CN105924439A - 一种帕布昔利布的制备方法 - Google Patents
一种帕布昔利布的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105924439A CN105924439A CN201610463462.6A CN201610463462A CN105924439A CN 105924439 A CN105924439 A CN 105924439A CN 201610463462 A CN201610463462 A CN 201610463462A CN 105924439 A CN105924439 A CN 105924439A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperazine
- cyclopenta
- base
- amino
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及一种帕布昔利布的制备方法，以4‑[6‑(6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基氨基)‑吡啶‑3‑基]‑哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯为起始原料，经Heck反应，重排、脱保护和中和反应制得帕布昔利布，总收率为70～80%。本发明考察了无膦钯催化Heck反应，避免了使用价格昂贵，反应条件苛刻的含磷配体，降低了生产成本和工艺操作的风险；使用乙酰氯进行在重排和脱保护反应，得到帕布昔利布盐酸盐，经碱化得到高纯度的帕布昔利布。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种抗癌药物帕布昔利布的制备方法。
背景技术
帕布昔利布（英文名：Palbociclib）是由美国辉瑞产品公司开发的治疗乳腺癌的抗癌新药，其结构式如下：
帕布昔利布是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂，是Rb阳性肿瘤细胞增殖的抑制剂，其阻止细胞进入细胞周期的S期并引起G1期滞留。体内药理学表明PD-0332991对多种Rb阳性肿瘤具有抗肿瘤作用，肿瘤消退或肿瘤停滞。PD-0332991和来曲唑治疗在体外发现中出现了可重现的治疗结果。
美国辉瑞公司的帕布昔利布胶囊（商品名IBRANCE®）于2013年4月被美国FDA授予突破性疗法认定，用于乳腺癌的潜在治疗，并于2015年2月3日经美国FDA批准在美国上市，适应症为可以联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗雌激素受体（ER）阳性/人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性-绝经后转移性乳腺癌，为一线用药。
专利WO2016030439A1、WO2014128588A1和WO2008032157均涉及了帕布昔利布的制备，并公开了帕布昔利布由起始原料经两步反应的合成路线，如下所示：
其中，第一步Heck反应，使用过渡金属钯及有机膦配体为催化剂，有机膦配体存在合成困难、价格昂贵等问题，而且对水和空气非常敏感, 使反应条件苛刻，增加了使用的难度。这一系列原因造成整个反应成本昂贵, 不利于其工业化。
第二步重排和脱保护反应，采用一锅煮的方法，使用各种酸催化反应，反应结束后直接碱化得到产品，产品纯度较低，需要反复重结晶才能得到较纯的帕布昔利布。
上述情况说明，随着帕布昔利布在临床上逐渐推广，需要有更高效合理的帕布昔利布合成工艺应用于生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种帕布昔利布的制备方法，该方法生产成本低，反应条件温和，工艺简单，产率高，得到的产品纯度高，适用于工业化生产。
本发明提供的技术方案如下：
一种帕布昔利布的制备方法，其包括下列步骤：
步骤1：在金属催化剂、胺类配体和碱性试剂的存在下，使4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和乙烯基正丁基醚在溶剂中加热反应，降温后过滤，向滤液中加入纯化水，析晶，抽滤，干燥，得到4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其中，所述4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与乙烯基正丁基醚的摩尔比例为1:10；
步骤2：在催化剂的存在下，使步骤1所得的4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在加热的条件下在溶剂中发生重排和脱除叔丁氧羰基反应，降温析晶，抽滤，干燥，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐；
步骤3：将步骤2所得的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐加入溶剂中，滴加碱性试剂溶液，抽滤，干燥，生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，即帕布昔利布。
优选的，本发明所述的帕布昔利布的制备方法，其中，步骤1所述的溶剂为二甲基甲酰胺。
优选的，本发明所述的帕布昔利布的制备方法，其中，步骤1所述的碱性试剂为K2CO3，其中，所述4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与K2CO3的摩尔比例为1:2.4。
优选的，本发明所述的帕布昔利布的制备方法，其中，步骤1所述的金属催化剂是三（二亚苄基丙酮）二钯（化学式：Pd2dba3），所述胺类配体是1,4-二氮杂二环[2.2.2]（英文缩写：DABCO），其中，所述4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、金属催化剂与胺类配体的摩尔比例为1:0.01:0.12。
优选的，本发明所述的帕布昔利布的制备方法，其中，步骤1所述反应的温度为80～85℃。
优选的，本发明所述的帕布昔利布的制备方法，其中，步骤2所述的溶剂选自甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，所述甲醇和二氯甲烷的体积比例为1:（1~2.5），进一步优选1:1.5。
优选的，本发明所述的帕布昔利布的制备方法，其中，步骤2所述的反应温度为50～55℃，所述反应时间为3~8h，所述降温为降低温度至温度不高于15℃。
优选的，本发明所述的帕布昔利布的制备方法，其中，步骤2所述的催化剂为乙酰氯，其中，所述4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和乙酰氯的摩尔比例为1:2.5。
优选的，本发明所述的帕布昔利布的制备方法，其中，步骤3所述的溶剂为醇和水的混合溶剂，其中醇选自甲醇或乙醇，所述醇和水的体积比例为（5~10）:1，进一步优选8:1。
优选的，本发明所述的帕布昔利布的制备方法，其中，步骤3所述的碱性试剂为氢氧化物，优选NaOH，其中，所述6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐与氢氧化物中氢氧根的摩尔比例为1:1.2。
本发明中抽滤可以以其他固液分离方式代替，如离心等。
本发明的合成路线如附图1所示。
下面通过核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱，熔点测定等方法对本发明合成的化合物帕布昔利布进行表征。
1、 核磁共振氢谱数据如下：
