CN109336886A - 一种帕博西尼的制备方法及其产品 - Google Patents
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Abstract
一种帕博西尼的制备方法，包括如下步骤：1)将4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯溶于溶剂A中，加入碱性试剂，在0‑20℃条件下活化，加入6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮，至反应完毕，调节溶液至酸性，降温过滤，取滤饼，干燥得到中间体Ⅰ；2)在惰性气体氛围下，将中间体Ⅰ、丁基乙烯醚溶于溶剂B中，在95‑105℃条件下经催化剂催化，至反应完毕，降温析晶，过滤，取滤饼经干燥得到中间体Ⅱ；3)将中间体Ⅱ溶于溶剂C中，加酸，至反应完毕，调节溶液至碱性，过滤，取滤液经离心得到目标产品帕博西尼。本发明通过调整反应参数并优化制备工艺流程，产品收率高、纯度好，工艺条件简单温和，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种帕博西尼的制备方法及其产品。
背景技术
全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。在美国，每8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但近年来我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局公布的乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位。
帕博西尼(palbociclib，也就是帕博西林)是美国辉瑞公司研发的新型细胞周期CDK抑制剂。它先于2015年2月3日获得FDA上市批准，用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。后于2016年2月19日，被FDA批准扩大适应症，联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。
帕博西尼的化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，CAS号为571190-30-2，结构式如Ⅲ所示：
目前，制备帕博西尼，通常是利用中间体Ⅱ合成帕博西尼后，再经过纯化得到目标产品，然而，目标产品的损失率达到20-30％，导致最终得到的目标产品得率偏低。此外，由于产品性质溶剂对其溶解度太低，因此在纯化时溶剂使用量很大，不利于工业化放大生产；溶剂使用量较大也不利于成本控制，环境友好度低；并且，目前使用的溶剂均为高沸点溶剂，在工业化生产时烘料极为不便。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种帕博西尼的制备方法，通过调整反应参数并优化制备工艺流程，产品收率高、纯度好，工艺条件简单温和，适合工业化大规模生产。
本发明的技术方案是：一种帕博西尼的制备方法，具有以下步骤：
1)将4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂A中，加入碱性试剂，在0-20℃条件下活化，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，至反应完毕，调节溶液至酸性，降温过滤，取滤饼，干燥得到中间体Ⅰ；
2)在惰性气体氛围下，将中间体Ⅰ、丁基乙烯醚溶于溶剂B中，在95-105℃条件下经催化剂催化，至反应完毕，降温析晶，过滤，取滤饼经干燥得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ经溶剂D重结晶，得到高纯中间体Ⅱ；
3)将高纯中间体Ⅱ溶于溶剂C中，加酸，至反应完毕，调节溶液至碱性，过滤，取滤液经离心得到目标产品帕博西尼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中溶剂A为四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任一种或几种混合；步骤2)中溶剂B为叔丁醇、正丁醇、丙醇中的任一种或几种混合；步骤3)中溶剂C为丙酮与水的混合物，或者为四氢呋喃。
步骤1)所述碱性试剂为双-(三甲基硅基)胺锂或环己基氯化镁或异丙基氯化镁。
步骤1)中4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的摩尔比为1：1-2；步骤1)在惰性气体氛围下进行，反应方程式如下：
步骤1)调节溶液至酸性的方法为加酸，所述酸为盐酸、醋酸、磷酸、甲酸、氯化铵中的任一种或几种混合。
步骤2)中所述催化剂为1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、醋酸钯、三苯基磷二氯化钯，催化剂的配体为双(2-二苯基膦)苯醚，优选的，催化剂为醋酸钯，中间体Ⅰ与醋酸钯的当量比为1：0.01-0.1。
