测生成的最终产物哌柏西利的含量及其含有的杂质含量，结果如表1所示。
表1哌柏西利及总杂质含量
哌柏西利含量 总杂质含量
实施例1 99.23％ 0.77％
实施例2 99.19％ 0.81％
实施例3 99.27％ 0.73％
对比例1 96.71％ 3.29％
对比例2 95.38％ 4.62％
对比例3 95.30％ 4.70％
由表1可以看出，实施例1-3中生成的哌柏西利含量为99.23％、99.19％、99.27％，总杂质含量为0.77％、0.81％、0.73％，对比例1-3中生成的哌柏西利含量为96.71％、95.38％、95.30％，总杂质含量为3.29％、4.62％、4.70％，通过将实施例1-3与对比例1-3比较可以看出，实施例1-3中生成的哌柏西利的纯度明显高于对比例1-3，由此说明本发明通过控制中间体的纯度，能够有效控制主要有机杂质，其控制方法简单，易于实现，得到纯度较高、质量较优的产品，适合应用于工业化生产。
以上仅是本发明的特征实施范例，对本发明保护范围不构成任何限制。凡采用同等交换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。

Claims (10)

1.一种哌柏西利中杂质的控制方法，哌柏西利的合成方法如下：
Figure FDA0003024369050000011
Figure FDA0003024369050000012
其特征在于，通过控制得到的中间体I的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体I中含有的化合物I含量不得超过1.0％，化合物II含量不得超过5.0％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。
2.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，控制中间体I纯度的方法包括：反应釜中负压抽入水，搅拌，将中间体I粗品转移至反应釜中，负压抽入二氯甲烷，加热至38-42℃，打浆50-70min，降温至5-10℃，保温搅拌50-70min，过滤，滤饼用乙腈、水、乙腈洗涤，55-60℃鼓风干燥，得中间体I。
3.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，还包括通过控制得到的中间体II的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体II中含有的中间体I含量不得超过0.5％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。
4.根据权利要求3所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，控制中间体II纯度的方法包括：中间体II粗品加入二氯甲烷溶解澄清，过滤，滤液用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩，负压抽入无水乙醇加热至70-80℃溶解澄清，0.5-1h降温至55-60℃，逐渐析出固体，保温搅拌50-70min，2.5-3.5h降温至0-10℃，保温搅拌50-70min，离心，无水乙醇洗涤，55-60℃干燥，得中间体II。
5.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，
在哌柏西利的合成过程中，化合物I会与杂质I生成杂质J，杂质J能够继续生成杂质L；
Figure FDA0003024369050000021
还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质L含量不得超过0.5％；
控制杂质L残留量的方法包括：在中间体II制备过程中，控制催化剂的用量为3-8％w/w。
6.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，
在哌柏西利的合成过程中，中间体II中残留的中间体I也能够发生脱保护基反应，生成杂质K；
Figure FDA0003024369050000022
还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质K含量不得超过0.5％。
控制杂质K残留量的方法包括：在中间体II制备过程中，控制浓盐酸投料比为5.0-7.0eq，反应温度为55-75℃。
7.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，
在哌柏西利的合成过程中，中间体II也会发生副反应生成杂质M；
Figure FDA0003024369050000031
还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质M含量不得超过0.5％。
8.根据权利要求7所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，控制杂质M残留量的方法包括：将哌柏西利酸盐粗品加入到反应釜中，加入乙醇、水，加热至70-80℃溶解澄清，48-52℃搅拌1h，1.5h内降温至30℃，3h内降温至0-10℃，搅拌1-2h，降温析晶,，离心过滤，无水乙醇洗涤，滤饼在55-60℃下鼓风干燥8-10h，得哌柏西利酸盐。
9.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，
在哌柏西利的合成过程中，生成杂质N；
Figure FDA0003024369050000032
还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质N含量不得超过0.5％。
10.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有最大单一未知杂质含量不得大于0.5％，总杂质含量不得大于1.0％。
CN202110411596.4A 2021-04-16 2021-04-16 一种哌柏西利中杂质的控制方法 Pending CN113105452A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110411596.4A CN113105452A (zh) 2021-04-16 2021-04-16 一种哌柏西利中杂质的控制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110411596.4A CN113105452A (zh) 2021-04-16 2021-04-16 一种哌柏西利中杂质的控制方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113105452A true CN113105452A (zh) 2021-07-13

Family

ID=76717851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110411596.4A Pending CN113105452A (zh) 2021-04-16 2021-04-16 一种哌柏西利中杂质的控制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113105452A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109336886A (zh) * 2018-12-07 2019-02-15 重庆三圣实业股份有限公司 一种帕博西尼的制备方法及其产品
CN112552297A (zh) * 2020-12-12 2021-03-26 江西国药有限责任公司 一种哌柏西利的制备方法与流程

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109336886A (zh) * 2018-12-07 2019-02-15 重庆三圣实业股份有限公司 一种帕博西尼的制备方法及其产品
CN112552297A (zh) * 2020-12-12 2021-03-26 江西国药有限责任公司 一种哌柏西利的制备方法与流程

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XINGLING MA ET AL.: ""Isolation and Structural Elucidation of Palbociclib’s Eight Process-Related Impurities: Two Identified as New Compounds"", 《JOURNAL OF AOAC INTERNATIONAL》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101781270B (zh) 一种高纯度的非布司他及其制备方法
CN109970663B (zh) 一种制备噁拉戈利中间体的方法
CA2506720A1 (en) New xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN102329325B (zh) 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
CN112898299B (zh) 一种帕布昔利布中间体的制备方法
CN102060860B (zh) 一种马波沙星的制备方法
CN113105452A (zh) 一种哌柏西利中杂质的控制方法
CN110256425A (zh) 一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺
CN101434563A (zh) 肌酸一水物的制备方法
CN112552297A (zh) 一种哌柏西利的制备方法与流程
CN111943937A (zh) 三苯基坎地沙坦的合成方法
CN109912531A (zh) 高纯度非布司他的制备方法
CN109265413A (zh) 一种盐酸地芬尼多的制备方法及精制方法
CN102532138A (zh) 一种抗球虫药物阿德呋啉的合成方法
CN111349075A (zh) 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN107540656B (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN106336411B (zh) Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途
CN108558776A (zh) 2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶及鸟嘌呤的制备方法
CN108864096B (zh) 一种伊曲茶碱原料药及其制备方法
CN110922360B (zh) 一种连续制备依达拉奉的方法
CN113292513A (zh) 一种高纯度盐酸异丙嗪的制备方法
CN113200910A (zh) 一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液的制备方法
CN108383831B (zh) 一种贝托斯汀重要中间体的制备方法
CN108239086B (zh) 一种达沙替尼n-6无水晶型的制备方法
CN111393412A (zh) 一种达比加群酯粗品的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210713

RJ01 Rejection of invention patent application after publication