CN108864078A - 帕博西尼晶型b的制备方法 - Google Patents

帕博西尼晶型b的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种帕博西尼晶型B的制备方法，将帕博西尼的有机酸或无机酸盐溶于水，一定温度下与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。本发明制备的帕博西尼晶型B具有较大的比表面积，非常适合药用。本发明制备工艺简单、稳定、可靠，非常适合工业化生产。

Description

帕博西尼晶型B的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]-氨基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，也就是帕博西尼晶型B的制备方法。
背景技术
帕博西尼，化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]-氨基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，可由式(I)结构表示：
帕博西尼(Palbociclib)是美国辉瑞公司研制的一种口服细胞周期素依赖性激酶CDK4/6抑制剂。适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。2016年2月辉瑞公司宣布美国食品与药品管理局批准palbociclib用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的一项新适应症。该适应症使得palbociclib可以与氟维司群联合应用于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-进展期或转移性乳腺癌治疗。
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99％发生在女性，男性仅占1％。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。自20世纪90年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势；究其原因，一是乳腺癌筛查工作的开展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌综合治疗的开展，提高了疗效。乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。
专利WO2014128588公开了帕博西尼晶型A，并且晶型A具有≤2平方米/克的比表面积。晶型A的制备方法有两种：
(1)将帕博西尼游离碱悬浮于正丁醇及茴香醚的混合物中，并加热至约95～100℃以获得溶解；冷却至约80℃并提供帕博西尼游离碱(A型)的晶种；将所述混合物维持在约80℃约3小时，然后逐渐冷却至约10℃以获得结晶；以及过滤以分离具有≤2平方米/克的比表面积的游离碱。
(2)将4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯悬浮于水及正丁醇的混合物中，并加热至约70℃以获得溶解；添加浓盐酸并在约70℃加热达4～6小时；添加茴香醚及NaOH水溶液以获得pH为>10的双相混合物；分离层并加热该有机层至约120℃以馏出水；冷却至约80℃并提供帕博西尼游离碱(A型)的晶种；在约80℃将所述混合物维持约3小时，然后逐渐冷却至约10℃以获得结晶；以及过滤以分离具有≤2平方米/克的比表面积的帕博西尼游离碱。
WO2014128588还公开了帕博西尼晶型B，但是没有涉及晶型B的制备方法。因此，需要开发一种操作简单、稳定可靠的帕博西尼晶型B制备工艺。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种帕博西尼晶型B的制备方法，具体包括以下步骤：
a、将帕博西尼有机酸或无机酸盐溶于水中；
b、一定温度下与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。
其中，无机酸选自磷酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硫酸、硝酸或盐酸，比如盐酸，有机酸选自羟乙基磺酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、棕榈酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、甲基苯磺酸、甲磺酸，比如羟乙基磺酸。
碱性物质水溶液选自甲胺水溶液、二甲胺水溶液、乙胺水溶液、乙二胺水溶液或氨水，比如氨水。
步骤b的体系温度控制在-5～5℃。
步骤b中碱性物质水溶液与步骤a中水的体积比为1.0～5.0：1。
步骤b中碱性物质水溶液温度控制在-5～5℃，还可以是0～5℃。
步骤a帕博西尼有机酸或无机酸盐水溶液的浓度为30～45g/L。
本发明按照GB/T 19587-2004气体吸附BET法测定固体比表面积。本发明制备的帕博西尼晶型B，其比表面积大于3平方米/克，还可以是大于3平方米/克小于30平方米/克，还可以是大于5平方米/克小于30平方米/克，还可以是大于10平方米/克小于20平方米/克。
本发明制备的帕博西尼晶型B不含有任何其他形式的帕博西尼晶型，能更加有效的提高帕博西尼的纯度。本发明提供的帕博西尼晶型B制备工艺简单、稳定、可靠，非常适合工业化生产，制备帕博西尼晶型B具有较大的比表面积，一般大于10平方米/克，非常适合药用。
附图说明
图1是帕博西尼晶型A的X-射线粉末衍射图。
图2是帕博西尼晶型B的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
帕博西尼有机酸盐或无机酸盐的制备按照本领域常用技术手段制备，如帕博西尼盐酸盐制备方法为：
将帕博西尼190g溶于甲醇2.5L中，滴加6mol/L盐酸360ml，加热反应，反应完毕降温析晶得帕博西尼盐酸盐，过滤，干燥得帕博西尼盐酸盐176g。
如帕博西尼羟乙基磺酸盐制备方法为：
将帕博西尼溶于甲醇中，加入羟乙基磺酸甲醇溶液，加热反应，反应完毕降温析晶得帕博西尼羟乙基磺酸盐。
实施例1
将帕博西尼盐酸盐176g，加入纯化水5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；
将溶液①滴入预冷至-5℃的氨水中(含量为25％～28％的0.7kg氨水溶于8L纯化水所得)，滴加过程控温-5～0℃，滴毕控温-5～0℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水1L和丙酮1L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼160g，收率84.2％，X-射线衍射图谱如图2，测得比表面积为6.8m2/g，HPLC纯度99.91％。
实施例2
将帕博西尼盐酸盐88g，加入纯化水2.5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至20℃得溶液①；