H-NMR(500MHz,(CD3)2SO/CF3CO2D)：δ1.598（t,2H,CH2），δ1.807（t,2H,CH2），δ1.957（t,2H,CH2），2.205（m,2H,CH2），2.341（s,2H,CH2），2.425（s,3H,CH3），3.307（s,4H,2CH2），3.307（s,4H,2CH2），3.451（s,4H,2CH2），5.853
（t,1H,CH），7.756（d,1H,CH），8.042（d,1H,CH），8.123（t,1H,CH），9.013（s,1H,CH），9.132（d,1H,NH），10.628（s,1H,NH）。
核磁共振氢谱测定结果确定为帕布昔利布。
2、高分辨质谱仪测定数据如下：
帕布昔利布分子式为C24H29N7O2，测得其[M＋H]+离子峰的精确质量分数为m/z448.2453，其理论值为m/z 448.2455。实际值与理论值的相对误差为-0.45ppm，在实验误差允许范围内。
3、高效液相色谱：
纯度为99.7～99.9%。
综合分析上述核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱，表明本发明合成的最终产品为帕布昔利布，并且纯度为优。
本发明方法反应总收率为70～80%。
本发明技术方案能达到的技术效果为：
1、本发明方法以4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯为起始原料起始原料，经过Heck反应、重排脱保护和中和反应制得帕布昔利布，总收率为70～80%，并经液相色谱、核磁图谱、高分辨质谱进行数据表征，本发明生产周期短，反应收率高，反应条件温和，产品纯度高且质量稳定。
2、本发明方法使用Pd2dba3和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）作为催化剂，反应条件温和并且高收率，DABCO作为供电子配体，对水和空气不敏感，价格低廉,可以从商业途径中大量购买。
3、本发明方法经过筛选，确定甲醇和二氯甲烷混合溶剂为溶剂在乙酰氯催化下进行重排和脱保护反应，生成的帕布昔利布盐酸盐可以从有机溶剂中析出，较大程度的提高了帕布昔利布的纯度。
附图说明
附图1 本发明帕布昔利布的合成路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步阐述，以下实施例仅作为本发明的解释说明，不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
步骤1：4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.8g，0.017mol）、DMF（98ml）、乙烯基正丁基醚（17g，0.17mol）、K2CO3（5.27g，0.041mol）、Pd2dba3（1.6g，0.17mmol）和DABCO（0.23 g，2.04mmol）加入到反应瓶中，加热到80～85℃反应10h，TLC检测反应结束，降温到30℃，过滤，加入98ml纯化水，析晶，抽滤，60℃真空干燥5h，得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.5g，收率94%）。
步骤2：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐的合成
将上述步骤得到的4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.5g，0.016mol），50ml甲醇和二氯甲烷的混合溶剂（体积比为1:1.5）加入到反应瓶中，降温到约0℃滴加乙酰氯（3.1g，0.04mol），加热到50～55℃反应5h，TLC检测反应结束，降温到8℃析晶，抽滤，60℃真空干燥5h，得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐（6.9g，收率89%）。
步骤3：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（帕布昔利布）的合成
将步骤2中所得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐（6.9g，0.014mol）加入89ml甲醇和水混合溶剂中（体积比为8:1），滴加10%的氢氧化钠水溶液（6.8ml，0.017mol），测pH约为9，搅拌1h，抽滤，60℃真空干燥5h，得帕布昔利布（5.8g，含量99.9%，收率93%）。
实施例2
步骤1：4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（5.8g，0.010mol）、DMF（58ml）、乙烯基正丁基醚（10g，0.10mol）、K2CO3（3.3g，0.024mol）、Pd2dba3（0.091g，0.10mmol）和DABCO（0.13 g，112.17，1.2mmol）加入到反应瓶中，加热到80～85℃反应12h，TLC检测反应结束，降温到约20℃，过滤，加入58ml纯化水，析晶，抽滤，60℃真空干燥约5h，得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（5.6g，收率93%）。
步骤2：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐的合成
将4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（5.6g，0.0093mol），50ml甲醇和二氯甲烷的混合溶剂（体积比为1:1）加入到反应瓶中，降温到约0℃滴加乙酰氯（1.8g，0.04mol），加热到50～55℃反应5h，TLC检测反应结束，降温到约14℃析晶，抽滤，60℃真空干燥5h，得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐（3.8g，收率84%）。
步骤3：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（帕布昔利布）的合成
将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐（3.8g，0.0078mol）加入34ml甲醇和水混合溶剂中（体积比为5:1），室温滴加10%的氢氧化钠水溶液（3.7ml，0.0094mol），测pH约为9，搅拌1h，抽滤，60℃真空干燥5h，得帕布昔利布（3.2g，含量99.8%，收率92%）。
实施例3
步骤1：4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.8g，0.017mol）、DMF（98ml）、乙烯基正丁基醚（17g，0.17mol）、K2CO3（5.27g，0.041mol）、Pd2dba3（1.6g，0.17mmol）和DABCO（0.23 g，2.04mmol）加入到反应瓶中，加热到80～85℃反应10h，TLC检测反应结束，降温到15℃，过滤，加入58ml纯化水，析晶，抽滤，60℃真空干燥5h，得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.5g，收率94%）。
步骤2：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐的合成
将上述步骤得到的4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.5g，0.016mol），50ml甲醇和二氯甲烷的混合溶剂（体积比为1:2）加入到反应瓶中，降温到约0℃滴加乙酰氯（3.1g，0.04mol），加热到50～55℃反应8h，TLC检测反应结束，降温到8℃析晶，抽滤，60℃真空干燥5h，得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐（6.8g，收率88%）。
步骤3：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（帕布昔利布）的合成