步骤2)所述溶剂D为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、正丁醇、丙酮、甲苯、乙醚中的任一种或几种混合，优选的为乙酸乙酯，乙酸乙酯与中间体Ⅱ的质量比为1-50：1；中间体Ⅰ与丁基乙烯醚的摩尔比为1：1-3，反应方程式如下：
步骤3)中所述酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的任一种或几种混合；调节溶液至碱性的方法为加碱，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种或几种混合，优选的，碱为氢氧化钠，中间体Ⅱ与氢氧化钠的当量比为1：1-10。
步骤3)所述酸，通过滴加的方式加入溶剂C中。
另外，本发明还提供了采用上述任一制备方法制备得到的帕博西尼。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明制备方法制备得到帕博西尼时，通过将中间体纯化后，直接制备得到高纯度、高收率的帕博西尼成品，在制备成品过程中未涉及到纯化，有效的减少了产品损失，提高了原料利用率。
2、本发明制备方法制备得到帕博西尼时，使用的溶剂沸点低，未使用到高沸点溶剂，反应条件较为温和，工业化生产时能降低其烘料难度。
3、本发明制备方法制备得到帕博西尼时，溶剂与溶质的质量比小，未使用到大量溶剂，工业化生产时原料成本低。
4、采用本发明制备方法制备得到的帕博西尼收率可高达98％以上，原料利用率高，可有效降低企业的生产成本，制备的帕博西尼纯度高达99.86％以上，满足企业生产标准。
下面结合附图和具体实施方式作进一步的说明。
附图说明
图1为实施例1所得中间体Ⅰ的HPLC谱图；
图2为实施例2所得中间体Ⅰ的HPLC谱图；
图3为实施例1所得高纯中间体Ⅱ的HPLC谱图；
图4为实施例2所得高纯中间体Ⅱ的HPLC谱图；
图5为实施例1所得目标产品帕博西尼的HPLC谱图；
图6为实施例2所得目标产品帕博西尼的HPLC谱图；
图7为实施例1所得目标产品帕博西尼的X-粉末衍射图；
图8为实施例2所得目标产品帕博西尼的X-粉末衍射图。
具体实施方式
实施例中未标明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商建议的条件进行。
实施例1
帕博西尼的制备方法，具有以下步骤：
1)利用惰性气体N2置换反应瓶三次，在反应瓶中加入四氢呋喃1140g，然后加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯93g，降温至0℃，滴加280g异丙基氯化镁，在1小时内滴加完毕，活化30分钟；继续加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮95g，在1小时内滴加完毕，升温至60℃反应30分钟，至反应结束，通过滴加醋酸/四氢呋喃混合物(醋酸与四氢呋喃的质量比为1：10)，调节溶液pH析出固体，降温至0℃，过滤，取滤饼经干燥后得到黄色固体粉末中间体Ⅰ139g，收率85.8％。所得帕博西尼中间体Ⅰ的HPLC谱图见图1，由图1可知，中间体Ⅰ的纯度为99.77％。
2)向干燥的三口瓶中加入中间体Ⅰ139g，然后加入72.08g丁基乙烯醚、74.44gDIPEA、840g(6倍)正丁醇，利用惰性气体N2置换三口瓶三次。在氮气保护下加入1.08g醋酸钯和3.10g双(2-二苯基膦)苯醚，升温至95～105℃反应约3小时，至反应结束，降温至0℃，过滤，取滤饼，经干燥得到中间体Ⅱ。中间体Ⅱ加入乙酸乙酯中经升温溶解完全后，缓慢降温后过滤，取滤饼经干燥得到高纯中间体Ⅱ118g，收率82％。高纯中间体Ⅱ的HPLC谱图见图3，由图3可知，高纯中间体Ⅱ的纯度为99.17％。
3)向2L四口瓶中加入高纯中间体Ⅱ118g，加入472g(4倍)丙酮、1062g(9倍)水，升温至55℃，滴加甲磺酸、丙酮和水混合物(甲磺酸、丙酮和水的质量比为0.79:1:1)，滴加时间1小时，继续在55℃条件下反应5～7小时，至反应结束，滴加氢氧化钠溶液析出固体，过滤，取滤液，经离心、干燥得到目标产品帕博西尼86g，收率98％。目标产品帕博西尼的HPLC谱图见图5，由图5可知，目标产品帕博西尼的纯度为99.80％，目标产品帕博西尼的X-粉末衍射图见图7，确认为帕博西尼。
实施例2
帕博西尼的制备方法，具有以下步骤：
1)利用惰性气体N2置换反应瓶三次，在反应瓶中添加入甲苯1140g，然后加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯93g，降温至20℃，滴加140g异丙基氯化镁，在1小时内滴加完毕，活化30分钟；继续加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮95g，在1小时内滴加完毕；继续滴加140g异丙基氯化镁，在1小时内滴加完毕，升温至60℃反应30分钟，至反应结束，通过滴加醋酸/四氢呋喃混合物(醋酸与四氢呋喃的质量比为1：10)，调节溶液pH析出固体，降温至0℃，过滤，取滤饼干燥后得到黄色固体粉末中间体Ⅰ141g，收率87％。所得帕博西尼中间体Ⅰ的HPLC谱图见图2，由图2可知，中间体Ⅰ的纯度为99.45％。