将溶液①滴入至30℃的氨水中(含量为25％～28％的0.4kg氨水溶于4L纯化水所得)，滴加过程控温25～35℃，滴毕控温25～35℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水0.5L和丙酮0.5L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼76g，X-射线衍射图谱如图1，HPLC纯度99.83％。
实施例3
将帕博西尼盐酸盐85g，加入纯化水2.5L后加热至60℃搅拌1小时，降温至10℃得溶液①；
将溶液①滴入至20℃的氨水中(含量为25％～28％的0.4kg氨水溶于4L纯化水所得)，滴加过程控温15～25℃，滴毕控温15～25℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水0.5L和丙酮0.5L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼73g，X-射线衍射图谱如图1，HPLC纯度99.82％。
实施例4
将帕博西尼盐酸盐87g，加入纯化水2.5L后加热至50℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；
将溶液①滴入至10℃的氨水中(含量为25％～28％的0.4kg氨水溶于4L纯化水所得)，滴加过程控温5～15℃，滴毕控温5～15℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水0.5L和丙酮0.5L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼76g，X-射线衍射图谱如图1，HPLC纯度99.81％。
实施例5
将帕博西尼盐酸盐175g，加入纯化水5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；
将溶液①滴入预冷至5℃的氨水中(含量为25％～28％的0.7kg氨水溶于8L纯化水所得)，滴加过程控温0～5℃，滴毕控温0～5℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水1L和丙酮1L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼160g，收率84.2％，X-射线衍射图谱如图2，测得比表面积为14.8m2/g，HPLC纯度99.93％。
实施例6
将帕博西尼盐酸盐75g，加入纯化水2.5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；
将溶液①滴入预冷至-10℃的氨水中(含量为25％～28％的0.7kg氨水溶于8L纯化水所得)，滴加过程控温-10℃，滴毕控温-10℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水1L和丙酮1L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼65g，X-射线衍射图谱如图1，HPLC纯度99.83％。
实施例7
将帕博西尼羟乙基磺酸盐175g，加入纯化水5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；
将溶液①滴入预冷至0.5℃的氨水中(含量为25％～28％的0.7kg氨水溶于8L纯化水所得)，滴加过程控温0.5℃，滴毕控温0℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水1L和丙酮1L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼112g，收率81.0％，X-射线衍射图谱如图2，测得比表面积为13.2m2/g，HPLC纯度99.92％。
实施例8
将帕博西尼盐酸盐176g，加入纯化水5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；
将溶液①滴入预冷至-5℃的氨水中(含量为25％～28％的0.7kg氨水溶于8L纯化水所得)，滴加过程控温-2～0℃，滴毕控温-5～0℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水1L和丙酮1L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼160g，收率84.2％，X-射线衍射图谱如图2，测得比表面积为9.8m2/g，HPLC纯度99.92％。
实施例9
将帕博西尼盐酸盐176g，加入纯化水5L后加热至55℃搅拌1.5小时，降温至30℃得溶液①；
将溶液①滴入预冷至-5℃的氨水中(含量为25％～28％的0.7kg氨水溶于8L纯化水所得)，滴加过程控温0～2℃，滴毕控温-5～0℃搅拌4小时；过滤，滤饼依次用纯化水1L和丙酮1L洗涤，滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼160g，收率84.2％，X-射线衍射图谱如图2，测得比表面积为15.5m2/g，HPLC纯度99.92％。

Claims (8)

1.一种帕博西尼晶型B的制备方法，包括以下步骤：
a、将帕博西尼有机酸或无机酸盐溶于水中；
b、控制体系温度与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，无机酸选自磷酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硫酸、硝酸或盐酸，可以是盐酸，有机酸选自羟乙基磺酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、棕榈酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、甲基苯磺酸或甲磺酸，可以是羟乙基磺酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性物质水溶液选自甲胺水溶液、二甲胺水溶液、乙胺水溶液、乙二胺水溶液或氨水，可以是氨水。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，体系温度为-5～5℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中碱性物质水溶液与步骤a中水的体积比为1.0～5.0：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中碱性物质水溶液温度控制在-5～5℃，还可以是0～5℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a帕博西尼有机酸或无机酸盐水溶液的浓度为30～45g/L。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，帕博西尼晶型B的比表面积大于3平方米/克，还可以是大于3平方米/克小于30平方米/克，还可以是大于5平方米/克小于30平方米/克，还可以是大于10平方米/克小于20平方米/克。
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