将步骤2中所得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐（6.8g，0.014mol）加入100ml甲醇和水混合溶剂中（体积比为10:1），滴加10%的氢氧化钠水溶液（6.8ml，0.017mol），测pH约为9，搅拌1h，抽滤，60℃真空干燥5h，得帕布昔利布（5.7g，含量99.8%，收率91%）。
实施例4
步骤1：4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.8g，0.017mol）、DMF（140ml）、乙烯基正丁基醚（17g，0.17mol）、K2CO3（5.27g，0.041mol）、Pd2dba3（1.6g，0.17mmol）和DABCO（0.23 g，2.04mmol）加入到反应瓶中，加热到80～85℃反应8h，TLC检测反应结束，降温到35℃，过滤，加入120ml纯化水，析晶，抽滤，60℃真空干燥8h，得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.7g，收率96%）。
步骤2：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐的合成
将上述步骤得到的4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（9.7g，0.016mol），50ml甲醇和二氯甲烷的混合溶剂（体积比为1:2.5）加入到反应瓶中，降温到约0℃滴加乙酰氯（3.1g，0.04mol），加热到50～55℃反应4h，TLC检测反应结束，降温到5℃析晶，抽滤，60℃真空干燥5h，得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐（6.9g，收率89%）。
步骤3：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（帕布昔利布）的合成
将步骤2中所得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐（6.9g，0.014mol）加入100ml乙醇和水混合溶剂中（体积比为8:1），滴加10%的氢氧化钠水溶液（6.8ml，0.017mol），测pH约为9，搅拌1h，抽滤，60℃真空干燥5h，得帕布昔利布（5.9g，纯度99.7%，收率95%）。
Claims (10)
1.一种帕布昔利布的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
步骤1：在金属催化剂、胺类配体和碱性试剂的存在下，使4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和乙烯基正丁基醚在溶剂中加热反应，降温后过滤，向滤液中加入纯化水，析晶，抽滤，干燥，得到4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其中，所述4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与乙烯基正丁基醚的摩尔比例为1:10；
步骤2：在催化剂的存在下，使步骤1所得的4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在加热的条件下在溶剂中发生重排和脱除叔丁氧羰基反应，降温析晶，抽滤，干燥，得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐；
步骤3：将步骤2所得的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐加入溶剂中，滴加碱性试剂溶液，抽滤，干燥，生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，即帕布昔利布。
2.如权利要求书1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于:步骤1所述的溶剂为二甲基甲酰胺。
3.如权利要求书1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于：步骤1所述的碱性试剂为K2CO3，其中，所述4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与K2CO3的摩尔比例为1:2.4。
4.如权利要求书1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于：步骤1所述的金属催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯，所述胺类配体为1,4-二氮杂二环[2.2.2]，其中，所述4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、金属催化剂与胺类配体的摩尔比例为1:0.01:0.12。
5.如权利要求书1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于：步骤1所述反应的温度为80～85℃。
6.如权利要求书1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于：步骤2所述溶剂选自甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，所述甲醇和二氯甲烷的体积比例为1：（1~2.5）。
7.如权利要求书1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于：步骤2所述的反应温度为50～55℃，所述反应时间为3~8h，所述降温为降低温度至温度不高于15℃。
8.如权利要求书1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于：步骤2所述的催化剂为乙酰氯，其中，所述4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和乙酰氯的摩尔比例为1:2.5。
9.如权利要求书1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于：步骤3所述的溶剂为醇和水的混合溶剂，其中醇选自甲醇或乙醇，所述醇和水的体积比例为（5~10）:1。
10.如权利要求书1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于：步骤3所述的碱性试剂为氢氧化物，优选NaOH，其中，所述6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐与氢氧化物中氢氧根的摩尔比例为1:1.2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610463462.6A CN105924439B (zh) | 2016-06-24 | 2016-06-24 | 一种帕布昔利布的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610463462.6A CN105924439B (zh) | 2016-06-24 | 2016-06-24 | 一种帕布昔利布的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105924439A true CN105924439A (zh) | 2016-09-07 |
| CN105924439B CN105924439B (zh) | 2017-11-24 |
Family