2)向干燥的三口瓶中加入中间体Ⅰ141g，然后加入72.08g丁基乙烯醚、74.44gDIPEA、840g(6倍)正丁醇，利用惰性气体N2置换三口瓶三次。在氮气保护下加入1.08g醋酸钯和3.10g双(2-二苯基膦)苯醚，升温至95～105℃反应约3小时，至反应结束，降温至0℃，过滤，取滤饼，经干燥得到中间体Ⅱ。中间体Ⅱ加入四氢呋喃中经升温溶解完全后，缓慢降温后过滤，取滤饼经干燥得到高纯中间体Ⅱ116g，收率80％。高纯中间体Ⅱ的HPLC谱图见图4，由图4可知，高纯中间体Ⅱ的纯度为99.12％。
3)向2L四口瓶中加入高纯中间体Ⅱ116g，加入464g(4倍)丙酮、1044g(9倍)水。升温至55℃，滴加浓盐酸(浓度为30％)，滴加时间1小时，继续在55℃条件下反应5～7小时，至反应结束，滴加氢氧化钠溶液析出固体，过滤，取滤液，经离心、干燥得到目标产品帕博西尼82g，收率96％，纯度99.80％。目标产品帕博西尼的HPLC谱图见图6，由图6可知，目标产品帕博西尼的纯度为99.86％，目标产品帕博西尼的X-粉末衍射图见图8，确认为帕博西尼。
Claims (10)
1.一种帕博西尼的制备方法，其特征在于，具有以下步骤：
1)将4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂A中，加入碱性试剂，在0-20℃条件下活化，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，至反应完毕，调节溶液至酸性，降温过滤，取滤饼，干燥得到中间体Ⅰ；
2)在惰性气体氛围下，将中间体Ⅰ、丁基乙烯醚溶于溶剂B中，在95-105℃条件下经催化剂催化，至反应完毕，降温析晶，过滤，取滤饼经干燥得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ经溶剂D重结晶，得到高纯中间体Ⅱ；
3)将高纯中间体Ⅱ溶于溶剂C中，加酸，至反应完毕，调节溶液至碱性，过滤，取滤液经离心得到目标产品帕博西尼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中溶剂A为四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任一种或几种混合；步骤2)中溶剂B为叔丁醇、正丁醇、丙醇中的任一种或几种混合；步骤3)中溶剂C为丙酮与水的混合物，或者为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述碱性试剂为双-(三甲基硅基)胺锂或环己基氯化镁或异丙基氯化镁。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的摩尔比为1：1-2；步骤1)在惰性气体氛围下进行，反应方程式如下：
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)调节溶液至酸性的方法为加酸，所述酸为盐酸、醋酸、磷酸、甲酸、氯化铵中的任一种或几种混合。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述催化剂为1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、醋酸钯、三苯基磷二氯化钯，催化剂的配体为双(2-二苯基膦)苯醚，优选的，催化剂为醋酸钯，中间体Ⅰ与醋酸钯的当量比为1：0.01-0.1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述溶剂D为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、正丁醇、丙酮、甲苯、乙醚中的任一种或几种混合，优选的为乙酸乙酯，乙酸乙酯与中间体Ⅱ的质量比为1-50：1；中间体Ⅰ与丁基乙烯醚的摩尔比为1：1-3，反应方程式如下：
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的任一种或几种混合；调节溶液至碱性的方法为加碱，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种或几种混合，优选的，碱为氢氧化钠，中间体Ⅱ与氢氧化钠的当量比为1：1-10。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述酸，通过滴加的方式加入溶剂C中。
10.采用权利要求1-9任一所述制备方法制备得到的帕博西尼。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20190215 |