CN114149426A - 帕博西尼药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种帕博西尼药物共晶及其制备方法，所述的帕博西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性药物成分，以间苯二酚或3,5‑二羟基甲苯为前驱体，通过分子间氢键形成的帕博西尼‑间苯二酚共晶或帕博西尼‑3,5‑二羟基甲苯共晶；所述共晶是采用溶液法制备得到。本发明所述的帕博西尼药物共晶，在继承帕博西尼药理活性的同时，改变了其物理化学性质，其溶解度和溶出速率与帕博西尼相比均有显著变化，有利于开发成药物制剂，可促使帕博西尼在医药领域的广泛应用。

Description

帕博西尼药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种帕博西尼药物共晶及其制备方法。
背景技术
常温下，活性药物成分以多种固体形态存在，如多晶型、溶剂化物、水合物、共晶、无定形以及盐等。一个药物的疗效很大程度上取决于药物自身的理化性质及选择的剂型，而药物不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速率和生物利用度等均有影响。
超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，其核心内容是通过分子间弱相互作用进行分子识别和超分子自组装，它是“超越分子范畴的化学”，这种分子聚集体简称超分子。随着超分子化学研究工作的深入以及对超分子概念的进一步理解，超分子化学在药学领域的延伸成为必然。超分子药物可定义为两个或两个以上分子通过非共价键形成的药物。随着超分子化学的发展，探讨超分子体系作为药物在医药领域的应用引起人们极大兴趣。
药物共晶本质上是一种超分子自组装系统，是热力学动力学分子识别的平衡结果，在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，从而影响晶体的构成。在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键，π-π堆积作用，范德华力和卤键。药物共晶的特点在于，保留药物本身药理活性的同时，达到了修饰药物物理化学性质的目的，这为药物共晶在制药工业方面的应用提供了更为广阔的发展空间。在不改变药物结构及本身药理活性的情况下，形成的新晶体可以提高药物的稳定性、改变其熔点、提高其溶解性，降低其引湿性，减缓其释放和溶出度，改善其机械性质、提高其生物利用度，因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。近几年来，药物共晶的研究越来越受到人们的关注。
帕博西尼(Palbociclib)，以Ibrance等品牌出售，是用于治疗HR阳性和HER2阴性乳腺癌的药物。帕博西尼是第一个被批准用于癌症治疗的CDK4/6抑制剂，它通过抑制CDK4/6阻止Rb磷酸化，诱导肿瘤细胞G1期阻滞，从而阻止肿瘤细胞增殖。该药物可作为雌激素受体阳性(ER+)晚期乳腺癌患者的治疗药物(与来曲唑联合使用)癌症。帕博西尼的化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶-7-酮，其结构如式(I)所示:
Figure BDA0003406531100000021
帕博西尼虽然为临床常用药物，但会引起较高的骨髓毒性、中性粒细胞减少、感染、疲劳、恶心、口腔炎等。同时，由于帕博西尼为二碱价化合物且具有两个碱性基团，pKa约为7.3(仲哌嗪氮)和4.1(吡啶氮)，帕博西尼的溶解性是pH依赖性的。帕博西尼在低pH(2.1-4.5)下为水溶性的，但溶解度在pH上升超过4.5时急剧下降。帕博西尼在pH 7.9下具有差的水溶性(9ug/mL)。为了解决这个问题，研究者们通过改变其剂型来达到预期的效果。所以本申请期望通过形成药物共晶改善帕博西尼原料药的溶解度，从而改善其溶出及生物利用度，减少副作用。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种可改善帕博西尼溶解度和溶解速率的帕博西尼药物共晶及其制备方法，以促使帕博西尼在医药领域的广泛应用。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种帕博西尼药物共晶，该帕博西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性药物成分，以间苯二酚为前驱体，通过分子间氢键形成的帕博西尼-间苯二酚共晶。
进一步地，所述帕博西尼-间苯二酚共晶的X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：5.421°、15.194°、17.842°、18.381°、24.532°和26.657°，2θ值精确度为±0.2°。
一种帕博西尼药物共晶，该帕博西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性药物成分，以3,5-二羟基甲苯为前驱体，通过分子间氢键形成的帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶。
进一步地，所述帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：6.282°、6.805°、11.002°、12.479°、17.106°和23.826°，2θ值精确度为±0.2°。
一种帕博西尼药物共晶的制备方法，该制备方法采用溶液法，具体包括如下步骤：
1)将帕博西尼加入二氯甲烷溶剂中，混合得到体系A；
2)将前驱体加入酮类溶剂、醇类溶剂、烷基腈类溶剂或环醚类溶剂中，混合得到体系B；
3)将体系A和体系B混合，得到体系C，在10～28℃下静置；
4)过滤，洗涤，收集滤饼进行真空干燥，即得帕博西尼药物共晶。
进一步地，体系C中，帕博西尼、前驱体的总质量与溶剂的总体积比为4-6mg/ml。
进一步地，当前驱体为间苯二酚时，帕博西尼与间苯二酚的质量比为1:0.8～1.5。
进一步地，当前驱体为3,5-二羟基甲苯时，帕博西尼与间苯二酚的质量比为1:0.8～1.5。
进一步地，帕博西尼药物共晶可用于治疗疾病，疾病包括乳腺癌、卵巢癌、胸腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肠癌、结肠肿瘤、鳞状细胞癌、直肠癌、前列腺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、黑色素瘤、脂肪肉瘤、尤因肉瘤、脑膜瘤和白血病。
本发明的有益效果是：
本发明通过选择适宜的前驱体与帕博西尼形成帕博西尼药物共晶，使其在继承帕博西尼药理活性的同时，溶解性及溶解速率得到显著变化，可促使帕博西尼在医药领域的广泛应用。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为帕博西尼-间苯二酚共晶的DSC图；
图2为帕博西尼-间苯二酚共晶的PXRD图；
图3为帕博西尼-间苯二酚共晶的IR图；
图4为帕博西尼-间苯二酚共晶的SEM图；
图5为帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的DSC图；
图6为帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的PXRD图；
图7为帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的IR图；
图8为帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的SEM图；
图9为帕博西尼及其共晶在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中粉末溶出曲线；
图10为帕博西尼及其共晶在pH＝1.0的盐酸溶液中的溶出速率图；
图11为帕博西尼及其共晶在pH＝4.5的醋酸盐缓冲液中的溶出速率图；
图12为帕博西尼及其共晶在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出速率图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
1.X射线粉末衍射仪，荷兰帕纳科公司生产，型号为X’Pert PRO MPD，Cu-K(α)，管电压40kV，管电流40mA，扫描速度2°/min；
2.差式扫描量热仪，德国耐驰公司，型号STA449F3，本发明采用氮气气氛，升温速率10K/min；
3.傅里叶变换红外光谱分析仪，德国布鲁克公司生产，型号为Vertex 70，吸收波长为500～4000cm-l。
实施例1
将22.4mg(0.05mmol)帕博西尼溶于5mL二氯甲烷中，5.5mg(0.05mmol)间苯二酚溶于0.2mL乙腈中，然后将两个体系混合于试管中，1天后有黄色晶体析出，过滤，所得的固体用正庚烷洗涤，真空干燥，收集固体。所得产品即为帕博西尼-间苯二酚共晶。
实施例2
将22.4mg(0.05mmol)帕博西尼溶于5mL二氯甲烷中，5.5mg(0.05mmol)间苯二酚溶于0.2mL乙酸乙酯中，然后将两个体系混合于试管中，1天后有黄色晶体析出，过滤，所得的固体用正庚烷洗涤，真空干燥，收集固体。所得产品即为帕博西尼-间苯二酚共晶。
实施例1～2所得的帕博西尼-间苯二酚共晶的差热(DSC)谱图如图1所示：共晶的熔点不同于原料药和前驱体的熔点，在206.24℃有一吸热峰，证明了有新相生成。
实施例1～2所得的帕博西尼-间苯二酚共晶的X射线粉末衍射(PXRD)谱图如图2所示：在衍射角度2θ为5.421°，15.194°，17.842°，18.381°，24.532°，26.657°处具有特征峰，这些特征峰的出峰位置既不同于原料药帕博西尼也不同于前驱体间苯二酚的PXRD谱图，证明了有新晶相生成。
实施例1～2所得的帕博西尼-间苯二酚共晶的红外谱图(IR)如图3所示：由于分子间氢键作用，帕博西尼中-NH-、C＝O，前驱体中-OH等基团在帕博西尼共晶的IR图谱中均发生了红移或蓝移，在3420，1710，1594，1378，1162，695cm-l处出现特征吸收峰，进一步证明了帕博西尼共晶的形成。
实施例1～2所得的帕博西尼-间苯二酚共晶的SEM图如图4所示：帕博西尼晶体呈针状，帕博西尼-间苯二酚共晶呈簇状，单纯从晶形也可以判断是否形成了共晶。
实施例3
将22.4mg(0.05mmol)帕博西尼溶于5mL二氯甲烷中，6.2mg(0.05mmol)3,5-二羟基甲苯溶于0.1mL四氢呋喃中，然后将两个体系混合于试管中，1天后有黄色晶体析出，过滤，所得的固体用正庚烷洗涤，真空干燥，收集固体。所得产品即为帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶。
实施例4
将22.4mg(0.05mmol)帕博西尼溶于5mL二氯甲烷中，6.2mg(0.05mmol)3,5-二羟基甲苯溶于0.1mL甲基异丁基酮中，然后将两个体系混合于试管中，1天后有黄色晶体析出，过滤,所得的固体用正庚烷洗涤，真空干燥，收集固体。所得产品即为帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶。
实施例3～4所得的帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的差热(DSC)谱图如图5所示：共晶的熔点不同于原料药和前驱体的熔点，在220.30℃有一吸热峰，证明了有新相生成。
实施例3～4所得的帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的X射线粉末衍射(PXRD)谱图如图6所示：在衍射角度2θ为6.282°，6.805°，11.002°，12.479°，17.106°，23.826，27.233°处具有特征峰，这些特征峰的出峰位置既不同于原料药帕博西尼也不同于前驱体3,5-二羟基甲苯的PXRD谱图，证明了有新晶相生成。
实施例3～4所得的帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的红外谱图(IR)如图7所示：由于分子间氢键作用，帕博西尼中-NH-、C＝O，前驱体中-OH等基团在帕博西尼共晶的IR图谱中均发生了红移或蓝移，在3422，1671，1164，837，697cm-l处出现特征吸收峰，进一步证明了帕博西尼共晶的形成。
实施例3～4所得的帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的SEM图如图8所示：帕博西尼晶体呈针状，帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶呈簇状，单纯从晶形也可以判断是否形成了共晶。
图9为实施例1～4所得的帕博西尼及其药物共晶在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的粉末溶出曲线；由图可见：本发明所提供的帕博西尼的药物共晶在37℃下,在pH＝6.8的磷酸缓冲盐中的溶解度及溶出速率相对于帕博西尼均有显著提升。
图10为实施例1～4所得的帕博西尼及其药物共晶在pH＝1.0的盐酸溶液中的溶出速率图；由图可见：本发明所提供的帕博西尼的药物共晶在pH＝1.0的盐酸溶液中的溶出速率相对于帕博西尼有所提高。
图11为实施例1～4所得的帕博西尼及其药物共晶在pH＝4.5的醋酸缓冲液中的溶出速率图；由图可见：本发明所提供的帕博西尼-间苯二酚药物共晶在pH＝4.5的醋酸缓冲液中的溶出速率相对于帕博西尼有所提高，而帕博西尼-3,5-二羟基甲苯药物共晶在pH＝4.5的醋酸缓冲液中的溶出速率相对于帕博西尼有所降低。
图12为实施例1～4所得的帕博西尼及其药物共晶在pH＝6.8的磷酸缓冲液中的溶出速率图；由图可见：本发明所提供的帕博西尼的药物共晶在pH＝6.8的磷酸缓冲液中的溶出速率相对于帕博西尼显著提高。
综上所述可见：本发明通过选择适宜的前驱体与帕博西尼形成的帕博西尼药物共晶，在继承帕博西尼药理活性的同时，其溶解度及溶出速率与帕博西尼相比均显著变化，有利于开发成药物制剂，可促使帕博西尼在医药领域的广泛应用。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (10)

1.一种帕博西尼药物共晶，其特征在于：该帕博西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性药物成分，以间苯二酚为前驱体，通过分子间氢键形成的帕博西尼-间苯二酚共晶。
2.根据权利要求1所述的帕博西尼药物共晶，其特征在于：所述帕博西尼-间苯二酚共晶的X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：5.421°、15.194°、17.842°、18.381°、24.532°和26.657°，2θ值精确度为±0.2°。
3.一种帕博西尼药物共晶，其特征在于：该帕博西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性药物成分，以3,5-二羟基甲苯为前驱体，通过分子间氢键形成的帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶。
4.根据权利要求3所述的帕博西尼药物共晶，其特征在于：所述帕博西尼-3,5-二羟基甲苯共晶的X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：6.282°、6.805°、11.002°、12.479°、17.106°和23.826°，2θ值精确度为±0.2°。
5.一种帕博西尼药物共晶的制备方法，其特征在于，该制备方法采用溶液法，具体包括如下步骤：
1)将帕博西尼加入二氯甲烷溶剂中，混合得到体系A；
2)将前驱体加入酮类溶剂、醇类溶剂、烷基腈类溶剂或环醚类溶剂中，混合得到体系B；
3)将体系A和体系B混合，得到体系C，在10～28℃下静置；
4)过滤，洗涤，收集滤饼进行真空干燥，即得帕博西尼药物共晶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：体系C中，帕博西尼、前驱体的总质量与溶剂的总体积比为4-6mg/ml。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：前驱体为间苯二酚，帕博西尼与间苯二酚的质量比为1:0.8～1.5。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：前驱体为3,5-二羟基甲苯，帕博西尼与间苯二酚的质量比为1:0.8～1.5。
9.根据权利要求1-4所述的帕博西尼药物共晶在治疗疾病方面的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：疾病包括乳腺癌、卵巢癌、胸腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肠癌、结肠肿瘤、鳞状细胞癌、直肠癌、前列腺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、黑色素瘤、脂肪肉瘤、尤因肉瘤、脑膜瘤和白血病。
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