ID=56832025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610463462.6A Active CN105924439B (zh) | 2016-06-24 | 2016-06-24 | 一种帕布昔利布的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105924439B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017067506A1 (zh) * | 2015-10-22 | 2017-04-27 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 帕博西尼的新晶型 |
| WO2018065999A1 (en) * | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Mylan Laboratories Limited | Novel polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis |
| CN108017629A (zh) * | 2016-11-04 | 2018-05-11 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种帕博西尼无定形态 |
| CN108864078A (zh) * | 2017-05-10 | 2018-11-23 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 帕博西尼晶型b的制备方法 |
| CN112552297A (zh) * | 2020-12-12 | 2021-03-26 | 江西国药有限责任公司 | 一种哌柏西利的制备方法与流程 |
| WO2023035667A1 (zh) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | 山东铂源药业股份有限公司 | 一种帕布昔利布的低成本制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008032157A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-20 | Pfizer Products Inc. | Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| WO2014128588A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Pfizer Inc. | Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor |
| CN104447739A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-25 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用 |
| WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| CN105541832A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-05-04 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种羟乙基磺酸盐帕布昔利布的制备方法 |
-
2016
- 2016-06-24 CN CN201610463462.6A patent/CN105924439B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008032157A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-20 | Pfizer Products Inc. | Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| WO2014128588A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Pfizer Inc. | Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor |
| WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| CN104447739A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-25 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用 |
| CN105541832A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-05-04 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种羟乙基磺酸盐帕布昔利布的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BRIAN P. CHEKAL 等: "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part III. Deprotection Followed by Crystallization for API Particle Property Control", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 * |
| MARK T. MALONEY 等: "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part II: Regioselective Heck Coupling with Polymorph Control for Processability", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 * |
| SHENGQUAN DUAN 等: "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I:Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 * |
| 崔艳丽 等: "周期蛋白依赖性激酶4/6 抑制剂palbociclib", 《现代药物与临床》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017067506A1 (zh) * | 2015-10-22 | 2017-04-27 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 帕博西尼的新晶型 |
| WO2018065999A1 (en) * | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Mylan Laboratories Limited | Novel polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis |
| US10710999B2 (en) | 2016-10-07 | 2020-07-14 | Mylan Laboratories Limited | Polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis |
| CN108017629A (zh) * | 2016-11-04 | 2018-05-11 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种帕博西尼无定形态 |
| CN108864078A (zh) * | 2017-05-10 | 2018-11-23 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 帕博西尼晶型b的制备方法 |
| CN108864078B (zh) * | 2017-05-10 | 2021-10-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 帕博西尼晶型b的制备方法 |
| CN112552297A (zh) * | 2020-12-12 | 2021-03-26 | 江西国药有限责任公司 | 一种哌柏西利的制备方法与流程 |
| WO2023035667A1 (zh) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | 山东铂源药业股份有限公司 | 一种帕布昔利布的低成本制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105924439B (zh) | 2017-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105924439B (zh) | 一种帕布昔利布的制备方法 | |
| CN104447739B (zh) | 一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用 | |
| CN112912380B (zh) | 一种mek抑制剂的晶型、无定形及其应用 | |
| CN105622535B (zh) | 一种lcz696的制备方法 | |
| Cheng et al. | Palladium catalyzed acetoxylation of benzylic C–H bonds using a bidentate picolinamide directing group | |
| CN105777710B (zh) | 一种艾乐替尼的合成方法 | |
| CN103288684B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的联苯脲化合物及其制备方法 | |
| CN109336866A (zh) | 一种多取代吡啶环类化合物其制备方法及应用 | |
| CN109503604B (zh) | 苯并咪唑并咪唑衍生物及其合成方法 | |
| CN106565688A (zh) | 帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途 | |
| CN115385916A (zh) | 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法 | |
| CN104130207B (zh) | 阿考替胺氢溴酸盐水合物及其晶型的制备方法 | |
| CN104478809B (zh) | 一种左西孟旦杂质及其制备和检测方法 | |
| CN115947717A (zh) | 一类kif18a抑制剂 | |
| CN107445894B (zh) | 一种手性环丙基氨基酸的制备方法 | |
| CN104140414B (zh) | 阿昔替尼晶型的制备方法 | |
| JP2019131483A (ja) | エボジアミンの製造方法 | |
| CN109651241B (zh) | 一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法 | |
| CN109053594B (zh) | 1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(取代嘧啶-4-基)脲类化合物及其制备和应用 | |
| CN103896889B (zh) | 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用 | |
| CN109467559B (zh) | 稠合双吲哚衍生物及其制备方法 | |
| CN107857766B (zh) | 一种基于苯丙氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用 | |
| CN108017651B (zh) | 合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法 | |
| CN111995569B (zh) | 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN113135899B (zh) | 苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 050035 Building No. 3, A District, No. 313, Fang billion science park, Yuhua District, Shijiazhuang, Hebei Patentee after: SHIJIAZHUANG HAIRUI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 050011 room 420, room 4, Hebei University Of Science and Technology, 70 Yuhua East Road, Shijiazhuang, Hebei Patentee before: SHIJIAZHUANG HAIRUI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200612 Address after: 050011 3-706 Dongcheng International Business Plaza, No. 98, Huanghe Avenue, hi tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee after: Hebei Zeyun Biomedical Technology Co., Ltd Address before: 050035 Building No. 3, A District, No. 313, Fang billion science park, Yuhua District, Shijiazhuang, Hebei Patentee before: SHIJIAZHUANG HAIRUI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 050090 room 2711, unit 1, block C, shangfenghui building, No. 218, Youyi South Street, Qiaoxi District, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee after: Hebei Zeyun Biomedical Technology Co., Ltd Address before: 050011 3-706, Dongcheng International Business Plaza, 98 Huanghe Avenue, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee before: Hebei Zeyun Biomedical Technology Co., Ltd |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |